JPH0516430B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ストレプトマイセス
（Streptomyces）SP.菌株J576−99（ATCC
39143）と命名されたストレプトマイセスの菌株
の醗酵によつてのみ従来製造されていたピロロ
〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５−
オン抗腫瘍性抗生物質の新規な化学合成に関す
る。 本発明は式 を有する２種のピロロベンゾジアゼピン抗生物質
の全合成に関する。 これらの抗生物質は米国特許出願第401469号
（1982年７月26日出願）にストレプトマイセスsp.
菌株J576−99（ATCC39143）の醗酵プロスから単
離された旨開示されている。BBM−2040抗生物
質は使用した単離操作に従つて２種の異つた形態
ＡおよびＢで醗酵ブロスから得られる。BBM−
2040抗生物質は種々のグラム陽性および耐酸性細
菌の活性を阻害し、そしてまた哺乳動物腫瘍例え
ばP388白血病（マウス）の生育を阻止する。 BBM−2040AおよびＢのエピマーは「シンポ
ジウム・ペーパーズ・オブ・ザ・24・シンポジウ
ム・オン・ザ・ケミストリーオブ・ナチユラル・
プロダクツ」（Symposium Papers of the 24th
Symposium on the Chemistry of Natural
Products）（日本、大阪、1981年10月13−16
日）：ペーパ−＃72、第552−559頁に開示されて
いる。このペーパー中の化合物31bおよび32bは
全合成操作により製造され、また次の構造を有し
ている。 BBM−2040抗生物質はアントラマイシン−ネ
オトラマイシン群抗生物質の成員である。この群
の数種のものが科学文献に記載されている。 抗腫瘍性抗生物質、ネオトラマイシン
（neothramycin）ＡおよびネオトラマイシンＢが
次の構造を有するとJ.アンタイバイオテイクス
（J.Antibiotics）第29巻、(1)、第93−96頁（1976
年）および同誌、第30巻、(4)、第340−343頁
（1977年）に記載されている。 R1 R1 ネオトラマイシンＡ Ｈ OH ネオトラマイシンＢ OH Ｈ 抗生物質BBM−2040Bはそのヒドロキシ基の
位置においてネオトラマイシン類とは構造上相異
つているといえる。 抗腫瘍性抗生物質トメイマイシン
（tomaymycin）がJ.アンタイバイオテイクス、
第25巻、(8)、第437−444頁（1972年）およびケ
ム・フアルム・ブル（Chem.Pharm.Bull）、第19
巻、(11)、第2289−2293頁（1971年）にストレプト
マイセス・アクロモゲネスvar.トメイミセテイク
ス（Streptomyces acyromogenes var.
tomaymyceticus）の醗酵により得られる旨報告
されている。構造 を有するトメイマイシンはＣ−２位でのエチリデ
ン基の存在によりBBM−2040Aと区別すること
ができる。 抗腫瘍性抗生物質、プレトメイマイシン
（Pretomaymicin）が構造 を有するとJ.アンタイバイオテイクス、第25巻、
第437頁（1972年）に記載されている。プレトメ
イマイシンはＣ−２位でのエチリデン基により
BBM−2040Bとは区別することができる。 抗腫瘍性抗生物質、オキソトメイマイシン
（oxotomaymycin）は次の構造を有するとケム・
フアルム・ブル、第19巻、第2289頁（1971年）に
記載されている。 オキソトメイマイシンは２−エチリデン基の存
在およびＣ−11でのカルボニル基の存在において
BBM−2040抗生物質と異つている。 アントラマイシン群抗腫瘍性抗生物質の成員中
には、式 を有するアントラマイシン（anthramycin）があ
り、このものはJ.アム・ケム・ソク（J.Am.
Chem.Soc.）第87巻、第5791頁（1965年）に記載
され、式 を有するマゼトラマイシン（mazethramycin）
がJ.アンタイバイオテイクス、第33巻、(6)、第
665−667頁（1980年）に記載され、また式 を有するシビロマイシン（sibiromycin）がJ.ア
ンタイバイオテイクス、第27巻、(11)、第866−873
頁（1974）および同誌第25巻、(11)、第668−673頁
（1972年）に記載されている。 アントラマイシン、トメイマイシンおよびシビ
ロマイシンの広汎な比較検討は、J.アンタイバイ
オテイクス、第30巻、(5)、第349−370頁（1977
年）にみられる。 アントラマイシンの全合成操作は、J.アム．ケ
ム．ソク、第90巻、第5641−5643頁（1968年）お
よびJ.ケム．ソク．、ケム．コミユン（J.Chem.
Soc.，Chem.Commun.）、第741−742頁（1982
年）に記載されている。ケム・フアルム・ブル、
第19巻、第2289−2293頁（1971年）には次の反応
工程が開示されている。 上記の工程は、Ｃ−８ヒドロキシ基を保護する
のにエチル基を使用する以外は、本発明の方法の
工程(1)、(2)、(3)および(5)と実質的に同一である。
この保護基は容易に除去されないので、得られる
方法はBBM−2040抗生物質を製造するのに使用
するには適当ではない。この文献はアミド生成物
を更にカルビノールアミン生成物例えばBBM−
2040Aに変換することについて何等の示唆もして
いない。 本発明によれば、容易に入手し得る出発物質か
らピロロベンゾジアゼピン抗生物質、BBM−
2040AおよびＢを化学的に合成する新規な方法が
提供される。この方法は、これらの有用な抗腫瘍
性抗生物質を製造するのに従来使用されていた微
生物学的方法に代る全合成を提供するものであ
る。 前述の如く、BBM−2040抗生物質は使用する
単離操作に基いて２種の異つた形態で単離されて
いる。メタノールを単離操作で溶媒として使用す
るときは、生成物はメタノール付加物形態
（BBM−2040A）で採取されるが、メタノールの
不存在下ではデスメタノール（desmethanol）形
態（BBM−2040B）が得られる。BBM−2040A
をピリジンで処理することにより、このものは容
易にBBM−2040Bの形態に変換することができ
る。従つて、本発明の全合成では初めにBBM−
2040Aが生成されるが、本発明はBBM−2040A
およびＢ両者の生成を包含する。それはＡ形態が
ピリジン処理の追加工程により容易にＢ形態に変
換することができるからである。 本発明の方法は、 (1) トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの
低級アルキルエステルを式 （式中Ｒは通常のフエノール性ヒドロキシ保護
基である）を有する酸のアシル化性誘導体と不活
性溶媒中でカツプリングさせて式 （式中R1は低級アルキルであり、そしてＲは
先の定義のとおりである）を有する中間体を生成
させ； (2) 中間体（）のニトロ基を選択的に還元して
式 （式中R′は水素または通常のフエノール性ヒ
ドロキシ保護基であり、そしてR1は先の定義の
とおりである）を有する中間体を生成させ； (3) 中間体（）を不活性溶媒中で加熱すること
によりまたは水性酸で処理することにより閉環
させて式 （式中R′は先の定義のとおりである）を有す
る中間体を生成させ； (4) 中間体（）中のR′が水素である場合中間
体（）を式 （式中R″は通常のフエノール性ヒドロキシ保
護基である）を有する相当する中間体に変換し； (5) 通常のフエノール性ヒドロキシ保護基で保護
されたＣ−８ヒドロキシ基を有する中間体
（）または（Va）のＣ−２ヒドロキシ基を酸
化して式 （式中ＲはR′またはR″である）を有する中
間体を生成させ； (6) 中間体（）のＣ−２ケト基を選択的に還元
して式 （式中Ｒは先の定義のとおりである）を有す
るＣ−2α−ヒドロキシ異性体を生成させ； (7) 中間体（）を式 （式中R2は通常のヒドロキシ保護基であり、
そしてＲは先の定義のとおりである）を有する
相当する中間体に変換し； (8) アミド中間体（）を五硫化りんまたは２，
４−ビス（４−メトキシフエニル）−１，３−
ジチア−２，４−ジホスフエタン−２，４−ジ
サルフアイドと不活性有機溶媒中で反応させて
式 （式中R2およびＲは先の定義のとおりであ
る）を有するチオアミド中間体を生成させ； (9) 中間体（）を不活性有機溶媒中塩基の存在
下で下低級アルキルハライドまたは低級アルコ
キソニウム塩と反応させて式 （式中R3は低級アルキルであり、そしてR2及
びＲは先の定義のとおりである）を有するチオ
イミノエーテル中間体を生成させ； (10) 中間体（Ｘ）のＣ−２およびＣ−８ヒドロキ
シ保護基を随意除去して式 （式中R3は先の定義のとおりである）を有す
る中間体を形成させ； (11) 不活性溶媒中で中間体（XI）または中間体
（Ｘ）のチオイミノエーテル部分を選択的に還
元して式 （式中R3、ＲおよびR2は先の定義のとおりで
ある）を有するチオカルビノールアミン中間体を
生成させ；そして (12) 化合物（Ｘ）または（Ｘ′）をメタノー
ル中で水銀塩と反応させて式 （式中R2及びＲは先の定義のとおりである）
を有するカルビノールアミン生成物を形成させ；
そして、得られる生成物が式（′）の化合物で
ある場合、中間体（′）からヒドロキシ保護基
R2及びＲを除去して所望の脱保護基された生
成物（Ｉ）を生成さ；そして、所望により、該抗
生物質をピリジンで処理して式 を有する相当するデスメタノール形態の抗生物質
を形成させる各工程からなることを特徴とする。 好ましい態様は工程(8)乃至(12)を包含する。それ
はこれらの工程はピロロ（１，４）ベンゾジアゼ
ピン化合物中のアミド官能基をカルビノールアミ
ン官能基に転換する新しい方法を包含しているか
らである。 本発明の別の特徴によれば、式（）、（）お
よび（）を有する新規な中間体およびそれら
の合成方法が提供される。好ましい方法の態様
は、中間体（）の製造のための上記全合成の反
応工程(8)、中間体（）の製造のための反応工程
(9)および中間体（）の製造のための工程(10)を
包含する。 上記の方法を詳述するに、工程(1)はトランス−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの低級アルキルエ
ステルと式 （式中Ｒは通常のフエノール性ヒドロキシ保護
基を示す）を有する酸のアシル化誘導体との間の
アミド結合カツプリング反応を包含する。 トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの低
級アルキルエステルは任意のC1−C6アルキルエ
ステルであつてよい。このようなエステルは標準
のエステル化操作によりトランス−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリンからの製造することができる。
例えば、メチルエステルはアミノ酸をメタノール
性HClで処理することにより製造することができ
る。 ヒドロキシ保護安息香酸（）は既知の方法に
従つて製造することができる。例えば、ヒドロキ
シ保護基がｐ−ニトロベンジルである酸（）は
J.アンタイバイオテイクス、第30巻、(4)、第341
−342頁（1977年）に記載の如くバニリン酸から
製造することができる。公知の操作を多少変更し
て、同一の酸を、まずｐ−ニトロベンジルブロマ
イドと反応させてフエノール性ヒドロキシ基を保
護し、次に−78〜０℃、好ましくは−50乃至−60
℃で濃硝酸、硝酸アセチル、または四フツ化ホウ
酸ニトロニウムでニトロ化することによりバニリ
ン酸から製造することができる。他のヒドロキシ
保護酸は同様に製造することができる。保護基Ｒ
は使用されるニトロ化およびカツプリング条件に
対して安定である任意の通常のヒドロキシ保護基
であつてよい。例えば、このものはエーテル例え
ばｐ−ニトロベンジルまたｏ−ニトロベンジルあ
るいはエステル例えばアセチル、トリフルオロア
セチル、ベンゾイルまたはｐ−トルエンスルホニ
ルであつてよい。その他の適当なフエノール性水
酸基保護基ならびにその導入および除去方法の例
は、例えば、「プロテクテイブ・グループズ・イ
ン・オーガニツク・ケミストリー」（Protective
Groups in Organic Chemistry）、T.W.グリーン
（Greene）編、ウイレイーインターサイエンス
（Wiley Interscience）、ニユーヨーク、1981年の
第３章に開示されている。 アミノ酸エステルと酸（）とのカツプリング
を実施するには、該酸をまずペプチド合成で使用
される通常のアシル化操作の一つで活性化しなけ
ればならない。例えば、酸をアシル化誘導体例え
ば酸ハライド（特に酸クロライド）、混合酸無水
物（例えば、ピバリン酸またはハロホルメート例
えばクロロギ酸エチルもしくはイソブチルで形成
される酸無水物）あるいは活性化エステルに変換
することができる。アシル化または縮合剤例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾール、Ｎ−エトキシ−カルボニルー１−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）
またはイソキサゾリウム塩の存在下に遊離酸
（）の使用によつて行うこともできる。本文で
使用される式（）の酸の「アシル化誘導体」な
る用語は例えば上記のような縮合剤の存在下の遊
離酸それ自体を包含している。好ましいアシル化
誘導体は、例えば遊離酸とチオニルクロライドま
たは五塩化りんとの反応により形成される酸クロ
ライドである。その他のアシル化誘導体およびア
シル化カツプリング操作は例えば「ザ・ペプチ
ド」（The Peptides）、E.シユロダー（Schroder）
およびK.リユブケ（Lubke）編、アカデミツク・
プレス（Academicpress）、ニユーヨーク、第１
巻、第77頁以下に開示されている。 アシル化カツプリング反応のために選択される
特別な方法条件、温度、溶媒、反応時間等は使用
するアシル化方法の性質によつて定められ、当業
者に既知である。一般に、酸受容体例えば有機３
級アミン例えばトリエチルアミンの存在下にカツ
プリングを実施するのが有用である。不活性水性
または非水性溶媒を使用することができる。適当
な非水溶媒の例には、ジオキサン、ハロゲン化炭
化水素（例えばメチレンクロライド、クロロホル
ム）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が
包含される。 中間体（）を生成するカツプリング工程(1)に
次いで、中間体（）のニトロ基を貴金属触媒を
用いる接触水添あるいが化学的還元によりアミノ
基に還元する。接触水添のために、触媒例えば
Pd−Ｃ、PtO2、Rh−Ｃおよびラネニツケルを溶
媒を共に利用することができ、溶媒は低級アルコ
ール（すなわちC1−C6アルコール）、酢酸エチ
ル、酢酸等である。水素圧は１−50psiであり、
そして温度は０−50℃である。化学的還元には、
酸、硫化ナトリウムまたはナトリウムジチオナイ
トを伴う鉄または亜鉛を溶媒と共に使用し得る。
溶媒は例えば低級アルコール、水性テトラヒドロ
フランまたは水性ジオキサンである。 工程(3)は得られたアミノ中間体（）を閉環し
てラクタム中間体（）を形成させることを包含
する。これは（）を不活性有機溶媒例えばベン
ゼン、トルエンもしくはクロロベンゼン中で50〜
150℃に加熱するかまたは（）を水性酸で処理
することにより実施することができる。閉環の前
者のタイプはケム・フアルム・ブル、第19巻、基
2289−2293頁（1971年）に、また後者のタイプは
J.アム．ケム．ソク、第90巻、第5641頁（1968
年）に記載されている。 ニトロ基還元工程(2)において、フエノール性ヒ
ドロキシ保護基は脱離して遊離ヒドロキシ基を発
生させる。例えば、ｐ−ニトロベンジルおよびｏ
−ニトロベンジルのような基は接触水添で脱離さ
れる。この場合、８−OH基を通常のフエノール
性ヒドロキシ保護基例えばアセチル、トリフルオ
ロアセチル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイ
ル、または温和な塩基で除去し得るビニルオキシ
カルボニルまたはフルオライドイオンで除去し得
るトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル
またはジフエニルメチルシリルで再保護すること
が必要である。好ましくは、Ｃ−８ヒドロキシ基
を通常のアシル化剤例えば酸クロライドもしくは
