JPH03223291A - 異原子含有三環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はマクロライドの分野に関する。

［発明の記載］ 本発明は式Ｉ ＱＣ）Ｉ。

（式中、 Ｒ１は、式 （式中、Ｒ５は塩素、臭素、ヨウ素又はアジドで、Ｒ６
は水酸基又はメトキンである） の基（ａ）で Ｒ３は、オキソで２３．２４位が単結合、所望により保
護されていてもよい水酸基で２３．２４位が単結合もし
くは二重結合、又は置換基がなくて２３．２４位が二重
結合であり Ｒ４は、水酸基で１０．１１位が単結合であるか、存在
しなくて１０．１１位が二重結合であるかあるいは Ｒ１は、式 （式中、Ｒ２は上記と同意義）の基（ｂ）又は（ｄ）で
Ｒ２は、上記と同意義で Ｒ１は、水酸基でｔｏ、ｉ　を位が単結合であるかある
いは Ｒ１は、式 ［式中、Ｒ６は上記と同意義。Ｒ７はオキソ、所望によ
り保護されていてもよい水酸基、メトキシ、メチルチオ
メトキシ、イソブタノイルレオキン、アミノオキサノル
オキシ、Ｒ８ＲＩＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ８は所望によ
り保護されていてもよい水酸基又は所望により保護され
ていてもよいアミノでＲ９は水素又はメチル）又はｐ−
トリルオキシチオカルボニルオキシである］の基（Ｃ）
でＲ２は、オキソで２３．２４位が単結合、存在しなく
て２３．２４位が二重結合、又は所望により保護されて
いてもよい水酸基、メトキシ、メチルチオメチル、イン
ブタノイルオキシ、アミノオキサノルオキシもしくはＲ
，Ｒ，ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ１とＲ，は上記と同意義
）で２３．２４位が単結合もしくは二重結合である。

ここで式（ｃ）に関し １）Ｒ７がオキソ、保護されない水酸基又はメトキシの
とき、Ｒ２は置換基がない場合以外及び保護されない水
酸基又はメトキシ以外であって、２３．２４位が単結合
であり、 ２）ＲｏがメトキンでＲ７がメチルチオメチル７のとき
、Ｒ２は置換基がない場合以外及び保護されない水酸基
以外であり、 ３）Ｒ１がメトキシでＲ７が保護された水酸基のとき、
Ｒ２は所望により保護されていてもよい水酸基以外であ
り、 ４）Ｒ，が水酸基のとき、Ｒ７は所望により保護されて
いてもよい水酸基以外であり、且つＲ４は水酸基で１０
．１１位が単結合であり、又、Ｒ３はメチル、エチル、
ｎ−プロピルもしくはアリルである。）の遊離形又はそ
れが存在する場合は塩形の化合物に関する。

以下、「本発明の化合物」と称す。

式Ｉ及び置換基の定義から明らかなように、１０．１１
位が単結合の場合、メチル基が結合する１１位の炭素原
子はβ−配置を有し、１１位の炭素原子に結合するα−
配置の水素原子が存在する。

１０．１１位が二重結合の場合、メチル基は紙の平面上
にあり、１１位に水素原子は存在しない。

Ｒ２がオキソの場合、２４位の炭素原子に結合する水素
原子はない。Ｒ２がオキソの場合、Ｒ７と同一炭素原子
に結合する基（Ｃ）に示される水素原子は存在しない。

Ｒ１は好ましくは基（ｃ）又は（ｄ）である。Ｒ２は好
ましくは保護されない水酸基で、２３．２４位が単結合
である。、Ｒ１は好ましくはエチル又はアリルである。

Ｒ４は好ましくは水酸基である。Ｒ６は好ましくは塩素
である。Ｒ，は好ましくはメトキシである。Ｒ７は好ま
しくはイソブタノイルオキシ、アミノオキサリルオキシ
又はＲ，Ｒ，ＣＨＣＯＯ−である。Ｒ８は好ましくは保
護されない水酸基又は保護されないアミノ、特に保護さ
れない水酸基である。Ｒ９は好ましくは水素である。Ｒ
，は水素以外の場合、Ｒ９が結合する炭素原子は好まし
くは（Ｓ）配置を有する。

保護された水酸基は、好ましくは慣用の水酸基保護基、
例えばホルミル、第三ブトキシカルボニル又はトリアル
キルシリルで保護された水酸基で、それは特に第三ブチ
ルジメチルシリルオキシである。

上記式ＩでＲ２及びＲ７として定義される所望により保
護されていてもよい水酸基は、他に特定されるＲ２又は
Ｒ２の基、例えばアミノオキサリルオキシ又はＲ，Ｒ，
ＣＨＣＯＯ−を含まないと理解すべきである。

保護されたアミノは、好ましくは慣用のアミノ保護基、
例えばベンジルオキシカルボニル又はトリアルキルシリ
ルで保護されたアミノであり、特に第三ブトキシカルボ
ニルである。

