JPH06157487A

JPH06157487A - 新規オキサゾリジン

Info

Publication number: JPH06157487A
Application number: JP5215316A
Authority: JP
Inventors: Alfred Sallmann; ザールマンアルフレット; Hans-Peter Gschwind; グシュウィントハンス−ペーター; Eric Francotte; フランコットエリック
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1992-09-02
Filing date: 1993-08-31
Publication date: 1994-06-03
Anticipated expiration: 2015-07-31
Also published as: AU4499393A; KR100306652B1; AU672984B2; NZ248550A; EP0586344B1; US5369117A; TW223065B; EP0586344A1; ES2121071T3; DE59308970D1; IL106862A0; JP3070812B2; ZA936393B; CA2105215C; KR940007010A; DK0586344T3; ATE170848T1; IL106862A; CA2105215A1

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、次式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同時に水素であるか、又は両
者は同じ低級アルキル基であるか、又は共に一緒になっ
て４員ないし７員の低級アルキレンである）で表わされ
るラセミおよびキラル形態にある新規オキサゾリジン、
およびその塩、これらの新規化合物の製法、これらの新
規化合物を含有する医薬組成物並びに医薬としてのそれ
ら使用に関する。【構成】該化合物はβ−アドレナリン作動性レセプタ
ーに対する刺激作用を有し、更に特に気道の可逆性防害
に関連した患疾、典型的にはぜん息および慢性気管支
炎、更に又種々の起源の炎症の治療に対して用いること
ができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規オキサゾリジンに関
する。

【０００２】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式（Ｉ）：

【０００３】

【化４】

【０００４】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同時に水素であ
るか、又は両者は同じ低級アルキル基であるか、又は共
に一緒になって４員ないし７員の低級アルキレンであ
る）で表わされるラセミおよびキラル形の新規オキサゾ
リジン、およびその塩、これらの新規化合物の製法、こ
れらの新規化合物を含有する医薬組成物並びに医薬とし
てのそれら使用に関する。

【０００５】米国特許４４０７８１９（アメリカンサイ
アミド社）は、オキサゾリジンを開示しているが、この
オキサゾリジンはフェニル環で置換基の配向において異
なり、更にオキサゾリジン環内の酸素原子で置換基が異
なり、更にそれらは動物の飼料に対する添加剤として用
いられる。本明細書中、語句「低級」によって与えられ
る基および化合物は、炭素原子を７個まで、好ましくは
４個を有するものをいう。

【０００６】低級アルキルは典型的にはＣ₁−Ｃ₄アル
キル、例えばメチル、エチル、プロピル又はブチルであ
る。４ないし７員の低級アルキレンは、好ましくは１，
４−ブチレン、１，５−ペンチレン、１，６−ヘキシレ
ンおよびヘプチレンである。従って、本発明の化合物
は、全てのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそ
れらの混合物、更にそれらのラセミ化合物を含む。本発
明の範囲内の式Ｉの化合物は、好ましくは可能な立体異
性体（Ｒ，ＲおよびＳ，Ｓ）のラセミ化合物の形にある
が、しかしより好ましくはキラル形Ｒ，ＲおよびＳ，Ｓ
にある。

【０００７】式Ｉの化合物の塩は、好ましくは医薬とし
て許容し得る塩、典型的には酸付加塩であり、これは、
特に、強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、りん酸又は
ハロゲン化水素酸と共に、強有機カルボン酸、例えば低
級アルカンカルボン酸、典型的には酢酸と共に、又はジ
カルボン酸又は不飽和ジカルボン酸、例えばマロン酸、
マレイン酸又はフマル酸と共に、又はヒドロキシカルボ
ン酸、例えば酒石酸又はクエン酸と共に、又はスルホン
酸、例えば低級アルカンスルホン酸又はベンゼンスルホ
ン酸又は置換ベンゼンスルホン酸、例えばメタンもしく
はｐ−トルエンスルホン酸と共に形成され、又は塩基と
の塩、典型的にはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属塩、例えばナトリウム、カリウムもしくはマグネシウ
ム塩、医薬として許容し得る遷移金属塩、例えば亜鉛も
しくは銅塩、又はアンモニアもしくは環状アミンを含め
た有機アミンとの塩、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ
−低級アルキルアミン、典型的にはヒドロキシ−低級ア
ルキルアミン、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−ヒド
ロキシ−低級アルキルアミン、ヒドロキシ−低級アルキ
ル−低級アルキルアミン又はポリヒドロキシ低級アルキ
ルアミンである。環状アミンは、典型的にはモルホリ
ン、チオモルホリン、ピペリジン、又はピロリジンであ
る。適当なモノ−低級アルキルアミンには典型的にはエ
チル−および第三ブチルアミンが含まれ、そして適当な
ジ−低級アルキルアミンは、典型的にはジエチル−およ
びジイソプロピルアミンであり、更に適当なトリ−低級
アルキルアミンは典型的にはトリメチル−およびトリエ
チルアミンである。対応するヒドロキシ−低級アルキル
アミンは典型的にはモノ、ジ−およびトリエタトルアミ
ンであり；ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルア
ミンは典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール
およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタノールであり；適当
なポリヒドロキシ−低級アルキルアミンはグルコサミン
である。不適当な塩も製薬上の使用に対して含まれる。
何故ならそれらは、特に式Ｉの遊離化合物およびそれら
の医薬として許容し得る塩の単離および／又は精製に対
して使用できるからである。

