DE60313657T2

DE60313657T2 - Antivirale zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60313657T2
Application number: DE60313657T
Authority: DE
Inventors: Gary Wayne Research Triangle Park GOODSON; Alison Green Research Triangle Park FLOYD; Cecilia Carpenter Research Triangle Park NAVY
Original assignee: Glaxo Group Ltd; SmithKline Beecham Corp
Current assignee: Glaxo Group Ltd; SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2002-11-08
Filing date: 2003-11-07
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2023-11-08
Also published as: AU2003291457A8; WO2004043433A3; ES2286471T3; WO2004043433A2; ATE361059T1; AU2003291457A1; EP1567133A2; DE60313657D1; CA2505130C; CA2505130A1; US20050287177A1; EP1567133B1; JP2006508134A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Mittel 3'-Azido-3'-desoxythymidin und (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on zu einer Einzelform kombinieren, die nützlich in der Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) sind.
Hintergrund der Erfindung
Retrovir^® (Zidovudin), auch bekannt als 3'-Azido-3'-desoxythymidin, ist zur Behandlung von HIV-Infektionen in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln zugelassen. Es ist auch zur Prävention der mütterlich-fötalen HIV-Übertragung als Teil eines Schemas indiziert, das orales Zidovudin beginnend zwischen der 14. und 34. Schwangerschaftswoche, intravenöses Zidovudin während der Wehen und Verabreichung von Zidovudin-Sirup an das Neugeborene nach der Geburt einschließt.
Die Therapie mit Retrovir^® hat gezeigt, daß sie bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung das Überleben verlängert und das Auftreten von opportunistischen Infektionen verringert und bei asymptomatischen HIV-infizierten Patienten das Fortschreiten der Krankheit verzögert.
Die empfohlene orale Dosis von Retrovir^® beträgt 600 mg pro Tag in unterteilten Dosen in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln. Die empfohlene Dosis bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Wochen bis 12 Jahren beträgt 160 mg/m² alle 8 Stunden in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln.
Zidovudin wird schnell absorbiert und verteilt, wobei Spitzenserumkonzentrationen innerhalb von 0,5 bis 1,5 Stunden auftreten. Die Eliminierung ist schnell mit einer Halbwertszeit von ca. 1,5–2 Stunden. Es wird renal durch den Leberstoffwechsel eliminiert.
(2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on (ebenfalls bekannt als Lamivudin, EPIVIR^®, 3TC^®, -cis-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosin, (–)-2',3'-Didesoxy-3'-thiacytidin) hat antivirale Aktivität gegen das humane Immunschwächevirus (HIV) und andere Viren wie Hepatitis B gezeigt. (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on und seine Verwendung gegen HIV werden in EP 0382526 und WO 91/17159 beschrieben. Kristalline Formen von (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on werden in WO 92/21676 beschrieben. Kombinationen aus (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on mit anderen reversen Transkriptaseinhibitoren werden in WO 92/20344 beschrieben.
Der Erfolg von modernen Behandlungen von HIV mit multiplen Wirkstoffen erfordert häufig eine strikte Einhaltung eines komplexen Behandlungsschemas, das die Verabreichung vieler unterschiedlicher Wirkstoffe pro Tag erfordern kann, die zu zeitlich genau abgestimmten Intervallen bei sorgfältiger Beachtung der Ernährung verabreicht werden. Die Nichteinhaltung durch den Patienten ist ein wohlbekanntes Problem, das solche komplexen Behandlungsschemata begleitet. Die Nichteinhaltung durch den Patienten ist ein kritisches Problem in der Behandlung von HIV, weil eine solche Nichteinhaltung zum Auftreten von mehrfach wirkstoffresistenten Stämmen von HIV führen kann.
Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit dem Problem der Nichteinhaltung durch Formulieren multipler Wirkstoffe, 3'-Azido-3'-desoxythymidin und (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on, zu einer einzelnen Tablette zur einmal täglichen Verabreichung. Jedoch würde das einfache Kombinieren der zwei Wirkstoffe in therapeutischen Dosen zur einmal täglichen Verabreichung in einer einzelnen Tablette zu einer Tablette führen, die eine zu hohe Größe zum Schlucken ohne Schwierigkeit hat. Außerdem werden um so mehr Exzipienten benötigt, je größer die Wirkstoffmenge in der Formulierung ist, um die Mischung zu einer Tablette zu verpressen. Erhöhte Mengen einiger Exzipienten können nachteilige Wirkungen auf die Tabletteneigenschaften haben und können zu Problemen von beispielsweise Auflösung, Inhaltsgleichförmigkeit, Härte und Entmischung führen.
Außerdem wurde angenommen, daß die kurze Halbwertszeit von 3'-Azido-3'-desoxythimidin im Blut und die bevorzugte Absorption des Wirkstoffs im oberen Teil des Magen-Darm-Trakts eine einmal tägliche Dosierung ausschließen würden.
