JPH0516404B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 医薬又はビタミン／ミネラル補充物として使
用する乾燥粉末組成物において、それの滑剤とし
て結晶性アスコルビン酸又は結晶性で生理的に受
容なアスコルビン酸塩を組成物の少なくとも５％
重量の量含めることからなる改良物。 ２ ビタミン類及びミネラル類からなる群より選
択された材料から本質的になり、結晶性アスコル
ビン酸又は結晶性で生理的に受容なアスコルビン
酸塩以外の滑剤およびその他の賦形剤を実質的に
含まない綜合ビタミン組成物からなる請求の範囲
第１項の乾燥粉末組成物。 ３ １以上のＢ複合ビタミンと結晶性アスコルビ
ン酸又は結晶性で生理的に受容なアスコルビン酸
塩との混合物から本質的になる綜合ビタミン組成
物からなる請求の範囲第２項の乾燥粉末組成物。 ４ 綜合ビタミンが、長さ0.01〜１mm、巾0.01〜
0.2mmを有するシアノコバラミン結晶と、結晶性
アスコルビン酸又は結晶性で生理的に受容なアス
コルビン酸塩に吸着された１以上の他のＢ複合ビ
タミンから本質的になる請求の範囲第３項の乾燥
粉末組成物。 ５ 結晶性アスコルビン酸又は結晶性で生理的に
受容なアスコルビン酸塩が200〜10メツシユを通
過する平均粒子サイズを有し、組成物中に５〜90
％重量の量混合されている請求の範囲第１〜４項
の何れか１つの乾燥粉末組成物。 ６ 次の成分を示した割合（重量部）で、 アスコルビン酸 400から1600部 パントテン酸カルシウム 30から120部 サイアミン塩酸塩 20から80部 ビリドキシン 20から80部 ナイアシン 10から40部 リボフラビン ２から８部 シアノコバラミン 0.1から0.4部 本質的になる請求の範囲第４項の乾燥粉末組成
物。 ７ 結晶性アスコルビン酸又は結晶性で生理的に
受容なアスコルビン酸塩を滑剤として組成物中に
少なくとも５％重量の量加えることからなる、医
薬又はビタミン／ミネラル補充物として有用な乾
燥粉末組成物の流動及び圧縮特性を改良する方
法。 ８ 乾燥粉末組成物がビタミン類とミネラル類か
らなる群から選択された材料から本質的になる綜
合ビタミン組成物であり、かつその中に結晶性ア
スコルビン酸又は結晶性で不活性なアスコルビン
酸塩が組成物の滑剤として添加した唯一の材料で
ある請求の範囲第７項の方法。 ９ 組成物が、表面積0.02〜0.2mm²を有するシア
ノコバラミン結晶と、200〜10メツシユを通過す
る平均粒子サイズを有するアスコルビン酸又は生
理的に受容なアスコルビン酸塩の結晶とを混合
し、１以上の他のＢ複合ビタミンを組成物の５〜
90％重量からなるアスコルビン酸又はアスコルビ
ン酸塩結晶に吸着さすことによつて作られる請求
の範囲第８項の方法。 技術分野 この発明は、通常の充填剤、滑剤や他の賦形剤
を含まない医薬品又はビタミン／ミネラル補充物
として使用する乾燥粉末組成物（dry powder
formulation）に関し、かつ特に優れた流動性、
圧縮性及び他の特性を示すかような組成物に関す
る。 技術背景 乾燥粉末の医薬及びビタミン／ミネラル補充組
成物のカプセル化に近代的な大量生産技術を利用
するためには、このような組成物が塊りになつた
り凝集したりせず、高速のカプセル化装置を速く
流動する所望の流動特性を有することが必要であ
る（Remington's Pharmaceutical Science ed.