【０００８】式Ｉの化合物およびそれらの医薬として許
容し得る塩は、価値ある薬理特性を有する。式Ｉの新規
化合物は、β−アドレナリン−作動性のレセプターに対
する持続刺激作用を有し、あるいはそれらの化合物は、
感受性のある無線状の筋肉の弛緩を誘発する。

【０００９】無線状の筋肉のこの有効な弛緩のため、式
Ｉの化合物は疾患における気管支痙れんおよびディスプ
ノ−（ｄｉｓｐｎｏｅ）、例えば気管支ぜん息、慢性の
気管支炎および気管支の閉塞症の肺疾患、アナフィラキ
シーの気管支の痙れんおよびのう胞性の線維症の予防又
は治療のために用いることができ、更に又妊娠の段階に
おいて早産の苦痛の予防又は緩和のために用いることが
できる。

【００１０】式Ｉの化合物は又、多様の疾患において、
特にβ−アドレナリン作動性のレセプターの活性化が疾
患の過程に影響する場合に、炎症状態の予防又は治療の
ために有用でもある。特に、式Ｉの化合物は、肥満細
胞、マクロファージ、好塩基性細胞、好酸球細胞および
リンパ球の如き細胞の反応性酸素化合物および細胞の変
性生成物の予備形成されているか又は新しく合成された
伝達物質の防止又は解放の制限に対して適している。

【００１１】式Ｉの化合物は、炎症発生体、例えばヒス
タミン、ロイコトリエン、塩基性およびカチオン性蛋白
質、トリプタンおよびカイメース、シトキン等の解放を
防止又は制限することによって抗炎症作用を誘発し、更
に慢性および急性じんま疹、乾癬、アレルギー性結膜
炎、小胞炎、花粉症、肥満細胞症等の治療に適してい
る。

【００１２】内皮のβ−アドレナリン作動性のレセプタ
ーを活性化することにより、新規化合物は又、増加した
微小血管の透過性により引き起こされる結果および負傷
を予防又は軽減するために適当であり、更に、特に炎症
伝達物質、外科的手術、負傷、やけどおよび放射線負傷
による炎症に対して用いることができる。従って、本化
合物は気道の妨害に関連した疾患、例えばぜん息、慢性
気管支炎および他の肺性疾患、膨大、外科的手術に因る
管外遊出、化学的傷害、やけどおよび脳水腫の如き放射
線傷害並びに放射線療法に起因する他の傷害の治療に適
している。β−アドレナリン作動性レセプター、例えば
アデニルイルシクラーゼ（これに対して制限されな
い）に結合した信号導入機構を活性化することにより、
新規化合物はシトキン、リンカフォインおよびモノキン
の生産を防止し、これらの合成は、容易に影響された信
号導入要素によって調節され、そして該新規化合物は従
って、ぜん息、敗血症、炎症、一定の免疫学的プロセス
等を含めた疾患の過程における伝達物質として蛋白質が
関与する疾患の治療に対して適当である。

【００１３】式Ｉの化合物は、気管支、子宮、血管系等
の平滑筋の有用な弛緩を誘発する。この弛緩は次の如く
検知することができる：体重３００〜４００ｇのモルモ
ットの回腸から取り出されそして３８℃のチロード（ｔ
ｙｒｏｄｅ）溶液の器官浴中でインキュベートされそし
て１ｇの負荷で９５％の酸素と５％の二酸化炭素の混合
物で通気された分節において、収縮が合成ロイコトリエ
ンＤ₄（カリウム塩の形）又はヒスタミンＰＧＥ₂α、
トロンボキサンミメチカ又はＢａＣｌ₂（脱分極溶液と
して）で誘発されそして等張的に記録される。被験化合
物による濃度の抑制の程度を、２分の予備的インキュベ
ーション後ＩＣ₅₀の形で測定し、このＩＣ₅₀は試験収縮
が５０％だけ減少される濃度を示す。

