JPH05148291A - ６−ｏ−アシルエルサマイシンａ誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 以下の構造式で示される新規なエルサマイシ
ンＡ誘導体及びその製造法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は改善された抗腫瘍活性、より低い
毒性及び／又は、より秀れた薬理学的性質を持つ新規な
エルサマイシンＡ誘導体に関するものであり、又該誘導
体の製造、該誘導体を活性成分として含む組成物及び該
組成物を使用することによる腫瘍治療方法に関する。エ
ルサマイシンＡはＪ９０７−２１株（ATCC 39417) と命
名された放線菌のエルサマイシンＡ生産株又はその変異
株の培養により製造される抗生物質である。エルサマイ
シンＡは好気性グラム陽性菌及び嫌気性菌に対して抗菌
活性を発現する。この化合物は、白血病細胞Ｐ３８８、
リンパ性白血病細胞Ｌ１２１０、メラニン産生黒色腫Ｂ
１６をふくむマウス腫瘍に対して試験管内および生体内
試験に於て活性を示すものである（小西ら、エルサマイ
シン、チャートリューシン（chartreusin)関連新規抗腫
瘍抗生物質、第Ｉ報、生産、単離、性状及び抗腫瘍活
性、ジャーナル オブ アンチバイオティクス（J. Ant
ibiotics) ３９巻：７８４−７９１（１９８６）；米国
特許第4,518,589 号、小西ら、１９８５年５月２１日発
行）。エルサマイシンＡの構造（式Ｉ、以下に開示）は
決定されており、チャートリューシン（式II、以下に開
示）に極めて近似した構造を示している（菅原ら、エル
サマイシンＡ及びＢ、チャートリューシン関連新規抗腫
瘍抗生物質、第II報、エルサマイシンＡ及びＢの構造、
ジャーナル オブ オルガニックケミストリー（J. Or
g. Chem. ）５２巻：９９６−１００１（１９８
７））。

【０００２】

【化３】

【０００３】

【化４】

【０００４】エルサマイシンＡ及びチャートリューシン
の両者はともに同一のアグリコン、チャータリンを保有
しているが、二糖鎖部分が異なっている（リーチ（Leac
h)ら、チャートリューシン、ストレプトマイセス チャ
ートリューシス（Streptomyces chartreusis) によって
生産される新規抗生物質、ジャーナル オブ アメリカ
ン ケミカル ソサイエテイ（J. Am. Chem. Soc. ）、
７５巻：４０１１−４０１２（１９５３）；バイスラー
（Beisler, J. A.) 、チャートリューシン、ストレプト
マイセス生産糖抗腫瘍抗生物質、プログレスイン メデ
ィシナル ケミストリー（Progress in Medicinal Chem
istry)、編集者、エリス（G. P. Ellis)及びウエスト
（G. B. West) １９巻：２４７−２６８、エルスビア
プレス社出版（Elsevier Biochemical Press) 、アムス
テルダム（Amsterdam)、（１９８２）；シモニッチ（Si
monitsch) ら：チャートリューシンの構造（Ueder die
Struktur des Chartreusins ）第Ｉ報、ヘルベチカ キ
ミカ アクタ（Helv. Chem. Acta) ４７巻：１４５９−
１４７５（１９６４）；アイセンフス（Eisenhuth)ら、
チャートリューシンの構造第II報、ヘルベチカ キミカ
アクタ（Helv. Chim. Acta) ４７巻：１４７５−１４
８４（１９６４））。両者の化合物の化学的な相互変換
はまだ報告されていない。

【０００５】エルサマイシンＡの化学的な修飾な過程
で、当該発明者はエルサマイシンＡの６位の酸素原子上
にアシル基を導入することにより得られる新規な誘導体
が、改善された抗腫瘍活性を有しており、又該誘導体が
低い毒性及び／又はより秀れた薬理学的性質を有するこ
とを発見した。

【０００６】本発明は、改良された抗腫瘍活性を有し、
毒性の少ない及び／又はより秀れた薬理学的性質を有す
る新規なエルサマイシンＡ誘導体を提供するものであ
る。特に、本発明は６−Ｏ−アシルエルサマイシンＡ及
び該化合物の３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン誘導体
の製造法を提供する。本発明は更に、本発明のエルサマ
イシンＡ誘導体からなる群から選ばれた少なくとも１つ
の誘導体を活性成分として含む抗腫瘍組成物を提供す
る。本発明は更に上記の抗腫瘍組成物を使用した癌治療
法を提供する。更に又、上記のエルサマイシンＡ誘導体
の製造法を提供するものである。

【０００７】小西らの米国特許第4,518,589 号にはエル
サマイシンＡ（構造Ｉ、上記）と命名された抗腫瘍剤の
製造法及び単離法が開示されている。上記に示したエル
サマイシンＡ化合物は、Ｊ９０７−２１株（ATCC 3941
7) として命名された放線菌のエルサマイシンＡ生産株
の発酵の主たる生産物質である。

【０００８】本発明によって、エルサマイシンＡの６位
のアシル化によって改善された抗腫瘍活性、より低い毒
性及び／又はより秀れた薬理学的性質を持つ新規な誘導
体が得られることが判明した。本発明によるエルサマイ
シンＡ誘導体は、一般式III 及びIVで示す構造