Wir haben eine pharmazeutische Zusammensetzung gefunden, die Zidovudin und Lamivudin umfaßt und die Absorptionsgeschwindigkeit des Körpers für Zidovudin der Fläche des Magen-Darm-Trakts anpaßt, wodurch die Blutspiegel von Zidovudin kontrolliert und potentielle Nebenwirkungen reduziert werden. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sehen eine einmal tägliche Dosierung vor, wodurch das Problem der Nichteinhaltung durch den Patienten und der Pillenbelastung angegangen wird.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist ein Merkmal der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die aktiven Bestandteile 3'-Azido-3'-desoxythymidin (Zidovudin) und (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on (Lamivudin) oder pharmazeutisch akzeptable Derivate davon umfassen, in Form einer Tablette bereitzustellen, die die unterschiedliche Freisetzung der aktiven Bestandteile vorsieht.
Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Verwendung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen, die die aktiven Bestandteile 3'-Azido-3'-desoxythymidin und (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yI)-(1H)-pyrimidin-2-on oder pharmazeutisch akzeptable Derivate davon umfassen, in Form einer Tablette bereit, die die unterschiedliche Freisetzung der aktiven Bestandteile vorsieht.
Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Verwendung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die vorliegende Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Schicht, die eine sichere und therapeutisch wirksame Menge von Zidovudin und eine sichere und therapeutisch wirksame Menge von Lamivudin enthält; und eine zweite Schicht umfaßt, die eine sichere und therapeutisch wirksame Menge von Zidovudin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
Der Begriff "sichere und therapeutisch wirksame Menge" wie hier verwendet bedeutet eine ausreichende Menge eines Wirkstoffs, einer Verbindung, einer Zusammensetzung, eines Produkts oder eines pharmazeutischen Mittels zur Verminderung, Umkehr oder Behandlung einer Krankheit in einem Menschen oder anderen Säuger ohne ernsthafte Schädigung der Gewebe des Säugers, an den der Wirkstoff oder das pharmazeutische Mittel verabreicht wird.
Der Begriff "pharmazeutisch akzeptables Derivat" wie hier verwendet bedeutet jedes (jeden) pharmazeutisch akzeptable(n) Salz, Solvat, Ester oder Salz eines solchen Esters oder jede andere Verbindung, die bei Verabreichung an den Empfänger den beabsichtigten aktiven Bestandteil oder einen aktiven Metabolit oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann.
Der Begriff "pharmazeutisch akzeptables Derivat von Zidovudin" wie hier verwendet bedeutet jedes (jeden) pharmazeutisch akzeptable(n) Salz, Solvat, Ester oder Salz eines solchen Esters von Zidovudin oder jede andere Verbindung, die bei Verabreichung an den Empfänger Zidovudin oder einen antiviral aktiven Metabolit oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann.
Der Begriff "pharmazeutisch akzeptables Derivat von Lamivudin" wie hier verwendet bedeutet jedes (jeden) pharmazeutisch akzeptable(n) Salz, Solvat, Ester oder Salz eines solchen Esters von Lamivudin oder jede andere Verbindung, die bei Verabreichung an den Empfänger Lamivudin oder einen antiviral aktiven Metabolit oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitstellen kann. Beispiele für Lamivudinsalze sind das Hydrochlorid und das Mesylat.
Bevorzugt wird (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on im wesentlichen frei vom entsprechenden (+)-Enantiomer bereitgestellt. "Im wesentlichen frei" wie hier verwendet bedeutet, daß weniger als ca. 10 % G/G des (+)-Enantiomers im Vergleich zur Menge von (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on vorhanden ist. Bevorzugt ist weniger als ca. 5 % G/G des (+)-Enantiomers im Vergleich zur Menge von (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on vorhanden.