【００１４】式Ｉの化合物は、極めて長い持続作用を有
し更に生体内において秀れた活性を示す。例えば、モル
モットを用いる気管支収縮標準分析において、きわ立っ
たＬＴＤ₄−拮抗質効果が、被験化合物約０．００００
１〜約１重量％を含有するエアロゾル溶液を投与して観
察できる。この試験モデルにおいて、４００−７００ｇ
の雄のモルモットを、１．４ｇ／kgのウレタンを腹腔内
投与して麻酔し、次いでポリエチレンカニューレを頸静
脈に挿入する。第二のポリエチレンカニューレを気管に
挿入する。食道内の圧力を、食道に挿入されかつスタザ
ム圧力変換器に接続されたカニューレによって記録す
る。動物を気密なパイレックスガラスの室に入れるが、
該室はＮｏ．０００フライシェ管およびバリダイン変換
器に接続している。このアッセンブリーにより流れを測
定する。試験動物の外科的準備後、一定期間経過させて
肺性の機能を安定化させる。次いで、被験化合物を次の
手順に従って投与する。試験動物を、被験化合物の１％
（重量／容量）エアロゾール溶液に、又は蒸留水に（対
照の目的のため）１分間暴露する。吸入により投与され
る全ての被験化合物に対し、粒子径が１ないし８ミクロ
ン（大部分３ミクロンである）間で変化するモナハーン
超音波噴霧装置（モデル６７０）を用いる。水性溶液を
各々のたび毎に新たに調製し、次いでオン−スチームド
ラッグバイアル（ｏｎ−ｓｔｅａｍｄｒｕｇｒｉａ
ｌ）を用い噴霧装置の室に導入する。生じた噴霧ミスト
を、カニューレによって気管に接続された６５ml容量の
ガラス室を介して試験動物に投与する。処置期間の終了
時に、ＬＴＤ₄（０．３μｇ／ml）を、第二のモナハー
ン超音波の噴霧装置（モデル６７０）を用い更に類似の
ガラス室を介して２分間にわたって投与する。コンプラ
イアンスの減少を、ＬＴＤ ₄投与後の３分以内に読みそ
して３匹の動物の平均値を３匹の対照の動物の平均値と
比較し、そしてコンプライアンスの抑制のパーセント
（％抑制）を次式に従って計算する：もしも異なる濃度の有効成分を試験する場合、各濃度に
対するパーセント抑制を記録し、横座標上に「ｌｏｇ濃
度」を縦座標上の「パーセント抑制」に対してプロット
する。次いでＩＣ₅₀をリニヤーレグレション（ｌｉｎｅ
ａｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）分析により測定する。

【００１５】式Ｉの化合物およびそれらの医薬として許
容し得る塩は又相当に長期間有効性をもった特異的でか
つ治療的に非常に異議ある利点を有している。本発明の
範囲内で好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ₁およびＲ₂が共
に水素であるか、又は双方とも同じ低級アルキル基であ
るか、又は共に一緒になって４員ないし５員の低級アル
キレンであるようなラセミ形およびキラル形にある化合
物およびそれらの塩である。

【００１６】本発明の範囲内において、特に好ましい式
Ｉの化合物は、Ｒ₁およびＲ₂が同時に水素であるか、
又は同時にメチル又はエチルであるようなラセミ形およ
びキラル形にある化合物およびそれらの医薬として許容
し得る塩である。本発明の範囲内で最も好ましい化合物
は、Ｒ₁とＲ₂が同時に水素である、ラセミ形およびキ
ラル形にある化合物およびそれらの医薬として許容し得
る塩である。

【００１７】本発明の範囲内で特有に好ましい化合物
は、（５Ｒ）−５−（３−ホルミルアミノ−４ヒドロキ
シフェニル）−３−〔（２Ｓ）−１−（４−メトキシフ
ェニル）プロプ−２−イル〕−オキサゾリジンおよび
（５Ｓ）−５−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシ
フェニル）−３−〔（２Ｓ）−１−（４−メトキシフェ
ニル）プロプ−２−イル〕オキサゾリジンの例１で得ら
れるラセミ化合物、又は純粋な形のエナンチオマー、又
はそれらの医薬として許容し得る塩である。

【００１８】本発明は、更に式Ｉの化合物およびそれら
の塩の製造方法に関し、この方法は式II

【００１９】

【化５】

【００２０】で表わされる化合物を式III

【００２１】

【化６】

【００２２】で表わされる遊離およびアセタール化もし
くはケタール化形の化合物と反応させることを含んでな
り、式III 中、Ｒ₁およびＲ₂は式Ｉに対して定義した
意味と同じである。式IIの化合物と式III の化合物との
縮合は、常法により、プロトン性もしくは非プロトン性
溶剤中、例えば脂肪族ハロゲン化水素、好都合にはジク
ロロアルカン中、好ましくは塩化メチレン、又は脂肪族
もしくは脂環式エーテル、例えばテトラヒドロフランあ
るいは又ジオキサン中で行なわれる。他の適当な溶剤に
は、アセトニトリル、エタノールおよびトルエンが含ま
れる。

【００２３】物質を、−１０〜＋６０℃、好ましくは０
〜＋３０℃の濃度範囲内で、触媒の存在下、酸縮合剤、
典型的にはアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムの
存在下で反応させる。式IIの出発物質は公知であり、そ
の製法は西ドイツ特許２３０５０９２に記載されてい
る。式III の化合物も同様に公知であり、共通の知識の
蓄積に属するものとして化学の全ての教科書に記載され
ている。