A.Usol Publishing Co.，Eaton，
Phennsylvania，1980，1553〜1584）、その上、
カプセル化すべき乾燥粉末組成物は、ピストン型
圧縮高速自動カプセル化装置の使用ができるのに
十分な圧縮性を有する必要がある。比較的高力価
の医薬品又はビタミン／ミネラル補充物組成物を
容易に生産するには付加的に良好な圧縮特性を必
要とする。通常、必要な物理特性を与えるため各
種の滑剤〔タルク、シリカ（サンド）、ステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウム又はグリセリル
モノステアレート（石鹸）、カーボワツクスのご
ときもの〕及び／又は他の充填剤及び賦形剤を十
分な割合、たとえば約10〜85％重量を添加した乾
燥粉末カプセル化可能組成物で所要の流動及び圧
縮特性がそなわる。 錠剤化医薬品又はビタミン／ミネラル補充物に
利用される乾燥粉末組成物は、カプセル化材料に
要求されるものに類似の流動及び圧縮特性を有す
る必要がある（Remington's Pharmaceutical
Sciences）。加えて、錠剤組成物は錠剤組成の凝
集を確かなものにするため１以上の結合剤を含む
のが普通である。このような結合剤としては、た
とえば、ゼラチンのような蛋白、ナトリウム カ
ゼイネートのような水溶性カゼイン誘導体、アラ
ビアゴム、トラガントなどのような水溶性ゴム、
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ナトリウムカリボキシメチルセルロースのよ
うな水溶性セルロース誘導体などが含まれる
（Ｉ、クーパー、錠剤化研究と技術．，Journal
Pharmaceutical Sciences，61，1511〜1555
（1972））。 上記したような、滑剤、充填剤、結合剤及び／
又は他の賦形剤を混入する乾燥粉末カプセル化又
は錠剤化組成物が、たとえばストールらの米国特
許第3293132号、ダインズらの米国特許第3518345
号、カバレイの米国特許第3584114号及びマギド
の米国特許第3740432号に開示されている。 かなりの割合の人々が、カプセル化又は錠剤化
医薬品又はビタミン／ミネラル補充物に利用され
た各種の滑剤、充填剤、結合剤又は他の賦形剤に
アレルギー性又は他の急性有害反応を呈すること
がある。これは、ビタミン補充物、特に水溶性ビ
タミンＣ（アスコルビン酸）と複合ビタミンＢを
含むものに関して特にみられる。 ビタミンＣとＢ−複合ビタミンの摂取は、食習
慣がおそまつであつたり各種環境ストレス（感
染、損傷、虚血、照射、化学的露出、タバコ又は
アルコール消費による物理的、心理的及び２次
的）のために必要であろう。これらの多くのスト
レスにさらされた人の組織のアスコルビン酸値
は、約50％に低下し、遊離ラジカル病理反応の感
受性の増大、アスコルビン酸を補因子（たとえば
ドーパミンベーターヒドロキシラーゼ）とする酵
素機能障害、プロスタグランジン異常産生、又は
組織での一般的な血行変質が認められる〔H.B.
デモポーロス、遊離ラジカル病理と主中枢神経系
異常における微小循環、Acta Physiologica
Scandinavica，Supplement 492，91〜119
（1980）及びH.B.デモポーロス、発癌における遊
離ラジカル反応の役割、Journal of
Environmental Pathology and Toxicoligy
３，273〜303（1980）〕。そのため、ストレス状態
には水溶性ビタミン類を増量する必要がある。し
かし、このようなものは比較的寿命が短かく、尿
中に排泄されるため、ストレス状態が長期になつ
たり、繰り返されると、長期間又は不定期間、１
日３〜４回水溶性ビタミン補充物を消費する必要
があろう。 このように大量服用の観点で、水溶性ビタミン
補充物中の滑剤、充填物又は他の賦形剤に対する
拒否反応が広く報告されている。高力価のビタミ
ン補充養生法で多くの人に認められた副作用に
は、頭痛、重大な胃腸困難（恐らく、ステアレー
ト石鹸のような他の賦形剤の洗浄作用と合併し
た、タルクやシリカのような不溶性滑剤と充填剤
の併合刺激作用による）めまい、倦怠、アレルギ
ー反応の宿主が含まれる〔M.D.ローリンズ、薬
剤の副反応、British Medical Journal 282，
974〜976（1981），E.バツクマン、ラツト心臓と肝
臓中のアラビヤゴム、トラガントゴム、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
スの生化学的効果、Pharmacology 17，39〜49
（1978）；V.リベーレ、薬剤の副反応、British
Medical Journal 282，1401（1981）〕。 実際に、有害反応のあるものは、重大な生化学
根拠を有するものとみられる。たとえば、バツク
マンは、複合炭水化物賦形剤のあるものが(1)酸化
的リン酸化をせず、これはセルのATP（アデノシ
ントリホスフエート）の産生能を低下さすであろ
うかつ(2)薬剤を無毒化するか代謝する機能をする
内質網状質の混合機能オキシダーゼを阻害するこ
とを見出した。このような減損は潜在的に重大な
もので、倦怠、頭痛、胃腸異常を含めての医薬、
ビタミン／ミネラル製剤の多くのタイプの副作用
を説明しうるものである。 さらに、多くの研究で、水溶性ビタミン補充物
を、多くかつ繰り返し服用するとビタミン欠亡症
の予防又は治療の通常の機能を越える抗酸化剤機
能がでることが分つている。たとえば、アスコル
ビン酸は、膜リン脂質の遊離ラジカル脂質の過酸
化を防止する〔H.W.レング，膜リン脂質の過酸
化抑制におけるビタミンＥとビタミンＣの協同相
互作用、Biochimica et Biophysica Acta
664，266〜272（1982）〕。遊離ラジカル反応による
脂肪酸化は、発癌のキー工程に含まれ（H.B.デ
モポーロス、発癌における遊離ラジカルの可能な
役割、Journal of Environmental Phatology
and Toxicology ３，373〜303（1980）及びG.