Die vorliegende Erfindung liefert pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung von 3'-Azido-3'-desoxythymidin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat davon und eine Formulierung mit unmittelbarer Freisetzung von 3'-Azido-3'-desoxythymidin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat davon und von (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on oder einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat davon umfassen. Vorteilhaft umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen eine Schicht, die eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung von 3'-Azido-3'-desoxythymidin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat davon enthält; und eine zweite Schicht, die eine Formulierung mit unmittelbarer Freisetzung von (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on oder einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat davon und von 3'-Azido-3'-desoxythymidin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat davon enthält. Bevorzugt umfassen die Zusammensetzungen 3'-Azido-3'-desoxythymidin und (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sehen eine unmittelbare Freisetzung von Zidovudin und Lamivudin für den anfänglichen Freisetzungszeitraum vor, wodurch Sicherheit in der Verabreichung der Wirkstoffe sichergestellt wird, gefolgt von einer kontrollierten Freisetzung von Zidovudin im Dünndarm, um die Absorption in diesem Teil des Magen-Darm-Trakts zu maximieren, weil die Absorption von Zidovudin im Dickdarm sehr gering ist. Deshalb wird Zidovudin zum Erreichen therapeutischer Wirkstoffmengen vorteilhaft aus der Zusammensetzung innerhalb von 3–6 Stunden, am meisten vorteilhaft innerhalb von 4–5 Stunden freigesetzt. Die Formulierung mit unmittelbarer Freisetzung in Kombination mit einer Formulierung mit kontrollierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine Freisetzung von Wirkstoff zum Erreichen therapeutischer Mengen über den längsten Absorptionszeitraum hinweg vorsehen. Die Gesamtfreisetzung von Wirkstoff kann über den Zeitbereich von 0 bis 3–6 Stunden, bevorzugt 0 bis 4–5 Stunden sein. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können die Wirkstofffreisetzung während der frühen und späteren Stunden dieses Bereichs bereitstellen.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Zweischichttablette. Das heißt eine Schicht kann eine Formulierung von Zidovudin mit kontrollierter Freisetzung enthalten, und eine zweite Schicht kann eine Formulierung von Zidovudin und Lamivudin mit unmittelbarer Freisetzung enthalten. Andere Ausführungsformen schließen eine Tablette innerhalb einer Tablette, mehrfach geschichtete Tabletten (d.h. mehr als zwei Schichten) und Perlen mit kontrollierter Freisetzung ein, die Wirkstoff, osmotische Mittel wie in osmotischen Pumpen und die Geschwindigkeit kontrollierende Filmüberzüge enthalten. Der Teil der Zusammensetzung mit unmittelbarer Freisetzung kann die aktiven Bestandteile in amorpher Form, kristalliner Form oder einer Mischung daraus enthalten, vorteilhaft in einer feingemahlenen oder mikronisierten kristallinen Form. Die Freisetzungsgeschwindigkeit kann durch die Zugabe von Hilfsbestandteilen mit guter Wasserlöslichkeit und durch Veränderung der Teilchengrößenverteilung der aktiven Verbindung beeinflußt werden.
Allgemein können 50–100 % von Zidovudin und 50–100 % von Lamivudin im Teil der Zusammensetzung mit unmittelbarer Freisetzung in 0,5–2 Stunden oder weniger, vorteilhaft in ca. 5–30 Minuten oder weniger freigesetzt werden. Die Auflösungsuntersuchung von Lamivudin und Zidovudin kann unter Verwendung von USP Apparatus II (Schaufeln) mit 75 U/min mit 0,1N HCl als Auflösungsmedium, das zuvor auf 37°C äquilibriert wurde, durchgeführt werden.
Der Teil der Zusammensetzung mit unmittelbarer Freisetzung kann Exzipienten enthalten, die zur Erhöhung der Löslichkeit und Durchlässigkeit im Dünndarm und im Dickdarm helfen können, wodurch die Bioverfügbarkeit dieses Teils der Zusammensetzung erhöht wird. Allgemein können Beispiele für solche Exzipienten pH-Modifikatoren, die die Löslichkeit modifizieren, hygroskopische oder zerfließende Mittel zur Erhöhung der Wasserverfügbarkeit, Sprudelbestandteile zur Erzeugung von CO₂ und Wasser, Hydrate zur Erzeugung von Wasser zur Auflösung und/oder Verschnittmittel, um beispielsweise die Löslichkeit zu erhöhen, einschließen.
Falls eine amorphe aktive Verbindung im Teil der Zusammensetzung mit unmittelbarer Freisetzung eingesetzt wird, kann sie in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung daraus zusammen mit einem oder mehreren Polymeren unter Verwendung von Techniken und Polymeren gelöst werden, die den Fachleuten bekannt sind.
Wenn kristalline aktive pharmazeutische Bestandteile im Teil der Zusammensetzung mit unmittelbarer Freisetzung verwendet werden, kann es wünschenswert sein, leicht wasserlösliche Hilfsbestandteile hinzuzugeben, zum Beispiel Lactose. Die Freisetzungsgeschwindigkeit kann durch Verwendung von Sprengmitteln, zum Beispiel vernetztes Polyvinylpyrrolidon (PVP), oder oberflächenaktiven Substanzen, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, beschleunigt werden.
Die Herstellung des Teils der Zusammensetzung mit unmittelbarer Freisetzung kann durch den Fachleuten bekannte Verfahren durchgeführt werden. Allgemein können die gewünschten Bestandteile wie aktiver Bestandteil, mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat in einem Granulator oder Walzenkompaktierer, gegebenenfalls mit Wasser und/oder Wasser, das ein Bindemittel enthält, zu einer trockenen Pulvermischung oder nassen Granulierung granuliert werden. Die trockene Mischung oder nasse Granulierung kann ein- oder mehrmals gemahlen und getrocknet werden, bis sie gesiebt oder verpreßt werden kann. Alternativ kann ein Direktverpressungsverfahren mit einer trockenen Mischung verwendet werden.