【００２４】本発明方法によって得られる化合物は、常
法により式Ｉの化合物に変換できる。式Ｉの化合物の塩
は、好都合には塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、金
属炭酸塩もしくはテトラヒドロフランを用い、又は最初
に言及した他の塩形成塩基を用い、又は酸、典型的には
鉱酸を用い、ハロゲン化水素酸を用い、又は最初に言及
した他の塩形成酸を用いて処理することにより自体公知
の方法で遊離化合物に変換できる。

【００２５】式Ｉの化合物の塩は、好都合には他の酸の
適当な金属塩、典型的にはナトリウム、バリウムもしく
は銀塩を用い適当な溶剤中で処理することにより自体公
知の方法で他の塩に変換することができ、該溶剤中生じ
た無機塩は不溶性であり、従って反応の平衡から除か
れ、そして塩基の塩は遊離酸を発生しそして塩形成をく
りかえす。

【００２６】塩を含めた式Ｉの化合物は又、水和物の形
で得ることもでき、あるいは結晶化のために用いられる
溶剤を含む。遊離形の新規化合物と塩の形の新規化合物
間では密接な関係があるので、明細書中、遊離化合物お
よびそれらの塩と言及する場合は、同様に対応する塩お
よび遊離化合物にも適用されるものである。

【００２７】出発物質および手順に応じて、式Ｉの化合
物およびそれらの塩はジアステレオマーの混合物、ラセ
ミ化合物、エナンチオマーの一種の形で、又はそれらの
混合物として得ることができる。ラセミ化合物は、キラ
ルステーショナリ（ｃｈｉｒａｌｓｔａｔｉｏｎａｒ
ｙ）相を介してカラムクロマトグラフィーにより個々の
エナンチオマーに分離される。

【００２８】ラセミ化合物は又、好都合には光学的に活
性する溶剤から再結晶することにより、微生物の使用に
より、又は、例えば式Ｉの化合物内に存在する酸、塩基
又は官能的に変性可能な基に応じて、ジアステレオ異性
体又はラセミ化合物の混合物を光学的に活性な化合物
と、すなわち光学的に活性な酸、塩基又は光学的に活性
なアルコールと反応させることにより光学対掌体に分離
でき、ジアステレオ異性体塩又は官能的誘導体、例えば
エステルの混合物をジアステレオ異性体に分離しそれか
ら各々の所望のエナンチオマーが各々常法により遊離に
され得る。目的に対して適当な塩基、酸又はアルコール
は、典型的には光学活性アルカロイド塩基、例えばスト
リキニン、シンコニンもしくはブルミン、又はＤ−もし
くはＬ−（１−フェニル）エチルアミン、３−ピペコリ
ン、エフェドリン、アンフェタミン又は合成により得ら
れる類似の塩基、光学活性カルボン酸又はスルホン酸、
例えばキナ酸又はＤ−もしくはＬ−酒石酸、Ｄ−もしく
はＬ−ジ−Ｏ−トルイル酒石酸、Ｄ−もしくはＬ−リン
ゴ酸、Ｄ−もしくはＬ−マンデル酸、又はＤ−もしくは
Ｌ−しょうのうスルホン酸、又は光学活性アルコール、
例えばボルネオール又はＤ−もしくはＬ−（１−フェニ
ル）エタノールである。

【００２９】本発明は又、本発明方法の任意の工程にお
いて中間体として得ることのできる化合物を出発物質と
して用い更に残りの工程を行うか、又は出発物質を誘導
体もしくは塩の形で用いるか、又は特に反応条件下で形
成されるような方法のそれらの態様にも関する。本発明
は又、新規化合物の製造のために特に開発された新規出
発物質、特に当初において特に好ましいものとして記載
した式Ｉの化合物をもたらす出発物質、それらの製造方
法および中間体としてのそれらの使用に関する。

【００３０】式Ｉの化合物、又は医薬として許容し得る
それらの塩を含有する本発明の医薬組成物は、混血動物
に対し経腸、例えば経口および直腸並びに非経口投与用
の組成物であり、そしてそれらは薬理学的に活性な化合
物を単独で、又は医薬として許容し得る担体と共に含有
する。日用量は、患者の年令、性別および個々の条件並
びに投与方法に依存する。

【００３１】式Ｉの化合物は、適当な方法で投与するた
め製剤化できる。本発明は、式Ｉの少なくとも一種の化
合物又はその生理学的に許容し得る塩を含有し更にヒト
又は獣医薬の使用のため製剤化されている医薬に関す
る。このような組成物は、生理学的に許容し得る担体又
は賦形剤と共におよび更に所望の医薬と共に製剤化され
得る。