本発明の化合物は、好ましくは遊離形である。

それは好ましくは保護されない形である。

本発明の化合物の下位グループは、化合物１１）＋、即
ち式Ｉ［式中、 Ｒ１は、基（ａ）（式中Ｒ６はメトキシであって、Ｒ１
が塩素又は臭素で、Ｒ１が水酸基で１０．１１位が単結
合であるか あるいは％Ｒ６がアジドで、Ｒ４は水酸基で１０゜１１
位が単結合又は不存在で１０．１１位が二重結合である
。

Ｒ２は所望により保護された水酸基で、２３．２４位が
単結合又は二重結合であり、そしてＲ１は式Ｉでの上記
定義と同じである。１の、遊離形又はそれが存在する場
合は塩形の化合物。

本発明の化合物の他の下位グループは、化合物Ｉｐｚ＋
即ち式Ｉ［式中、 Ｒ１は、基（Ｃ）（式中、Ｒ１はメトキシで、Ｒ７はオ
キソ、所望により保護されていてもよい水酸基、メトキ
シ、メチルチオメトキシ、アミノオキサリルオキシ、Ｒ
ａ　ＣＨｚ　ＣＯＯ（Ｒａは所望により保護されていて
もよいアミノ）又はｐ−１−リルオキシチオ力ルポニル
オキシである）である。

Ｒ３は、存在せず、且つ２３．２４位が二重結合である
か、あるいは所望により保護されていてもよい水酸基、
メトキン、メチルチオメトキシ又はアミンオキサリルオ
キシで２３．２４位は単結合又は二重結合で、 １）Ｒ７がオキソ、保護されない水酸基又はメトキシの
場合、Ｒ２は存在しない場合以外及び保護されない水酸
基又はメトキン以外で、且つ２３゜２４位が単結合であ
る。

２）Ｒ７がメトキシチオメトキシの場合、Ｒ２は存在し
ない場合以外及び保護されない水酸基以外、そして ３）Ｒ２が保護された水酸基の場合、Ｒ２は所望により
保護されていてもよい水酸基以外である。

Ｒ４は水酸基で、１０．１１位が単結合であり、且つ Ｒ１は式１での上記定義と同じである。］の遊離形又は
それが存在する場合は塩形の化合物である。

本発明の化合物の他の下位グループは、化合物Ｉｐｓ、
即ち式Ｉ［式中、 Ｒ，は、基（ｂ）（式中、Ｒ１はメトキシである）であ
る。

Ｒ２は、所望により保護されていてもよい水酸基で、２
３．２４位が単結合であるか、あるいは存在しないで、
２３．２４位が二重結合である。

Ｒ１は、水酸基で、１０，１１位が単結合であり、そし
て Ｒ１は、式Ｉでの上記定義と同じである。］の遊離形又
はそれが存在する場合は塩形の化合物である。

本発明の化合物の別の下位グループは、化合物Ｉｐい即
ち、式Ｉ［式中、 Ｒ１は基（ｄ）である。

Ｒ２は、所望により保護されていてもよい水酸基で２３
．２４位が単結合であるか、あるいは存在しないで２３
．２４位が二重結合である。

Ｒ６は水酸基でｔｏ、ｌ　１位が単結合であり、そして Ｒ１は式１での上記定義と同じである。１の遊離形又は
それが存在する場合は塩形の化合物である。

本発明の化合物の好ましい下位グループは、式Ｉ［式中
、 Ｒ１は基（ａ）（式中、Ｒ６は式Ｉでの上記定義と同じ
であり、Ｒ，はメトキシである）である。

Ｒ２は所望により保護されていてもよい水酸基で２３．
２４位が単結合である。

Ｒ４は、水酸基で１０．１１位が単結合であるか、ある
いは存在しないで１０．１１位が二重結合であり、そし
てＲ５はエチル又はアリルである］の化合物である。

本発明の化合物の他の好ましいグループは、式１［式中
、 Ｒ１は基（ｂ）（式中、ＲＩはメトキシ）である。

Ｒ２は、所望により保護されていてもよい水酸基で２３
．２４位が単結合であるか、あるいは存在しないで２３
．２４位が二重結合である。

Ｒ４は水酸基で１０．１１位が単結合であり、そして Ｒ３はエチル又はアリルである。１の化合物である。

本発明の化合物の他の好ましいグループは、式Ｉ［式中
、 Ｒ１は基（Ｃ）（式中、Ｒ６はメトキシでＲアは式Ｉで
の上記定義と同じ）である。

Ｒ２は、オキソで２３．２４位が単結合であるか、ある
いは所望により保護されていてもよい水酸基、メチルチ
オメトキシ、アミノオキサリルオキシ、Ｒ，ＣＨ，Ｃｏ
ｏ−（式中、Ｒ，は所望により保護されていてもよいア
ミノ）で、２３．２４位が単結合又は二重結合である。