Der Teil der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung kann wenigstens ein Mittel zur kontrollierten Freisetzung enthalten, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus hydrophilen gelbildenden Polymeren, wasserunlöslichen permeablen Polymeren und Mischungen daraus besteht. Der Teil der kontrollierten Freisetzung kann ca. 10 bis ca. 70 Gew.% solcher Polymere enthalten. Geeignete Polymere schließen ohne Beschränkung modifizierte Stärke oder celluloseartige Substanzen ein, zum Beispiel Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose. Vorteilhaft kann Hydroxypropylmethylcellulose verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Formulierung von 3'-Azido-3'-desoxythymidin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat davon mit kontrollierter Freisetzung und eine Formulierung von 3'-Azido-3'-desoxythymidin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat davon und von (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on oder einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat davon mit unmittelbarer Freisetzung umfaßt, worin die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung eine Mischung aus Polymeren umfaßt. Polymere können nach ihrer Viskosität und ihren hydrophilen und hydrophoben Eigenschaften ausgewählt werden, um eine Freisetzungsgeschwindigkeit von Zidovudin von ca. 4 bis 6 Stunden, bevorzugt 4 bis 5 Stunden zu erreichen. Vorteilhaft sind die Polymere in einer Menge von ca. 10 bis ca. 15 % G/G des Teils der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung vorhanden. Polymere sind in Mengen vorhanden, die eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs wie oben definiert erlauben, während die Einfachheit der Verarbeitung, Matrixintegrität und vernünftige Tablettengröße zur Verabreichung an Patienten bewahrt werden. Vorteilhaft können Mischungen von Hydroxypropylmethylcellulose unterschiedlicher Viskositäten verwendet werden.
Die Herstellung des Teils der Formulierung kontrollierter Freisetzung kann durch jedes den Fachleuten bekannte Verfahren durchgeführt werden. Solche Verfahren werden zum Beispiel offenbart in P.J. Sheskey et al., "Use of Roller Compaction in the Preparation of Controlled-Release Hydrophilic Matrix Tablets Containing Methylcellulose and Hydroxypropyl Methylcellulose Polymers", Pharmaceutical Technology, Septemer 1994 und P.J. Sheskey et al., "Comparison of Low-Shear and High-Shear Wet Granulation Techniques and the Influence of Percent Water Addition in the Preparation of a Controlled- Relase Matrix Tablet Containing HPMC and a High-Dose, Highly Water-Soluble Drug", Pharmaceutical Technology, März 1996.
Allgemein werden zur Herstellung des Teils der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung Teilchen des aktiven pharmazeutischen Bestandteils, zum Beispiel Zidovudin, mit einem Mittel zur kontrollierten Freisetzung vermischt, zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), und gegebenenfalls mit mikrokristalliner Cellulose. Gegebenenfalls wird ein Bindemittel, zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylcellulose, in Wasser zur Bildung einer Granulierungslösung gelöst. Danach kann die Granulierungslösung auf die vermischten Pulver gesprüht werden, die dann getrocknet werden können. Gegebenenfalls kann ein Schmiermittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, hinzugegeben und mit den zuvor vermischten Pulvern mit der darauf getrockneten Granulierungslösung vermischt werden. Andere geeignete Füllstoffe schließen ohne Beschränkung Lactose, Stärke und zweibasiges Calciumphosphat ein. Ein Stabilisator oder Bindemittel kann in den Teilen der Zusammensetzung sowohl für die unmittelbare als auch die kontrollierte Freisetzung fehlen, oder ein Stabilisator oder Bindemittel kann in einem oder beiden Teilen der Zusammensetzung für die unmittelbare Freisetzung und kontrollierte Freisetzung verwendet werden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zusätzliche Bestandteile enthalten. Solche Bestandteile schließen ohne Beschränkung Bindemittel, Überzugsmaterialien, osmotische Mittel, Verdünnungsmittel, Exzipienten, Schmiermittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Weichmacher, Sprengmittel und dgl. ein.
Bindemittel können ohne Beschränkung modifizierte Stärke, Gelatine und andere Polymere einschließen. Geeignete Bindemittel können Maisstärke, Kartoffelstärke oder andere Stärken, Gelatine, natürliche und synthetische Gummen, zum Beispiel Gummi arabicum, Natriumalginat, Alginsäure, andere Alginate, gepulvertes Tragacanthharz, Guargummi, Cellulose und ihre Derivate, zum Beispiel Ethylcellulose, Celluloseacetat, Carboxymethylcellulosecalcium, Natriumcarboxymethylcellulose, vorgequollene Stärke, mikrokristalline Cellulose und Mischungen daraus einschließen.
Tabletten können auf der Außenseite filmüberzogen oder zur Trennung der Teile der Zusammensetzung mit unmittelbarer Freisetzung und kontrollierter Freisetzung filmüberzogen werden. Magensaftresistente, Identifizierungs-, Erscheinungsbild- und geschmacksmaskierende Überzüge können ebenso wie Überzüge eingesetzt werden, die die Fähigkeit zur unmittelbaren Freisetzung oder kontrollierten Freisetzung steigern. Ein Überzug kann durch Verpressen oder Sprühtrocknen aufgetragen werden. Die Sprühtrocknung des äußeren Überzugs einer Tablette kann den zusätzlichen Vorteil der Erzeugung einer kleineren, leichter zu schluckenden Tablette haben.