【００３２】式Ｉの化合物は、吸入もしくは通気による
投与のため、又は経口、頬、非経口、局所（経鼻を含
む）又は直腸投与用に製剤化できる。吸入による投与に
対し、式Ｉの化合物は好都合には適当な噴射剤ガスを用
い加圧したエアゾール噴霧パックの形で用いられる。こ
のような噴射剤ガス又はガス混合物は、エアゾール製剤
の製造に対し自体公知であり、そして典型的には飽和炭
化水素、例えばｎ−プロパン、ｎ−ブタンもしくはイソ
ブタン又はそれらの混合物、又は部分的にフッ素化され
たか、又は完全にフッ素化された（ペルフルオル化）炭
化水素が含まれる。

【００３３】部分的にフッ素化された炭化水素は、好ま
しくは１〜４個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素、典
型的にはメタン、エタン、プロパン、ｎ−ブタン又はイ
ソブタン、又は好ましくは３個および４個の炭素原子を
有する脂環式炭化水素、典型的にはシクロプロパンもし
くはシクロブタンから誘導され、少なくとも１個の水素
原子と１個の炭化水素結合が分子内に残るように、水素
原子が少なくとも１個のフッ素原子、特に少なくとも２
個のフッ素原子により置換される。

【００３４】完全にフッ素化された（ペルフルオル化）
炭化水素は、１〜４個の炭素原子を有する前記の脂肪族
炭化水素および３〜４個の炭素原子を有する脂環式炭化
水素から水素原子をフッ素原子により置換することによ
って誘導される。部分的に又は完全にフッ素化された適
当な炭化水素は、典型的には１〜４個のフッ素原子を有
するメタン誘導体、１〜６個のフッ素原子を有するエタ
ン誘導体、１〜８個のフッ素原子を有するプロパン誘導
体、１〜１０個のフッ素原子を有するｎ−ブタン誘導
体、１〜６個のフッ素原子を有するシクロプロパン誘導
体、および１〜８個のフッ素原子を有するシクロブタン
誘導体である。これらの部分もしくは完全フッ素化炭化
水素において、水素原子は炭化水素分子の異なる位置に
ある。次の異性の可能性が、部分フッ素化炭化水素に対
して存在する：もしも１個のみの水素原子が炭化水素分
子内に存在する場合、プロパンおよびブタン誘導体にお
いて、それは末端位置か又は炭素鎖の連結部で存在し得
る。

【００３５】炭化水素分子が１個以上の水素原子を有す
る場合、エタン、プロパン、ｎ−ブタン、シクロプロパ
ンおよびシクロブタン誘導体並びにより多い数の炭素原
子を有する炭化水素に対して、未だ更に異性の可能性が
存在する。水素原子は部分的に又は完全に末端位置に存
在することができ、そして炭素鎖の一部で又は異なる連
結部で存在することができる。脂肪族誘導体の水素原子
が、末端の炭素原子上でかつ炭素鎖の同一もしくは異な
る連結部上で異って分配されているか、又は脂環式誘導
体の同一もしくは異なる環状炭素員上に存在する場合、
異性の「混合」の可能性も可能である。

【００３６】通常の命名法を省略するためおよび後述の
如く部分フッ素化炭化水素並びに完全フッ素化炭化水素
間を区別するためコード呼称を用いることは一般的に行
なわれている。これらのコード呼称は、Pharmazeutisch
e Technologie, H.Sucker, P.Fuch, P.Speiser（編集
者）、チーマフェルラーク、Ｄ−７０００シュットガル
ト１９７８、７３５頁に記載されており、そして同様に
ＣＦＣ_Sに適用可能である。言及される異性の多数の可
能性に対し、文字ａ，ｂ，…を有する添え字を用いるこ
とが通常である。

【００３７】好ましい部分フッ素化炭化水素は、テトラ
フルオロエタン（１３４と１３４ａ）、トリフルオロエ
タン（１４３ａ）、ジフルオロエタン（１５２および１
５２ａ）およびヘプタフルオロプロパン（２２７）であ
る。択一的に、吸入又は通気により投与のための式Ｉの
化合物は、乾燥粉末の形で存在することができ、好都合
には式Ｉの化合物と適当な粉末基材物質、例えばラクト
ースもしくはデンプンの粉末混合物であってよい。粉末
混合物は、単一用量形態で、典型的には例えばゼラチン
のカプセル剤又は薬品筒の形態で、又は粉末が吸入器又
は吹入器により解放され得るブリスター（ｂｌｉｓｔｅ
ｒ）パックの形態で存在し得る。

【００３８】経口投与に対し、医薬組成物は典型的には
錠剤、カプセル剤、散剤、溶剤、シロップ剤、懸濁剤の
形態であり、これらは許容し得る希釈剤又は医薬担体を
用い公知の方法により調製される。頬の投与に対し、組
成物は錠剤、ドロップ又はロゼンジの形態で存在でき、
これらは公知の方法で調製される。式Ｉの化合物は又非
経口的に投与できる。注入用組成物は、アンプル中単一
用量形態で、又は保存薬が添加された多重用量容器中で
存在し得る。製剤は、懸濁剤、液剤又はオイルもくしは
水性ビヒクル中の乳液の形態で存在することができ、そ
して賦形剤、例えば沈殿防止剤、安定化剤および／又は
分散剤を含有できる。択一的に、使用前に活性化合物は
適当な担体、典型的には殺菌した発熱物質フリーの水を
用いて再構築するために粉末の形態で存在し得る。