【０００９】

【化５】

【００１０】

【化６】 （式中ＰはＣＯＲであり；ここでＲはＣ₁ −Ｃ₅ アルキ
ル基を示し、無置換ないしは好適にはアミノ基又はアシ
ルアミノ基で置換されていてもよい）である。

【００１１】本明細書及び特許請求の範囲で使用した
“Ｃ₁ −Ｃ₅ アルキル基”なる語は（説明を付記しない
限り）メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などのような１個から
５個の炭素元素を持つ分子鎖又は直鎖アルキル基を意味
する。又“置換”又は“非置換”なる語は、特別に説明
を加えた場合以外は、炭化水素基の水素原子が他の原
子、元素又は基によって置換されているか、されていな
いかを示すことを意図しており、該置換アルキル基は、
好ましくはアミノ基またはアシルアミノ基で置換された
アルキル基である。本発明によるエルサマイシン誘導体
は、例えばスキーム１に示されている製造過程に従って
製造することが出来る。スキーム１に示したように、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル エルサマイシンＡ（３）を
適当なカルボン酸及びジシクロヘキシルカルボジイミド
を用いて、例えばピリジンのような塩基の存在下にＯ−
アシル化反応を行うと、製造中間体（５）が得られ、続
いて脱保護反応を行うと６−Ｏ−アシル誘導体（７）が
得られる。６−Ｏ−アシル−３′，４′−Ｏ−イソプロ
ピリデン誘導体（８）は、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ
（４）をアシル化し、続いて得られた製造中間体（６）
のｔ−ブトキシカルボニル基をｐ−トルエンスルホン酸
のアセトン溶液又はトリフルオロ酢酸を用いて脱離する
ことにより同様に製造される。製造中間体（６）のイソ
プロピリデン基は該脱離反応では脱離しない。該中間体
（６）をＴＦＡ水溶液で処理すると、ｔ−ブトキシカル
ボニル基及びイソプロピリデン基の両者は同時に脱離
し、化合物（７）が得られる。本発明による化合物及び
該化合物の化合物番号が表１に示されている。

【００１２】

【表１】

【００１３】

【表２】

【００１４】

【表３】

【００１５】 ６−Ｏ−アシルエルサマイシンＡ誘導体の抗腫瘍活性 １２種類の６−Ｏ−アシルエルサマイシンＡ誘導体を製
造し、該誘導体の試験管内及び生体内抗腫瘍活性を親化
合物を対照にして行った。

【００１６】試験管内細胞毒性試験のために、カナマイ
シン（６０μｇ／ml）を含み、熱不活性化処理した牛胎
児血清（１０％）及び非必須アミノ酸（0.６％）を補足
したイーグルの最少必須培養液（日水製）中でマウス黒
色腫Ｂ１６−Ｆ１０細胞を３７℃にて５％炭酸ガスの加
湿気流下の培養器中で培養し、維持した。指数関数的に
増殖したＢ１６−Ｆ１０細胞を採取し、細胞数を数えて
細胞数が2.０×１０⁴ 細胞／mlの濃度になるように培養
液中に懸濁した。この細胞懸濁培養液（１８０μｌ）を
９６−ウエル マイクロタイタープレートに移植し、２
４時間培養した。試験化合物（２０μｌ）をウエルに加
え、そのプレートを更に７２時間培養した。細胞毒性活
性は、生存細胞をニュートラルレッド染色液で染色した
後５４０nmで比色定量して測定した。試験した１２種類
の誘導体のうち７種類の誘導体は、Ｂ１６−Ｆ１０細胞
に対して親化合物と殆ど同等の細胞毒性を示した。表２
に示すように、７種類の誘導体とは、６−Ｏ−アセチル
エルサマイシンＡ（７ａ）、６−Ｏ−ｎ−ヘキサノイル
エルサマイシンＡ（７ｂ）、６−Ｏ−（Ｎ−トリフルオ
ロアセチル−β−アラニル）エルサマイシンＡ（７
ｃ）、６−Ｏ−β−アラニルエルサマイシンＡ（７
ｄ）、６−Ｏ−ｎ−ヘキサノイル−３′，４′−Ｏ−イ
ソプロピリデンエルサマイシンＡ（８ｂ）、３′，４′
−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−（Ｎ−トリフルオロ
アセチル−β−アラニル）エルサマイシンＡ（８ｃ）及
び６−Ｏ−β−アラニル−３′，４′−Ｏ−イソプロピ
リデンエルサマイシンＡ（８ｄ）である。他の５種類の
誘導体はより弱い活性であった。上記の１２種類の６−
Ｏ−アシル誘導体についてリンパ性白血病細胞Ｐ３８８
及びＢ１６黒色腫細胞系を用いて生体内抗腫瘍活性を試
験した。CDF₁雌マウス（Ｐ３８８試験）及びBDF₁雄マウ
ス（Ｂ１６試験）にマウス１匹あたり１０⁶ 個のＰ３８
８細胞、１０％Ｂ１６細胞ブライをそれぞれ腹腔内注射
した（０日）。試験化合物を、Ｐ３８８系については１
日目より３日目まで１日１回（Ｑ１Ｄ×３）、又はＢ１
６系の場合は１日、５日、９日目に１日１回（Ｑ４Ｄ×
３）マウスに腹腔内投与して動物を５０日間観察した。
薬剤投与しなかった対照動物に対する薬剤投与した動物
の中間生存時間（ＭＳＴ）の増加率を計算しＴ／Ｃ％で
示した。Ｔ／Ｃ％値が１２５以上の化合物については有
意な抗腫瘍活性を示すものと考えた。表４に示すよう
に、いくつかの誘導体はＰ３８８白血病に対して有望な
抗腫瘍活性を示した。又、親化合物と同等の試験管内活
性を示した７種類の誘導体は、生体内試験における最少
有効量（ＭＥＤ）値について親化合物であるエルサマイ
シンＡ（１）と同等な細胞毒性活性を示した。特に、６
−Ｏ−アセチルエルサマイシンＡ（７ａ）、６−Ｏ−
（Ｎ−トリフルオロアセチル−β−アラニル）エルサマ
イシンＡ（７ｃ）、及び６−Ｏ−β−アラニルエルサマ
イシンＡ（７ｄ）は、エルサマイシンＡ（１）よりも非
常に秀れた抗腫瘍治療係数（毒性量／ＭＥＤ）を示し
た。より弱い細胞毒性を示した５種類の誘導体のうち、
６−Ｏ−ｎ−ヘキサノイル−３′，４′−Ｏ−イソプロ
ピリデンエルサマイシンＡ（８ｂ）を除く４種類の誘導
体は、親化合物と比較して抗腫瘍活性は有意な差は認め
られなかった。

【００１７】Ｂ１６系を用いた試験では、６−Ｏ−アセ
チルエルサマイシンＡ（７ａ）、６−Ｏ−ｎ−ヘキサノ
イルエルサマイシンＡ（７ｂ）、６−Ｏ−β−アラニル
エルサマイシンＡ（７ｄ）、６−Ｏ−ｎ−ヘキサノイル
−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ
（８ｂ）及び６−Ｏ−Ｄ−アラニル−３′，４′−Ｏ−
イソプロピリデンエルサマイシンＡ（８ｆ）はエルサマ
イシンＡ（１）と同等な活性を示すものであった（表
５）。注目すべきことは、６−Ｏ−アセチル−３′，
４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ（８ａ）
及び６−Ｏ−Ｌ−アラニル−３′，４′−Ｏ−イソプロ
ピリデンエルサマイシンＡ（８ｅ）誘導体は親化合物と
比較して、より活性が弱いにも拘らずＢ１６担腫瘍マウ
スに対して非常にすくれた延命効果を示したことであ
る。