そして １）Ｒ＋がオキソ、保護されない水酸基又はメトキンの
場合、Ｒ２は保護されない水酸基又はメトキシ以外で２
３．２４位が単結合である２）Ｒ７がメチルチオメトキ
シの場合、Ｒ７は保護されない水酸基以外で ３）Ｒアが保護された水酸基の場合、Ｒ２は所望により
保護されていてもよい水酸基以外である。

Ｒ６は水酸基で１０．１１位が単結合であり、Ｒ１はエ
チル又はアリルである。１の化合物である。

本発明の化合物の他の好ましい下位グループは、式Ｉ（
式中、 Ｒ３は基（ｄ）である。

Ｒ５は、所望により保護されていてもよい水酸基で２３
．２４位が単結合であるか、あるいは存在しないで２３
．２４位が二重結合である。

Ｒ１は水酸基でｔｏ、１１位が単結合であり、Ｒ１はエ
チル又はアリルである。］の化合物である。

本発明の化合物の他の下位グループは、化合物Ｉｑ、即
ち式Ｉ［式中、 Ｒ１は基（ａ）（式中、Ｒ６は塩素、臭素、ヨウ素又 はアジドで、Ｒ，は水酸基又はメトキシ）である。

Ｒ２は、オキソで２３．２４位が単結合、所望により保
護されていてもよい水酸基で２３．２４位が単結合もし
くは二重結合又は存在しないで２３゜２４位が二重結合
であり、 Ｒ６は、水酸基で１０．１１位が単結合であるか、ある
いは存在しないで１０．１１位が二重結合である。

あるいは Ｒ１は基（ｂ）又は（ａ）（式中、Ｒ２は水酸基又はメ
トキン）である。

Ｒ２は、本下位グループでの上記定義と同じである。

Ｒ４は水酸基で１０．１１位が単結合である。

あるいは Ｒ１は基（Ｃ）［式中、Ｒ６は水酸基又はメトキシで、
Ｒ７は、アミノオキサリルオキシ、Ｒ、Ｒ、ＣＨＣＯ２
−（式中、Ｒ６は所望により保護されていてもよい水酸
基又は所望により保護されていてもよいアミノで、ＲＩ
は水素又はメチル）又はｐ−トリルオキシチオカルボニ
ルオキシである］である。

Ｒ３はメチルチオメトキシ、インブタノイルオキシ、ア
ミノオキサリルオキシ又はＲ，Ｒ，ＣＨＣｏｏ−（式中
、Ｒ，とＲ９は、本下位グループでの上記定義と同じで
ある）で、２３．２４位が単結合又は二重結合である。

Ｒ１は水酸基で１０．１１位が単結合である。

そして Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はアリルであ
る。］の遊離形又はそれが存在する場合は塩形の化合物
である。

本発明の化合物の他の下位グループは、化合物Ｉｒ、即
ち式１１式中、 Ｒ１は、式Ｉでの上記定義と同じ基（ａ）であり、Ｒ２
とＲ６は、上記基（ａ）で示される意義を有する。

あるいは Ｒ１は、式１での上記定義と同じ基（ｂ）又は（ｄ）で
あり、 Ｒ８とＲ６は、上記基（ｂ）及び（ｄ）で示される意義
を有する。

あるいは Ｒ１は、式Ｉで定義した基（Ｃ）（式中、Ｒ５は上記式
Ｉての定義と同じで、Ｒ７は、所望により保護されてい
てもよい水酸基を除き、基（Ｃ）で示される意義を有す
る。

ここで基（ｃ）において、 １）Ｒ７がオキソ又はメトキシの場合、Ｒ２は存在しな
い場合以外及びメトキノ以外であって、２３．２４位か
単結合であり、 ２）Ｒ，がメトキ／でＲ２がメチルチオメチルの場合、
Ｒ２は存在しない場合以外である。

Ｒ４は、上記基（ｃ）で示される意義を有する。

そして Ｒ１は、上記式Ｉでの定義と同じである。］の遊離形又
はそれが存在する場合は塩形の化合物である。

化合物１ｒの下位グループでは、Ｒ２はオキソ以外又は
メトキシであり、さらに別の下位グループでは、Ｒ１が
メトキシのときＲ７はメチルチオメトキシ以外であり、
さらに他の下位グループでは、Ｒ２は存在しない場合以
外及びメトキシ以外である。

本発明の化合物のその上の下位グループは、式（式中、 Ｒ，ｓは基（ａ）（式中、Ｒ６は塩素、臭素、ヨウ素又
はアジドでＲ６はメトキンである）である。

Ｒ，ｓは所望により第三ブチルジメチルシリルオキシで
保護されていてもよい水酸基で、２３．２４位が単結合
であり、 Ｒ，ｓは、水酸基で１０，１１位が単結合であるか、存
在しないで１０．１１位が二重結合であるあるいは Ｒ，ｓは、基（ｂ）（式中、Ｒ，はメトキシ）又は基（
ｄ）である。