Typische Filmüberzüge können ohne Beschränkung Celluloseether, Ethylcellulose, Celluloseester, zum Beispiel Celluloseacetat, und Polyvinylalkohol einschließen. Andere Überzugsmaterialien können ohne Beschränkung wasserlösliche Polymere einschließen, zum Beispiel Polyethylenglykol, oder Polysaccharide wie Sorbat-Derivate können als filmbildender Überzug verwendet werden und können Celluloseether wie Ethylcellulose einschließen.
Osmotische Mittel können ohne Beschränkung Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Harnstoff, Inosit, Saccharose, Lactose, Glucose, Sorbit, Fructose, Mannit, Dextrose, Magnesiumsuccinat, saures Kaliumphosphat und dgl. einschließen.
Andere Exzipienten können ohne Beschränkung Acrylsäure-Derivate, Wachse wie Carnaubawachs, wasserunlösliche/wasserhalbdurchlässige Polymere wie Methylcellulose und mikrokristalline Cellulose, wasserunlösliche/vom Wasser-pH abhängige Polymere wie Acrylsäure-Acrylester-Kombinationen und Methacrylsäure-Methacrylester-Kombinationen und dgl. einschließen.
Schmiermittel können ohne Beschränkung Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, leichtes Mineralöl, Glycerin, Sorbit, Mannit, Polyethylenglykol, andere Glykole, Stearinsäure, Natriumlaurylsulfat, Talkum, hydriertes Pflanzenöl, zum Beispiel Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Sojaöl, Zinkstearat, Ethyloleat, Ethyllaurat, Agar, Syloid-Kieselgel, koaguliertes Aerosol aus synthetischer Kieselerde, Cab-o-sil^® (Cabot Co.) oder Mischungen daraus einschließen.
Füllstoffe können ohne Beschränkung Talkum, Calciumcarbonat, mikrokristalline Cellulose, gepulverte Cellulose, Dextrose, Kaolin, Mannit, Kieselsäure, Sorbit, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, vorgequollene Stärke und Mischungen daraus einschließen. Das Bindemittel/der Füllstoff in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann in einer Menge von ca. 5 bis 65 % G/G der Zusammensetzung vorhanden sein.
Gleitmittel können ohne Beschränkung Siliciumdioxid einschließen, zum kolloidales Siliciumdioxid.
Weichmacher können ohne Beschränkung Citratester, Öl, zum Beispiel Rizinusöl, Polyalkylenglykol, zum Beispiel Polyethylenglykol, Phthalatester, zum Beispiel Diethylphthalat, und Zitronensäureester, zum Beispiel Triethylcitrat, einschließen.
Sprengmittel können ohne Bschränkung Agar-Agar, Alginsäure, Calciumcarbonat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellosenatrium, Crospovidon, Polacrylinkalium, Natriumstärkeglykolat, Kartoffel- oder Tapiocastärke, andere Stärken, vorgequollene Stärke, Tone, andere Algine, andere Cellulosen, Gummen oder Mischungen daraus einschließen.
Ein anderes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Vereinfachung von Behandlungsschemata für HIV und andere Viren mit dem Ziel der Steigerung der Einhaltung durch den Patienten durch Bereitstellung einer vereinfachten Arzneiform, die pharmazeutisch akzeptable Mengen von 3'-Azido-3'-desoxythymidin und (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on oder pharmazeutisch akzeptablen Derivaten davon enthält.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Behandlung, Umkehr, Reduzierung oder Inhibierung von retroviralen Infektionen, insbesondere HIV-Infektionen, in einem Säuger, insbesondere einem Menschen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an den Säuger umfaßt.
Es wird für die Fachleute ersichtlich sein, daß sich hier ein Verweis auf "Behandlung" sowohl auf die Prophylaxe als auch auf die Behandlung einer etablierten Krankheit, Infektion oder deren Symptome erstreckt.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können 0 bis ca. 5 % Magnesiumstearat; ca. 0,05 bis ca. 10 % Gleitmittel; 0 bis ca. 15 % Natriumstärkeglykolat; und ca. 10 bis ca. 60 % mikrokristalline Cellulose einschließen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls Siliciumdioxid (SiO₂), auch bezeichnet als kolloidale Kieselerde, Quarzstaub, pyrogene Kieselsäure, leichte wasserfreie Kieselsäure, Kieselsäureanhydrid, AEROSIL^TM oder CAB-O-SIL^TM; asbestfreies Talkum, Natriumaluminosilicat, Calciumsilicat, gepulverte Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Natriumbenzoat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Metallstearate, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Stearowet C, Stärke, Stärke 1500, Magnesiumlaurylsulfat, Magnesiumoxid, kolloidales Siliciumdioxid in Kombination mit mikrokristalliner Cellulose oder ProSolve^TM enthalten.