【００１８】

【表４】

【００１９】

【表５】

【００２０】本発明は、本発明のエルサマイシンＡ誘導
体の製造法をその範囲内に含むものである。本発明の他
の態様によれば、腫瘍抑制に有効な量の式III 及びIVの
化合物を薬学的に許容される担体または稀釈剤と組合せ
て含む医薬学組成物も提供される。他の態様によれば、
本発明は腫瘍抑制に有効量の式III 及びIVで示される抗
生物質を腫瘍に羅患した動物宿主、好ましくは哺乳動物
に投与することを含む化学療法を提供する。好適な組成
物の例としては、経口投与用の固型剤として、錠剤、カ
プセル剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を挙げることがで
き、又経口投与用液剤としては、溶液剤、懸濁剤、シロ
ップ剤及びエリキシル剤を挙げることができ、非経口剤
としては滅菌溶液、懸濁溶液、乳剤を挙げることができ
る。該製剤は滅菌固体製剤として製造することができ、
これらは使用直前に滅菌水、生理食塩水或は他の滅菌さ
れた注射用媒体中に溶解し得るものである。本発明によ
るエルサマイシンＡ誘導体の実際の好適な投与量は、使
用する化合物、配合された組成物の種類、投与の形式、
投与部位、処置される患者及び疾患により変動すること
は理解されよう。薬剤の作用を変化させる多くの要素、
例えば年齢、体重、性、食事、投与時間、排泄の速さ、
宿主の状態、薬物の組合せ、反応の感受性及び疾患の重
篤性が当業者によって考慮されるであろう。薬物の投与
は寛恕される最大の投与量内で継続的に又は一時的に行
うことが出来る。与えられた状況での最良の投与速度
は、当業者によれば、通常の投与量決定法を用いること
によって容易に確認される。

【００２１】本発明を以下の実施例によって具体的に説
明するが、これらの実施例により本発明の範囲を限定す
ることを意図したものではない。

【００２２】製造中間体（３）〜（６）についての製造
実施例は以下に記述する。該中間体より本発明の化合物
（７ａ）〜（７ｆ）及び（８）〜（８ｆ）を図１に示す
製造工程により製造した。 実施例１ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルエルサマイシンＡ
（３）の合成 ジオキサン（１０ml）中でエルサマイシンＡ（６５３m
g、１ミリモル）、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネイト
（３４８mg、１．６ミリモル）及びトリエチルアミン
（０．１４ml、１ミリモル）の混合物を、室温で一晩攪
拌した。反応混合物は減圧下濃縮すると、半結晶状の残
渣を与えた。その残渣をジクロロメタン／エタノールか
ら再結晶化して７６８mg（１００％）の中間化合物３を
黄色結晶粉末として得た。 MP 183-184℃. IR ν_max (KBr) cm^-1 3410 , 1700, 15
05, 1370, 1255, 1120, 1065, 875, 780. UV λ_max (M
eOH) nm (ε) 236 (38300), 266(37800), 333 (6180),
380 (8770), 400 (14500), 423 (15900). ¹H NMR (CD
Cl₃) δ0.73 (9H, br. s.), 1.31 (3H, d, J=7.0 Hz),
1.36 (3H, s), 1.39 (3H, d, J=6 Hz),2.68 (3H, s),
3.35 (3H, s), 5.37 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.66 (1H, d,
J=4 Hz), 8.18 (1H, dd, J=8.0 & 1.5 Hz), 11.59 (1
H, s). 元素分析 理論値（C₃₈H₄₃NO₁₅・ H₂O ) :C 59.14, H
5.88, N 1.81. 実測値： C 59.12, H 6.06, N 2.27.

【００２３】実施例２ ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−Ｏ−イソ
プロピリデンエルサマイシンＡ（４）の合成 乾燥ジクロロメタン（４ml）中で中間体３（２００mg）
及び２，２−ジメトキシプロパン（1.２ml）の溶液に、
トルエンスルホン酸（５mg）を加えた、その混合物を室
温で一晩放置した。反応混合物に飽和重曹水を加え、有
機溶媒層を分離し、硫酸マグネシウムにて乾燥して減圧
下濃縮すると、１９０mg（９０％）の中間化合物４が黄
色固体として得られた。 MP 168-169℃. IR ν_max (KBr) cm^-1 3420, 1740, 169
0, 1505, 1375,1250,1065, 780. UVλ_max (MeOH) nm
(ε) 236 (40600), 266 (39100), 333 (6370), 380 (88
50), 399 (14200), 422 (15500). ¹H NMR (CDCl₃)δ1.
34 (3H, d, J=6 Hz), 1.37 (3H, d, J=7 Hz), 1.37 (3
H, s), 1.42 (3H,s), 1.68 (3H, s),2.87 (3H, s), 3.3
5 (3H, s), 5.23 (1H, d, J=8 Hz), 5.80 (1H, d, J=4
Hz),8.33 (1H, dd, J=8 & 1.5 Hz), 1.63 (1H, br). 元素分析 理論値（C₄₁H₄₇NO₁₅・ H₂O ) :C 60.66, H
6.08, N 1.73. 実測値： C 60.92, H 6.03, N 2.00. 実施例３ ６−Ｏ−アセチル−２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
エルサマイシンＡ（５ａ）の合成 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルエルサマイシンＡ
（３）（７９mg, 0.１ミリモル）、酢酸（１２mg, 0.２
ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３３m
g, 0.１６ミリモル）及び乾燥ピリジン（0.５ml）の酢
酸エチル（１ml）溶液を室温で一晩放置した。反応混合
物を稀塩酸水（３０ml）に注ぎ込み酢酸エチルで抽出
し、稀塩酸水、水、飽和食塩水の順に洗浄して減圧下濃
縮した。残留物質をメタノール／クロロホルム溶液を溶
出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し６６mg（７９％）の中間化合物５ａを黄色
無定形粉末として得た。 MP 184-186℃. IR ν_max (KBr) cm^-1 1775, 1735, 136
5, 1250, 1165,1065,1035, 770. UV λ_max (MeOH) nm
(ε) 236 (36500), 267 (41200), 311 (6190), 326 (7
380), 366 (10800), 389 (12300), 410 (13000). ¹H N
MR (CDCl₃)δ0.77 (9H, s), 1.27 (3H, d, J=6 Hz), 1.
37 (3H, s), 1.42 (3H, d, J=6 Hz),2.59 (3H, s), 2.8
0 (3H, s), 3.38 (3H, s), 5.39 (1H,d, J=8 Hz), 5.60
(1H, d, J=4 Hz), 7.93 (1H, dd, J=8.0 & 1.5 Hz). 元素分析 理論値（C₄₀H₄₅NO₁₆・ H₂O ) :C 59.03, H
5.82, N 1.73. 実測値： C 59.33, H 5.76, N 1.68.