酸無水物１−1.5当量および塩基１−1.5当量によ
り選択的にアシル化する。塩基としてピリジン、
トリエチルアミンおよび水素化ナトリウムを使用
し得る。好ましい試薬系はアシル化剤としてベン
ゾイルクロライド（1.1当量）、塩基としてNaH
（1.1当量）そして溶媒としてジメチルホルムアミ
ドである。Ｃ−８ヒドロキシ基の他の好ましい保
護基は低級オルガノシリルエーテルである。本文
で使用される「低級」なる用語はC1−C6炭素を
称する。シリル化のための好ましい塩基はイミダ
ゾールまたはトリエチルアミンであり、またジメ
チルホルムアミドが好ましい溶媒である。アシル
化およびシリル化共に約０℃乃至室温で実施する
ことができる。フエノール性ヒドロキシ保護基は
工程(5)乃至(9)の反応条件に抵抗し得るように選択
される。ある種のフエノール性ヒドロキシ保護基
例えばアシルは還元工程(2)で脱離されず、この場
合中間体（）を工程(5)によつて直接酸化しても
よい。 工程(5)で、中間体（）（フエノール性ヒドロ
キシ保護基が除去されていないとき）または中間
体（Va）を酸化して２−ケト基を有する中間体
（）を生成させる。Ｃ−２ヒドロキシ基の酸化
は、例えばジヨーンズ試薬、ピリジニウムクロメ
ート、ジメチルスルホキサイド−トリフルオロ酢
酸無水物またはジメチルサルフアイド−Ｎ−クロ
ロサクシンイミドのような酸化剤を用いる周知の
操作に従つて実施することができる。反応温度は
使用した試薬に基いて約−30℃乃至＋30℃であり
得る。不活性有機溶媒例えばアセトンまたはハロ
ゲン化炭化水素（例、メチレンクロライド）を使
用する。 工程(6)において、中間体（）の２−ケト基を
標準条件下に金属水素化物還元剤を用いて選択的
に還元する。金属水素化物は水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ト
リ−sec−ブチルホウ素カリウム、水素化トリ−
sec−ブチルホウ素リチウム等であつてよい。溶
媒は例えば低級アルコール、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランであつてよい。反応温度は約０
℃乃至50℃であり、好ましくは室温である。還元
剤の１−1.5当量を好ましくは使用すべきである。
還元の過程で形成され得るＣ−2β−ヒドロキシ
異性体は副生成物としてクロマトグラフイーで除
去することができる。 工程(7)において、所望のＣ−2α−ヒドロキシ
異性体（）のＣ−２ヒドロキシ基は中性もしく
は微塩基性条件下で除去し得る通常のヒドロキシ
保護基で保護される。好ましい保護基はアシルま
たはオルガノシリル基例えば工程(5)で記載された
ような基である。大過剰のアシル化剤もしくはシ
リル化剤は避けるべきである。それはこれらの剤
がＮ−10アミド基をアシル化もしくはシリル化す
ることがあるからである。最も好ましい保護基は
アルコール（）を無水酢酸によりアシル化する
ことにより導入されるアセチルである。その他の
適当な保護基およびその導入、除去方法は文献、
例えば「プロテクテイブ・グルーブズ・イン・オ
ーガニツク・ケミストリー」、T.W.グリーン編、
ウイレイ−インターサイエンス、ニユーヨーク、
1981年、第２章に記載されている。 ピロロ〔１，４〕ベンゾジアゼピン化合物例え
ば中間体（）のアミノ官能基をカルビノールア
ミン基（例えばBBM−2040A中）に変換するこ
とはこれまで文献に報告されていない。従つて、
全方法の残り工程、すなわち工程(8)乃至最終生成
物BBM−2040AおよびＢの製造は本発明の好適
な態様を構成する。 工程(8)はアミド中間体（）をチア化
（thiation）してチオアミド中間体（）を形成
させることを包含する。チア化は、不活性有機溶
媒例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、等中
で（）を五硫化りんまたは２，４−ビス（４−
メトキシフエニル）−１，３−ジチア−２，４−
ジホスフエタン−２，４−ジサルフアイド〔ロウ
ソン試薬（Lawesson′s reagent）〕と反応させる
ことにより実施される。チア化試薬対アミド
（）のモル比は約0.5〜1.0でなければならず、
好ましくは0.5である。反応温度は約50−150℃で
ある。最も好ましいチア化試薬はロウソン試薬で
ある。 工程(9)において、チオアミド中間体（）を低
級アルキルハライドまたは低級アルコキソニウム
塩で不活性有機溶媒（例、テトラヒドロフラン、
メチレンクロライド等）中でアルキル化してチオ
イミノエーテル中間体（）を形成させる。好ま
しい試薬−溶媒系はテトラヒドロフラン中のヨウ
化メチル（１〜５当量）またはメチレンクロライ
ド中のトリエチルオキソニウム テトラフルオロ
ボレート（１〜1.5当量）である。アルキル化反
応は典型的には無機塩基（５〜10当量）例えば
K2CO3またはNaHCO3の存在下に約０℃乃至室
温で実施される。 中間体（）が形成された後、Ｃ−２およびＣ
−８ヒドロキシ保護基は標準操作により開裂する
ことができる。例えば、保護基が共にアシル基で
あるときは、これらの基は温和な塩基例えばメタ
ノール性K2CO3または希NaOH水溶液で脱離さ
せることができる。同様に、保護基がオルガノシ
リル基であるときは、これらの基はフルオライド
塩例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライドで開裂することができる。チオイミノエー
テル中間体は比較的不安定であるので、脱保護反
応は室温以下、好ましくは約０℃で実施しなけれ
ばならない。中間体（）がアシル基およびオル
ガノシリル基双方を含有しているときは、保護基
は上述した試薬を用いて段階的な方式で除去する
ことができる。 全工程のこの段階でヒドロキシ保護基を除去す
る代りに、直接還元工程(11)および次の工程に進む
ことができ、そして工程(11)または(12)のいずれか一
方の後で脱保護工程を実施することができる。し
かし、(12)は中間体（）または（′）を単
離することなく好都合に実施することができるの
で、すなわち工程(11)および(12)は「一挙」反応で行
われるので、還元工程(11)の前あるいは工程(12)での
カルビノールアミン（）の形成後脱保護を実施
するのが最も好都合である。 工程(11)において、ヒドロキシ保護中間体（）
または脱保護中間体（）を不活性溶媒中で選
択的に還元して相当するチオカルビノールアミン
中間体（′）また（）とする。この還元
工程は好ましくは水性エーテル例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン中
アルミニウムアマルガム約１−12当量との反応に
より実施される。反応は約−５℃乃至室温で実施
することができるが、好ましい温度は約０℃であ
る。還元はまた10％HClO4水溶液およびハロ炭
化水素（例、CH2Cl2、CHCl3等）の２相混合物
でPbO2電極を用いて電気化学的に実施すること
もできる。電解還元は10−20mA／cm2の電流密度
で約０−50℃で行われる。 チオカルビノールアミン中間体（′）また
（）が形成された後、中間体のアルキルチオ
基を、メタノール中の水銀塩（例、HgCl2、
HgSO4、Hg（CH3COO）2、HgBr2等）約0.5−１
当量で混合物を処理することにより、メトキシ基
で置換する。交換反応(12)は約−10℃乃至＋30℃、
好ましくは約０℃で行われる。 工程(12)の終りで、ヒドロキシ保護基がなお存在
しているときは工程(10)の如く生成物を脱保護す
る。 本発明の方法ではメタノール付加物形態の抗生
物質BBM−2040が直接生成される。しかし、デ
スメタノール（desmethanol）形態が所望される
ときは、追加の工程を実施することができ、この
工程ではBBM−2040A抗生物質をほゞ３時間ピ
リジンに溶解する。ピリシン処理は実質的に全て
のメタノール付加物形態をデスメタノール形態に
変換することがわかる。 本発明によつて生成されるBBM−2040Aおよ
びＢ抗生物質は次の物理的性質を有している： 物理化学的性質 BBM−2040AおよびBBM−2040Bはメタノー
ル、エタノール、ｎ−ブタノールおよびピリジン
に易溶であり、酢酸エチル、アセトンおよび水に
微溶でありそしてベンゼン、クロロホルムおよび
ｎ−ヘキサンに実際上不溶である。両形態の抗生
物質は、塩化第二鉄、ライドン−スミス（Rydon
−Smith）およびニンヒドリン（弱い褐色を帯び
た桃色）試薬では陽性反応を示し、坂口、エール
リツヒ（Ehrlich）およびアンスロン反応には陰
性である。分子式C14H18N2O5およびC13H14N2O4
が、13Ｃ−NMRおよび質量スペクトルデータなら
びに微量分析に基いて、それぞれBBM−2040A
およびＢに指定された。BBM−2040AおよびＢ
の物理化学的性質を表１、２および３に要約す
る。BBM−2040AおよびＢのIRスペクトル
（KBrペレツト）は第１図および第２図に示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 BBM−2040AのPMRスペクトル（第３図、
60MHz、ピリジン−d5）は２個のOCH3基（δ：
3.30および3.75ppm）、１個の高磁場メチレン基
（δ：2.1ppm）、δ：3.9−4.8ppm近辺に５個のプ
ロトンおよび２個の芳香族プロトン（δ：6.82お
よび8.10ppm）を、１個のNH（δ：7.84ppm）お
よび２個のOH（δ：6.2および11.50ppm）シグナ
ルと共に、包括している。BBM−2040BのPMR
スペクトルはBBM−2040Aでみられた高磁場
OCH3およびNHプロトンの信号を欠除している。
一方、BBM−2040Bのスペクトルには二重結合
プロトン（δ：8.24ppm）が存在している。上記
のBBM−2040AおよびＢの物理化学的性質は、
１，４−ベンゾジアゼピン群抗生物質ネオトラマ
イシンおよびトメイマイシンのそれらに類似して
いる。しかしながら、これら抗生物質はその
TLC挙動（表４）およびPMRスペクトルで容易
に区別される。BBM−2040AおよびＢは検討し
た３種のTCL系では差異を認めることができな
い。 【表】 BBM−2040AおよびＢの生物学的性質 前述の如く、BBM−2040AおよびＢは種々の
細菌および哺乳動物腫瘍の生育を阻止する。抗生
物質の生物学的性質を更に詳しく以下に記述す
る。 BBM−2040の最小阻止濃度（MIC）を連続２
倍寒天希釈法により種々のグラム陽性、グラム陰
性および酸性細菌について測定した。グラム陽性
およいグラム陰性菌については栄養寒天培地を使
用し、また抗酸菌についてはNo.1001培地（３％グ
リセロール、0.3％Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、
0.2％ペプトン、0.31％Na2HPO4、0.1％KH2
PO4、0.005％クエン酸アンモニウム、0.001％
MgSO4および1.5％寒天）を使用した。表５に示
したように、BBM−2040AおよびＢはストレプ
トコツカ・ピオゲネス（Streptococcus
pyogenes）、ミクロコツカス・ルテウス
（Micrococcus luteus）、ミクロコツカス・フラ
バス（（Micrococcus flavus）およびマイコバ
クテリウム（Mycobacterium）菌株に対して弱
い抗菌活性を示した。BBM−2040の抗菌スペク
トルはネオトラマイシンのそれに類似している。
BBM−2040は100mcｇ／mlの濃度までは溶原細
菌でプロフアージを誘起しない。 【表】 【表】 BBM−2040AおよびＢの抗腫瘍活性をマウス
（BDF1株）でリンパ球性白血病P388に対して測
定した。各マウスに腹腔内で腫瘍106細胞を接種
した。腫瘍移殖後24時間で段階付け投与量の供試
化合物をマウスに腹腔内投与した。処置は９日間
１回／日（qd1→９スケジユール）行つた。ネオ
トラマイシンを対照化合物として比較試験した。
結果を表６に示す。BBM−2040Aおよびネオト
ラマイシンはこれらの実験で同じく有効であつた
が、BBM−2040BはBBM−2040Aよりも若干活
性が劣つていた。 BBM−2040AおよびＢの急性毒性をマウス
（ddY株）で単独腹腔内投与により測定した。
LD50はそれぞれ34mg／Kgおよび57mg／Kgであつ
た。ネオトラマイシンの腹腔内LD50は20−30
mg／Kgであると報告されている。 【表】 している。
BBM−2040Aの抗腫瘍活性はまた第二の実験
で実証された。この実験では、BBM−2040Aを、
ネオトラマイシンおよびBBM−2040Aの2β−ヒ
ドロキシエピマーと比較して、P388白血病につ
いて試験した。リンパ球性白血病P388を接種量
106細胞／マウスで雄BDF1マウスに腹腔内移殖し
た。供試化合物を10％ジメチルスルホキサイドを
含む0.9％生理食塩水に溶解した。段階付投与量
の供試化合物を腫瘍移殖後24時間に腹腔内でマウ
スに投与し、そして処置を９日間一回／日で続け
た。実験結果を表７に示す。BBM−2040Aおよ
びネオトラマイシンは同じく有効であつたが、
BBM−2040Aの2β−ヒドロキシエピマーは供試
最大投与量１mg／Kg／日で無効であつた。 【表】 上掲の如く、BBM−2040AおよびＢは種々の
グラム陽性菌および抗酸菌に対して抗菌活性を有
し、それ故にかかる菌で生じる感染疾患に対して
哺乳動物および他の動物を治療的に処置するのに
有用である。更に、これらの抗生物質はその他の
通常の抗菌剤としての適用例例えば医療および歯
科機器に利用することができる。 マウスにおけるP388白血病に対する顕著な抗
腫瘍活性から、BBM−2040AおよびＢは哺乳動
物の腫瘍の生育を阻止するのに治療上有用であ
る。 BBM−2040AおよびＢ化合物は製薬組成物と
してすなわち不活性の製薬上許容し得る担体また
希釈剤と有効な抗菌もしくは腫瘍阻止量のBBM
−2040AまたはＢとの組合せで使用するのが好ま
しい。これらの組成物は非経口投与に適した任意
の製薬形態で調製することができる。 非経口投与のための製剤には無菌の水性または
非水性溶液、懸濁液あるいは乳濁液が包含され
る。これらの製剤はまた使用直前無菌の水、生理
食塩水または数種の他の無菌注射可能な媒質に溶
解し得る無菌固形組成物の形態で製造することが
できる。 BBM−2040抗生物質の好ましい実際の使用量
は、処方される特別な組成物、適用の様式および
特別な部位、処置される宿主および疾病によつて
変ることが明らかである。薬物の活性を変更する
多くの因子は当業者が考慮することができ、例え
ば年令、体重、性別、食事、投与の時期、投与経
路、排泄率、宿主の条件、薬物の組合せ、反応感
受性および疾病の程度があげられる。投与は最大
許容用量の範囲内で連続してまたは定期的に行う
ことができる。所定の条件のための最適な適用率
は上記のガイドラインに鑑み通常の適用量投与試
験を用いて当業者が確定することができる。 以下の実施例は本発明を限定するものではな
く、例示を企図するものである。以下に記載の融
点はトーマス−フーバー（Thomas−Hoover）
毛細管装置で測定され、未補正である。NMRス
ペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを
用いてバリアン（Varian）XL−100またはブリ
ユツカー（Brucker）WM360分光計で得られた。
IRスペクトルはベツクマン（Beckman）4240分
光光度計で得られた。質量スペクトルは直接導入
試料によりデユポン（DuPont）DP−102で記録
した。施光測定値はパーキン−エルマー
（Perkin−Elmer）241MC施光計で測定した。高
分解能質量スペクトルはミシガン、デトロイトの
シユレイダ・ラボラトリー（Schrader
Laboratories）で測定された。 実施例 １ ２（Ｓ），11（Ｒ），11a（Ｓ）−１，２，３，10，
11，11a−ヘキサヒドロ−２，８−ジヒドロキシ
−７，11−ジメトキシ−5H−ピロロ〔２，1c〕−
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５−オン（BBM
−2040A） 実施例 １ BBM−2040Aの製造 Ａ Ｎ−〔５−メトキシ−２−ニトロ−４−（４−
ニトロベンジルオキシ）ベンジル〕−トランス
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル（４） 酸（３）〔J.アンタイバイオテイクス（J.