Ｒ，ｓは、所望により第三ブチルジメチルシリルオキシ
で保護されていてもよい水酸基で、２３゜２４位が単結
合であるか、存在しないで２３，２４位が二重結合であ
り、 Ｒ，ｓは、水酸基で１０．１１位が単結合である。

あるいは Ｒ，ｓは、基（Ｃ）［式中、Ｒ，はメトキシであり、Ｒ
７はオキソ、所望により第三ブチルジメチルシリルで保
護されていてもよい水酸基、メトキン、メチルチオメト
キシ、インブタノイルオキン、アミノオキサリルオキシ
、ＲａＲ，ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ６は所望により第三
ブチルジメチルシリルオキシで保護されていてもよい水
酸基又は所望により第三ブトキシカルボニルで保護され
ていてもよいアミンで、Ｒ３は水酸基又はメチルである
）又はｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシである。

Ｒ２ｓは、オキソで２３．２４位が単結合、存在しない
で２３．２４位が二重結合又は所望により第三ブチルジ
メチルシリルオキシで保護されていてもよい水酸基、メ
トキシ、メチルチオメトキシ、アミノオキサリルオキシ
もしくはＲ、Ｒ、ＣＨＣ００−（式中、Ｒａは所望によ
り第三ブトキシカルボニルで保護されていてもよいアミ
ノで、Ｒ，は水素で２３．２４位が単結合である）であ
る。

ここで基（ｃ）において １）Ｒ＋がオキソ、保護されない水酸基又はメトキシの
場合、Ｒ，ｓは存在しない場合以外及び保護されない水
酸基以外又はメトキシで、２３．２４位が単結合である
。

２）Ｒ７がメチルチオメトキンの場合、Ｒ２ｓは存在し
ない場合以外及び保護されていない水酸基以外、そして ３）Ｒ２が第三ブチルジメチルシリルオキシで保護され
た水酸基の場合、Ｒ，ｓは所望により第三ブチルジメチ
ルシリルオキシで保護されていてもよい水酸基以外であ
る。そして Ｒ，ｓは水酸基で１０．１１位が単結合であり、モして
Ｒ３ｓはエチル又はアリルである。）の遊離形又はそれ
が存在する場合は塩形の化合物である。

本発明の化合物は、下記の方法を含む工程により得るこ
とができる。

ａ）式Ｉ（式中、Ｒ，は請求項１の基（ａ）と同じ、Ｒ
１及びＲ３は請求項１での定義と同じでＲ１は水酸基で
ある）の化合物（即ち化合物Ｉａ）の製造法であって、
３３位に保護されない水酸基を有する対応化合物（即ち
式…ａの化合物ＩＩａ）（式中、Ｒ２とＲ３は式■での
定義と同じでＲ１は水酸基又はメトキシである） を塩基、臭素、ヨウ素又はアジドによりその水酸基を同
時エビモル化と共に置換することｂ）式Ｉ（式中、Ｒ１
は請求項１で基（ｂ）と同じ、Ｒ２とＲ１は請求項１で
の定義と同じでＲ４は水酸基である）の化合物（即ち化
合物１ｂ）の製造法であって、対応化合物１Ｉａを塩基
の存在下、ブロモシアンで処置するか又は対応化合物１
Ｉａをチオホスゲンで処理し、生成物を無機アジドと反
応させて３−３ 体（即ち化合物ｎｂ）を分解して対応化合物１ｂとする
こと Ｃ）式■［式中、Ｒ１は請求項１の基（ｄ）と同じ、Ｒ
２とＲ１は請求項１での定義と同じであり、Ｒ６は水酸
基である１の化合物（即ち化合物Ｉｃ）の製造法であっ
て、対応化合物１ｂを非求核性アニオンを有する酸で処
理すること ｄ）式Ｉ［式中、Ｒ１は基（Ｃ）（式中Ｒ，は請求項１
での定義と同じ）で、Ｒ２及びＲ２の一つはオキシ又は
メチルチオメトキシで他は保護された水酸基である。Ｒ
１は請求項１での定義と同じでＲ，は水酸基である］の
化合物（即ち化合物Ｉｄ）の製造法であって、２４と３
３位の置換基の一つが水酸基で他は保護された水酸基で
ある対応化合物（即ち化合物１１ｃ）をジメチルスル７
オキンドと無水酢酸で処理すること ｅ）式Ｉ［式中、Ｒ１は基（Ｃ）（式中、Ｒ１は請求項
りでの定義と同じで、Ｒ７はインブタノイルオキシ、ア
ミノオキサリルオキシ、請求項１で定義した通りのＲｓ
　Ｒｓ　ＣＨＣＯＯ−又はｐ−）リルオキシチオ力ルポ
ニルオキ／である）で、Ｒ２とＲ８は請求項１での定義
と同じで、Ｒ４は水酸基である］の化合物（即ち化合物
Ｉｅ）の製造法であって、対応する化合物ｒｌａを適当
にアシル化することｆ）式■［式中、Ｒ，は基（Ｃ）（
式中、Ｒ，は請求項Ｉでの定義と同じで、Ｒ２はアミノ
オキサリルオキシである）で、Ｒ２は所望により保護さ
れてもよい水酸基又はアミノオキサリルオキシである。