【００２４】実施例４ 中間体５ｃ−５ｆの合成 中間体５ｃ−５ｆを中間体３より中間体５ａを製造した
方法と同様の方法により製造した。アシル化に用いた酸
及び単離収率を掲げる。 （a) ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−
（Ｎ−トリフルオロアセチル−β−アラニル）エルサマ
イシンＡ（５ｃ）の合成 Ｎ−トリフルオロアセチル−β−アラニン（８２％）.
MP 170-173℃. IRν_max (KBr) cm^-1 1740(sh), 172
0, 1370, 1250, 1160, 1070, 775. UV λ_max (MeOH) n
m (ε) 236 (36600), 267 (40800), 311 (6280), 325
(7460), 366 (9210), 390 (12100), 411 (12600). ¹H
NMR (CDCl₃) δ0.73 (9H, s), 1.33 (3H, d, J=7 Hz),
1.38 (3H, s), 1.40 (3H, d, J=6 Hz), 2.78 (3H, s),
3.38 (3H, s), 5.43 (1H, d, J=8 Hz), 5.69 (1H, d, J
=4 Hz). 元素分析 理論値（C₄₃H₄₇N₂O₁₇F₃ ・ H₂O ) :C 55.01,
H 5.26, N 2.98. 実測値： C 54.95, H 5.16, N 3.19. （b) ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニル）エルサ
マイシンＡ（５ｄ）の合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（７１
％）. MP 171-173℃. IR ν_max (KBr) cm^-1 3420, 1
740, 1710, 1610, 1580, 1370, 1255, 1165. UVλ _max
(MeOH) nm (ε) 236 (36700), 268 (41800), 311 (641
0), 326 (7630), 365 (9400), 390 (12700), 410 (1310
0). ¹H NMR (CDCl₃) δ0.79 (9H, s), 1.1-1.75(22H,
m), 2.84 (3H, s), 3.40 (3H, s), 5.40 (1H, d, J=8 H
z), 5.63 (1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C₄₆H₅₆N₂O₁₈ ・ H₂O ) :C 58.59, H
6.20, N 2.97. 実測値： C 58.44, H 5.90, N 2.78. （c) ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル）エルサ
マイシンＡ（５ｅ）の合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（８０
％）. MP 180-182℃. IR ν_max (KBr) cm^-1 3420, 1
740, 1610, 1500, 1370, 1250, 1160, 1070. UVλ _max
(MeOH) nm (ε) 237 (35700). 267 (40000), 312 (62
50), 326 (7380), 367 (9200), 389 (12100), 410 (128
00). ¹H NMR (CDCl₃)δ0.75 (9H, s), 1.27(3H, d, J=
6 Hz), 1.37 (3H, s), 1.40 (3H, d, J=6 Hz), 1.50 (9
H, s), 1.77(3H, d, J=7 Hz), 2.81 (3H, s), 3.38 (3
H, s), 5.39 (1H, d, J=8 Hz), 5.63(1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C₄₆H₅₆N₂O₁₈ ・ H₂O ) :C 58.59, H
6.20, N 2.97. 実測値： C 58.70, H 6.12, N 2.72.

【００２５】（d) ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−６−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニ
ル）エルサマイシンＡ（５ｆ）の合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン（８１
％）. MP 180-182 ℃. IR ν_max (KBr) cm^-1 3420, 1
740, 1610, 1450, 1370, 1250, 1165, 1070. UVλ _max
(MeOH) nm (ε) 236 (35500), 267 (39800),312 (626
0), 326 (7420), 366 (9210), 389 (12200), 410 (1290
0). ¹H NMR (CDCl₃) δ0.8 (9H, s), 1.26(3H, d, J=6
Hz), 1,38 (3H, s), 1.40 (3H, d, J=6 Hz), 1.49 (9
H, s), 1.78(3H, d, J=7 Hz), 2.81 (3H, s), 3.39 (3
H, s), 5.38 (1H, d, J=8 Hz), 5.60(1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C₄₆H₅₆N₂O₁₈ ・ 3/2H₂O ) :C 59.1
5, H 6.15, N 3.00. 実測値： C 59.36, H 6.18, N 2.71. 実施例５ ６−Ｏ−アセチル−２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ
（６ａ）の合成 中間化合物４（１２３mg）、酢酸（２０mg）、ＤＣＣ
（３３mg）及びピリジン（0.７５ml）の酢酸エチル（２
ml）溶液を室温で一晩放置した。反応混合物を濾過して
減圧下に濃縮した。残留物質をメタノールを含むクロロ
ホルムを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（4.５×１６mm）により精製し１２８mg（９
９％）の目的化合物を得た。 MP 188-190℃. IR ν_max (KBr) cm^-1 3450, 1780, 174
5, 1500, 1370,1255,1170, 1070. UVλ_max (MeOH) nm
(ε) 236 (36500), 267 (41900), 310 (6310), 324 (7
620), 364 (9280), 389 (12000), 409 (12300). ¹HNMR
(CDCl₃) δ0.67 (3H, s), 1.3-1.5 (12H, m), 1.70 (3
H, s), 2.60 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.39 (3H, s),
5.25 (1H, d, J=8 Hz), 5.82 (1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C₄₃H₄₉NO₁₆・ 1/2H₂O ) :C 61.13,
H 5.97, N 1.66. 実測値： C 60.86, H 5.84, N 1.73.