M.ローゼン，カルシノゲンの活性化に含まれる
一級ラジカルのスピントラツピング、Molecular
Pharmacology，17 233〜238（1980）〕並びにプ
ロスタグランジンI₂（血小板の付着凝集を防止す
る物質）の合成を阻止する閉鎖性のアテローム性
動脈硬化症に含まれている〔H.B.デモポーロス、
遊離ラジカル病理と主中枢神経系異常における微
小循環、Acta Physiologica Scandinavica，
Supplement 492，91〜119（1980）；論説：血栓
病の予防，The Lancet，127（1977年１月15
日）〕。アレルギー性ないし他の潜在的に毒性の添
加剤（たとえば、結合剤、充填剤、滑剤など）を
含むビタミン製剤の有毒な反応は、過酸化を中和
するに必要な抗酸化剤効果を達するに必要な高用
量のビタミンを用いて排除することができる（上
記のローリンズ、バツクマン及びリイペール文献
参照）。 ビタミンＣを微細な無定型アスコルビン酸、ア
スコルビン酸ナトリウムなどの型で混合する通常
の乾燥粉末組成物に関して特に多くの他の問題が
知られている。たとえば、このような製品の流動
特性は、アスコルビン酸に認められている吸湿性
のために損われる（参照：たとえばパイハーの米
国特許第2846353号４欄、45〜54行；前記ストー
ルらの米国特許第3293132号、２欄21〜27行）。加
えてアスコルビン酸は、酸化に関し（昇温下で貯
蔵）脱色させやすい還元剤であることから古くか
ら知られている（参照、たとえば、マギドの米国
特許第3493659号、１欄、21〜23行）。アスコルビ
ン酸の還元特性は、それによつて還元される各種
のＢ複合ビタミンを含有する綜合ビタミン補充物
に特に重要である。たとえば、ビタミンB₁₂はア
スコルビン酸の存在下で毒性の分解物に容易に還
元され、このものは抗ビタミンB₁₂活性を有し、
ある場合には有害な貧血の原因となりうる〔G.
H.ビーベン，ビタミンＢ−12の還元、Nature
176，1264〜1265（1955）；V.ハーバート、ビタミ
ンＢ−12，American Journal of Clinical
Nutrition ３，971〜973（1981）〕。 かくして、アスコルビン酸とビタミンB₁₂の両
者が混入されているビタミン補充物で、その分解
を排除される特殊な組成物を考案する必要があつ
た。 たとえば、ブーシードらの米国特許第2830933
号には、ビタミンB₁₂を他の複合ビタミン及び／
又はミネラル成分とブレンドする前に合成イオン
交換樹脂に吸着させた組成物を開示している。ビ
タミンB₁₂はまた外部マトリツクス内での安定な
型で市販されているが、このような型のものを用
いるとビタミンの生体利用性の低下がありうる。 従つて、この発明の目的の中には、組成物が当
該技術水準の高速生産装置でのカプセル化又は錠
剤化しうる改良した流動及び圧縮特性を有する、
医薬品又はビタミン及び／又はミネラル補充物と
して使用する乾燥粉末組成物を提供するのが含ま
れる。この発明の別の目的は、もし通常の滑剤、
充填剤、結合剤及び／又は他の賦形剤があつたと
しても大量の存在を必要とせず、そのためこのよ
うな添加剤に関連した毒性の副作用のない組成物
を提供することである。さらに他の目的は、主滑
剤及び／又は結合剤としてアスコルビン酸を混入
している呈示したタイプの乾燥粉末組成物、並び
にその製造法を提供することである。この発明の
これら及び他の目的と利点は次の記載及び添付図
から明らかであろう。 図の簡単な説明 図中において、 図１Ａは、この発明の乾燥粉末組成物に利用さ
れる結晶性アスコルビン酸材料についての光顕微
鏡を用い110倍で透過ビームで撮影した顕微鏡写
真である。結晶は平らで、透過ビーム光に透明で
ある。 図１Ｂは図１Ａと同様に同じ倍率（110X）で
とつた顕微鏡写真で、ただし、この発明の代表的
乾燥粉末組成物を図１Ａの結晶性アスコルビン酸
材料と各種の粉末化Ｂ−複ビタミンとの混合で配
合している綜合ビタミン組成物で例証するもので