Ｒ３は請求項１での定義と同じで、Ｒ４は水酸基である
ｊの化合物（即ち化合物Ｉｆ）の製造法であって、３３
位に所望により保護されていてもよい水酸基を、及び２
４位に保護された水酸基を有する対応する化合物（即ち
化合物１１ｄ）を適当なオキサリル誘導体で、次いでア
ンモニアで処理することｇ）弐■［式中、Ｒ１は基（Ｃ
）（式中、Ｒ，は請求項１での定義と同じ）である。Ｒ
２とＲ７は、請求項１での定義と同じであるが、但しＲ
３とＲ２の一つがメトキシであるａＲ３は請求項１での
定義と同じで、Ｒ１は水酸基である］の化合物（即ち化
合物Ｉｇ）の製造法であって、２４位又は３３位に水酸
基を有する対応する化合物（即ち化合物Ｉｃｅ）をメチ
ル化すること ｈ）式Ｉ［式中、Ｒ１は基（Ｃ）（式中、Ｒｏは請求”
Ｊｌでの定義と同じンである。Ｒ２とＲ２は、請求項１
での定義と同じであるが、但しＲ２とＲ２の一つがオキ
ソである。Ｒ１は請求項１での定義と同じで、Ｒ１は水
酸基である。］の化合物（即ち化合物Ｉｈ）の製造法で
あって、２４位又は３３位に水酸基を有する対応する化
合物（即ち化合物Ｉｆｆ）を酸化すること、そして 式■の生成化合物が保護された水酸基及び／又は保護さ
れたアミノ基を有する場合、所望により保護基を除去し
て−又はそれ以上の保護されない水酸基及び／又は保護
されないアミノ基を有する対応する式Ｉの化合物（即ち
化合物Ｉｊ）とし、Ｒ１が基（ａ）の場合、同時に水分
子を除去して、式■［式中、Ｒ３は請求項１の基（ａ）
と同じ、Ｒ２は保護されない水酸基で２３．２４位が単
結合又は二重結合であり、Ｒ４は存在しないで１０．１
１位が二重結合である）の化合物（即ち化合物Ｉｉ）を
得るか、又は 所望により式Ｉの生成化合物中の保護されない水酸基及
び／又は保護されないアミン基を適当に保護して−又は
それ以上の保護された水酸基及び／又は保護されたアミ
ノ基を有する式Ｉの化合物（即ち化合物Ｉｋ）を得るこ
と、 を含み、そして、式Ｉの生成化合物を遊離形で又はそれ
が存在する場合は塩形で得ること。

本発明の工程変法は、既知の手順に類似する手段で達成
することができる。

工程変法ａ）は、エピメリ化と同時の置換反応である。

好ましくは不活性溶媒、例えばテトラヒドロ７ラン又は
トルエン中で行なわれる。ハロゲンによる置換では、好
ましくは反応をトリフェニルホスフィンの存在下、テト
ラクロロ−、テトラブロモ−１又はテトラヨウトメタン
で行ない、アジドによる置換では、反応をアゾジカルボ
ン酸エステル、好ましくはジエチルエステルとアジ化水
素酸で行なう。２４位の水酸基は、保護形としうる。

保護基としては、既知の水酸基保護基、例えば第三ブチ
ルジメチルシリルを用いうる。保護基は、次いで既知の
手順に従って、例えばアセトニトリル中フフ化水素で除
去しうる。脱保護の際、選択しｌ；反応条件によって、
同時に水分子がｔｏ、１１位で分離除去して二重結合を
形成しうる。個々の化合物は、生成混合物から慣用手段
、例えばクロマトグラフィにより分離できる。

化合物Ｉａは、さらに、例えば酸化又は脱水等の方法に
よりＲ１が存在しない対応化合物としうる。例えばＲ２
が水酸基の化合物Ｉａを酸化するとＲ４がなくＲ２がオ
キソの対応化合物に導かれる。

工程変法ｂ）は、シアン化反応である。好ましくは不活
性溶媒、例えばクロル化炭化水素、例えばジクロロメタ
ン中で行なわれる。温度は、好ましくは室温付近である
。塩基は例えば４−ジメチルアミノピリジンである。

上記工程変法ａ）及びｂ）によって得られる式１の化合
物は、既知の方法に従って反応混合物から分離し精製し
うる。Ｒ２が水酸基で２３．２４位が単結合の場合、水
分子が同時に分離除去しうる。Ｒ２が水酸基で２３．２
４位が単結合であるか、Ｒ２がなくて２３．２４位が二
重結合である対応化合物ｒｂの混合物が得られる。個々
の化合物は慣用手段、例えばクロマトグラフィによりこ
のような反応混合物から分離できる。