Antibiotics）、第29巻、第93−96頁、1976年〕
（5.25ｇ、15mモル）およびチオニルクロライド
（2.86ｇ、24mモル）をテトラヒドロフラン
（THF）80ml中で２時間還流させた。溶媒および
過剰の試薬を減圧下に除去し、そして残渣を
THF50mlに再溶解した。別途、トランス−４−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
（2.725ｇ、14mモル）をトリエチルアミン3.39ｇ
を含むCH2Cl2の50mlに溶解し、そしてこの溶液
を−20℃に冷却した。上述の如くして製造した酸
クロライド溶液をこの溶液に滴加した。−20℃で
30分かくはんした後、反応混合物をCH2Cl2で希
釈し、そして５％HCl溶液および塩水で洗滌し
た。Na2SO4で乾燥しそして溶媒を除去すると、
油が7.20ｇが得られた。この物質をシリカゲルで
クロマトグラフイーを行つて（３％CH3OH−
CH2Cl2）（４）6.00ｇ（84％収率）が泡状物とし
て得られた。 IR（KBr）3430，1744，1635，
1522，1431，1346，1280cm-1；NMR（CDCl3，
δ）2.0−2.5（ｍ，2H），3.16（bd，1H，Ｊ＝11
Hz），3.56（dd，1H，Ｊ＝11，４Hz），3.85（ｓ，
3H），4.02（ｓ，3H），4.46（ｍ，1H），4.86（ｔ，
1H，Ｊ＝８Hz），5.32（ｓ，2H），6.92（ｓ，1H），
7.68（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），7.76（（ｓ，1H），8.26
（ｄ，1H，Ｊ＝８Hz）。 C21H21N3O10に対する。 計算値：Ｃ，53.05；Ｈ，4.47；Ｎ，8.84 実験値：Ｃ，52.72；Ｈ，4.67；Ｎ，8.50 Ｂ ２（Ｒ），11a（Ｓ）−１，２，３，10，11，
11a−ヘキサヒドロ−２，８−ジヒドロキシ−
７−メトキシ−5H−ピロロ〔2.1−ｃ〕−１，
４−ベンゾジアゼピン−５，11−ジオン（５） 酢酸エチル120mlおよびCH3OH40ml中のニト
ロ化合物（４）（4.40ｇ、9.26mモル）を５％Pd
付き炭素１ｇの存在下に水素20psiで水素添加し
た。パル（Parr）装置で３時間振とうした後、
混合物をセライト（CELITE）で過し、そして
溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をトルエンに溶解
し、３時間還流させた。生成物が冷却すると折出
し、集した。（2.55ｇ、99％収率）：融点260−
262℃（CH3OH）；IR（KBr）3465，3340，3250，
1680，1630，1612，1523，1493，1435，1280cm-
１；NMR（ピリジン−d5，δ）2.53（ｍ，1H），
3.31（dd，1H，Ｊ＝13，６Hz），3.76（ｓ，3H），
3.94（dd，1H，Ｊ＝12，４Hz），4.42（dd，1H，
Ｊ＝12，３Hz），4.66（dd，Ｊ＝13，６Hz），4.89
（ｍ，1H），7.11（ｓ，1H），7.84（ｓ，1H）11.84
（ｓ，1H），12.40（bs，1H）；〔α〕D 25＝＋329°（
Ｃ
＝0.251，CH3OH）； 測定質量278.0901（C13H14N2O5に対する計算
値、278.0901） Ｃ ２（Ｒ），11a（Ｓ）−１，２，３，10，11，
11a−ヘキサヒドロ−８−ベンゾイルオキシ−
２−ヒドロキシ−７−メトキシ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
５，11−ジオン（６） ジメチルホルムアルデヒド（DMF）（20ml）を
NaH（262mg、11mモル）とフエノール中間体５
（2.78ｇ、10mモル）との混合物に加え、そして
得られた溶液を室温で１時間かくはんした。ベン
ゾイルクロライド（1.55ｇ、11mモル）を−20℃
で加え、そして更に１時間かくはんを続けた。次
にDMFを減圧で除去し、残渣に水10mlを加えた。
形成した沈殿を集し、10％CH3OH−CH2Cl2に
溶解した。Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を除去
するとベンゾエート中間体（６）の3.82ｇ（100
％収率）が得られた。融点258−260℃；IR
（KBr）3410，1742，1690，1630，1610，1508，
1435，1263，1246，1220cm-1；NMR（CDCl3−
CD3OD，δ）2.13（ddd，1H，Ｊ＝13，８，４
Hz），2.89（dt，1H，Ｊ＝13，５Hz），3.66（dd，
1H，Ｊ＝13，４Hz），4.56（ｍ，1H），6.96（ｓ，
1H），7.41−7.80（ｍ，4H），8.22（dd，2H，Ｊ＝
８，１Hz）． C20H18N2O4・0.25H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，62.09；Ｈ，4.82；Ｎ，7.24 実験値：Ｃ，61.90；Ｈ，4.71；Ｎ，7.60。 Ｄ 11a（Ｓ）−１，２，３，10，11，11a−ヘキ
サヒドロ−８−ベンゾイルオキシ−７−メトキ
シ−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−２，５，11−トリオン（７） アルコール中間体（６）（4.82ｇ、10mモル）
をアセトン150mlに溶解し、そして室温で3.5時間
ジヨーンズ（Jones）試薬７mlで処理した。セラ
イトをもつて過した後、溶媒を減圧で除去し
た。残渣をCH2Cl2に溶解し、そして塩水で洗つ
た。NgSO4で乾燥し、そして溶媒を除去すると、
微黄色固体（７3.15ｇ（83％収率）が得られた。
分析用試料をCH2Cl2−エ−テルからの再結晶に
より調製した。融点224−226℃；IR（KBr）
3300，1760，1740，1690，1635，1505，1428，
1260，1242cm-1；NMR（DMSO−d6δ），2.89
（dd，1H，Ｊ＝20，10Hz），3.26（dd，1H，Ｊ＝
20，４Hz）3.87（ｓ，3H），3.91（ｄ，1H，Ｊ＝18
Hz），4.20（ｄ，1H，Ｊ＝18Hz），4.71（dd，1H，
Ｊ＝10，４Hz），7.12（ｓ，1H），7.53（ｓ，1H），
7.56−7.09（ｍ，3H），8.16（ｍ，2H）；〔α〕D 24＝
＋
388°（Ｃ＝0.55，CH3OH）。 C20H16N2O6に対する 計算値：Ｃ，63.16；Ｈ，4.24；Ｎ，7.36 実験値：Ｃ，62.80；Ｈ，3.96；Ｎ，6.68。 Ｅ ２（Ｓ），11a（Ｓ）−１，２，３，10，11，
11a−ヘキサヒドロ−８−ベンゾイルオキシ−
２−ヒドロキシ−７−メトキシ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
５，11−ジオン（８） ケトン中間体（７）（380mg、1mモル）をエタ
ノール16mlおよびCH2Cl210mlに溶解した。
NaBH4（11mg、0.3mモル）を−20℃で加え、そ
して得られた溶液を該温度で30分間かくはんし
た。10％HCl溶液を加えた後、反応混合物をCH2
Cl2で希釈し、そして塩水で洗つた。Na2SO4で乾
燥し、そして溶媒を除去すると、無色の油が得ら
れ、このものはエピマーアルコール（６）および
（８）の混合物であり、後者の方が主力であつた。
これらのものは中間圧液体クロマトグラフイー
（MPLC）（シリカゲル、５％CH3OH−CH2Cl2）
により分離し、そして標記化合物（237mg、62％
収率）をCH2Cl2−エーテルから結晶化させた。
融点250−251℃；IR（KBr）3410，1745，1698，
1638，1615，1510，1490，1265，1223cm-1；
NMR（acetone−d6＋DMSO−d6，δ），2.38
（ddd，1H，Ｊ＝14，９，５Hz），2.74（bd，1H，
Ｊ＝14Hz），3.54（bd，1H，Ｊ＝12Hz），3.84（dd，
1H，Ｊ＝12，４Hz），3.91（ｓ，3H），4.35（dd，
1H，Ｊ＝９，４Hz），4.46（ｍ，1H），7.18（ｓ，
1H），7.52−7.82（ｍ，4H），8.22（dd，1H，Ｊ＝
８，２Hz）；〔α〕D 25＝＋265°（Ｃ＝0.32，CH3OH）
。 C20H18N2O6に対する 計算値：Ｃ，62.84；Ｈ，4.74；Ｎ，7.33 実験値：Ｃ，62.54；Ｈ，4.49；Ｎ，7.18。 Ｆ ２（Ｓ），11a（Ｓ）−１，２，３，10，11，
11a−ヘキサヒドロ−２−アセトキシ−８−ベ
ンゾイルオキシ−７−メトキシ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
５，11−ジオン（９） アルコール中間体（８）（203mg、0.53mモル）
をピリジン0.5mlに溶解し、そしてCH2Cl2５mlで
希釈した。無水酢酸（0.1ml、1.05mモル）を加
え、得られた溶液を室温で一夜かくはんした。追
加の無水酢酸（0.30ml、0.32mモル）を加え、そ
して室温で６時間かくはんを続けた。溶媒および
過剰の試薬を減圧で除去した。残渣をCH2Cl2に
溶解し、そして10％HCl溶液で洗つた。Na2SO4
で乾燥しそして溶媒を除去すると、無色ガラス状
物が得られた。クロマトグラフイ−分離（シリカ
ゲル、1.5％CH3OH−CH2Cl2）および再結晶
（CH2Cl2−エーテル）すると標記化合物121mgが
得られた。融点229−230.5℃；IR（KBr）3460，
3250，1740，1698，1638，1610，1508，1490，
1437，1250，1220cm-1；NMR（CDCl3，δ）2.04
（ｓ，3H），2.33（ddd，1H，Ｊ＝14，９，５Hz），
3.14（bd，1H，Ｊ＝14Hz），3.74−3.98（ｍ，5H），
4.22（bd，1H，Ｊ＝９Hz），5.32（ｍ，1H），6.97
（ｓ，1H），7.42−7.78（ｍ，4H），8.22−8.30（ｍ，
2H），8.61（ｓ，1H）；〔α〕D 24＝＋233°（Ｃ＝0.43
，
CH3OH）。 副生成物はO2，N10−ジアセチル化生成物であ
ることが判り、そしてこの物を飽和NaHCO3溶
液で処理すると更に標記化合物が得られた。この
物および上記再結晶からの母液を合すると追加の
物49mgが得られた（総収量＝170mg、76％）。 C22H20N2O7・0.5H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，60.97；Ｈ，4.88；Ｎ，6.46 実験値：Ｃ，61.20；Ｈ，4.30；Ｎ，6.19 Ｇ ２（Ｓ），11a（Ｓ）−１，２，３，10，11，
11a−ヘキサヒドロ−２−アセトキシ−８−ベ
ンゾイルオキシ−７−メトキシ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５
−オン−11−チオン（10） ベンゼン25ml中のアミド中間体（９）（240mg、
0.57mモル）および２，４−ビス（４−メトキシ
フエニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフ
エタン−２，４−ジサルフアイド〔ロウソン
（Lawesson′s）試薬〕126mg（0.31mモル）の溶液
をN2のもとで30分間還流させた。ロウソン試薬
を追加して126mgを加えた後、30分間還流した。
溶媒を蒸発して得られた残渣をシリカゲルでクロ
マトグラフイーを行うと（0.5％CH3OH−CH2
Cl2）標記化合物170mg（68％収率）が得られた。
分析用試料はCH2Cl2−エーテルからの再結晶に
より調製した。融点238−240℃；IR（KBr）
1750，1648，1630，1600，1508，1440，1255，
1060cm-1；NMR（CDCl3，δ）2.10（ｓ，3H），
2.48（ddd，1H，Ｊ＝14，９，６Hz），3.06（bd，
1H，Ｊ＝14Hz），3.81−4.16（ｍ，5H），4.34（bd，
Ｊ＝９Hz），5.30（ｍ，1H），7.00（ｓ，1H），7.50
−7.00（ｍ，4H），8.20（ｍ，2H），9.82（bs，
1H）；〔α〕D 24＝＋367°（Ｃ＝0.29，CH3OH）。 C22H20N2O6Ｓ・0.5H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，58.79；Ｈ，4.74；Ｎ，6.23；Ｓ，
7.28 実験値：Ｃ，58.68；Ｈ，4.49；Ｎ，6.08；Ｓ，
7.36。 Ｈ ２（Ｓ），11a（Ｓ）−１，２，３，11a−テト
ラヒドロ−２，８−ジヒドロキシ−11−メチル
チオ−７−メトキシ−5H−ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５−オン
（11） THF5ml中のチオアミド（10）（113mg、
0.257mモル）、ヨウ化メチル（73mg、0.514mモ
ル）およびK2CO3（142mg、1.03mモル）の混合物
を室温で一夜かくはんした。反応混合物をセライ
トにより過し、そして溶媒を除去すると泡状物
130mgが得られた。この物を０℃でK2CO3で飽和
したCH3OH5mlに溶解した。０℃で１時間かく
はんした後、溶液を0.1NHCl溶液で慎重に中和
した。溶媒減圧で蒸発させた後、残渣を10％CH3
OH−CH2Cl2で抽出すると標記化合物79mg（100
％収率）が得られた。IR（KBr）3410，1585，
1496，1450，1430，1275cm-1；NMR（CDCl3＋
CD3OD，δ）2.24−2.82（ｍ，5H），3.54（ｄ，
1H，Ｊ＝５Hz），3.66−4.20（ｍ，6H），4.30−
4.58（ｍ，1H），6.57（ｓ，1H），7.40（ｓ，1H）；
質量スペクトル（70 eV）ｍ／ｅ（相対強度），
308（16），275（９），261（６），222（20），208
（100）。 Ｉ ２（Ｓ），11（Ｒ），11a（Ｓ）−１，２，３，
10，11，11a−ヘキサヒドロ−２，８−ジヒド
ロキシ−７，11−ジメトキシ−5H−ピロロ−
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５
−オン（BBM−2040A） チオイミノエーテル（11）（72mg、0.23mモル）
をTHF10mlおよび飽和KH2PO4溶液１mlに溶解
した。ケツク（KecK）等の方法(1)で製造したア
ルミニウムアマルガム（アルミニウム箔62mg、
2.3mモル）を０℃で加えた。得られた混合物を
０℃で静的窒素雰囲気下に16時間かくはんした。
この時間の終りに、反応混合物にNa2SO4を加
え、そして溶液をセライトにより過した。残渣
を10％CH3OH−CH2Cl2で洗つた。合した液を
蒸発させると無色の泡状物が得られた。この物を
CH3OH2mlに溶解し、そして０℃で0.1Nメタノ
ール性HgCl2溶液1.2mlで処理した。沈殿を去
し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を４℃でシリ