【００３９】局所投与用に、本発明の医薬組成物は軟こ
う、ローション又はクリームの形態で存在し、これら
は、好都合には水性もしくは基材を用い、通常適当なシ
ックナーおよび／又は溶剤を添加することにより自体公
知の方法で調製される。経鼻投与に対し、組成物は噴霧
の形でよく、これは適当な堆進薬を用い水性溶液とし
て、又は懸濁剤として又はエアゾールとして調製され
る。

【００４０】式Ｉの化合物は又、直腸投与用の組成物、
例えば坐薬又は浣腸維持の形態であってよく、好都合に
は該式Ｉの化合物は坐薬用基材、例えばカカオ脂又は他
のグリセリドを含む。もしも医薬組成物が経口、頬、直
腸、又は局所投与用に処方される場合、制御された又は
遅延された放出を可能とする用量形態をもって自体公知
の方法で関連させることができる。

【００４１】ヒトの治療における経口投与用の活性化合
物の企図する日用量は１０〜５００μｇであり、これは
単一用量として適当に投与されるであろう。正確な用量
は、当然患者の年令および状態並びに投与方法に依存す
るであろう。吸入（エアゾール）による投与又は経鼻投
与に対する適当な用量は１〜２００μｇであり、直腸投
与に対し１０〜５００μｇであり、静脈内投与に対し
０．０１〜１００μｇ、そして局所投与に対し１〜１０
００μｇである。

【００４２】次の実施例により更に本発明を説明する。
圧力はミリバールで与えられる。

【００４３】

【実施例】例１８０mlの塩化メチレンに懸濁させた２．７５ｇの２′−
ヒドロキシ−５′−〔（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−
〔（ＲＳ）−ｐ−メトキシ−α−メチルフェニルエチ
ル〕アミノ〕エチル〕ホルムアニリド（Ｒ，Ｒ−および
Ｓ，Ｓ−エナンチオマーのラセミ混合物）の懸濁液に、
撹拌しながら室温で１．０mlの３６．５％の水性ホルム
アルデヒドを加える。混合物を３０分間撹拌すると、溶
液が形成する。溶液を更に１５分間２６℃で撹拌する。
沈殿した結晶を濾過により単離し、少量の塩化メチレン
で洗浄し、次いで４０℃／０．１ミリバールで１５分間
乾燥する。酢酸エチルから再結晶後、融点８７〜９２
℃）を有する（５Ｒ）−５−（３−ホルミルアミノ−４
−ヒドロキシフェニル）−３−〔（２Ｒ−１−（４−メ
トキシ−フェニル）プロプ−２−イル〕オキサゾリジン
のラセミ化合物を得る。〔¹H−NMR(400MHZ,CDCl₃：8.27
(d, 1H), 7.75(b, 1H), 7.31(d, 1H), 7.10(m, 2H), 7.
08(d, d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.85(m, 2H), 5.00(t, 1
H), 4.63(ABsystem, 2H), 3.81(S, 3H), 3.43and2.80
(d, d/d, d, 2H), 2.81(m, 1H), 2.93and2.51(d, d/d,
d, 2H).1.04(d, 3H) 。

【００４４】例２２．０ｇの２′−ヒドロキシ−５′−〔（Ｒ，Ｓ）−１
−ヒドロキシ−２−〔〔（Ｒ，Ｓ）−ｐ−メトキシ−α
−メチルフェニルエチル〕アミノ〕エチル〕ホルムアニ
リド（Ｒ，Ｒ−およびＳ，Ｓ−エナンチオマーのラセミ
混合物）、２００mlの２，２−ジメトキシプロパンおよ
び１４０mlのアセトン溶解した６．０ｇの酢酸アンモニ
ウムの混合物を、撹拌しながら１５分間還流し、次いで
冷却しそして（１ミリバールの下で濃縮乾固する。残留
物に、１０．０の炭酸水素カリウム、５０mlの氷／水お
よび５０mlの塩化メチレンを添加する。激しく振とう
後、有機相を分離し、１０mlの２Ｎ炭酸水素カリウムで
洗いそして１０ｍのブラインで洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、４０℃／１１ミリバールで蒸発により濃縮す
る。残留物を、７０ｇのシリケゲルでフラッシュクラマ
トグラフィー処理を行う。１００mlの塩化メチレン／メ
タノール（９Ｐ：２）で各々溶出した分画はすてる。１
００mlの塩化メチレン／メタノール（９８：２）で各々
溶出した分画９〜１４を一緒にし次いで４０℃／１１ミ
リバールで蒸発により濃縮する。残留物、２，２−ジメ
チル−（５Ｒ）−５−（３−ホルミルアミノ−４−ヒド
ロキシフェニル）−３−〔（２Ｒ）−１−（４−メトキ
シフェニル）プロプ−２−イル〕オキサゾリジンおよび
２，２−ジメチル−（５Ｓ）−５−（３−ホルミルアミ
ノ−４−ヒドロキシフェニル）−３−〔（２Ｓ−１−
（４−メトキシフェニル）プロプ−２−イル〕オキサゾ
リジンのラセミ混合物を非晶質粉末として得る。〔¹NMR
(400MHZ, CDCl₃；8.42(b, 1H), 8.29(b, 1H), 7.66(d,
b, 1H), 7.10(m, 2H),6.87(m, 2H), 6.81(d, d, 1H),
6.57(d, 1H), 4.84(t, 1H), 3.82(s, 3H), 3.10 …2.66
(m, 5H), 1.28and1.11(2s, 2x3H), 1.18(d, 3H) 〕。