ある。 図２Ａは、図１Ａのアスコルビン酸結晶につい
て、280倍で撮影した走査電子顕微鏡写真である。 図２Ｂは、同２Ａと類似で、同じアスコルビン
酸結晶の構造を510倍で撮影した走査電子顕微鏡
写真である。 図３Ａは、図１Ｂの乾燥粉末組成の構造を例示
する図２Ａと同様に同じ倍率（280X）で撮影し
た走査電子顕微鏡写真である。 図３Ｂは、図３Ａに示したと同じ乾燥粉末組成
物の構造を例示し、図３Ａと類似でただし510倍
での走査電子顕微鏡写真である。 図４Ａは、微細化した無定形アスコルビン酸に
ついて280倍で撮つた図２Ａに類似の走査電子顕
微鏡写真である。 図４Ｂは、図４Ａに示した同じ微細化無定形ア
スコルビン酸の構造を例示し、510倍で撮つた図
４Ａに類似の走査電子顕微鏡写真である。 図５Ａは、図Ａに類似で同じ倍率（280X）で
撮影した走査電子顕微鏡写真で、微細化無定形ア
スコルビン酸と各種Ｂ−複合ビタミンとを配合す
る代表的乾燥粉末組成物の構造を例示するもので
ある。 図５Ｂは、510倍での図５Ａに示した同じ乾燥
粉末組成物の構造を例示する図５Ａと類似の走査
電子顕微鏡写真である。 発明の開示 医薬又はビタミン／ミネラル補充物としての使
用に適する乾燥粉末組成物が、通常の充填剤、滑
剤、結合剤又は他の賦形剤の何れの添加を必要と
せず、容易にかつ効率的にカプセル化又は錠剤化
できることを見出した。このような組成物は、こ
の発明に従つて単に所望の有効成分に、アスコル
ビン酸結晶又は結晶性の生理的に受容なアスコル
ビン酸塩を組成物の少なくとも約５％（重量）量
混合して作られる。かくして、結晶性アスコルビ
ン酸酸材料は、他の添加物及び賦形剤の割合を組
成物から減ずるか又は全く除くために利用でき
る。 その後でより詳しく説明するように、乾燥粉末
に加えたとき、結晶性アスコルビン酸又はアスコ
ルビン酸塩は、“乾燥滑剤”として働き、易流動
特性を生成する組成物に与え、当該技術水準で組
成物をカプセル化又は錠剤化を助長する。加え
て、結晶性アスコルビン酸の相対破砕性が、分子
単位を破砕させ、この結晶含有組成物をカプセル
化又は錠剤化操作中に圧縮させる。 ここで利用される結晶性アスコルビン酸又はア
スコルビン酸塩は、平で菱形で板状多層構造の特
殊な特性と薬理学的に受容で有害な性質のため、
医薬又はビタミン／ミネラル補充物として利用さ
れる多種の乾燥粉末組成物として利用される。し
かし、当業者が理解されるように、結晶性アスコ
ルビン酸材料を含めるのが、その還元特性のため
特にそれと混合される不安定材料を還元分解する
危険をともなうため望まれないいくらかの組成物
がありうる。 特に、医薬又はビタミン／ミネラル補充物の何
れかに使用に適する安定、自滑性、圧縮性の乾燥
粉末組成物が、結晶性アスコルビン酸材料と各種
の活性剤の何れとも混合することによつて提供で
きることが見出された。このような剤には、Ｂ−
複合ビタミン、たとえばチアミン（B₁）、リポフ
ラビン（B₂）、ナイアシン（B₃）、ピリドキシン
（B₆）、シアノコバラミン（B₁₂）；葉酸、パント
テン酸、パラアミノ安息香酸、イノシトール、コ
リン、ビオチン、レチノイド類、カルチフエロー
ル類のようなビタミン類；ゼレン、亜鉛、カルシ
ウム、マグネシウム、マンガン及びクロムのよう
なミネラル補充物；レシチン、酵母、薬用植物、
プランクトン又は植物センヰのような他の食物補
充物；セコバルビタールのようなバルビタール
類、クロルプロマジンのようなフエノチアジン
トランキサイザー類、テトラサイクリンやペニシ
リンのような抗生物質、アセタミノフエンやアス
ピリンのような鎮痛剤、テオフイリンのような抗
ぜん息薬、クロルフエニラミンやフエニルプロパ
ノールアミンのようなうつ血除去薬、キニジンや
ジギタリス剤のような心臓薬、ベータ・カロテ
ン、カンサキサンチンなどのような他の化合物の
ごとき医薬的に活性な剤を含む。従つて、この発
明は、広くビタミン／ミネラル補充物又は医薬
（処方薬及び家庭薬を含む）の何れに有用であり、
その中に結晶性アスコルビン酸材料が、ビタミン
としての所望の性質から離れても、流動及び圧縮