カゲルTLC（10％CH3OH−CH2Cl2、二回展開）
によりクロマトグラフイ−を行つた。主帯域の抽
出により無色無定形固体（１）33mg（49％収率）
が得られ、このもののTLC挙動はBBM−2040A
のそれと同一であつた。分析用試料はCH3OHか
らの結晶化により調製した。融点162−164℃；
IR（KBr）3380，1630，1595，1565，1520，1445
cm-1；NMR（ピリジン−d5，δ）2.20−2.78（ｍ，
2H），3.31（ｓ，3H），3.76（ｓ，3H），4.00−4.22
（ｍ，2H），4.34−4.60（ｍ，2H），4.76−（ｄ，
1H，Ｊ＝６Hz），6.32（ｄ，1H，Ｊ＝７Hz），6.90
（ｓ，1H），7.93（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），8.20（ｓ，
1H），11.70（bs，1H）；〔α〕D 24＝＋335°（Ｃ＝0.0
83
ピリジン）；測定質量262.0954（BBM−2040A−
CH3OHに対する計算値、262.0952）。 第二帯域から過剰還元生成物である（Ｒ），
11a（Ｓ）−１，２，３，10，11，11a−ヘキサヒ
ドロ−２，８−ジヒドロキシ−７−メトキシ−
5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−５−オン11mg（18％収率）が得られた。
IR（KBr）3380，1630，1595，1565，1510，1440
cm-1；NMR（CDCl3＋−CD3OD，δ）1.84（dt，
1H，Ｊ＝14，４Hz），2.23−2.58（ｍ，1H），3.50
−4.12（ｍ，7H），4.30−4.60（ｍ，2H），6.17（ｓ，
1H），7.46（ｓ，1H）；質量スペクトル（70eV）
ｍ／ｅ（相対強度），264（100），244（82），179
（45），164（53）。 (1)シン．コム（Syn.Comm.）、第９巻、第281
−286頁、1979年。 本発明に従えば、次なる実施態様も提供され
る。 １ (1) トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ンの低級アリキルエステルを式 （式中Ｒはフエノール性ヒドロキシ保護基であ
る）を有する酸のアシル化性誘導体と不活性溶媒
中でカツプリングさせて式 （式中R1は低級アルキルであり、そしてＲは
先の定義の通りである）を有する化合物を生成さ
せ； (2) 化合物（）のニトロ基を選択的に還元し
て式 （式中R′は水素またはフエノール性ヒドロキ
シ保護基であり、そしてR1は先の定義のとおり
である）を有する化合物を生成させ； (3) 化合物（）を不活性溶媒中で加熱するこ
とにより、または水性酸で処理することによ
り閉環させて式 （式中R′は先の定義の通りである）を有する
化合物を生成させ； (4) 化合物（）の中のR′が水素である場合
化合物（）を式 （式中R″はフエノール性ヒドロキシ保護基で
ある）を有する相当する化合物に変換し； (5) フエノール性ヒドロキシ保護基で保護され
たＣ−８ヒドロキシ基を有する化合物（）
または（Va）のＣ−２一ヒドロキシ基を酸
化して式 （式中ＲはR′またはR″である）を有する化
合物を生成させ； (6) 化合物（）のＣ−２ケト基を選択的に還
元して式 （式中Ｒは先の定義の通りである）を有する
Ｃ−2α−ヒドロキシ異性体を生成させ； (7) 化合物（）を式 （式中R2はヒドロキシ保護基であり、そして
Ｒは先の定義の通りである）を有する相当する
化合物に変換し； (8) アミド化合物（）を五硫化りんまたは
２，４−ビス（４−メトキシフエニル）−１，
３−ジチア−２，４−ジホスフエタン−２，
４−ジサルフアイドと不活性有機溶媒中で反
応させて式 （式中R2及びＲは先の定義の通りである）
を有するチオアミド化合物を生成させ； (9) 化合物（）を不活性有機溶媒中塩基の存
在下で、低級アルキルハライドまたは低級ア
ルコキソニウム塩と反応させて式 （式中R3は低級アルキルであり、そしてR2及
びＲは先の定義の通りである）を有するチオイ
ミノエーテル化合物を生成させ； (10) 化合物（）のＣ−２及びＣ−８ヒドロキ
シ保護基を随意除去して式 （式中R3は先の定義の通りである）を有する
化合物を形成させ； (11) 不活性溶媒中で化合物（Ｉ）または化合
物（）のチオイミノエーテル部分を選択的
に還元して式 または （式中R3、Ｒ及びR2は先の定義の通りである）
を有するチオカルビノールアミン化合物を生成さ
せ；そして (12) 化合物（）または（′）をメタノ
ール中で水銀塩と反応させて式 または （式中R2及びＲは先の定義の通りである）
を有するカルビノールアミン生成物を生成させ；
そして、得られる生成物が式（′）の化合物で
ある場合、化合物（′）からヒドロキシ保護基
R2及びＲを除去して、所望の脱保護基された
生成物（）を生成させ、 必要に応じてメタノール付加生成物（）をピ
リジンで処理して、式 を有する相当するデスメタノール抗生物質を形成
させる工程を包含する化合物またはの製造
の方法。 ２ 工程(11)で使用される還元剤がアルミニウムア
マルガムである前記第１項記載の方法。 ３ (a) 工程(1)でトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリンの低級アリキルエステルが不活性
溶媒中塩基の存在下で式 （式中PNBはｐ−ニトロベンジルを示す）を
有するアシル化剤とカツプリングさせ； (b) 工程(2)で還元を接触水素添加により実施
し； (c) 工程(3)で閉環を約50〜150℃の範囲の温度
に不活性溶媒中で加熱することにより実施
し； (d) 工程(4)で化合物（）のＣ−８ヒドロキシ
基をベンゾイル基で保護し； (e) 工程(5)での酸化剤がジヨーンズ試薬であり (f) 選択還元工程(6)を金属水素化物還元剤を用
いて実施し； (g) 化合物（）のＣ−２ヒドロキシ基を工程
(7)でアセチル基で保護し； (h) チア化反応工程(8)を２，４−ビス（４−メ
トキシフエニル）−１，３−ジチア−２，４
−ジホスフエタン−２，４−ジサルフアイド
で実施し； (i) アルキル化工程(9)をテトラヒドロフラン中
のヨウ化メチルまたはメチレンクロライド中
のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボ
レートを用いて実施し； (j) 化合物（）のベンゾイル及びアセチルヒ
ドロキシ保護基を工程(10)で温和な塩基で処理
することにより除去し；そして (k) 選択的還元工程(11)を水性エーテル溶媒中還
元剤として、アルミニウムアマルガムを用い
て実施する前記第１項記載の方法。 ４ (a) 式 （式中Ｒはフエノール性ヒドロキシ保護基で
あり、そしてR2はヒドロキシ保護基である）を
有するアミド誘導体を不活性溶媒中五硫化りんま
たは２，４−ビス（４−メトキシフエニル）−１，
３−ジチア−２，４−ジホスフエタン−２，４ジ
サルフアイドと反応させて式 （式中R2及びＲは先の定義の通りである）
を有するチオアミド化合物を生成させ； (b) 化合物（IX）を不活性有機溶媒中塩基の
存在下低級アルキルハライドまたは低級アル
コキソニウム塩と反応させて式 （式中R3は低級アルキルであり、そしてR2及
びＲは先の定義の通りである）を有するチオイ
ミノエーテル化合物を生成させ； (c) 化合物（Ｘ）のＣ−２及びＣ−８ヒドロキ
シ保護基を随意除去して式 （式中R3は先の定義の通りである）を有する
化合物を形成させ； (d) 不活性溶媒中化合物（）または化合物
（XI）のチオイミノエーテル部分を選択的に
還元して式 または （式中R3、Ｒ及びR2は先の定義の通りである）
を有するチオカルビノールアミン化合物を生成さ
せ；そして (e) 化合物（Ｘ）または（Ｘ′）メタノー
ル中水銀塩と反応させて式 または （式中R2及びＲは先の定義の通りである）
を有するカルビノールアミン生成物を形成させ；
そして得られる生成物が式（′）の化合物であ
る場合、中間体（′）からヒドロキシ保護基R2
及びＲを除去して、所望の脱保護基生成物
（Ｉ）を形成させ、 必要に応じて、メタノール付加生成物（）ピ
リジンで処理して式 を有する相当するデスメタノール抗生物質を形成
させる工程を包含する化合物またはの製造
の方法。 ５ 工程(d)で使用する還元剤がアルミニウムアマ
ルガムである前記第４項記載の方法。 ６ (1) 工程(a)で式 を有するアミド誘導体を２，４−ビス（４−メト
キシフエニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホ
スフエタン−２，４−ジサルフアイドと反応させ
て式 を有する化合物を形成させ； (2) 工程(b)でアルキル化工程テトラヒドロフラ
ン中のヨウ化メチルまたはメチレンクロライ
ド中のトリエチルオキソニウムテトラフルオ
ロボレートを用いて実施し； (3) 工程(c)でベンゾイル及びアセチルヒドロキ
シ保護基を温和な塩基で処理して除去し；そ
して (4) 工程(d)で選択的還元工程を水性エーテル溶
媒中還元剤としてアルミニウムアマルガムを
用いて実施する前記第４項記載の方法。 ７ 式 （式中Ｒはフエノール性ヒドロキシ保護基で
あり、そしてR2はヒドロキシ保護基である）を
有するアミド化合物を五硫化りんまたは２，４−
ビス（４−メトキシフエニル）−１，３−ジチア
−２，４−ジホスフエタン−２，４−ジサルフア
イドと不活性溶媒中で反応させることを特徴とす
る式 を有する化合物の製法。 ８ 反応を２，４−ビス（４−メトキシフエニ
ル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタ
ン−２，４−ジサルフアイドを用いて実施する
前項第７項記載の方法。 ９ 式 （式中Ｒはフエノール性ヒドロキシ保護基で
あり、そしてR2はヒドロキシ保護基である）を
有する中間体を不活性有機溶媒中塩基の存在下、
低級アルキルハライドまたは低級アルコキソニウ
ム塩と反応させることを特徴とする式 （式中R3は低級アルキルであり、そしてＲ
及びR2は先の定義の通りである）を有する化合
物の製法。 10 アルキル化工程をテトラヒドロフラン中のヨ
ウ化メチル、またはメチレンクロライド中のト
リエチルオキソニウムテトラフロオロボレート
を用いて実施する前項第９項記載の方法。 11 式 （式中R2はヒドロキシ保護基を示し、そして
Ｒはフエノール性ヒドロキシ保護基を示す）を
有する化合物。 12 Ｒがベンゾイルであり、そしてR2がアセ
チルである前項第１１項記載の化合物。
（Streptomyces）SP.菌株J576−99（ATCC
39143）と命名されたストレプトマイセスの菌株
の醗酵によつてのみ従来製造されていたピロロ
〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５−
オン抗腫瘍性抗生物質の新規な化学合成に関す
る。 本発明は式 を有する２種のピロロベンゾジアゼピン抗生物質
の全合成に関する。 これらの抗生物質は米国特許出願第401469号
（1982年７月26日出願）にストレプトマイセスsp.
菌株J576−99（ATCC39143）の醗酵プロスから単
離された旨開示されている。BBM−2040抗生物
質は使用した単離操作に従つて２種の異つた形態
ＡおよびＢで醗酵ブロスから得られる。BBM−
2040抗生物質は種々のグラム陽性および耐酸性細
菌の活性を阻害し、そしてまた哺乳動物腫瘍例え
ばP388白血病（マウス）の生育を阻止する。 BBM−2040AおよびＢのエピマーは「シンポ
ジウム・ペーパーズ・オブ・ザ・24・シンポジウ
ム・オン・ザ・ケミストリーオブ・ナチユラル・
プロダクツ」（Symposium Papers of the 24th
Symposium on the Chemistry of Natural
Products）（日本、大阪、1981年10月13−16
日）：ペーパ−＃72、第552−559頁に開示されて
いる。このペーパー中の化合物31bおよび32bは
全合成操作により製造され、また次の構造を有し
ている。 BBM−2040抗生物質はアントラマイシン−ネ
オトラマイシン群抗生物質の成員である。この群
の数種のものが科学文献に記載されている。 抗腫瘍性抗生物質、ネオトラマイシン
（neothramycin）ＡおよびネオトラマイシンＢが
次の構造を有するとJ.アンタイバイオテイクス
（J.Antibiotics）第29巻、(1)、第93−96頁（1976
年）および同誌、第30巻、(4)、第340−343頁
（1977年）に記載されている。 R1 R1 ネオトラマイシンＡ Ｈ OH ネオトラマイシンＢ OH Ｈ 抗生物質BBM−2040Bはそのヒドロキシ基の
位置においてネオトラマイシン類とは構造上相異
つているといえる。 抗腫瘍性抗生物質トメイマイシン
（tomaymycin）がJ.アンタイバイオテイクス、
第25巻、(8)、第437−444頁（1972年）およびケ
ム・フアルム・ブル（Chem.Pharm.Bull）、第19
巻、(11)、第2289−2293頁（1971年）にストレプト
マイセス・アクロモゲネスvar.トメイミセテイク
ス（Streptomyces acyromogenes var.
tomaymyceticus）の醗酵により得られる旨報告
されている。構造 を有するトメイマイシンはＣ−２位でのエチリデ
ン基の存在によりBBM−2040Aと区別すること
ができる。 抗腫瘍性抗生物質、プレトメイマイシン
（Pretomaymicin）が構造 を有するとJ.アンタイバイオテイクス、第25巻、
第437頁（1972年）に記載されている。プレトメ
イマイシンはＣ−２位でのエチリデン基により
BBM−2040Bとは区別することができる。 抗腫瘍性抗生物質、オキソトメイマイシン
（oxotomaymycin）は次の構造を有するとケム・
フアルム・ブル、第19巻、第2289頁（1971年）に
記載されている。 オキソトメイマイシンは２−エチリデン基の存
在およびＣ−11でのカルボニル基の存在において
BBM−2040抗生物質と異つている。 アントラマイシン群抗腫瘍性抗生物質の成員中
には、式 を有するアントラマイシン（anthramycin）があ
り、このものはJ.アム・ケム・ソク（J.Am.
Chem.Soc.）第87巻、第5791頁（1965年）に記載
され、式 を有するマゼトラマイシン（mazethramycin）
がJ.アンタイバイオテイクス、第33巻、(6)、第
665−667頁（1980年）に記載され、また式 を有するシビロマイシン（sibiromycin）がJ.ア
ンタイバイオテイクス、第27巻、(11)、第866−873
頁（1974）および同誌第25巻、(11)、第668−673頁
（1972年）に記載されている。 アントラマイシン、トメイマイシンおよびシビ
ロマイシンの広汎な比較検討は、J.アンタイバイ
オテイクス、第30巻、(5)、第349−370頁（1977
年）にみられる。 アントラマイシンの全合成操作は、J.アム．ケ
ム．ソク、第90巻、第5641−5643頁（1968年）お
よびJ.ケム．ソク．、ケム．コミユン（J.Chem.