【００２６】実施例６ 中間体６ｂ−６ｆの合成 中間体６ｂ−６ｆを、中間体４から中間化合物６ａの製
造に記した方法と同様の方法により製造した。アシル化
に用いた酸、反応時間及び単離収率を掲げる。 （a) ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−ｎ
−ヘキサノイル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエ
ルサマイシンＡ（６ｂ）の合成 カプロン酸, 一晩, （７６％）. MP 184-186℃. IR
ν_max (KBr) cm^-1 1740, 1495, 1370, 1250, 1215, 117
0, 1125, 1070, 780. UV λ_max (MeOH) nm(ε) 236 (3
8300), 267 (43000), 311 (6380), 325 (7910), 365 (9
550), 389 (12500), 409 (13000). ¹H NMR (CDCl₃) δ
0.67 (9H, s), 1.34 (3H, d, J=6 Hz), 1.41 (3H, d, J
=6 Hz), 1.42 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.71 (3H, s),
2.92 (3H, s), 3.40 (3H, s), 5.25 (1H, d, J=8 Hz),
5.77 (1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C₄₇H₅₇NO₁₆・ 1/2H₂O ) :C 62.66,
H 6.49, N 1.55. 実測値： C 62.81, H 6.37, N 1.58. （b) ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３′，４′
−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−（Ｎ−トリフルオロ
アセチル−β−アラニル）エルサマイシンＡ（６ｃ）の
合成 Ｎ−トリフルオロアセチル−β−アラニン, ２４時間,
（９３％）. MP 169-170 ℃. IR ν_max (KBr) cm^-1 1
740, 1720, 1500, 1370,1255, 1215, 1165, 1120, 107
0, 780. UV λ_max (MeOH) nm (ε) 236 (36500), 267
(41500), 310(6500), 325 (7720), 365 (9390), 390
(12100), 410 (12200). ¹H NMR (CDCl₃) δ0.66 (9H,
s), 1.36 (3H, d, J=6 Hz), 1.38 (3H, d, J=6 Hz), 1.
42 (3H,s), 1.46 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.92 (3H,
s), 3.38 (3H, s), 5.24 (1H, d,J=8 Hz), 5.84 (1H,
d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C₄₆H₅₁N₂O₁₇F₃ ・ H₂O ) :C 56.44,
H 5.46, N 2.86. 実測値： C 56.50, H 5.23, N 2.74. （c) ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニル）−
３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ
（６ｄ）の合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン, ６７時
間, （８１％）. MP 171-173 ℃. IR ν_max (KBr) cm
^-1 3400, 1740, 1710, 1610. UVλ_max (MeOH) nm
(ε) 236 (35200), 267 (40200), 310 (6240), 325 (75
40), 364 (9020), 389 (11800), 409 (11900). ¹H NMR
(CDCl₃) δ0.67 (9H, s), 1.40 (18H, m), 1.62 (3H,
s), 1.71 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.10 (2H, t, J=6 H
z), 3.40 (3H,s), 5.24 (1H, d, J=8 Hz), 5.80 (1H,d,
J=4 Hz). 元素分析 理論値（C₄₉H₆₀N₂O₁₈ ) :C 60.99, H 6.27,
N 2.90. 実測値： C 60.79, H 6.12, N 2.83.

【００２７】（d) ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−６−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ル）−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシ
ンＡ（６ｅ）の合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン, ９３時
間, （８６％）. MP 174-176 ℃. IR ν_max (KBr) cm
^-1 3420, 1745, 1710, 1500, 1370, 1250, 1070.UVλ
_max (MeOH) nm (ε) 236 (35800), 267 (40500), 311
(6290), 324 (7510), 364 (9160), 389 (12000), 410
(12300). ¹H NMR (CDCl₃) δ0.67 (9H, s), 1.40 (21
H, m), 1.70 (3H, s), 1.77 (3H, d, J=7 Hz), 2.92 (3
H, s), 3.39(3H, s), 5.24 (1H, d, J=8 Hz), 5.81 (1
H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値（C₄₆H₆₀N₂O₅S₁₈ ・ 1/2H₂O) :C 60.4
2, H 6.31, N 2.88. 実測値： C 60.21, H 6.32, N 2.74. （e) ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−Ｏ−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニル）−
３′，４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ
（６ｆ）の合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン, ４６時
間, （８７％）. MP 174-176 ℃. IR ν_max (KBr) cm
^-1 3420, 1745, 1710, 1450, 1370, 1250, 1070.UVλ
_max (MeOH) nm (ε) 236 (34400), 267 (39300), 311
(6180), 324 (7410), 364 (8960), 389 (11600), 409
(11900). ¹H NMR (CDCl₃) δ0.65 (9H, s), 1.4-1.76
(32H, m), 2.90 (3H, s), 3.36(3H, s), 4.85 (1H, q,
J=7.5 Hz), 5.23 (1H, d, J=8 Hz), 5.79 (1H, d, J=4
Hz). 元素分析 理論値 C₄₉H₆₀N₂O₁₈ ・3/2H₂O) :C 60.42,
H 6.31, N 2.88. 実測値： C 60.19, H 6.33, N 2.74.