特性の改良を与えるために利用されている乾燥粉
末組成物を包含する。結晶性アスコルビン酸含有
組成物は、ビタミンB₁₂を含めてＢ−複合ビタミ
ン組成物の製造に関して特に有用である。 ビタミンB₁₂を除いて、Ｂ−複合ビタミンは、
アスコルビン酸材料の結晶面に吸着され、比較的
ち密で、平な複合粒子を形勢することが見出され
た。Ｂ−複合ビタミンがアスコルビン酸結晶で提
供される比較的にかさ高い還元表面へ吸収される
ことが、Ｂ−複合ビタミンの酸化を保護する。 かくして形勢したち密で平な粒子が、添付の図
面の図１〜３で最もよく例証される。その中で、
Ｂ−複合ビタミンは、不規則な囲まれた凝集物を
形成することなく広い平らな表面に吸着されてい
る。たとえば、図１Ａと図１Ｂと比較すると、図
１Ａの透明なアスコルビン酸結晶へのＢ−複合ビ
タミンの吸着は、その透明性を減ずる（図１Ｂ）。
その上ごくわずかのＢ−複合物が未吸着であるこ
とが図１Ｂより分る。一方、図５Ａと５Ｂで例証
されるように、Ｂ−複合ビタミンは、無定形アス
コルビン酸で囲まれる（clamp）傾向にある。ち
なみに、Ｂ−複合ビタミンは全く図５Ａ及び５Ｂ
に見ることができないことが分り、一部は吸着さ
れる表面を持たないため、標品の真空蒸発中に除
去されるか失われる。 この発明の好ましい綜合ビタミン組成物は、ビ
タミンB₁₂の還元分解され易いことが認められて
いるにもかかわらず、結晶性アスコルビン酸成分
で還元されない比較的大きなシアノコバラミン結
晶の型でビタミンB₁₂を混合するのが望ましい。
より詳しく下記するように、そのビタミンB₁₂は
アスコルビン酸への付着を防止する。シアノコバ
ラミン結晶の大きさ、密度、硬質結晶構造、表面
特性のため、還元に保護される。かくして、添付
図面の図３Ａと３Ｂに例証するように、シアノコ
バラミン結晶は結晶性アスコルビン酸材料に付着
しない。その上、Ｂ−複合ビタミンの結晶性アス
コルビン酸へ吸着された“コーテイング”（図１
Ａと１Ｂ、及び３Ａと３Ｂ参照）が、付加的に、
綜合ビタミン組成物のアスコルビン酸成分により
結晶性ビタミンB₁₂の還元を防禦するのに役立
つ。 かくして、この発明の好ましい水溶性綜合ビタ
ミン組成物において、アスコルビン酸と数種のＢ
−複合ビタミンの結晶的及び物理的性質が、組成
物の流動及び圧縮特性を改良するのみならず、付
加的にそれぞれの成分の分解の危険を排除されな
ければ少なくし、そのため組成物の安定性を顕著
に改善する。 発明を実施するための最良の仕様 こゝに言及した結晶性アスコルビン酸材料と
は、アスコルビン酸自体、及び生理的に受容なカ
チオン性アスコルビン酸塩、たとえばアスコルビ
ン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム及び
アスコルビン酸マグネシウムの両者を含む。結晶
性アスコルビン酸材料は、一般的に菱形、板状様
結晶で、200〜10メツシユスクリーンをどこでも
通過しうる粒子サイズを有するもので、中等度の
微細度（30〜80メツシユ）が特に好ましい。結晶
は、乾燥粉末組成物にその約５％（重量）のごと
き少量から約90％（重量）のような大量混入され
る。好ましい水溶性綜合ビタミン組成物では、結
晶性アスコルビン酸材料を約30〜80％の量混入す
るのが望ましい。 ここに利用される結晶性アスコルビン酸材料
は、市販で入手可能な物質であり、Ｄ−グルコー
スのＤ−ソルビトールへの水添、続いてＬ−ソル
ビトールの微生物的酸化、ジアセトン−２−ケト
−Ｌ−グロン酸へのカルボキシル化、塩酸との加
熱によつてアスコルビン酸への変換によつて作る
ことができるものである。アスコルビン酸塩は、
所望により酸から直接作り得ることは勿論であ
る。 ここに利用される結晶性アスコルビン酸材料の
構造は、文献上解明されている（参照：J.ボスレ
フ、Ｌ−アスコルビン酸“ビタミンＣ”の結晶構
造、Acta Chemica Scandinavica，18，No.３
1964，pp841〜842）。結晶性アスコルビン酸は、