Soc.，Chem.Commun.）、第741−742頁（1982
年）に記載されている。ケム・フアルム・ブル、
第19巻、第2289−2293頁（1971年）には次の反応
工程が開示されている。 上記の工程は、Ｃ−８ヒドロキシ基を保護する
のにエチル基を使用する以外は、本発明の方法の
工程(1)、(2)、(3)および(5)と実質的に同一である。
この保護基は容易に除去されないので、得られる
方法はBBM−2040抗生物質を製造するのに使用
するには適当ではない。この文献はアミド生成物
を更にカルビノールアミン生成物例えばBBM−
2040Aに変換することについて何等の示唆もして
いない。 本発明によれば、容易に入手し得る出発物質か
らピロロベンゾジアゼピン抗生物質、BBM−
2040AおよびＢを化学的に合成する新規な方法が
提供される。この方法は、これらの有用な抗腫瘍
性抗生物質を製造するのに従来使用されていた微
生物学的方法に代る全合成を提供するものであ
る。 前述の如く、BBM−2040抗生物質は使用する
単離操作に基いて２種の異つた形態で単離されて
いる。メタノールを単離操作で溶媒として使用す
るときは、生成物はメタノール付加物形態
（BBM−2040A）で採取されるが、メタノールの
不存在下ではデスメタノール（desmethanol）形
態（BBM−2040B）が得られる。BBM−2040A
をピリジンで処理することにより、このものは容
易にBBM−2040Bの形態に変換することができ
る。従つて、本発明の全合成では初めにBBM−
2040Aが生成されるが、本発明はBBM−2040A
およびＢ両者の生成を包含する。それはＡ形態が
ピリジン処理の追加工程により容易にＢ形態に変
換することができるからである。 本発明の方法は、 (1) トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの
低級アルキルエステルを式 （式中Ｒは通常のフエノール性ヒドロキシ保護
基である）を有する酸のアシル化性誘導体と不活
性溶媒中でカツプリングさせて式 （式中R1は低級アルキルであり、そしてＲは
先の定義のとおりである）を有する中間体を生成
させ； (2) 中間体（）のニトロ基を選択的に還元して
式 （式中R′は水素または通常のフエノール性ヒ
ドロキシ保護基であり、そしてR1は先の定義の
とおりである）を有する中間体を生成させ； (3) 中間体（）を不活性溶媒中で加熱すること
によりまたは水性酸で処理することにより閉環
させて式 （式中R′は先の定義のとおりである）を有す
る中間体を生成させ； (4) 中間体（）中のR′が水素である場合中間
体（）を式 （式中R″は通常のフエノール性ヒドロキシ保
護基である）を有する相当する中間体に変換し； (5) 通常のフエノール性ヒドロキシ保護基で保護
されたＣ−８ヒドロキシ基を有する中間体
（）または（Va）のＣ−２ヒドロキシ基を酸
化して式 （式中ＲはR′またはR″である）を有する中
間体を生成させ； (6) 中間体（）のＣ−２ケト基を選択的に還元
して式 （式中Ｒは先の定義のとおりである）を有す
るＣ−2α−ヒドロキシ異性体を生成させ； (7) 中間体（）を式 （式中R2は通常のヒドロキシ保護基であり、
そしてＲは先の定義のとおりである）を有する
相当する中間体に変換し； (8) アミド中間体（）を五硫化りんまたは２，
４−ビス（４−メトキシフエニル）−１，３−
ジチア−２，４−ジホスフエタン−２，４−ジ
サルフアイドと不活性有機溶媒中で反応させて
式 （式中R2およびＲは先の定義のとおりであ
る）を有するチオアミド中間体を生成させ； (9) 中間体（）を不活性有機溶媒中塩基の存在
下で下低級アルキルハライドまたは低級アルコ
キソニウム塩と反応させて式 （式中R3は低級アルキルであり、そしてR2及
びＲは先の定義のとおりである）を有するチオ
イミノエーテル中間体を生成させ； (10) 中間体（Ｘ）のＣ−２およびＣ−８ヒドロキ
シ保護基を随意除去して式 （式中R3は先の定義のとおりである）を有す
る中間体を形成させ； (11) 不活性溶媒中で中間体（XI）または中間体
（Ｘ）のチオイミノエーテル部分を選択的に還
元して式 （式中R3、ＲおよびR2は先の定義のとおりで
ある）を有するチオカルビノールアミン中間体を
生成させ；そして (12) 化合物（Ｘ）または（Ｘ′）をメタノー
ル中で水銀塩と反応させて式 （式中R2及びＲは先の定義のとおりである）
を有するカルビノールアミン生成物を形成させ；
そして、得られる生成物が式（′）の化合物で
ある場合、中間体（′）からヒドロキシ保護基
R2及びＲを除去して所望の脱保護基された生
成物（Ｉ）を生成さ；そして、所望により、該抗
生物質をピリジンで処理して式 を有する相当するデスメタノール形態の抗生物質
を形成させる各工程からなることを特徴とする。 好ましい態様は工程(8)乃至(12)を包含する。それ
はこれらの工程はピロロ（１，４）ベンゾジアゼ
ピン化合物中のアミド官能基をカルビノールアミ
ン官能基に転換する新しい方法を包含しているか
らである。 本発明の別の特徴によれば、式（）、（）お
よび（）を有する新規な中間体およびそれら
の合成方法が提供される。好ましい方法の態様
は、中間体（）の製造のための上記全合成の反
応工程(8)、中間体（）の製造のための反応工程
(9)および中間体（）の製造のための工程(10)を
包含する。 上記の方法を詳述するに、工程(1)はトランス−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの低級アルキルエ
ステルと式 （式中Ｒは通常のフエノール性ヒドロキシ保護
基を示す）を有する酸のアシル化誘導体との間の
アミド結合カツプリング反応を包含する。 トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの低
級アルキルエステルは任意のC1−C6アルキルエ
ステルであつてよい。このようなエステルは標準
のエステル化操作によりトランス−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリンからの製造することができる。
例えば、メチルエステルはアミノ酸をメタノール
性HClで処理することにより製造することができ
る。 ヒドロキシ保護安息香酸（）は既知の方法に
従つて製造することができる。例えば、ヒドロキ
シ保護基がｐ−ニトロベンジルである酸（）は
J.アンタイバイオテイクス、第30巻、(4)、第341
−342頁（1977年）に記載の如くバニリン酸から
製造することができる。公知の操作を多少変更し
て、同一の酸を、まずｐ−ニトロベンジルブロマ
イドと反応させてフエノール性ヒドロキシ基を保
護し、次に−78〜０℃、好ましくは−50乃至−60
℃で濃硝酸、硝酸アセチル、または四フツ化ホウ
酸ニトロニウムでニトロ化することによりバニリ
ン酸から製造することができる。他のヒドロキシ
保護酸は同様に製造することができる。保護基Ｒ
は使用されるニトロ化およびカツプリング条件に
対して安定である任意の通常のヒドロキシ保護基
であつてよい。例えば、このものはエーテル例え
ばｐ−ニトロベンジルまたｏ−ニトロベンジルあ
るいはエステル例えばアセチル、トリフルオロア
セチル、ベンゾイルまたはｐ−トルエンスルホニ
ルであつてよい。その他の適当なフエノール性水
酸基保護基ならびにその導入および除去方法の例
は、例えば、「プロテクテイブ・グループズ・イ
ン・オーガニツク・ケミストリー」（Protective
Groups in Organic Chemistry）、T.W.グリーン
（Greene）編、ウイレイーインターサイエンス
（Wiley Interscience）、ニユーヨーク、1981年の
第３章に開示されている。 アミノ酸エステルと酸（）とのカツプリング
を実施するには、該酸をまずペプチド合成で使用
される通常のアシル化操作の一つで活性化しなけ
ればならない。例えば、酸をアシル化誘導体例え
ば酸ハライド（特に酸クロライド）、混合酸無水
物（例えば、ピバリン酸またはハロホルメート例
えばクロロギ酸エチルもしくはイソブチルで形成
される酸無水物）あるいは活性化エステルに変換
することができる。アシル化または縮合剤例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾール、Ｎ−エトキシ−カルボニルー１−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）
またはイソキサゾリウム塩の存在下に遊離酸
（）の使用によつて行うこともできる。本文で
使用される式（）の酸の「アシル化誘導体」な
る用語は例えば上記のような縮合剤の存在下の遊
離酸それ自体を包含している。好ましいアシル化
誘導体は、例えば遊離酸とチオニルクロライドま
たは五塩化りんとの反応により形成される酸クロ
ライドである。その他のアシル化誘導体およびア
シル化カツプリング操作は例えば「ザ・ペプチ
ド」（The Peptides）、E.シユロダー（Schroder）
およびK.リユブケ（Lubke）編、アカデミツク・
プレス（Academicpress）、ニユーヨーク、第１
巻、第77頁以下に開示されている。 アシル化カツプリング反応のために選択される
特別な方法条件、温度、溶媒、反応時間等は使用
するアシル化方法の性質によつて定められ、当業
者に既知である。一般に、酸受容体例えば有機３
級アミン例えばトリエチルアミンの存在下にカツ
プリングを実施するのが有用である。不活性水性
または非水性溶媒を使用することができる。適当
な非水溶媒の例には、ジオキサン、ハロゲン化炭
化水素（例えばメチレンクロライド、クロロホル
ム）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が
包含される。 中間体（）を生成するカツプリング工程(1)に
次いで、中間体（）のニトロ基を貴金属触媒を
用いる接触水添あるいが化学的還元によりアミノ
基に還元する。接触水添のために、触媒例えば
Pd−Ｃ、PtO2、Rh−Ｃおよびラネニツケルを溶
媒を共に利用することができ、溶媒は低級アルコ
ール（すなわちC1−C6アルコール）、酢酸エチ
ル、酢酸等である。水素圧は１−50psiであり、
そして温度は０−50℃である。化学的還元には、
酸、硫化ナトリウムまたはナトリウムジチオナイ
トを伴う鉄または亜鉛を溶媒と共に使用し得る。
溶媒は例えば低級アルコール、水性テトラヒドロ
フランまたは水性ジオキサンである。 工程(3)は得られたアミノ中間体（）を閉環し
てラクタム中間体（）を形成させることを包含
する。これは（）を不活性有機溶媒例えばベン
ゼン、トルエンもしくはクロロベンゼン中で50〜
150℃に加熱するかまたは（）を水性酸で処理
することにより実施することができる。閉環の前
者のタイプはケム・フアルム・ブル、第19巻、基
2289−2293頁（1971年）に、また後者のタイプは
J.アム．ケム．ソク、第90巻、第5641頁（1968
年）に記載されている。 ニトロ基還元工程(2)において、フエノール性ヒ
ドロキシ保護基は脱離して遊離ヒドロキシ基を発
生させる。例えば、ｐ−ニトロベンジルおよびｏ
−ニトロベンジルのような基は接触水添で脱離さ
れる。この場合、８−OH基を通常のフエノール
性ヒドロキシ保護基例えばアセチル、トリフルオ
ロアセチル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイ
ル、または温和な塩基で除去し得るビニルオキシ
カルボニルまたはフルオライドイオンで除去し得
るトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル
またはジフエニルメチルシリルで再保護すること
が必要である。好ましくは、Ｃ−８ヒドロキシ基
を通常のアシル化剤例えば酸クロライドもしくは
酸無水物１−1.5当量および塩基１−1.5当量によ
り選択的にアシル化する。塩基としてピリジン、
トリエチルアミンおよび水素化ナトリウムを使用
し得る。好ましい試薬系はアシル化剤としてベン
ゾイルクロライド（1.1当量）、塩基としてNaH
（1.1当量）そして溶媒としてジメチルホルムアミ
ドである。Ｃ−８ヒドロキシ基の他の好ましい保
護基は低級オルガノシリルエーテルである。本文
で使用される「低級」なる用語はC1−C6炭素を
称する。シリル化のための好ましい塩基はイミダ
ゾールまたはトリエチルアミンであり、またジメ
チルホルムアミドが好ましい溶媒である。アシル
化およびシリル化共に約０℃乃至室温で実施する
ことができる。フエノール性ヒドロキシ保護基は
工程(5)乃至(9)の反応条件に抵抗し得るように選択
される。ある種のフエノール性ヒドロキシ保護基
例えばアシルは還元工程(2)で脱離されず、この場
合中間体（）を工程(5)によつて直接酸化しても
よい。 工程(5)で、中間体（）（フエノール性ヒドロ
キシ保護基が除去されていないとき）または中間
体（Va）を酸化して２−ケト基を有する中間体
（）を生成させる。Ｃ−２ヒドロキシ基の酸化
は、例えばジヨーンズ試薬、ピリジニウムクロメ
ート、ジメチルスルホキサイド−トリフルオロ酢
酸無水物またはジメチルサルフアイド−Ｎ−クロ
ロサクシンイミドのような酸化剤を用いる周知の
操作に従つて実施することができる。反応温度は
使用した試薬に基いて約−30℃乃至＋30℃であり
得る。不活性有機溶媒例えばアセトンまたはハロ
ゲン化炭化水素（例、メチレンクロライド）を使
用する。 工程(6)において、中間体（）の２−ケト基を
標準条件下に金属水素化物還元剤を用いて選択的
に還元する。金属水素化物は水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ト
リ−sec−ブチルホウ素カリウム、水素化トリ−
sec−ブチルホウ素リチウム等であつてよい。溶
媒は例えば低級アルコール、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランであつてよい。反応温度は約０
℃乃至50℃であり、好ましくは室温である。還元
剤の１−1.5当量を好ましくは使用すべきである。
還元の過程で形成され得るＣ−2β−ヒドロキシ
異性体は副生成物としてクロマトグラフイーで除