【００２８】実施例７ ６−Ｏ−アセチルエルサマイシンＡ（７ａ）の合成 中間化合物５ａ（５５mg）とトリフルオロ酢酸（0.５m
l）の混合物を室温で５分間攪拌した。混合物を減圧濃
縮し粘着性な固体を得、エーテルを用いて粉末化し６０
mgの化合物７ａを黄色粉末として得た。 MP 189-191℃. IR ν_max (KBr) cm^-1 1780, 1735, 168
0, 1370, 1260,1210,1140, 1075, 780. UV λ_max (MeO
H) nm (ε) 237 (35500), 267 (40100), 309 (6110),
324 (7350), 365 (8770), 388 (11600), 408 (11900).
¹H NMR (CDCl₃＋CD₃OD) δ 1.19 (3H, d, J=7.6 Hz),
1.37 (3H, d, J=6 Hz), 1.42 (3H, s), 2.52 (3H, s),
2.71 (3H, s), 3.45 (3H, s), 5.74 (1H, d, J=8 Hz),
5.83(1H, d, J=4 Hz). 元素分析 理論値 (C₃₅H₃₇NO₁₄・ CF₃COOH・3H₂O) :C 5
1.45, H 5.13,N 1.62. 実測値： C 51.42, H 4.32, N 1.47. MS : (SIMS) M/Z 696 (M+H)⁺ , 377, 334, 160. 実施例８ ６−Ｏ−ｎ−ヘキサノイルエルサマイシンＡ（７ｂ）の
合成 中間化合物６ｂ（６０mg）と９０％トリフルオロ酢酸水
溶液（0.５ml）の混合物を室温で２０分放置した。混合
物を減圧濃縮し残留物質を粉末化して黄色粉末を得、メ
タノール含有クロロホルム（２％〜１０％）を溶出液と
して用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して目的化合物２９mg（５７％）を得た。MP 184-1
87℃. IR ν_max (KBr) cm^-1 1735, 1675, 1255, 1205,
1135, 1070,805, 780, 720. UV λ_max (MeOH) nm
(ε) 237 (26800), 267 (29700), 310(4590), 325 (559
0), 365 (6660), 388 (8760), 409 (9110). ¹H NMR (C
DCl₃)δ 0.99 (3H, t, J=7 Hz), 1.23 (3H, d, J=6Hz),
1.37 (3H, d, J=6 Hz), 1.43 (3H, s), 2.85 (3H, s),
3.43 (3H, s), 5.63 (1H, d, J=8 Hz), 5.76 (1H, d,
J=4 Hz). MS (SIMS) : M/Z 752 (M+H) ⁺, 654, 433, 334, 320,
100, 99, 86. 実施例９ ６−Ｏ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−β−アラニル）
エルサマイシンＡ（７ｃ）の合成 中間化合物５ｃ（１１０mg）とトリフロロ酢酸（0.５m
l）の混合物を均一になるまで超音波破砕し、次いでそ
の混合物を減圧濃縮した。残留物質を少量の含水ｔ−ブ
タノールに溶かし、凍結乾燥して１０４mg（９３％）の
標記化合物を得た。 MP 169-171℃. IR ν_max (KBr) cm^-1 1740(sh), 1720,
1365, 1255, 1200, 1170, 1070, 800, 755, 720. UV
λ_max (MeOH) nm (ε) 237 (36100), 267 (40200), 31
0 (6230), 324 (7490), 365 (8900), 388 (11700), 408
(12000). ¹HNMR (CDCl₃＋CD₃OD) δ 1.19 (3H, d, J=
7 Hz), 1.28(3H, d, J=7 Hz), 1.43(3H, s), 2.72 (3H,
s), 3.46 (3H, s), 5.73 (1H, d,J=8 Hz), 5.87 (1H,
d,J=4 Hz). 元素分析 理論値 (C₃₈H₃₉N₂O₁₅F₃ ・ CF₃COOH・5/2H
₂O) :C 49.03, H 4.63, N 2.86. 実測値： C 48.91, H 4.08, N 3.12.

【００２９】実施例１０ 化合物７ｄ−７ｆの合成 化合物７ｄ−７ｆを中間体５ｃから化合物７ｃの製造に
記した方法と同様の方法により、中間化合物５ｄ−５ｆ
からそれぞれ製造した。単離収率を掲げる。 （a) ６−Ｏ−β−アラニルエルサマイシンＡ（７ｄ）
の合成 ９４mg（９１％）, MP 177-179℃ (dec.) . IR ν_max
(KBr) cm^-1 3400, 1740, 1730, 1670, 1255, 1170, 107
0. UVλ_max (MeOH) nm (ε) 236 (34700), 268 (3880
0), 309 (6180), 324 (6910), 365 (8400), 390 (1090
0), 409 (10700). ¹H NMR (D₂O) δ 1.43 (3H, d, J=6
Hz), 1.49 (3H, d, J=6 Hz), 1.59 (3H,s), 2.92 (3H,
s), 3.52 (3H, s), 5.90 (1H, d, J=8 Hz),6.15 (1H,
d, J=4Hz). 元素分析 理論値 (C₃₆H₄₀N₂O₁₄ ・2CF₃COOH ・3.5H₂O)
:C 47.29, H 4.86, N 2.76. 実測値： C 47.18, H 4.22, N 2.71. （b) ６−Ｏ−Ｌ−アラニルエルサマイシンＡ（７ｅ）
の合成 ９3.７mg（９８％）, MP 173-175℃ (dec.). IRν_max
(KBr) cm^-1 3400, 1780, 1730, 1610, 1370, 1260, 118
0. UVλ_max (MeOH) nm (ε) 237 (37400), 268 (3440
0), 341 (5800), 413 (11100). ¹H NMR (D₂O)δ 1.1-
1.7 (9H, m), 1.85 (3H, d, J=7 Hz), 2.8 (3H, s), 3.
5 (3H, s), 5.85 (1H, br.), 6.05 (1H,br.). 元素分析 理論値 (C₃₆H₄₀N₂O₁₄ ・2CF₃COOH ・3.5H₂O)
:C 47.29, H 4.86, N 2.76. 実測値： C 47.49, H 4.26, N 2.69. （c) ６−Ｏ−Ｄ−アラニルエルサマイシンＡ（７ｆ）
の合成 ９1.２mg（９６％）, MP 187-189℃ (dec.). IRν_max
(KBr) cm^-1 3400, 1780, 1730, 1370, 1205, 1155, 110
5. UVλ_max (MeOH) nm (ε) 237 (37100), 268 (3500
0), 327 (5790), 412 (10900). ¹H NMR (D₂O)δ 1.1-
1.75 (9H, m), 2.06 (3H, d, J=7 Hz), 2.9 (3H, s),
3.45 (3H, s), 5.88 (1H, d, J=8 Hz)、6.17 (1H, d, J
=4Hz). 元素分析 理論値 (C₃₆H₄₀N₂O₁₄ ・3CF₃COOH ) :C 47.2
9, H 4.06, N 2.63. 実測値： C 47.55, H 4.12, N 2.62.