【００４５】例３例１に従って得られるアセミ混合物のＲＲ−およびＳＳ
−エナンチオマーは次の如く得る：例１のラセミ混合物
の０．１溶液２０μｌを、キラル「ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ
ＯＪ」（ダイセル化学工業日本）ＨＰＬＣカラムに注入
する。担体物質は、パラ−メチルベンゾイルセルロース
を添加したシリカゲルから成る。流速１ml／分でかつヘ
キサン（８５容量％）および２−プロパノール（１５容
量％）から成る溶離剤を用い、エナンチオマーをα＝
１．２７の分離因子で分離する。

【００４６】例４例１に従って得られるラセミ混合物の２％溶液２０μｌ
を、キラルメタ−メチルベンゾイルセルロース（ヨーロ
ッパ特許公開公報第０３１６２７０号に従って調製）に
注入する。流速１ml／分でかつヘキサン（８５容量％）
および２−プロパノール（１５容量％）から成る溶離剤
を用い、エナンチオマーをα＝１．１８の分離因子で分
離する。

【００４７】例５２２μｌの３７％水性ホルムアルデヒドを、３mlの塩化
メチレンに溶解した９９．５mgの（−）−２′−ヒドロ
キシ−５′−（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔（ＣＲ）
−ｐ−メトキシ−α−メチルフェネチル〕アミノ〕エチ
ル〕ホルムアニリド（Ｒ，Ｒ−エナンチオマー）の溶液
に室温で撹拌しながら添加する。混合物を５〜１５℃で
１５時間撹拌し、しかる後溶液が形成する。溶液を３ml
の塩化メチレンで希釈し、塩化メチレン相を水（２×２
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで４０℃
／２０ミリバールで蒸発により濃縮する。残留物を２５
℃／０．１ミリバールで１５分間乾燥し、白色の非晶質
固体として（−）−（５Ｒ）−５−（３−ホルミルアミ
ノ−４−ヒドロキシフェニル）−３−〔（２Ｒ）−１−
（４−メトキシフェニル）プロプ−２−イル〕−オキサ
ゾリジンを得る。〔 ¹H−NMR(400MHZ, CD₂Cl₂：8.24(d,
1H), 7.70(b, 1H), 7.21(d, 1H), 7.10(m, 2H), 7.09
(d, d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.83(m, 2H), 4.94(+, 1H),
4.57(AB, 2H),3.78(s, 3H), 3.40und2.75(2d, d, 2H),
2.88und2.50(2d, d, 2H), 2.79(m, 1H), 1.00(d, 3
H)〕。〔α〕²⁰ _D＝−13.1±1.9 °(c＝0.518, MeOH)