去することができる。 工程(7)において、所望のＣ−2α−ヒドロキシ
異性体（）のＣ−２ヒドロキシ基は中性もしく
は微塩基性条件下で除去し得る通常のヒドロキシ
保護基で保護される。好ましい保護基はアシルま
たはオルガノシリル基例えば工程(5)で記載された
ような基である。大過剰のアシル化剤もしくはシ
リル化剤は避けるべきである。それはこれらの剤
がＮ−10アミド基をアシル化もしくはシリル化す
ることがあるからである。最も好ましい保護基は
アルコール（）を無水酢酸によりアシル化する
ことにより導入されるアセチルである。その他の
適当な保護基およびその導入、除去方法は文献、
例えば「プロテクテイブ・グルーブズ・イン・オ
ーガニツク・ケミストリー」、T.W.グリーン編、
ウイレイ−インターサイエンス、ニユーヨーク、
1981年、第２章に記載されている。 ピロロ〔１，４〕ベンゾジアゼピン化合物例え
ば中間体（）のアミノ官能基をカルビノールア
ミン基（例えばBBM−2040A中）に変換するこ
とはこれまで文献に報告されていない。従つて、
全方法の残り工程、すなわち工程(8)乃至最終生成
物BBM−2040AおよびＢの製造は本発明の好適
な態様を構成する。 工程(8)はアミド中間体（）をチア化
（thiation）してチオアミド中間体（）を形成
させることを包含する。チア化は、不活性有機溶
媒例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、等中
で（）を五硫化りんまたは２，４−ビス（４−
メトキシフエニル）−１，３−ジチア−２，４−
ジホスフエタン−２，４−ジサルフアイド〔ロウ
ソン試薬（Lawesson′s reagent）〕と反応させる
ことにより実施される。チア化試薬対アミド
（）のモル比は約0.5〜1.0でなければならず、
好ましくは0.5である。反応温度は約50−150℃で
ある。最も好ましいチア化試薬はロウソン試薬で
ある。 工程(9)において、チオアミド中間体（）を低
級アルキルハライドまたは低級アルコキソニウム
塩で不活性有機溶媒（例、テトラヒドロフラン、
メチレンクロライド等）中でアルキル化してチオ
イミノエーテル中間体（）を形成させる。好ま
しい試薬−溶媒系はテトラヒドロフラン中のヨウ
化メチル（１〜５当量）またはメチレンクロライ
ド中のトリエチルオキソニウム テトラフルオロ
ボレート（１〜1.5当量）である。アルキル化反
応は典型的には無機塩基（５〜10当量）例えば
K2CO3またはNaHCO3の存在下に約０℃乃至室
温で実施される。 中間体（）が形成された後、Ｃ−２およびＣ
−８ヒドロキシ保護基は標準操作により開裂する
ことができる。例えば、保護基が共にアシル基で
あるときは、これらの基は温和な塩基例えばメタ
ノール性K2CO3または希NaOH水溶液で脱離さ
せることができる。同様に、保護基がオルガノシ
リル基であるときは、これらの基はフルオライド
塩例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライドで開裂することができる。チオイミノエー
テル中間体は比較的不安定であるので、脱保護反
応は室温以下、好ましくは約０℃で実施しなけれ
ばならない。中間体（）がアシル基およびオル
ガノシリル基双方を含有しているときは、保護基
は上述した試薬を用いて段階的な方式で除去する
ことができる。 全工程のこの段階でヒドロキシ保護基を除去す
る代りに、直接還元工程(11)および次の工程に進む
ことができ、そして工程(11)または(12)のいずれか一
方の後で脱保護工程を実施することができる。し
かし、(12)は中間体（）または（′）を単
離することなく好都合に実施することができるの
で、すなわち工程(11)および(12)は「一挙」反応で行
われるので、還元工程(11)の前あるいは工程(12)での
カルビノールアミン（）の形成後脱保護を実施
するのが最も好都合である。 工程(11)において、ヒドロキシ保護中間体（）
または脱保護中間体（）を不活性溶媒中で選
択的に還元して相当するチオカルビノールアミン
中間体（′）また（）とする。この還元
工程は好ましくは水性エーテル例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン中
アルミニウムアマルガム約１−12当量との反応に
より実施される。反応は約−５℃乃至室温で実施
することができるが、好ましい温度は約０℃であ
る。還元はまた10％HClO4水溶液およびハロ炭
化水素（例、CH2Cl2、CHCl3等）の２相混合物
でPbO2電極を用いて電気化学的に実施すること
もできる。電解還元は10−20mA／cm2の電流密度
で約０−50℃で行われる。 チオカルビノールアミン中間体（′）また
（）が形成された後、中間体のアルキルチオ
基を、メタノール中の水銀塩（例、HgCl2、
HgSO4、Hg（CH3COO）2、HgBr2等）約0.5−１
当量で混合物を処理することにより、メトキシ基
で置換する。交換反応(12)は約−10℃乃至＋30℃、
好ましくは約０℃で行われる。 工程(12)の終りで、ヒドロキシ保護基がなお存在
しているときは工程(10)の如く生成物を脱保護す
る。 本発明の方法ではメタノール付加物形態の抗生
物質BBM−2040が直接生成される。しかし、デ
スメタノール（desmethanol）形態が所望される
ときは、追加の工程を実施することができ、この
工程ではBBM−2040A抗生物質をほゞ３時間ピ
リジンに溶解する。ピリシン処理は実質的に全て
のメタノール付加物形態をデスメタノール形態に
変換することがわかる。 本発明によつて生成されるBBM−2040Aおよ
びＢ抗生物質は次の物理的性質を有している： 物理化学的性質 BBM−2040AおよびBBM−2040Bはメタノー
ル、エタノール、ｎ−ブタノールおよびピリジン
に易溶であり、酢酸エチル、アセトンおよび水に
微溶でありそしてベンゼン、クロロホルムおよび
ｎ−ヘキサンに実際上不溶である。両形態の抗生
物質は、塩化第二鉄、ライドン−スミス（Rydon
−Smith）およびニンヒドリン（弱い褐色を帯び
た桃色）試薬では陽性反応を示し、坂口、エール
リツヒ（Ehrlich）およびアンスロン反応には陰
性である。分子式C14H18N2O5およびC13H14N2O4
が、13Ｃ−NMRおよび質量スペクトルデータなら
びに微量分析に基いて、それぞれBBM−2040A
およびＢに指定された。BBM−2040AおよびＢ
の物理化学的性質を表１、２および３に要約す
る。BBM−2040AおよびＢのIRスペクトル
（KBrペレツト）は第１図および第２図に示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 BBM−2040AのPMRスペクトル（第３図、
60MHz、ピリジン−d5）は２個のOCH3基（δ：
3.30および3.75ppm）、１個の高磁場メチレン基
（δ：2.1ppm）、δ：3.9−4.8ppm近辺に５個のプ
ロトンおよび２個の芳香族プロトン（δ：6.82お
よび8.10ppm）を、１個のNH（δ：7.84ppm）お
よび２個のOH（δ：6.2および11.50ppm）シグナ
ルと共に、包括している。BBM−2040BのPMR
スペクトルはBBM−2040Aでみられた高磁場
OCH3およびNHプロトンの信号を欠除している。
一方、BBM−2040Bのスペクトルには二重結合
プロトン（δ：8.24ppm）が存在している。上記
のBBM−2040AおよびＢの物理化学的性質は、
１，４−ベンゾジアゼピン群抗生物質ネオトラマ
イシンおよびトメイマイシンのそれらに類似して
いる。しかしながら、これら抗生物質はその
TLC挙動（表４）およびPMRスペクトルで容易
に区別される。BBM−2040AおよびＢは検討し
た３種のTCL系では差異を認めることができな
い。 【表】 BBM−2040AおよびＢの生物学的性質 前述の如く、BBM−2040AおよびＢは種々の
細菌および哺乳動物腫瘍の生育を阻止する。抗生
物質の生物学的性質を更に詳しく以下に記述す
る。 BBM−2040の最小阻止濃度（MIC）を連続２
倍寒天希釈法により種々のグラム陽性、グラム陰
性および酸性細菌について測定した。グラム陽性
およいグラム陰性菌については栄養寒天培地を使
用し、また抗酸菌についてはNo.1001培地（３％グ
リセロール、0.3％Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、
0.2％ペプトン、0.31％Na2HPO4、0.1％KH2
PO4、0.005％クエン酸アンモニウム、0.001％
MgSO4および1.5％寒天）を使用した。表５に示
したように、BBM−2040AおよびＢはストレプ
トコツカ・ピオゲネス（Streptococcus
pyogenes）、ミクロコツカス・ルテウス
（Micrococcus luteus）、ミクロコツカス・フラ
バス（（Micrococcus flavus）およびマイコバ
クテリウム（Mycobacterium）菌株に対して弱
い抗菌活性を示した。BBM−2040の抗菌スペク
トルはネオトラマイシンのそれに類似している。
BBM−2040は100mcｇ／mlの濃度までは溶原細
菌でプロフアージを誘起しない。 【表】 【表】 BBM−2040AおよびＢの抗腫瘍活性をマウス
（BDF1株）でリンパ球性白血病P388に対して測
定した。各マウスに腹腔内で腫瘍106細胞を接種
した。腫瘍移殖後24時間で段階付け投与量の供試
化合物をマウスに腹腔内投与した。処置は９日間
１回／日（qd1→９スケジユール）行つた。ネオ
トラマイシンを対照化合物として比較試験した。
結果を表６に示す。BBM−2040Aおよびネオト
ラマイシンはこれらの実験で同じく有効であつた
が、BBM−2040BはBBM−2040Aよりも若干活
性が劣つていた。 BBM−2040AおよびＢの急性毒性をマウス
（ddY株）で単独腹腔内投与により測定した。
LD50はそれぞれ34mg／Kgおよび57mg／Kgであつ
た。ネオトラマイシンの腹腔内LD50は20−30
mg／Kgであると報告されている。 【表】 している。
BBM−2040Aの抗腫瘍活性はまた第二の実験
で実証された。この実験では、BBM−2040Aを、
ネオトラマイシンおよびBBM−2040Aの2β−ヒ
ドロキシエピマーと比較して、P388白血病につ
いて試験した。リンパ球性白血病P388を接種量
106細胞／マウスで雄BDF1マウスに腹腔内移殖し
た。供試化合物を10％ジメチルスルホキサイドを
含む0.9％生理食塩水に溶解した。段階付投与量
の供試化合物を腫瘍移殖後24時間に腹腔内でマウ
スに投与し、そして処置を９日間一回／日で続け
た。実験結果を表７に示す。BBM−2040Aおよ
びネオトラマイシンは同じく有効であつたが、
BBM−2040Aの2β−ヒドロキシエピマーは供試
最大投与量１mg／Kg／日で無効であつた。 【表】 上掲の如く、BBM−2040AおよびＢは種々の
グラム陽性菌および抗酸菌に対して抗菌活性を有
し、それ故にかかる菌で生じる感染疾患に対して
哺乳動物および他の動物を治療的に処置するのに
有用である。更に、これらの抗生物質はその他の
通常の抗菌剤としての適用例例えば医療および歯
科機器に利用することができる。 マウスにおけるP388白血病に対する顕著な抗
腫瘍活性から、BBM−2040AおよびＢは哺乳動
物の腫瘍の生育を阻止するのに治療上有用であ
る。 BBM−2040AおよびＢ化合物は製薬組成物と
してすなわち不活性の製薬上許容し得る担体また
希釈剤と有効な抗菌もしくは腫瘍阻止量のBBM
−2040AまたはＢとの組合せで使用するのが好ま
しい。これらの組成物は非経口投与に適した任意
の製薬形態で調製することができる。 非経口投与のための製剤には無菌の水性または
非水性溶液、懸濁液あるいは乳濁液が包含され
る。これらの製剤はまた使用直前無菌の水、生理
食塩水または数種の他の無菌注射可能な媒質に溶
解し得る無菌固形組成物の形態で製造することが
できる。 BBM−2040抗生物質の好ましい実際の使用量
は、処方される特別な組成物、適用の様式および
特別な部位、処置される宿主および疾病によつて
変ることが明らかである。薬物の活性を変更する
多くの因子は当業者が考慮することができ、例え
ば年令、体重、性別、食事、投与の時期、投与経
路、排泄率、宿主の条件、薬物の組合せ、反応感
受性および疾病の程度があげられる。投与は最大
許容用量の範囲内で連続してまたは定期的に行う
ことができる。所定の条件のための最適な適用率
は上記のガイドラインに鑑み通常の適用量投与試
験を用いて当業者が確定することができる。 以下の実施例は本発明を限定するものではな
く、例示を企図するものである。以下に記載の融
点はトーマス−フーバー（Thomas−Hoover）
毛細管装置で測定され、未補正である。NMRス
ペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを
用いてバリアン（Varian）XL−100またはブリ
ユツカー（Brucker）WM360分光計で得られた。
IRスペクトルはベツクマン（Beckman）4240分
光光度計で得られた。質量スペクトルは直接導入
試料によりデユポン（DuPont）DP−102で記録
した。施光測定値はパーキン−エルマー
（Perkin−Elmer）241MC施光計で測定した。高
分解能質量スペクトルはミシガン、デトロイトの
シユレイダ・ラボラトリー（Schrader
Laboratories）で測定された。 実施例 １ ２（Ｓ），11（Ｒ），11a（Ｓ）−１，２，３，10，
11，11a−ヘキサヒドロ−２，８−ジヒドロキシ
−７，11−ジメトキシ−5H−ピロロ〔２，1c〕−
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５−オン（BBM
−2040A） 実施例 １ BBM−2040Aの製造 Ａ Ｎ−〔５−メトキシ−２−ニトロ−４−（４−
ニトロベンジルオキシ）ベンジル〕−トランス
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル（４） 酸（３）〔J.アンタイバイオテイクス（J.