【００３０】実施例１１ ６−Ｏ−アセチル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン
エルサマイシンＡ（８ａ）の合成 中間化合物６ａ（２３９mg）とｐ−トルエンスルホン酸
１水和物（１５０mg）のアセトン（０．５ml）溶液を１
０分間室温に放置して濃縮した。残留物質をクロロホル
ム２０mlに溶かし、その溶液を水及び食塩水で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。
残渣をメタノール含有クロロホルムを溶出液として用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５×１２０
mm）により精製して８９mg（４２％）の標記化合物を得
た。 MP 220-230℃ (dec.). IRν_max (KBr) cm^-1 1740, 150
0, 1370, 1255,1215,1130, 1110, 1070, 1050, 780. U
V λ_max (MeOH) nm (ε) 237 (33500), 267(36800), 3
09 (5420), 324 (6560), 363 (7960), 388 (10200), 40
8 (10500),449 (1250). ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.3-1.5
(12H, m), 1.73 (3H, s), 2.48 (3H,s), 2.80 (3H, s),
3.34 (3H, s), 5.46 (1H, d, J=8 Hz), 5.88 (1H, d,
J=4Hz). 実施例１２ ６−Ｏ−Ｎ−ヘキサノイル−３′，４′−Ｏ−イソプロ
ピリデンエルサマイシンＡ（８ｂ）の合成 中間化合物６ｂ（６０mg）と９９％トリフルオロ酢酸
（0.５ml）の混合物を室温に放置した。５分後その混合
物を減圧下に濃縮した。残留物質をイソプロピルエーテ
ルを用い粉末化して黄色粉末を得、メタノール含有クロ
ロホルムを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して３２mg（６６％）の目的化
合物を得た。 MP 160-164℃. IR ν_max (KBr) cm^-1 1730, 1355, 124
0, 1115, 1060,765.UVλ_max (MeOH) nm (ε) 236 (362
00), 267 (39500), 309 (6140), 324 (7440), 364 (876
0), 388 (11300), 408 (11600). ¹H NMR (CDCl₃)δ 0.
97 (3H, t, J=7 Hz), 1.30 (3H, d, J=6 Hz), 1.37 (3
H, d, J=6 Hz), 1.42 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.70 (3
H, s), 2.87 (3H, s), 3.37 (3H, s), 5.25 (1H, d, J=
8 Hz), 5.80 (1H, d,J=4 Hz). MS (SIMS) : M/Z 792 (M+H) ⁺, 694, 433, 360, 334,
160, 99, 86.

【００３１】実施例１３ ３′，４′−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−（Ｎ−ト
リフルオロアセチル−β−アラニル）エルサマイシンＡ
（８ｃ）の合成 中間化合物６ｃ（１２７mg）とｐ−トルエンスルホン酸
（７７mg）のアセトン（1.５ml）溶液を１５分間室温に
放置した。その反応混合物の溶媒を留去して除いた。残
留物質を再びアセトンに溶かし、１５分間室温に放置し
た。留去と再溶解をＴＬＣ（クロロホルム／メタノール
＝９：１）上で原料が消失するまで繰り返した。残留物
質をアセトン（1.５ml）に溶かし、その溶液に２，２−
ジメトキシプロパン（0.５ml）を加えた。反応混合物を
室温で１時間放置し減圧濃縮して油状残留物質を得、ク
ロロホルム（１０ml）に溶解して、該溶液を氷水で２度
洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去して黄
色固体を得、その残留物質をエーテルで粉末化して１１
０mg（８１％）の化合物８ｃを黄色粉末として得た。 MP 186-187℃. IR ν_max (KBr) cm^-1 1740, 1720, 150
0, 1370, 1255,1215,1170, 1120, 1070. UVλ_max (MeO
H) nm (ε) 229 (35500), 236 (37300), 267 (12500),
309 (6680), 323 (8020), 364 (9260), 388 (11800),
427 (11700).¹H NMR (CDCl₃ ＋CD₃OD)δ 1.18 (3H, d,
J=6 Hz), 1.40 (3H, s), 1.43 (3H,d, J=6 Hz), 1.49
(3H, s), 1.64 (3H, s), 2.38 (3H,s), 3.47 (3H, s),
5.73 (1H, d, J=8 Hz), 5.96 (1H, d, J=4 Hz), 7.10
(2H, d, J=8 Hz), 7.58 (2H,d, J=8 Hz). 元素分析 理論値 (C₄₁H₄₃N₂O₁₅F₃ ・ TsOH ・3/2H₂O)
:C 54.39, H5.13, N 2.64. 実測値： C 54.37, H 4.94, N 2.54.

【００３２】実施例１４ ６−Ｏ−β−アラニル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリ
デンエルサマイシンＡ（８ｄ）の合成 中間化合物６ｄ（９6.５mg）及びｐ−トルエンスルホン
酸（８５mg）のアセトン（２ml）溶液を2.５時間室温に
て攪拌して減圧濃縮した。残留物質を１０％のメタノー
ルを含むクロロホルム混合溶媒に溶かし、その溶液を水
と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃
縮した。残留物質をエーテルで粉末化して４４mg（４７
％）の化合物８ｄを得た。 MP 191-193℃ (dec.). IRν_max (KBr) cm^-1 3380, 173
0. UVλ_max (MeOH) nm (ε) 236 (29600), 267 (3280
0), 309 (5080), 324 (6180), 364 (7170), 388 (915
0), 407 (9130). ¹H NMR (CDCl₃＋CD₃OD ＋D₂O)δ 1.1
-1.6 (15H, m), 2.32 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.07 (2
H, m), 3.45 (3H, s), 5.56 (1H, d, J=8Hz), 5.96 (1
H, d, J=4 Hz), 7.02 (2H, d, J=8Hz), 7.64 (2H, d, J
=8 Hz). 実施例１５ ６−Ｏ−Ｌ−アラニル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリ
デンエルサマイシンＡ（８ｅ）の合成 中間化合物６ｅ（１４５mg）及びｐ−トルエンスルホン
酸（１４３mg）の乾燥アセトン（３ml）溶液を２時間室
温で攪拌して減圧濃縮した。残留物質をクロロホルム
（２０ml）に溶かし、その溶液を水と食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して少量の酢酸の存在下に減圧
濃縮した。残留物質をエーテルで粉末化し、沈澱物を濾
取して７1.７mg（５１％）の化合物８ｅを得た。 MP 208-210℃ (dec.). IRν_max (KBr) cm^-1 3400, 173
5, 1495, 1370,1215,1125, 1070. UVλ_max (MeOH) nm
(ε) 237 (36700), 267 (39200), 309 (6150), 324 (7
400), 363 (8740), 388 (11200), 407 (11300). ¹HNMR
(CDCl₃) δ1.45 (21H, m), 2.68 (3H, s), 3.29 (3H,
s), 5.45 (1H, br.), 5.85 (1H, br.). 元素分析 理論値 (C₃₉H₄₄N₂O₁₄ ・1/2TsOH・5/2AcOH
・3/2H₂O) :C 55.49, H 5.98, N 2.72, S 1.52. 実測値： C 55.55, H 5.64, N 2.73, S 1.62.