次の一般的に受け入れられた構造式： を有することがフオリエーの作図（mapping）で
示される。５員環は、実質的に平面である。この
ものは単針晶構造で、通常針状をしばしば伴う板
状型で、アスコルビン酸の４分子が単位セルを形
成する。２つの単位セルは、凝対称的にペアーを
形成し、それにより分子並びに単位セルが水素結
合で結ばれている。かくして、生成した平面状結
晶は、互にすべり合うもので、乾燥滑剤として作
用することを可能にし、易流動性を粉末に与え
る。もしそうでなければカプセル化又は錠剤化中
にケーキ化、粘着又は凝集するようになる。 加えて、個々のアスコルビン酸（又はアスコル
ビン酸塩）結晶は、個々の結晶構造中であまり密
度と強度がないので、容易に砕けうるものであ
る。従つて、これを含有する乾燥粉末組成物をカ
プセル化又は錠剤化中圧縮力を付すと、個々の結
晶を破壊し、圧縮することが可能である。このた
め、結晶性アスコルビン酸材料を含めた乾燥粉末
は、容易に圧縮しうるもので並びに易流動性をも
つものである。 この発明に従つて利用される結晶性合成アスコ
ルビン酸材料は天然のアスコルビン酸結晶又は通
常の複合ビタミン製剤に利用される無定形のアス
コルビン酸微細末より安定であると思われる。こ
れらの後者の材料は、空気と光にされされると酸
化されることが記載されている（参照：Merck
Index ８版 1968 p105）。ここでの組成物に利
用される結晶性アスコルビン酸は、結晶中に水素
結合が存在するため、ジヒドロアスコルビン酸へ
の自動酸化がされがたく、そのため優れた安定性
を発揮する。前記のことは、この発明の乾燥組成
物に入れられる結晶性アスコルビン酸材料につい
ての優れた流動、圧縮性及び安定特性についての
一つの可能な説明だけであることを理解されるで
あろう。従つて、この発明は、記述したごとき提
案の構造メカニズムに限定して解釈されるべきで
ないことを意図するものである。 上記に示したように、この発明の好ましい乾燥
粉末組成物は、結晶性アスコルビン酸材料を約30
〜80％量、他の水溶性ビタミン類との混合、好ま
しくはビタミンB₁₂と他のＢ−複合ビタミンとの
配合で混合されている。このタイプの特に好まし
い複合ビタミン組成物は、次の成分を混合するの
が望ましい。 成 分 重量部 結晶性アスコルビン酸材料 400〜1600ml （30〜80メツシユ） パントテン酸カルシウム末 30〜120ml チアミン塩酸塩末 20〜80ml ビリドキシン末 20〜80ml ナイアシン末 10〜40ml リポフラビン末 ２〜８ml シアノコバラミン 100〜400μg （長さ約0.1〜1.0mm、 巾 約0.01〜0.2mm） 示したように、純粋な耐還元性シアノコバラミ
ン結晶の型のビタミンB₁₂を利用するのが特に好
ましい。かくして乾燥粉末組成物に利用されるそ
の結晶は、密で強い格子構造を持つ針状である
〔E.L.リクス，結晶性ビタミンＢ−12，Science
107，396〜397，1948；D.C.ホジイン，ビタミン
Ｂ−12の構造、Ｂ−12から誘導されたヘキサカル
ボン酸の結晶構造とビタミンの分子構造，
Nature 176，325〜328（1955）；M.J.カンバー，
クロル置換ビタミンＢ−12の結晶構造に関するあ
る考察，Nature 176，551〜553（1955）〕。これ
らは、長さ約0.1〜１mm、巾約0.01〜0.2mmの変動
のある表面積を有し、それに混合される結晶性ア
スコルビン酸材料よりかなり大きいものである。
これらは99％純度である。 この結晶は、還元分解に対して優れた耐性を示
す。これはシアノコバラミン結晶格子中の多くの
点の分子内結合が、高耐還元性である密で堅い構
造を作るからである（参照：上記のリクス、ホジ
イン及びカンパーの文献）。その上シアノコバラ
ミンとアスコルビン酸の大きさと型の相違、及び
Ｂ−複合ビタミンの結晶性アスコルビン酸材料へ
の吸収のため、シアノコバラミンは、アスコルビ
ン酸結晶への静電気引力によつて容易に引付けら
れない。 上に示したシアノコバラミン結晶の型のビタミ