工程変法ｂ）による第二の方法は、好ましくは酸補足剤
、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下、チオホ
スゲンとの反応により達成される。

好ましくは不活性溶媒、例えばアセトニトリルが用いら
れる。温度は好ましくは室温付近である。

無機アジドによる次の反応は、好ましくはナトリウムア
ジドにより達成される。生成化合物ｎｂは不安定で温度
でもすぐ分解し、窒素とイオウを分離して化合物Ｉｂと
なる。本反応は、好ましくは不活性溶媒、例えば芳香族
炭化水素、例えばベンゼン中で行なわれる。温度は好ま
しくは加温、例えば約５０℃である。

工程変法Ｃ）では、環収縮が起きる。存在する保護基が
同時に分離除去されうる。好ましくは不活性溶媒、例え
ばアセトニトリルが用いられる。好ましくは、非求核性
アニオンを有する酸としてフッ化水素が用いられる。温
度は好ましく約室温付近である。

工程変法ｄ）はスワーン（Ｓ　ｗｅｒｎ）酸化である。

反応は好ましくはジメチルスルホキシド中に溶解した化
合物ｎｃと無水酢酸で達成される。反応時間は長く、例
えば約５時間である。温度は好ましくは室温付近である
。

工程変法ｅ）はアシル化である。好ましくは不活性溶媒
、例えばアセトニトリル中で行なう。アシル化剤は、好
ましくは活性化アシル誘導体、例えばアシルハロゲン化
物又は無水物である。酸補足剤、例えばジメチルアミノ
ピリジン又はピリジンが適用される。さらに化合物１Ｉ
ａは、又、カルボン酸、例えば第三ブトキシカルボニル
でアミン部分が保護されたグリシンなど、又は式Ｒ、Ｒ
、ＣＨＣＯＯＨ（式中、Ｒ８は保護されｊ；水酸基でＲ
１は水素又はメチル）の化合物、及びカルボジイミド、
例えばＮ−エチル−Ｎ″−（３−ジメチルアミノピリジ
ル）カルボジイミド又はＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドと、塩基、例えば４−ジメチルアミノピリ
ジンの存在下、好ましくは不活性溶媒、例えばアセトニ
トリル又はクロル化炭化水素中、反応しうる。アミノ保
護基は、水酸基保護基が存在する場合は一緒に分離除去
されうる。出発化合物１Ｉａにおいて、Ｒａが水酸基で
２３．２４位が単結合の場合、アシル化により２３．２
４位で水分子の分離除去が起こり、化合物Ｉｅ（式中、
Ｒ２は存在せず２３．２４位が二重結合である）が形成
しうる。

工程変法ｆ）はアシル化である。好ましくは不活性溶媒
、例えはアセトニトリル中で行なわれる。

温度は好ましくは低温、例えば約Ｏないし５℃である。

オキサリル誘導体は、好ましくはハロゲン化オキサリル
、例えば塩化物である。反応の完結まで、混合物をアン
モニアで撹拌する。

工程変法ｇ）はメチル化である。好ましくは不活性溶媒
、例えばクロル化炭化水素、例えばジクロロメタン中で
行なわれる。メチル化剤は、好ましくは、例えば三７フ
化ホウ素エーテル錯化合物の存在下、ジアゾメタンであ
る。温度は好ましくは約０’Ｃないし室温付近である。

工程変法ｈ）は酸化である。酸化剤は例えばテトラプロ
ピルアンモニウム過ルテニウム酸塩である。

温度は好ましくは室温付近である。

所望による脱保護工程変法も、又、慣用手段により達成
しうる。例えば第三ブチルジメチルシリルの分離除去は
、溶媒、例えばアセトニトリル中、例えば７ソ化水素で
処理することにより行なわれる。選択される反応条件（
希釈、温度等）によって、分離は、全ての又は幾つかの
保護基のみを除去する手段で行なうことができる。部分
的脱保護は、持Ｉこ後の反応において反応すべき一定の
水酸基を示す。

所望による保護段階変法も又、類似の方針による慣用手
段で行ないうる。

即ち、水酸基、特に２４位及び／又は３３位の水酸基を
含む次の反応では、２つの遊離水酸基の１つだけの選択
的保護、あるいは２つの保護された水酸基の１つだけの
選択的脱保護は、反応が望ましい位置だけで起こるよう
な手段で行なわれうる。かくして最終生成物の混合物が
得られ、混合物は慣用手段、例えばクロマトグラフィで
分別できる。保護基をまだ含有する最終生成物は、次い
で脱保護できる。反応条件は、反応と同時に、又は反応
後直ちに保護基が除去される（ワンポットプロセス）か
のいずれかを選択しうる。

式Ｉの化合物は、反応混合物から慣用手段で分離、精製
しうる。

これらの製造は明細書の記載、例えば実施例に特に限定
されるものではなく、出発物質として用いられる化合物
は、既知であるか、あるいは既知化合物から慣用手段で
、例えば適当なストレプトミセス株、例えば７ジサワＥ
Ｐ１８４１６２に記載されるストレプトミセス・ツクバ
エンシスＮｏ。