Antibiotics）、第29巻、第93−96頁、1976年〕
（5.25ｇ、15mモル）およびチオニルクロライド
（2.86ｇ、24mモル）をテトラヒドロフラン
（THF）80ml中で２時間還流させた。溶媒および
過剰の試薬を減圧下に除去し、そして残渣を
THF50mlに再溶解した。別途、トランス−４−
ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル
（2.725ｇ、14mモル）をトリエチルアミン3.39ｇ
を含むCH2Cl2の50mlに溶解し、そしてこの溶液
を−20℃に冷却した。上述の如くして製造した酸
クロライド溶液をこの溶液に滴加した。−20℃で
30分かくはんした後、反応混合物をCH2Cl2で希
釈し、そして５％HCl溶液および塩水で洗滌し
た。Na2SO4で乾燥しそして溶媒を除去すると、
油が7.20ｇが得られた。この物質をシリカゲルで
クロマトグラフイーを行つて（３％CH3OH−
CH2Cl2）（４）6.00ｇ（84％収率）が泡状物とし
て得られた。 IR（KBr）3430，1744，1635，
1522，1431，1346，1280cm-1；NMR（CDCl3，
δ）2.0−2.5（ｍ，2H），3.16（bd，1H，Ｊ＝11
Hz），3.56（dd，1H，Ｊ＝11，４Hz），3.85（ｓ，
3H），4.02（ｓ，3H），4.46（ｍ，1H），4.86（ｔ，
1H，Ｊ＝８Hz），5.32（ｓ，2H），6.92（ｓ，1H），
7.68（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），7.76（（ｓ，1H），8.26
（ｄ，1H，Ｊ＝８Hz）。 C21H21N3O10に対する。 計算値：Ｃ，53.05；Ｈ，4.47；Ｎ，8.84 実験値：Ｃ，52.72；Ｈ，4.67；Ｎ，8.50 Ｂ ２（Ｒ），11a（Ｓ）−１，２，３，10，11，
11a−ヘキサヒドロ−２，８−ジヒドロキシ−
７−メトキシ−5H−ピロロ〔2.1−ｃ〕−１，
４−ベンゾジアゼピン−５，11−ジオン（５） 酢酸エチル120mlおよびCH3OH40ml中のニト
ロ化合物（４）（4.40ｇ、9.26mモル）を５％Pd
付き炭素１ｇの存在下に水素20psiで水素添加し
た。パル（Parr）装置で３時間振とうした後、
混合物をセライト（CELITE）で過し、そして
溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をトルエンに溶解
し、３時間還流させた。生成物が冷却すると折出
し、集した。（2.55ｇ、99％収率）：融点260−
262℃（CH3OH）；IR（KBr）3465，3340，3250，
1680，1630，1612，1523，1493，1435，1280cm-
１；NMR（ピリジン−d5，δ）2.53（ｍ，1H），
3.31（dd，1H，Ｊ＝13，６Hz），3.76（ｓ，3H），
3.94（dd，1H，Ｊ＝12，４Hz），4.42（dd，1H，
Ｊ＝12，３Hz），4.66（dd，Ｊ＝13，６Hz），4.89
（ｍ，1H），7.11（ｓ，1H），7.84（ｓ，1H）11.84
（ｓ，1H），12.40（bs，1H）；〔α〕D 25＝＋329°（
Ｃ
＝0.251，CH3OH）； 測定質量278.0901（C13H14N2O5に対する計算
値、278.0901） Ｃ ２（Ｒ），11a（Ｓ）−１，２，３，10，11，
11a−ヘキサヒドロ−８−ベンゾイルオキシ−
２−ヒドロキシ−７−メトキシ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
５，11−ジオン（６） ジメチルホルムアルデヒド（DMF）（20ml）を
NaH（262mg、11mモル）とフエノール中間体５
（2.78ｇ、10mモル）との混合物に加え、そして
得られた溶液を室温で１時間かくはんした。ベン
ゾイルクロライド（1.55ｇ、11mモル）を−20℃
で加え、そして更に１時間かくはんを続けた。次
にDMFを減圧で除去し、残渣に水10mlを加えた。
形成した沈殿を集し、10％CH3OH−CH2Cl2に
溶解した。Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を除去
するとベンゾエート中間体（６）の3.82ｇ（100
％収率）が得られた。融点258−260℃；IR
（KBr）3410，1742，1690，1630，1610，1508，
1435，1263，1246，1220cm-1；NMR（CDCl3−
CD3OD，δ）2.13（ddd，1H，Ｊ＝13，８，４
Hz），2.89（dt，1H，Ｊ＝13，５Hz），3.66（dd，
1H，Ｊ＝13，４Hz），4.56（ｍ，1H），6.96（ｓ，
1H），7.41−7.80（ｍ，4H），8.22（dd，2H，Ｊ＝
８，１Hz）． C20H18N2O4・0.25H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，62.09；Ｈ，4.82；Ｎ，7.24 実験値：Ｃ，61.90；Ｈ，4.71；Ｎ，7.60。 Ｄ 11a（Ｓ）−１，２，３，10，11，11a−ヘキ
サヒドロ−８−ベンゾイルオキシ−７−メトキ
シ−5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−２，５，11−トリオン（７） アルコール中間体（６）（4.82ｇ、10mモル）
をアセトン150mlに溶解し、そして室温で3.5時間
ジヨーンズ（Jones）試薬７mlで処理した。セラ
イトをもつて過した後、溶媒を減圧で除去し
た。残渣をCH2Cl2に溶解し、そして塩水で洗つ
た。NgSO4で乾燥し、そして溶媒を除去すると、
微黄色固体（７3.15ｇ（83％収率）が得られた。
分析用試料をCH2Cl2−エ−テルからの再結晶に
より調製した。融点224−226℃；IR（KBr）
3300，1760，1740，1690，1635，1505，1428，
1260，1242cm-1；NMR（DMSO−d6δ），2.89
（dd，1H，Ｊ＝20，10Hz），3.26（dd，1H，Ｊ＝
20，４Hz）3.87（ｓ，3H），3.91（ｄ，1H，Ｊ＝18
Hz），4.20（ｄ，1H，Ｊ＝18Hz），4.71（dd，1H，
Ｊ＝10，４Hz），7.12（ｓ，1H），7.53（ｓ，1H），
7.56−7.09（ｍ，3H），8.16（ｍ，2H）；〔α〕D 24＝
＋
388°（Ｃ＝0.55，CH3OH）。 C20H16N2O6に対する 計算値：Ｃ，63.16；Ｈ，4.24；Ｎ，7.36 実験値：Ｃ，62.80；Ｈ，3.96；Ｎ，6.68。 Ｅ ２（Ｓ），11a（Ｓ）−１，２，３，10，11，
11a−ヘキサヒドロ−８−ベンゾイルオキシ−
２−ヒドロキシ−７−メトキシ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
５，11−ジオン（８） ケトン中間体（７）（380mg、1mモル）をエタ
ノール16mlおよびCH2Cl210mlに溶解した。
NaBH4（11mg、0.3mモル）を−20℃で加え、そ
して得られた溶液を該温度で30分間かくはんし
た。10％HCl溶液を加えた後、反応混合物をCH2
Cl2で希釈し、そして塩水で洗つた。Na2SO4で乾
燥し、そして溶媒を除去すると、無色の油が得ら
れ、このものはエピマーアルコール（６）および
（８）の混合物であり、後者の方が主力であつた。
これらのものは中間圧液体クロマトグラフイー
（MPLC）（シリカゲル、５％CH3OH−CH2Cl2）
により分離し、そして標記化合物（237mg、62％
収率）をCH2Cl2−エーテルから結晶化させた。
融点250−251℃；IR（KBr）3410，1745，1698，
1638，1615，1510，1490，1265，1223cm-1；
NMR（acetone−d6＋DMSO−d6，δ），2.38
（ddd，1H，Ｊ＝14，９，５Hz），2.74（bd，1H，
Ｊ＝14Hz），3.54（bd，1H，Ｊ＝12Hz），3.84（dd，
1H，Ｊ＝12，４Hz），3.91（ｓ，3H），4.35（dd，
1H，Ｊ＝９，４Hz），4.46（ｍ，1H），7.18（ｓ，
1H），7.52−7.82（ｍ，4H），8.22（dd，1H，Ｊ＝
８，２Hz）；〔α〕D 25＝＋265°（Ｃ＝0.32，CH3OH）
。 C20H18N2O6に対する 計算値：Ｃ，62.84；Ｈ，4.74；Ｎ，7.33 実験値：Ｃ，62.54；Ｈ，4.49；Ｎ，7.18。 Ｆ ２（Ｓ），11a（Ｓ）−１，２，３，10，11，
11a−ヘキサヒドロ−２−アセトキシ−８−ベ
ンゾイルオキシ−７−メトキシ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
５，11−ジオン（９） アルコール中間体（８）（203mg、0.53mモル）
をピリジン0.5mlに溶解し、そしてCH2Cl2５mlで
希釈した。無水酢酸（0.1ml、1.05mモル）を加
え、得られた溶液を室温で一夜かくはんした。追
加の無水酢酸（0.30ml、0.32mモル）を加え、そ
して室温で６時間かくはんを続けた。溶媒および
過剰の試薬を減圧で除去した。残渣をCH2Cl2に
溶解し、そして10％HCl溶液で洗つた。Na2SO4
で乾燥しそして溶媒を除去すると、無色ガラス状
物が得られた。クロマトグラフイ−分離（シリカ
ゲル、1.5％CH3OH−CH2Cl2）および再結晶
（CH2Cl2−エーテル）すると標記化合物121mgが
得られた。融点229−230.5℃；IR（KBr）3460，
3250，1740，1698，1638，1610，1508，1490，
1437，1250，1220cm-1；NMR（CDCl3，δ）2.04
（ｓ，3H），2.33（ddd，1H，Ｊ＝14，９，５Hz），
3.14（bd，1H，Ｊ＝14Hz），3.74−3.98（ｍ，5H），
4.22（bd，1H，Ｊ＝９Hz），5.32（ｍ，1H），6.97
（ｓ，1H），7.42−7.78（ｍ，4H），8.22−8.30（ｍ，
2H），8.61（ｓ，1H）；〔α〕D 24＝＋233°（Ｃ＝0.43
，
CH3OH）。 副生成物はO2，N10−ジアセチル化生成物であ
ることが判り、そしてこの物を飽和NaHCO3溶
液で処理すると更に標記化合物が得られた。この
物および上記再結晶からの母液を合すると追加の
物49mgが得られた（総収量＝170mg、76％）。 C22H20N2O7・0.5H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，60.97；Ｈ，4.88；Ｎ，6.46 実験値：Ｃ，61.20；Ｈ，4.30；Ｎ，6.19 Ｇ ２（Ｓ），11a（Ｓ）−１，２，３，10，11，
11a−ヘキサヒドロ−２−アセトキシ−８−ベ
ンゾイルオキシ−７−メトキシ−5H−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５
−オン−11−チオン（10） ベンゼン25ml中のアミド中間体（９）（240mg、
0.57mモル）および２，４−ビス（４−メトキシ
フエニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフ
エタン−２，４−ジサルフアイド〔ロウソン
（Lawesson′s）試薬〕126mg（0.31mモル）の溶液
をN2のもとで30分間還流させた。ロウソン試薬
を追加して126mgを加えた後、30分間還流した。
溶媒を蒸発して得られた残渣をシリカゲルでクロ
マトグラフイーを行うと（0.5％CH3OH−CH2
Cl2）標記化合物170mg（68％収率）が得られた。
分析用試料はCH2Cl2−エーテルからの再結晶に
より調製した。融点238−240℃；IR（KBr）
1750，1648，1630，1600，1508，1440，1255，
1060cm-1；NMR（CDCl3，δ）2.10（ｓ，3H），
2.48（ddd，1H，Ｊ＝14，９，６Hz），3.06（bd，
1H，Ｊ＝14Hz），3.81−4.16（ｍ，5H），4.34（bd，
Ｊ＝９Hz），5.30（ｍ，1H），7.00（ｓ，1H），7.50
−7.00（ｍ，4H），8.20（ｍ，2H），9.82（bs，
1H）；〔α〕D 24＝＋367°（Ｃ＝0.29，CH3OH）。 C22H20N2O6Ｓ・0.5H2Ｏに対する 計算値：Ｃ，58.79；Ｈ，4.74；Ｎ，6.23；Ｓ，
7.28 実験値：Ｃ，58.68；Ｈ，4.49；Ｎ，6.08；Ｓ，
7.36。 Ｈ ２（Ｓ），11a（Ｓ）−１，２，３，11a−テト
ラヒドロ−２，８−ジヒドロキシ−11−メチル
チオ−７−メトキシ−5H−ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５−オン
（11） THF5ml中のチオアミド（10）（113mg、
0.257mモル）、ヨウ化メチル（73mg、0.514mモ
ル）およびK2CO3（142mg、1.03mモル）の混合物
を室温で一夜かくはんした。反応混合物をセライ
トにより過し、そして溶媒を除去すると泡状物
130mgが得られた。この物を０℃でK2CO3で飽和
したCH3OH5mlに溶解した。０℃で１時間かく
はんした後、溶液を0.1NHCl溶液で慎重に中和
した。溶媒減圧で蒸発させた後、残渣を10％CH3
OH−CH2Cl2で抽出すると標記化合物79mg（100
％収率）が得られた。IR（KBr）3410，1585，
1496，1450，1430，1275cm-1；NMR（CDCl3＋
CD3OD，δ）2.24−2.82（ｍ，5H），3.54（ｄ，
1H，Ｊ＝５Hz），3.66−4.20（ｍ，6H），4.30−
4.58（ｍ，1H），6.57（ｓ，1H），7.40（ｓ，1H）；
質量スペクトル（70 eV）ｍ／ｅ（相対強度），
308（16），275（９），261（６），222（20），208
（100）。 Ｉ ２（Ｓ），11（Ｒ），11a（Ｓ）−１，２，３，
10，11，11a−ヘキサヒドロ−２，８−ジヒド
ロキシ−７，11−ジメトキシ−5H−ピロロ−
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５
−オン（BBM−2040A） チオイミノエーテル（11）（72mg、0.23mモル）
をTHF10mlおよび飽和KH2PO4溶液１mlに溶解
した。ケツク（KecK）等の方法(1)で製造したア
ルミニウムアマルガム（アルミニウム箔62mg、
2.3mモル）を０℃で加えた。得られた混合物を
０℃で静的窒素雰囲気下に16時間かくはんした。
この時間の終りに、反応混合物にNa2SO4を加
え、そして溶液をセライトにより過した。残渣
を10％CH3OH−CH2Cl2で洗つた。合した液を
蒸発させると無色の泡状物が得られた。この物を
CH3OH2mlに溶解し、そして０℃で0.1Nメタノ
ール性HgCl2溶液1.2mlで処理した。沈殿を去
し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を４℃でシリ
カゲルTLC（10％CH3OH−CH2Cl2、二回展開）
によりクロマトグラフイ−を行つた。主帯域の抽
出により無色無定形固体（１）33mg（49％収率）
が得られ、このもののTLC挙動はBBM−2040A
のそれと同一であつた。分析用試料はCH3OHか
らの結晶化により調製した。融点162−164℃；
IR（KBr）3380，1630，1595，1565，1520，1445
cm-1；NMR（ピリジン−d5，δ）2.20−2.78（ｍ，
2H），3.31（ｓ，3H），3.76（ｓ，3H），4.00−4.22
（ｍ，2H），4.34−4.60（ｍ，2H），4.76−（ｄ，
1H，Ｊ＝６Hz），6.32（ｄ，1H，Ｊ＝７Hz），6.90
（ｓ，1H），7.93（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），8.20（ｓ，
1H），11.70（bs，1H）；〔α〕D 24＝＋335°（Ｃ＝0.0
83
ピリジン）；測定質量262.0954（BBM−2040A−
CH3OHに対する計算値、262.0952）。 第二帯域から過剰還元生成物である（Ｒ），
11a（Ｓ）−１，２，３，10，11，11a−ヘキサヒ
ドロ−２，８−ジヒドロキシ−７−メトキシ−
5H−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−５−オン11mg（18％収率）が得られた。
IR（KBr）3380，1630，1595，1565，1510，1440
cm-1；NMR（CDCl3＋−CD3OD，δ）1.84（dt，
1H，Ｊ＝14，４Hz），2.23−2.58（ｍ，1H），3.50
−4.12（ｍ，7H），4.30−4.60（ｍ，2H），6.17（ｓ，
1H），7.46（ｓ，1H）；質量スペクトル（70eV）
ｍ／ｅ（相対強度），264（100），244（82），179
（45），164（53）。 (1)シン．コム（Syn.Comm.）、第９巻、第281
−286頁、1979年。 本発明に従えば、次なる実施態様も提供され
る。 １ (1) トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ンの低級アリキルエステルを式 （式中Ｒはフエノール性ヒドロキシ保護基であ