【００４８】例６３３．２８μｌの３７％水性ホルムアルデヒドを、４．
５mlの塩化メチレンに溶解した（−）−２′−ヒドロキ
シ−５′−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−〔〔（Ｓ）−
ｐ−メトキシ−α−メチル−フェネチル〕アミノ〕エチ
ル〕ホルムアニリド（Ｓ，Ｓエナンチオマー）の溶液に
５〜１５℃で添加する。混合物を５〜１５℃で１５時間
撹拌し、しかる後溶液が形成する。溶液を４mlの塩化メ
チレンで希釈し、塩化メチレン相を水（２×３ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで４０℃／１５ミ
リバールで蒸発により濃縮する。残留物を２５℃／０．
１ミリバールで１５時間乾燥し、３−ホルミルアミノ−
４−ヒドロキシフェニル）−３−〔（２Ｓ）−１−（４
−メトキシフェニル）プロプ−２−イル〕オキサゾリジ
ンを非晶質粉末として得る。〔¹Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ
ＨＺ，ＣＤ₂Ｃｌ₂〕：例５の化合物のスペクトルと同
一。〔α〕²⁰ _D＝−17.3±18°(c＝0.550, MeOH) エナンチオマーの光学純度の分析的測定エナンチオマー（Ｒ，Ｒ）（例５）および（Ｓ，Ｓ）
（例６）の純度の分析的測定を、溶離剤としてヘキサン
（８５容量％）およびエタノール（１５容量％）の混合
物を用い、流速１ mil／分でキラルカラム（０．４６cm
×２５cm）キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＯＪ（ダイセ
ル化学工業、日本）に関しＨＰＬＣによって行った。ク
ロマトグラフィー装置は、ポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｍｏ
ｄｅｌｌ３０３）、オートサンプラー（Ｓｈｉｍａｄｚ
ｕＳＬＣ−６１３９）、可変ＵＶ検出器（Ｐｅｒｋｉ
ｎ−Ｅｌｍｅｒ（Ｃ−９５）およびデータ記録システム
（ＭｅｔｒｏｈｍＡＧ，ＩＣ−Ｍｅｔｒｏｄａｔａ７
１４）から成る。個々のエナンチオマーの０．１％溶液
（エタノール中）の２０μｌをカラムに注入し、次いで
次の結果を得た（２４０nmで検出）：（＋）（Ｓ，Ｓ）
エナンチオマー（例６の化合物）、保持時間９３．３１
分、ｅｅ＞９９．９；（−）（Ｒ，Ｒ）エナンチオマー
（例５の化合物）、保持時間１１５．８９分、ｅｅ＞９
９．９％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 263/52 (72)発明者ハンス−ペーターグシュウィントスイス国，4056 バーゼル，ラッケンシュトラーセ 21 (72)発明者エリックフランコットスイス国，4412 ヌグラー，オリスシュトラーセ４

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式Ｉ：【化１】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は同時に水素であるか、又は両
者は同じ低級アルキル基であるか、又は共に一緒になっ
て４員ないし７員の低級アルキレンである）で表わされ
るラセミおよびキラル形の化合物又はそれらの塩。
【請求項２】前記式Ｉ中、Ｒ₁およびＲ₂が同時に水
素であるか、又は両者は同じ低級アルキルであるか、又
は共に一緒になって４員ないし５員の低級アルキレンで
ある、請求項１に記載のラセミおよびキラル形の式Ｉの
化合物又はそれらの塩。
【請求項３】前記式Ｉ中、Ｒ₁およびＲ₂が同時に水
素であるか、又は同時にメチルもしくはエチルである、
請求項１に記載のラセミおよびキラル形の式Ｉの化合物
又はそれらの塩。
【請求項４】前記式Ｉ中、Ｒ₁とＲ₂が同時に水素で
ある、請求項１に記載のラセミおよびキラル形の式Ｉの
化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項５】（５Ｒ）−５−（３−ホルミルアミノ−
４−ヒドロキシフェニル）−３−〔（２Ｒ）−１−（４
−メトキシフェニル）プロプ−２−イル〕オキサゾリジ
ンおよび（５Ｒ）−５−（３−ホルミルアミノ−４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−〔（２Ｓ）−１−（４−メト
キシフェニル）プロプ−２−イル〕オキサゾリジンのラ
セミ化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項６】（５Ｒ）−５−（３−ホルミルアミノ−
４−ヒドロキシフェニル）−３−〔（２Ｒ）−１−（４
−メトキシフェニル）プロプ−２−イル〕−オキサゾリ
ジン、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項７】（５Ｒ）−５−（３−ホルミルアミノ−
４−ヒドロキシフェニル）−３−〔（２Ｓ）−１−（４
−メトキシフェニル）プロプ−２−イル〕−オキサゾリ
ジン、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】ヒト又は動物体の治療方法において用い
るための請求項１〜７項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】通常の医薬賦形剤に加えて、有効成分と
して遊離の形態で、もしくは医薬として許容し得る塩の
形態で請求項１〜７項のいずれかに記載の化合物を含ん
でなる医薬組成物。
【請求項１０】式Ｉの新規化合物の製造方法であっ
て、次式II 【化２】で表わされる化合物を、次式III 【化３】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は式Ｉで定義された意味と同じ
である）で表わされる化合物と、遊離の形態およびアセ
タール化もしくはケタール化した形態で反応させ、次い
で、所望により異性体混合物を個々の異性体に分離し、
更に所望の異性体を単離し、および／又は遊離化合物を
塩に変換するか、又は塩を遊離化合物もしくは他の塩に
変換することを含んでなる、前記方法。
【請求項１１】式Ｉの化合物のラセミ化合物を個々の
エナンチオマーに分離することを含んでなる、請求項１
０に記載の方法。
【請求項１２】式Ｉの化合物のラセミ化合物を、キラ
ル静止相を介してカラムクロマトグラフィー法により分
離することを含んでなる、請求項第１０項又は第１１項
に記載の方法。
【請求項１３】本明細書中の実施例のいずれかに係る
方法、その方法に対して用いられる出発物質、本明細書
中で得られる新規中間体、および該方法によって得られ
る新規な最終生成物。