ンB₁₂を含むＢ−複合ビタミン類は、かくして、
ビタミンB₁₂の還元分解又は他のＢ−複合ビタミ
ン類の酸化分解の危険をともなわず、結晶性アス
コルビン酸材料と混合できる。これは、綜合ビタ
ミンの大量をしばしば服用する場合に特に重要で
ある。このことから、大量が利用されるときごく
少割合のビタミンB₁₂が通常このような組成物に
混合される一方、悪性貧血の付随的な危険をとも
なつた品質の劣るビタミンB₁₂の臨床有効量を服
用できる可能性がある〔G.H.ビーベン，ビタミ
ンＢ−12の還元、Nature 176，1264〜1265
（1955）；Ｖ、ハーバツト、ビタミンＢ−12、
American Journal of Clinical Nutrition ３，
371〜372（1981）〕。 この発明の乾燥粉末組成物は、その各種成分を
各特定成分に従つて適当な割合と仕様で配合する
ことによつて作りうる。シアノコバラミンと他の
Ｂ−複合ビタミン類とを混合している好ましい水
溶性綜合ビタミン組成物を形成するのに、次のよ
うに混合するのが好ましい。すなわち、(1)シアノ
コバラミン結晶を部分標品のパントテン酸カルシ
ウム（使用される全パントテン酸塩の５〜10％）
でこね、各カプセル中のマイクログラム量のシア
ノコバラミンの均一分散を確実し、(1)他のＢ複合
ビタミン類をシアノコバラミンに誘引されること
なく、結晶性アスコルビン酸材料に吸着さすた
め、シアノコバラミンと摩砕物のない他の全原料
を混合し、かつ(3)シアノコバラミンの摩砕物を混
合物に加える。 次の実施例は、発明をさらに例証するものであ
つてそれに限定的に解釈されるべきものではな
い。実施例中の全ての部とパーセンテージは、特
に示さなければ重量による。 実施例１ 発明の乾燥粉末組成物の流動特性 次の成分を含有する結晶性アスコルビン酸とＢ
−複合ビタミンの混合物が作られた。 アスコルビン酸結晶（30〜80メツシユ） 200g パントテン酸カルシウム末 30g 塩酸チアミン末 10g ピリドキシン末 10g ナイアシン末 5g リボフラビン末 1g シアノコバラミン結晶（純度99％） １mg （長さ0.2mm〜0.5mm，巾0.05mm〜0.1mm） (1)シアノコバラミンを５％部分標品のパントテ
ン酸カルシウム（1.5g）でこね、(2)シアノコバラ
ミンの摩砕物なしで、他の全原料を混合し、(3)シ
アノコバラミンの摩砕物を混合物に加えることに
より、混合物が作られた。これらの工程は、シア
ノコバラミンの均一分散を確実にし、ヒアノコバ
ラミンの添加前に、他のＢ−複合ビタミン類の結
晶性アスコルビン酸への吸着のため、順次行われ
た。 当初の実験室的テストでは、上記の混合物を、
10cmの円形開口と６mm狭内径の15cmステムとを有
する垂直に（水平から90°）位置させたガラスロ
ートを通し、１Kg／minの割合で、塊りや、粘着
物又はケーキ物がなく、重量供給で流動した。流
速は、水平から60°傾斜のロートで0.9Kg／min、
水平から45°傾斜のロートで0.6Kg／minであつた。
無定形のアスコルビン酸微細末に変えた以外、上
記の材料の各々を同じ割合で混ぜた対照ブレンド
では、ロートがステムに本来合う点で、ステム内
に粘着するのが見出され、水平から90°、60°又は
45°で送ることができなかつた。 次のテストでは、上記の混合物を、手動及び自
動のツーピースカプセル充填機で０サイズ及び00
サイズのカプセルに充填するのに用いた。半自動
パーク・デビスカプセル充填機で、混合物を各
720mg含有する０サイズカプセルの14000より僅か
に多い数が１時間で充填された。カプセル化速度
は、機械の最高スピードに近いものであつた。そ
して混合物は、ケーキ化や粘着化や塊りになつた
りせず自由に流動した。加えて、混合物は、容易
にカプセル中に圧縮され、カプセルはさらに他の
乾燥滑剤、充填剤又は賦形剤を加えずに容易に閉
じられた。 実施例２ 発明の乾燥粉末組成物の圧縮性 実施例１記載と類似の乾燥粉末組成物の別のパ
ツチを作り、上記した半自動パーク・デビスカプ