【００３３】実施例１６ ６−Ｏ−Ｄ−アラニル−３′，４′−Ｏ−イソプロピリ
デンエルサマイシンＡ（８ｆ）の合成 中間化合物６ｅ（１４５mg）及びｐ−トルエンスルホン
酸（１４３mg）の乾燥アセトン（３ml）溶液を２時間室
温で攪拌して減圧濃縮した。残留物質をクロロホルム
（２０ml）に溶解し、その溶液を水と食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して少量の酢酸の存在下に減圧
濃縮した。残留物質をエーテルで粉末化して沈澱物を濾
取し９5.６mg（６８％）の化合物８ｆを得た。 MP 217-219℃ (dec.). IRν_max (KBr) cm^-1 3400, 173
0, 1495, 1370,1215,1070, 1025. UVλ_max (MeOH) nm
(ε) 236 (32900), 267 (36400), 309 (5730), 324 (6
900), 363 (8610), 388 (10300), 407 (10300). ¹HNMR
(CDCl₃) δ1.45 (21H, m), 2.67 (3H, s), 3.4 (3H,
s), 5.24 (1H, d, J=8 Hz), 5.91 (1H, br.). 元素分析 理論値 (C₃₉H₄₄N₂O₁₄ ・1/2TsOH・5/2AcOH
・ 2H₂O) :C 55.01, H 6.02, N 2.70, S 1.54. 実測値： C 54.90, H 5.81, N 2.60, S 1.43.

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年８月２８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１０】

【化６】

フロントページの続き (72)発明者 内藤 隆之 神奈川県川崎市麻生区王禅寺2657−45 (72)発明者 西山 祐二 東京都台東区蔵前２−15−７−301

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、ＰはＣＯＲであり；Ｒは無置換ないしはアミノ
   基又はアシルアミノ基で置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ
   ₅ アルキル基）で示される化合物。
2. 【請求項２】 式 【化２】 （式中、ＰはＣＯＲであり；Ｒは無置換ないしはアミノ
   基又はアシルアミノ基で置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ
   ₅ アルキル基）で示される化合物。
3. 【請求項３】 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルエルサマイ
   シンＡを塩基の存在下、適当なカルボン酸及びジシクロ
   カルボジイミドを用いてＯ−アシル化し、続いて脱保護
   する工程を含む請求項１記載の化合物を製造する方法。
4. 【請求項４】 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３′，
   ４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡに適当な
   カルボン酸を反応させてＯ−アシル化を行い、続いてト
   リフルオロ酢酸にて脱保護反応を行う工程を含む請求項
   １記載の化合物の製造法。
5. 【請求項５】 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３′
   _, ４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡに、塩
   基の存在下適当なカルボン酸及びジシクロヘキシルカル
   ボジイミドを反応させ、続いてp-トルエンスルホン酸の
   アセトン溶液又はトリフルオロ酢酸により脱保護反応を
   行う工程を含む請求項２記載の化合物の製造法。
6. 【請求項６】 ６−Ｏ−アセチルエルサマイシンＡ；６
   −Ｏ−ｎ−ヘキサノイルエルサマイシンＡ；６−Ｏ−
   （Ｎ−トリフルオロアセチル−β−アラニル）エルサマ
   イシンＡ；６−Ｏ−β−アラニルエルサマイシンＡ；６
   −Ｏ−Ｌ−アラニルエルサマイシンＡ；又は６−Ｏ−Ｄ
   −アラニルエルサマイシンＡである請求項１記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 ６−Ｏ−アセチル−３′_, ４′−Ｏ−イ
   ソプロピリデンエルサマイシンＡ；６−Ｏ−ｎ−ヘキサ
   ノイル−３′_, ４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイ
   シンＡ；３′_, ４′−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−
   （Ｎ−トリフルオロアセチル−β−アラニル）エルサマ
   イシンＡ；６−Ｏ−β−アラニル−３′_, ４′−Ｏ−イ
   ソプロピリデンエルサマイシンＡ；６−Ｏ−Ｌ−アラニ
   ル−３′_, ４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシン
   Ａ；又は６−Ｏ−Ｄ−アラニル−３′_, ４′−Ｏ−イソ
   プロピリデンエルサマイシンＡである請求項２記載の化
   合物。
8. 【請求項８】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルエル
   サマイシンＡ。
9. 【請求項９】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
   ３′_, ４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシンＡ。
10. 【請求項１０】 ６−Ｏ−アセチル−２″−Ｎ−ｔ−ブ
    トキシカルボニル−３′_, ４′−Ｏ−イソプロピリデン
    エルサマイシンＡ。
11. 【請求項１１】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
    ６−Ｏ−ｎ−ヘキサノイル−３′_, ４′−Ｏ−イソプロ
    ピリデンエルサマイシンＡ。
12. 【請求項１２】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
    ３′_, ４′−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−（Ｎ−ト
    リフルオロアセチル−β−アラニル）エルサマイシン
    Ａ。
13. 【請求項１３】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
    ６−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニ
    ル）−３′_, ４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシ
    ンＡ。
14. 【請求項１４】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
    ６−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニ
    ル）−３′_, ４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシ
    ンＡ。
15. 【請求項１５】 ２″−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
    ６−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニ
    ル）−３′_, ４′−Ｏ−イソプロピリデンエルサマイシ
    ンＡ。
16. 【請求項１６】 １以上の薬学的に許容される担体また
    は稀釈剤とともに請求項１、２、６〜１５のいずれか１
    項に記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
17. 【請求項１７】 腫瘍の抑制に有効な量の請求項１、
    ２、６〜１５のいずれか１項に記載の化合物の哺乳動物
    宿主に投与することを含む腫瘍治療方法。