る）を有する酸のアシル化性誘導体と不活性溶媒
中でカツプリングさせて式 （式中R1は低級アルキルであり、そしてＲは
先の定義の通りである）を有する化合物を生成さ
せ； (2) 化合物（）のニトロ基を選択的に還元し
て式 （式中R′は水素またはフエノール性ヒドロキ
シ保護基であり、そしてR1は先の定義のとおり
である）を有する化合物を生成させ； (3) 化合物（）を不活性溶媒中で加熱するこ
とにより、または水性酸で処理することによ
り閉環させて式 （式中R′は先の定義の通りである）を有する
化合物を生成させ； (4) 化合物（）の中のR′が水素である場合
化合物（）を式 （式中R″はフエノール性ヒドロキシ保護基で
ある）を有する相当する化合物に変換し； (5) フエノール性ヒドロキシ保護基で保護され
たＣ−８ヒドロキシ基を有する化合物（）
または（Va）のＣ−２一ヒドロキシ基を酸
化して式 （式中ＲはR′またはR″である）を有する化
合物を生成させ； (6) 化合物（）のＣ−２ケト基を選択的に還
元して式 （式中Ｒは先の定義の通りである）を有する
Ｃ−2α−ヒドロキシ異性体を生成させ； (7) 化合物（）を式 （式中R2はヒドロキシ保護基であり、そして
Ｒは先の定義の通りである）を有する相当する
化合物に変換し； (8) アミド化合物（）を五硫化りんまたは
２，４−ビス（４−メトキシフエニル）−１，
３−ジチア−２，４−ジホスフエタン−２，
４−ジサルフアイドと不活性有機溶媒中で反
応させて式 （式中R2及びＲは先の定義の通りである）
を有するチオアミド化合物を生成させ； (9) 化合物（）を不活性有機溶媒中塩基の存
在下で、低級アルキルハライドまたは低級ア
ルコキソニウム塩と反応させて式 （式中R3は低級アルキルであり、そしてR2及
びＲは先の定義の通りである）を有するチオイ
ミノエーテル化合物を生成させ； (10) 化合物（）のＣ−２及びＣ−８ヒドロキ
シ保護基を随意除去して式 （式中R3は先の定義の通りである）を有する
化合物を形成させ； (11) 不活性溶媒中で化合物（Ｉ）または化合
物（）のチオイミノエーテル部分を選択的
に還元して式 または （式中R3、Ｒ及びR2は先の定義の通りである）
を有するチオカルビノールアミン化合物を生成さ
せ；そして (12) 化合物（）または（′）をメタノ
ール中で水銀塩と反応させて式 または （式中R2及びＲは先の定義の通りである）
を有するカルビノールアミン生成物を生成させ；
そして、得られる生成物が式（′）の化合物で
ある場合、化合物（′）からヒドロキシ保護基
R2及びＲを除去して、所望の脱保護基された
生成物（）を生成させ、 必要に応じてメタノール付加生成物（）をピ
リジンで処理して、式 を有する相当するデスメタノール抗生物質を形成
させる工程を包含する化合物またはの製造
の方法。 ２ 工程(11)で使用される還元剤がアルミニウムア
マルガムである前記第１項記載の方法。 ３ (a) 工程(1)でトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリンの低級アリキルエステルが不活性
溶媒中塩基の存在下で式 （式中PNBはｐ−ニトロベンジルを示す）を
有するアシル化剤とカツプリングさせ； (b) 工程(2)で還元を接触水素添加により実施
し； (c) 工程(3)で閉環を約50〜150℃の範囲の温度
に不活性溶媒中で加熱することにより実施
し； (d) 工程(4)で化合物（）のＣ−８ヒドロキシ
基をベンゾイル基で保護し； (e) 工程(5)での酸化剤がジヨーンズ試薬であり (f) 選択還元工程(6)を金属水素化物還元剤を用
いて実施し； (g) 化合物（）のＣ−２ヒドロキシ基を工程
(7)でアセチル基で保護し； (h) チア化反応工程(8)を２，４−ビス（４−メ
トキシフエニル）−１，３−ジチア−２，４
−ジホスフエタン−２，４−ジサルフアイド
で実施し； (i) アルキル化工程(9)をテトラヒドロフラン中
のヨウ化メチルまたはメチレンクロライド中
のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボ
レートを用いて実施し； (j) 化合物（）のベンゾイル及びアセチルヒ
ドロキシ保護基を工程(10)で温和な塩基で処理
することにより除去し；そして (k) 選択的還元工程(11)を水性エーテル溶媒中還
元剤として、アルミニウムアマルガムを用い
て実施する前記第１項記載の方法。 ４ (a) 式 （式中Ｒはフエノール性ヒドロキシ保護基で
あり、そしてR2はヒドロキシ保護基である）を
有するアミド誘導体を不活性溶媒中五硫化りんま
たは２，４−ビス（４−メトキシフエニル）−１，
３−ジチア−２，４−ジホスフエタン−２，４ジ
サルフアイドと反応させて式 （式中R2及びＲは先の定義の通りである）
を有するチオアミド化合物を生成させ； (b) 化合物（IX）を不活性有機溶媒中塩基の
存在下低級アルキルハライドまたは低級アル
コキソニウム塩と反応させて式 （式中R3は低級アルキルであり、そしてR2及
びＲは先の定義の通りである）を有するチオイ
ミノエーテル化合物を生成させ； (c) 化合物（Ｘ）のＣ−２及びＣ−８ヒドロキ
シ保護基を随意除去して式 （式中R3は先の定義の通りである）を有する
化合物を形成させ； (d) 不活性溶媒中化合物（）または化合物
（XI）のチオイミノエーテル部分を選択的に
還元して式 または （式中R3、Ｒ及びR2は先の定義の通りである）
を有するチオカルビノールアミン化合物を生成さ
せ；そして (e) 化合物（Ｘ）または（Ｘ′）メタノー
ル中水銀塩と反応させて式 または （式中R2及びＲは先の定義の通りである）
を有するカルビノールアミン生成物を形成させ；
そして得られる生成物が式（′）の化合物であ
る場合、中間体（′）からヒドロキシ保護基R2
及びＲを除去して、所望の脱保護基生成物
（Ｉ）を形成させ、 必要に応じて、メタノール付加生成物（）ピ
リジンで処理して式 を有する相当するデスメタノール抗生物質を形成
させる工程を包含する化合物またはの製造
の方法。 ５ 工程(d)で使用する還元剤がアルミニウムアマ
ルガムである前記第４項記載の方法。 ６ (1) 工程(a)で式 を有するアミド誘導体を２，４−ビス（４−メト
キシフエニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホ
スフエタン−２，４−ジサルフアイドと反応させ
て式 を有する化合物を形成させ； (2) 工程(b)でアルキル化工程テトラヒドロフラ
ン中のヨウ化メチルまたはメチレンクロライ
ド中のトリエチルオキソニウムテトラフルオ
ロボレートを用いて実施し； (3) 工程(c)でベンゾイル及びアセチルヒドロキ
シ保護基を温和な塩基で処理して除去し；そ
して (4) 工程(d)で選択的還元工程を水性エーテル溶
媒中還元剤としてアルミニウムアマルガムを
用いて実施する前記第４項記載の方法。 ７ 式 （式中Ｒはフエノール性ヒドロキシ保護基で
あり、そしてR2はヒドロキシ保護基である）を
有するアミド化合物を五硫化りんまたは２，４−
ビス（４−メトキシフエニル）−１，３−ジチア
−２，４−ジホスフエタン−２，４−ジサルフア
イドと不活性溶媒中で反応させることを特徴とす
る式 を有する化合物の製法。 ８ 反応を２，４−ビス（４−メトキシフエニ
ル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタ
ン−２，４−ジサルフアイドを用いて実施する
前項第７項記載の方法。 ９ 式 （式中Ｒはフエノール性ヒドロキシ保護基で
あり、そしてR2はヒドロキシ保護基である）を
有する中間体を不活性有機溶媒中塩基の存在下、
低級アルキルハライドまたは低級アルコキソニウ
ム塩と反応させることを特徴とする式 （式中R3は低級アルキルであり、そしてＲ
及びR2は先の定義の通りである）を有する化合
物の製法。 10 アルキル化工程をテトラヒドロフラン中のヨ
ウ化メチル、またはメチレンクロライド中のト
リエチルオキソニウムテトラフロオロボレート
を用いて実施する前項第９項記載の方法。 11 式 （式中R2はヒドロキシ保護基を示し、そして
Ｒはフエノール性ヒドロキシ保護基を示す）を
有する化合物。 12 Ｒがベンゾイルであり、そしてR2がアセ
チルである前項第１１項記載の化合物。
第１図はBBM−2040Aの赤外吸収スペクトル
（KBrペレツト）を示す。第２図はBBM−2040B
の赤外吸収スペクトル（KBrペレツト）を示す。
第３図はピリジン−d5（60MHz）でのBBM−
2040AのPMRスペクトルを示す。第４図はピリ
ジン−d5（60MHz）でのBBM−2040BのPMRス
ペクトルを示す。第５図はアセトニトリル、
0.1NHCl−アセトニトリル（１：9v／ｖ）およ
び0.1NNaOH−アセトニトリル（１：9v／ｖ）
でのBBM−2040Aの紫外吸収スペクトルを示す。
第６図はアセトニトリル、0.1NHCl−アセトニ
トリル（１：9v／ｖ）および 0.1NNaOH−ア
セトニトリル（１：9v／ｖ）でのBBM−2040B
の紫外吸収スペクトルを示す。
（KBrペレツト）を示す。第２図はBBM−2040B
の赤外吸収スペクトル（KBrペレツト）を示す。
第３図はピリジン−d5（60MHz）でのBBM−
2040AのPMRスペクトルを示す。第４図はピリ
ジン−d5（60MHz）でのBBM−2040BのPMRス
ペクトルを示す。第５図はアセトニトリル、
0.1NHCl−アセトニトリル（１：9v／ｖ）およ
び0.1NNaOH−アセトニトリル（１：9v／ｖ）
でのBBM−2040Aの紫外吸収スペクトルを示す。
第６図はアセトニトリル、0.1NHCl−アセトニ
トリル（１：9v／ｖ）および 0.1NNaOH−ア
セトニトリル（１：9v／ｖ）でのBBM−2040B
の紫外吸収スペクトルを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) 式 （式中Ｒはフエノール性ヒドロキシ保護基で
あり、そしてR2はヒドロキシ保護基である）を
有するアミド誘導体を不活性溶媒中五硫化りんま
たは２，４−ビス（４−メトキシフエニル）−１，
３−ジチア−２，４−ジホスフエタン−２，４−
ジサルフアイドと反応させて式 （式中R2及びＲは先の定義の通りである）
を有するチオアミド化合物を生成させ； (b) 化合物（IX）を不活性有機溶媒中塩基の存
在下低級アルキルハライドまたは低級アルコキ
ソニウム塩と反応させて式 （式中R3は低級アルキルであり、そしてR2及
びＲは先の定義の通りである）を有するチオイ
ミノエーテル化合物を生成させ； (c) 化合物（Ｘ）のＣ−２及びＣ−８ヒドロキシ
保護基を随意除去して式 （式中R3は先の定義の通りである）を有する
化合物を形成させ； (d) 不活性溶媒中化合物（）または化合物
（XI）のチオイミノエーテル部分を選択的に還
元して式 または （式中R3、Ｒ及びR2は先の定義の通りである）
を有するチオカルビノールアミン化合物を生成さ
せ；そして (e) 化合物（Ｘ）または（Ｘ′）メタノール
中水銀塩と反応させて式 または （式中R2及びＲは先の定義の通りである）
を有するカルビノールアミン生成物を形成させ；
そして得られる生成物が式（′）の化合物であ
る場合、化合物（′）からヒドロキシ保護基R2
及びＲを除去して、所望の脱保護基生成物
（Ｉ）を形成させる各工程からなることを特徴と
する式 を有する化合物の製法。 ２ 工程(d)で使用する還元剤がアルミニウミアマ
ルガムである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ (1) 工程(a)で式 を有するアミド誘導体を２，４−ビス（４−メト
キシフエニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホ
スフエタン−２，４−ジサルフアイドと反応させ
て式 を有する化合物を形成させ； (2) 工程(b)でアルキル化工程をテトラヒドロフラ
ン中のヨウ化メチルまたはメチレンクロライド
中のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボ
レートを用いて実施し； (3) 工程(c)でベンゾイル及びアセチルヒドロキシ
保護基を温和な塩基で処理して除去し；そして (4) 工程(d)で選択的還元工程を水性エーテル溶媒
中還元剤としてアルミニウムアマルガムを用い
て実施する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ (1) トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ンの低級アリキルエステルを式 （式中Ｒはフエノール性ヒドロキシ保護基であ
る）を有する酸のアシル化性誘導体と不活性溶媒
中でカツプリングさせて式 （式中R1は低級アルキルであり、そしてＲは
先の定義の通りである）を有する化合物を生成さ
せ； (2) 化合物（）のニトロ基を選択的に還元して
式 （式中R′は水素またはフエノール性ヒドロキ
シ保護基であり、そしてR1は先の定義のとおり
である）を有する化合物を生成させ； (3) 化合物（）を不活性溶媒中で加熱すること
により、または水性酸で処理することにより閉
環させて式 （式中R′は先の定義の通りである）を有する
化合物を生成させ； (4) 化合物（）の中のR′が水素である場合化
合物（）を式 （式中R″はフエノール性ヒドロキシ保護基で
ある）を有する相当する化合物に変換し； (5) フエノール性ヒドロキシ保護基で保護された
Ｃ−８ヒドロキシ基を有する化合物（）また
は（Va）のＣ−２一ヒドロキシ基を酸化して
式 （式中ＲはR′またはR″である）を有する化
合物を生成させ； (6) 化合物（）のＣ−２ケト基を選択的に還元
して式 または （式中Ｒは先の定義の通りである）を有する
Ｃ−2α−ヒドロキシ異性体を生成させ； (7) 化合物（）を式 （式中R2はヒドロキシ保護基であり、そして
Ｒは先の定義の通りである）を有する相当する
化合物に変換し； (8) アミド化合物（）を五硫化りんまたは２，
４−ビス（４−メトキシフエニル）−１，３−
ジチア−２，４−ジホスフエタン−２，４−ジ
サルフアイドと不活性有機溶媒中で反応させて
式 （式中R2及びＲは先の定義の通りである）
を有するチオアミド化合物を生成させ； (9) 化合物（）を不活性有機溶媒中塩基の存在
下で、低級アルキルハライドまたは低級アルコ
キソニウム塩と反応させて式 （式中R3は低級アルキルであり、そしてR2及
びＲは先の定義の通りである）を有するチオイ
ミノエーテル化合物を生成させ； (10) 化合物（）のＣ−２及びＣ−８ヒドロキシ
保護基を随意除去して式 （式中R3は先の定義の通りである）を有する
化合物を形成させ； (11) 不活性溶媒中で化合物（Ｉ）または化合物
（）のチオイミノエーテル部分を選択的に還
元して式 または （式中R3、Ｒ及びR2は先の定義の通りである）
を有するチオカルビノールアミン化合物を生成さ
せ；そして (12) 化合物（）または（′）をメタノー
ル中で水銀塩と反応させて式 または （式中R2及びＲは先の定義の通りである）
を有するカルビノールアミン生成物を生成させ；
そして、得られる生成物が式（′）の化合物で
ある場合、化合物（′）からヒドロキシ保護基
R2及びＲを除去して、所望の脱保護基された
生成物（）を生成させる各工程からなることを
特徴とする式 を有する化合物の製法。 ５ 工程(11)で使用される還元剤がアルミニウムア
マルガムである特許請求の範囲第４項記載の方
法。 ６ (a) 工程(1)でトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリンの低級アリキルエステルが不活性溶
媒中塩基の存在下で式 （式中PNBはｐ−ニトロベンジルを示す）を
有するアシル化剤とカツプリングさせ； (b) 工程(2)で還元を接触水素添加により実施し； (c) 工程(3)で閉環を約50〜150℃の範囲の温度に
不活性溶媒中で加熱することにより実施し； (d) 工程(4)で化合物（）のＣ−８ヒドロキシ基
をベンゾイル基で保護し； (e) 工程(5)での酸化剤がジヨーンズ試薬であり (f) 選択還元工程(6)を金属水素化物還元剤を用い
て実施し； (g) 化合物（）のＣ−２ヒドロキシ基を工程(7)
でアセチル基で保護し； (h) チア化反応工程(8)を２，４−ビス（４−メト
キシフエニル）−１，３−ジチア−２，４−ジ
ホスフエタン−２，４−ジサルフアイドで実施
し； (i) アルキル化工程(9)をテトラヒドロフラン中の
ヨウ化メチルまたはメチレンクロライド中のト
リエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
を用いて実施し； (j) 化合物（）のベンゾイル及びアセチルヒド
ロキシ保護基を工程(10)で温和な塩基で処理する
ことにより除去し；そして (k) 選択的還元工程(11)を水性エーテル溶媒中還元
剤として、アルミニウムアマルガムを用いて実
施する特許請求の範囲第４項記載の方法。
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