Verfahren zur Herstellung von Lamivudin werden u.a. beschrieben in WO 91/17159 , WO 92/21676 , WO 92/20669 , WO 95/29174 , hier durch Verweis eingeführt.
Zidovudin kann zum Beispiel hergestellt werden wie in US-PS 4,724,232 beschrieben, hier durch Verweis eingeführt. Zidovudin kann auch erhalten werden von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233, USA.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung werden vorteilhaft als pharmazeutische Zusammensetzungen angeboten, die zur oralen Verabreichung geeignet sind. Solche Zusammensetzungen können zweckmäßig als diskrete Einheiten wie Tabletten, Caplets, Kapseln oder jede andere Form angeboten werden, die geeignet zur oralen Verabreichung und kompatibel mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist, wobei jede Form eine vorgegebene Menge der aktiven Bestandteile enthält. Eine besonders geeignete Zusammensetzung kann aus Direktverpressungs- oder Granulierungsverfahren hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können sichere und wirksame Mengen von herkömmlichen Exzipienten wie Bindemitteln, Füllstoffen, Schmiermitteln oder Sprengmitteln enthalten. Die Tabletten können auch gemäß beliebigen, den Fachleuten bekannten Verfahren überzogen werden, die nicht mit den Freisetzungseigenschaften der Tabletten oder mit den anderen physikalischen oder chemischen Eigenschaften der vorliegenden Erfindung Wechselwirken würden. Die Tablettenbeschichtung wird ferner beschrieben und umrissen von Remington, The Science & Practice of Pharmacy, 19. Auflage, 1995, hier durch Verweis eingeführt. Die Zusammensetzungen können auch eine sichere und wirksame Menge von anderen aktiven Bestandteilen wie antimikrobiellen Mitteln oder Konservierungsmitteln einschließen.
Diese Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind geeignet zur Verabreichung an Menschen oder andere Säuger, insbesondere über einen oralen Verabreichungsweg. Jedoch sind andere Wege, wie sie von Ärzten und anderen Fachleuten für die Verabreichung pharmazeutischer Dosierungen, wie Pharmazeuten und Krankenschwestern, verwendet werden, nicht ausgeschlossen.
Die Fachleute werden einsehen, daß die Menge der aktiven Bestandteile, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, gemäß einer Vielzahl von Faktoren variieren wird, die die Natur des behandelten Zustands und das Alter und den Zustand des Patienten einschließen, und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes, Tierarztes oder Praktikers des Gesundheitswesens liegen wird.
Die derzeitige empfohlene orale Dosis vom Epivir^® (Lamivudin) für Erwachsene und Heranwachsende beträgt 150 mg zweimal täglich, verabreicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln. Für Erwachsene mit einem niedrigen Körpergewicht (weniger als 50 kg oder 110 lb) beträgt die derzeitige empfohlene orale Dosis von Lamivudin 2 mg/kg zweimal täglich, verabreicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln. Die empfohlene orale Dosis von Lamivudin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahren beträgt 4 mg/kg zweimal täglich bis zu maximal 150 mg zweimal täglich, verabreicht in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln.
Die empfohlene orale Dosis von Retrovir^® (Zidovudin) beträgt 600 mg pro Tag in unterteilten Dosen in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln. Die empfohlene Dosis bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Wochen bis 12 Jahren beträgt 160 mg/m² alle 8 Stunden in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können 20–60 % G/G Zidovudin und 20–60 % G/G Lamivudin in einer Schicht und 40–80 % G/G Zidovudin in der anderen Schicht enthalten. Vorteilhaft können die Zusammensetzungen 40 % G/G Zidovudin und 40 % G/G Lamivudin in einer Schicht und 60 % Zidovudin in der anderen Schicht enthalten.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ermöglichen den Patienten eine größere Freiheit von Medikationsschemata mit multipler Dosierung und eine Vereinfachung der erforderlichen Sorgfalt, die beim Erinnern der komplexen täglichen Dosierungszeiten und -schemata erforderlich ist. Durch Kombinieren von Zidovudin und Lamivudin in einer Einzelarzneiform mit unterschiedlichen Freisetzungsgeschwindigkeiten können die gewünschten täglichen Dosen in einer Einzeldosis angeboten werden. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind besonders geeignet zur Verabreichung als Einzeldosis einmal täglich. Vorteilhaft können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einmal täglich verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung erlauben zweckmäßig die Verabreichung von zwei separaten Verbindungen in einer Einheitsarzneiform, die zum Beispiel ca. 100 bis ca. 750 mg Zidovudin, insbesondere ca. 450 bis ca. 600 mg Zidovudin und ganz besonders ca. 600 mg Zidovudin und ca. 50 bis ca. 450 mg Lamivudin, insbesondere ca. 200 bis ca. 400 mg Lamivudin und ganz besonders 300 mg Lamivudin pro Einheitsarzneiform enthält. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit anderen pharmazeutischen Formulierungen als Komponente eines Behandlungsschemas mit mehrfachen Wirkstoffen verwendet werden.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch als Herstellungserzeugnisse verpackt werden, die eine sichere und therapeutisch wirksame Menge von Zidovudin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat davon; und eine sichere und therapeutisch wirksame Menge von Lamivudin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Derivat davon umfassen.