９９９３から出発して、得ることができる。試料は、ブ
タペスト条約の規定に基づき寄託番号ＦＥＲＭ　ＢＰｉ
２７として寄託されている工業技術院微生物工業技術研
究所から得ることができる。

本菌株は、１９８９年４月２７日、例えばサンドＥＰ３
５６３９９に記載されるように、アメリカ合衆国イリノ
イ州６１６０４．ペロリア、アグリカルチュラル・リサ
ーチ・カルチャー・コレクション・インターナショナル
・デボジトリイに、ブタペスト条約の規定に基づき寄託
番号ＮＲＲＬ　ｌ　８４８８として再寄託されている。

以下に示す実施例は本発明を説明するものであるか、本
発明はこれにより限定されるものではない。温度はすへ
て摂氏である。ＮＭＲスペクトルはすべてＣＤＣ１，中
、ｐｐｌｌである。略語は次の通りである。

ＢＯＣ：　　第３級ブト牛ジカルボニルｃ１°ｒ　無色
発泡樹脂状 ｄｌ）：　　　−二Ｉ■結合 １・〕（エチル Ｆ　Ｋ　５０６　　下式の化合物 すなわち、１７α−アリル−１β、１４α−ノヒドロキ
ン−１２−［２°−（４”（Ｒ）−ヒドロキシ−３″（
Ｒ）−メトキ／シクロヘキサビ（Ｒ）−イル）−１−メ
チル−トランス−ビニル］−２３α、２５β−ジメトキ
ン１３α、　＋　９，２１α、２７β−テトラメチル−
１１，２８−ジオキサ−４−アザトノ／クロ［２２，３
，１，Ｏ’・ｅ］オクタコサ１８−トランス−エン−２
，３，１０，１６テトラオン（ヨーロッハ特許第１８４
１６２りの原子番号づけによる、しかしながら、実施例
では式（１）の化合物の原子番号っけを全部使用） Ｆ　Ｒ５２０：　　Ｆ　Ｋ　５０６と同様であるが、式
中２１位のアリルの位置がＣＩＩ　、ＣＩＩ　ｓ（エチ
ル）である ｉ　［３ｕｏｙ　ｌｏにｙ：　イソブタノイルオキン［
（１１，ｃ）ｔｃｌｌｃｏＯ−］ ＩＰｒ：　　イソプロピル ｎａ・　不適当 Ｎ３　アット ＯＭ　ｅ　（またはＭｅｎ）：　　メトキ１０ＬＩＪＤ
ＭＳ：　　第３級ブチルジメチルシリルオキシ ｓｂ　　単結合 ｔＢｕ：　　第３級ブチル 実施例１ ２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−３３−エビ
−３３−クロロ−ＦＫ５０６ ［式１：Ｒ＋は基（ａ）、式中、Ｒ，はクロロ、Ｒ６は
ＯＭｅ、Ｒ２はＯｔＢＤＭＳ、２３．２４位は単結合、
Ｒ３はアリル、Ｒ４はＯＨ１１０，１１位は単結合１ ［変法ａ）、エピマー化同時置換］ ２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−ＦＫ５０６
　０．０９２ｇをトリクロａメタ７４　ｍｒｌ中トジト
リフェニルホスフィン０３７ｇ１ｌ下１５時間加熱した
。溶媒を減圧下蒸発乾固し、残留物を溶離剤としてヘキ
サンおよび酢酸エチルエステル（２：ｌ）の混合物を使
ってシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。

標題化合物を得た（無色泡状）。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　配座異性体混合物約２：３主配座異
性体：４．５６（ｍ、Ｌｚｚ−７Ｈｚ、Ｈ−３３）出発
原料を次のように得た。

ａ）ＦＫ５０６　２０９を乾燥ジメチルホルムアミド４
００−に溶かし、イミダゾール５．０８ｇおよび第３級
ブチルジメチルクロロシラン１１．２５９を少量づつ加
え、混合物を室温で１１０時間撹拌した。反応混合物を
酢酸エチルエステルで希釈し、水で５回洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下蒸留除去し
た。生じた粗生成物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチ
ルエステル３：ｌを使ってシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製した。２４．３３−ビス−（第３級ブチルジメ
チルシリルオキシ）−ＦＫ５０６を得た。