セル充填機を用い、０サイズカプセルにカプセル
化した。その乾燥粉末混合物は、実施例１の記載
のように作つた。 720mgの組成物が各０サイズカプセルに圧縮し、
約14000カプセルが１時間のカプセル化運転で充
填された。 このようにして充填された各０サイズカプセル
はほぼ次の組成物を含有した。 アスコルビン酸（30〜80メツシユ） 570mg パントテン酸カルシウム末 80mg 塩酸チアミン末 27mg ピリドキシン末 27mg ナイアミン末 13mg リボフラビン末 ３mg シアノコバラミン結晶（純度99％） 150μg （長さ0.2mm〜0.5mm，巾0.05mm〜0.1mm） 計 720mg 720mg包装密度が、同じサイズのカプセル中、
類似の通常の組成物について500mgの通常の包装
密度に匹敵する。この発明のカプセル化した組成
物は、特定のカプセルサイズにカプセル化した通
常の組成物より40％以上大きな力価を有したこと
が分る。 実施例３ 結晶性アスコルビン酸混合及びアスコ
ルビン酸微粉末混合の乾燥粉末組成物の圧縮性
の比較 手動充填カプセル化操作に利用された２つの綜
合ビタミン混合物の圧縮性を比較した。最初の実
験で、無定形アスコルビン酸微粉末含有の次の組
成物を充填した。 アスコルビン酸末 200g パントテン酸カルシウム末 30g 塩酸チアミン末 10g ピリドキシン末 10g ナイアシン末 5g リボフラビン末 1g シアノコバラミン結晶（純度99％） 50mg （長さ0.2mm〜0.5mm，巾0.05mm〜0.1mm） 上記の混合物を０サイズカプセルに時間当り80
カプセルの速度で充填し、各カプセルは約482mg
の混合物を含有した。 第２の実験では、アスコルビン酸成分を同量の
結晶性アスコルビン酸（30〜80メツシユ）に変え
た以外同じの混合物を同様に０サイズのカプセル
の各々に充填した。時間当り110カプセルのより
速い手動充填速度が得られた。 手動充填テストにこの発明の組成物を用いると
綜合ビタミン力価で25％増、カプセル化速度で
37.5％増を得たことが上記から分る。 実施例４ 各種ビタミン含有の乾燥粉末組成物の
圧縮性の比較 別のテストで、個々のＢ−複合ビタミンと結晶
性アスコルビン酸（30〜80メツシユ）又は無定形
アスコルビン酸微粉末を含有する組成物の圧縮性
の度合を比較した。次の平均力価は500カプセル
の標品のカプセル化テストで得られた。 【表】 【表】 結晶性アスコルビン酸の圧縮性の増大が、同じ
材料を無定形アスコルビン酸を配合したときよ
り、著明なＢ−複合ビタミンのそれぞれのカプセ
ル化に25％の力価向上を助長したことが上記から
分るであろう。 実施例５ 結晶性アスコルビン酸又はアスコルビ
ン酸微粉末を混合したテトラサイクリン抗生物
質組成物の流動性と圧縮性の比較 結晶性アスコルビン酸（30〜80メツシユ）又は
無定形アスコルビン酸微粉末とテトラサイクリン
の混合物を作り、流動及び圧縮特性を比較した。
流動は、同じ寸法の重力供給ガラスロートで実施
例１のごとく測定し、一方圧縮性は500カプセル
標品の手動充填カプセル化テストで評価した。明
らかに、アスコルビン酸は全混合物の僅か10％
（重量）からなつた。 物 質 パツチ重量 テトラサイクリン塩酸塩末 230g アスコルビン酸 結晶性は30〜80メツシユ 25g 実施例１で記載した重力供給ロートシステムに
より流動速度は、水平から90°のロートで0.8Kg／
min、水平から45°で0.4Kg／minであつた。一方、
無定形アスコルビン酸微粉末に変えた以外、上記
の材料の各々を同じ割合混合した対照ブレンド
は、ロートがステムと適切に合う点でのステムで
粘着するのが見出され、水平から90°又は45°角度
で供給できなかつた。 圧縮性は、前の流動研究に使用したパツチを用
いる手動充填カプセル化で０サイズゼラチンカプ
セルでテストした。 【表】 結晶性アスコルビン酸の圧縮性向上が、同じ材
料を無定形アスコルビン酸を配合したときより、
テトラサイクリン塩酸塩のカプセル化が25％大き
い力価を助成したことが上記から分るであろう。