Alle der verschiedenen, den Fachleuten bekannten verschiedenen Verfahren zur Verpackung von Tabletten, Caplets oder anderen festen Arzneiformen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, die nicht die Komponenten der vorliegenden Erfindung verschlechtern werden, sind zur Verwendung in der Verpackung geeignet. Tabletten, Caplets oder andere feste Arzneiformen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in verschiedenen Verpackungsmaterialien verpackt werden und enthalten sein, insbesondere Glas- und Kunststoffflaschen, die auch Einheitsdosis-Blisterverpackung einschließen. Das Verpackungsmaterial kann auch darauf aufgedruckte Etiketten und Informationen in bezug auf die pharmazeutische Zusammensetzung aufweisen. Zusätzlich kann ein Herstellungserzeugnis eine Broschüre, einen Bericht, eine Notiz, ein Büchlein oder einen Zettel enthalten, der/die/das Produktinformationen enthält. Diese Form der pharmazeutischen Information wird in der pharmazeutischen Industrie als "Packungsbeilage" bezeichnet. Eine Packungsbeilage kann einem pharmazeutischen Herstellungserzeugnis beigelegt oder darin eingeschlossen sein. Die Packungsbeilage und jedes Herstellungserzeugnisetikett liefern Informationen in bezug auf die pharmazeutische Zusammensetzung. Die Informationen und das Etikett liefern verschiedene Formen von Informationen, die von Fachleuten für die Gesundheitsvorsorge und von Patienten verwendet werden, wobei sie die Zusammensetzung, ihre Dosierung und verschiedene andere Parameter beschreiben, die von Zulassungsbehörden wie der United States Food and Drug Agency gefordert werden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung von Verfahren und Techniken formuliert werden, die für die physikalischen und chemischen Eigenschaften der Zusammensetzungen geeignet sind und herkömmlich von Fachleuten bei der Herstellung oraler Arzneiformen unter Verwendung von Direktverpressungs- und Granulierungsverfahren eingesetzt werden. Remington, The Science & Practice of Pharmacy, S. 1615–1623, 1625–1648 und andere zutreffende Abschnitte, 19. Auflage (1995).
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in ihrem Verfahrensaspekt werden an einen Menschen oder anderen Säuger in einer sicheren und wirksamen Menge wie hier beschrieben verabreicht. Diese sicheren und wirksamen Mengen werden gemäß dem Typ und der Größe des behandelten Säugers und den gewünschten Behandlungsergebnissen variieren.
Beispiele
Die folgenden Beispiele beschrieben und zeigen ferner besondere Ausführungsformen im Umfang der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Herstellungsformel

Material für unmittelbare Freisetzung

Material	Funktion	Einheitsmenge (mg/Tabl.)	% G/G	Einheitsmenge (kg/Charge)
Schicht für unmittelbare Freisetzung
Zidovudin	Wirkstoff	300	35,29	1,41
Lamivudin	Wirkstoff	300	35,29	1,41
Avicel PH 102	Verdünnungsmittel/Bindemittel	215,65	25,37	1,01
Natriumstärkeglykolat	Sprengmittel	25,50	3,0	0,12
Kolloidales Siliciumdioxid	Gleitmittel	2,55	0,3	0,012
Magnesiumstearat	Schmiermittel	6,38	0,75	0,03
Gesamt		850	100	4,0

Abwiegen und Vermischen

1. Die geeigneten Mengen (siehe obige Tabelle) von Zidovudin, Lamivudin, Avicel, Natriumstärkeglykolat und kolloidalem Siliciumdioxid wurden abgewogen und in der obigen Tabelle aufgezeichnet.
2. Kolloidales Siliciumdioxid und Avicel wurden zusammen für Siebzwecke vermischt.
3. Die Materialien wurden in der folgenden Reihenfolge gesiebt: Mischung aus Zidovudin, Lamivudin, Avicel und kolloidalem Siliciumdioxid und Natriumstärkeglykolat.
4. Die gesiebten Bestandteile aus dem obigen Schritt 3 wurden in einen V-Wannenmischer mit 16 Quart gegeben.
5. Die Bestandteile wurden für 15 Minuten vermischt.
6. Die geeignete Menge Magnesiumstearat wurden abgewogen und das Gewicht in der obigen Tabelle aufgezeichnet.
7. Das Magnesiumstearat wurde gesiebt.
8. Das Magnesiumstearat wurde zum gemischten Material hinzugegeben und für 2 Minuten geschmiert.

Herstellungsformel

Material für kontrollierte Freisetzung

Material	Funktion	Einheitsmenge (mg/Tabl.)	% G/G	Einheitsmenge (kg/Charge)
Schicht für kontrollierte Freisetzung
Zidovudin	Wirkstoff	300	60,0	3,0
HPMC K100LVP	Freisetzungskontrolle	25	5	0,25
HPMC E4MP	Freisetzungskontrolle	25	5	0,25
Avicel PH 102	Verdünnungsmittel/Bindemittel	143,75	28,75	1,4375
Kolloidales Siliciumdioxid	Gleitmittel	2,5	0,5	0,025
Magnesiumstearat	Schmiermittel	3,75	0,75	0,0375
Gesamt		500	100	5,00

Abwiegen und Vermischen

9. Die geeigneten Mengen (siehe obige Tabelle) von Zidovudin, K100LVP, E4M, Avicel und kolloidalem Siliciumdioxid wurden abgewogen und in der obigen Tabelle aufgezeichnet.
10. Kolloidales Siliciumdioxid und Avicel wurden zusammen für Siebzwecke vermischt.
11. Die Materialien wurden in der folgenden Reihenfolge gesiebt: Mischung aus Zidovudin, K100LVP, E4M und Avicel und kolloidales Siliciumdioxid.
12. Die gesiebten Bestandteile aus dem obigen Schritt 10 wurden in einen V-Wannenmischer mit 16 Quart gegeben.
13. Die Bestandteile wurden für 15 Minuten vermischt.
14. Die geeignete Menge Magnesiumstearat wurde abgewogen und das Gewicht wurde in der obigen Tabelle aufgezeichnet.
15. Das Magnesiumstearat wurde gesiebt.
16. Das Magnesiumstearat wurde zum gemischten Material gegeben und für 2 Minuten vermischt.

Verpressen
Die Tablettenmischung für die unmittelbare Freisetzung und die Tablettenmischung für die kontrollierte Freisetzung wurden unter Verwendung einer geeigneten Zweischichttablettenpresse oder Mehrschichttablettenpresse zum Erhalt der fertigen Tabletten verpreßt.
Alternativ können entweder die Schicht für die unmittelbare Freisetzung oder die Schicht für die kontrollierte Freisetzung durch Naßgranulierung verarbeitet werden, wenn die Wirkstoffsubstanzen in der Mischung aus Exzipienten oder gelöst oder suspendiert in der Bindemittellösung oder im Granulierungslösungsmittel sind. Alternativ kann entweder die Schicht für die unmittelbare Freisetzung oder die Schicht für die kontrollierte Freisetzung durch Walzenkompaktierung verarbeitet werden, wenn die Exzipienten und Wirkstoffsubstanzen unter verschiedenen Drücken kompaktiert werden, um zur Tablettenverpressung geeignete Granalien herzustellen. Das Verpressen kann auf einer Standardtablettenpresse oder einer Zweischichttablettenpresse erreicht werden.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die folgendes umfaßt: i) eine Formulierung von 3'-Azido-3'-desoxythymidin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Ester oder Salz eines solchen Esters davon mit kontrollierter Freisetzung; und ii) eine Formulierung von 3'-Azido-3'-desoxythymidin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Ester oder Salz eines solchen Esters davon und von (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Ester oder Salz eines solchen Esters davon mit unmittelbarer Freisetzung.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die folgendes umfaßt: i) eine Schicht, die eine Formulierung von 3'-Azido-3'-desoxythymidin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Ester oder Salz eines solchen Ester davon mit kontrollierter Freisetzung enthält; und ii) eine zweite Schicht, die eine Formulierung von (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Ester oder Salz eines solchen Esters davon und von 3'-Azido-3'-desoxythymidin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Ester oder Salz eines solchen Esters davon mit unmittelbarer Freisetzung enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung 3'-Azido-3'-desoxythymidin innerhalb von 3–6 Stunden freisetzt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung eine Mischung von Polymeren umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, worin die Polymere Hydroxypropylmethylcellulose sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Menge von (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on 150 bis 450 mg pro Einheitsarzneiform beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Menge von 3'-Azido-3'-desoxythymidin 100 bis 750 mg pro Einheitsarzneiform beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on im wesentlichen frei vom entsprechenden (+)-Enantiomer bereitgestellt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on derart bereitgestellt wird, daß das entsprechende (+)-Enantiomer in einer Menge von nicht mehr als ca. 5 % G/G der Menge von (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur einmal täglichen Verabreichung.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form einer Zweischichttablette oder Mehrschichttablette.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form einer Zweischichttablette.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form einer Tablette innerhalb einer Tablette.
Verwendung von 3'-Azido-3'-desoxythymidin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Ester oder Salz eines solchen Esters davon und von (2R,cis)-4-Amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Ester oder Salz eines solchen Esters davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Behandlung oder Prävention einer HIV-Infektion in einem Säuger.