３Ｃ−ＮＭＲ： 主配座異性体：６９．７（Ｃ−２４）、７５．１（Ｃ−
３３）、８４．１（Ｃ−３２）、１６４．６（Ｃ−８）
、１６８．９（Ｃ−１）、１９６．４（ｃ−９）、２０
９．３（Ｃ−２２） 副配座異性体ニア０．９（Ｃ−２４）、７５．３（Ｃ−
３３）、８４．１（Ｃ−３２）、１６５．８（Ｃ８）、
１６８．２（Ｃ−１）、１９１．２（Ｃ−９）、２１０
．０（Ｃ−２２） ｂ）２４．３３−ビス−（第３級ブチルジメチルシリル
オキシ）−ＦＫ５０６　０．５ｇをアセトニトリル１Ｏ
ＩＩｌａおよび４０％ぶツ化水素酸９．５ｍ１２（７）
混合物に撹拌しなからＯ′Ｃで溶解した。上記温度で２
時間後、反応媒体をジクロロメタンで希釈した。溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水でつづけて洗浄
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下蒸
留した。生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した（溶離剤ニジクロロメタン／メタノー
ル９：１）。２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ
−ＦＫ５０６を無色名状として得た。

”Ｃ−ＮＭＲ： 主配座異性体：６９．７（ｃ−２４）、７３．６（Ｃ−
３３）、８４．１（Ｃ−３２）、１６４．６（Ｃ−８）
、１６８．９（Ｃ−１）、１９６．４（Ｃ−９）、２０
９．２（Ｃ−２２） 副配座異性体ニア０．７（Ｃ−２４）、７３．６（Ｃ−
３３）、８４．２（Ｃ−３２）、１６５．８（Ｃ８）、
１６８．２（Ｃ−１）、１９１．４（Ｃ−９）、２０９
．２（Ｃ−２２） 実施例２ ２４−＠３級ブチルジメチルシリルオキシ−３３−エビ
−３３−アジド−ＦＫ５０６ ［式１：Ｒ，は基（ａ）、式中Ｒ３はアジド、Ｒ１はＯ
ＭｅｌＲ，は○ｔＥＤＭＳ、２３．２４位は単結合、Ｒ
３はアリル、Ｒ１はＯＨ，１０，１１位は単結合１［変
法ａ）］ ２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−ＦＫ５０６
　　Ｃ１，０９２ｇ、トリフェニルホスフィン０．０８
ｇおよび乾燥テトラヒドロフラン２Ｉ＋１１２からなる
溶液に、０°Ｃでアゾジカルボン酸ジエチルエステル０
．０４７ｍ＋２を加え、続いてトルエン中のアジ化水素
酸２Ｍ溶液０．１５ｉ（２を加えた。溶液を室温に置き
、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発乾固し、残留物
を実施例１で記載したように精製した。標題化合物を得
た（無色泡状）’Ｈ−ＮＭＲ：　　４．０７（ｍ、Ｈ−
３３）実施例７ ２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−３３−シア
ンオキンーＦＲ５２０ ［式１：　　Ｒ１は基（ｂ）、式中、Ｒ６はＯＭｅ、Ｒ
２はＯｔＢＤＭＳ、２３．２４位は単結合、Ｒ１はＥ５
Ｒ，ｆｉＯＨ，１０，１１位は単結合１［変法ｂ）、臭
化シアンでの処理１ ２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−ＦＲ５２０
２ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０゜９４ｇおよびジ
クロロメタン１００ｍＩ２からなる溶液をジクロロメタ
ン１ＳＩＩＩＱ中の臭化シアン０．４９の溶液と室温で
急速に反応させ、混合物を室温下２０分間撹拌した。混
合物をシリカゲル（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
エステル）で濾過し、溶媒を減圧下目的とする分画から
除去した。標題化合物を無色泡状樹脂として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　配座異性体の混合物：４．３（ｍ。

Ｈ−３３） 実施例８ ２４−第３級ブチルジメチルシリルオキンー３３−シア
ンオキシーＦＲ５２０ ［式１．実施例７と同様］ ［変法ｂ）、トリホスゲンおよびアジ化ナトリウムでの
処置］ ２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−ＦＲ５２０
２ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２ｇおよびアセトニ
トリル５０ｍＱからなる溶液を注意深くチオホスゲン０
．４ｍＱと反応させ、混合物を室温で３時間撹拌した。

反応混合物を酢酸エチルエステル１５０ｍ１２、飽和水
性塩化ナトリウム４０ｍＱおよび２Ｎアジ化ナトリウム
溶液５０ＩＩｌａからなる、よく撹拌した混合物に注ぎ
、５分間激しく撹拌し続け、有機相を分離した。有機相
をその後水、ＩＮ塩酸溶液、水および飽和水性塩化ナト
リウム溶液を続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過および減圧下濃縮した。残留物をベンゼン約１００
ｍＭ中に取り、２時間３０−４０℃で加熱した。ベンゼ
ンを減圧下除去し、標題化合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエ
ステル）により無色泡状樹脂として残留物から回収した
。

Ｈ ＮＭＲ： 実施例７参照。

実施例１２ ２９−デス−（４−ヒドロキシ−３−メトキノシクロヘ
キシル）−２９−（３−ホルミルシクロペンチル）−Ｆ
Ｒ５２０ ［式１：　　Ｒ，は基（ｄ）、Ｒ２は０Ｈ１２３，２４
位は単結合、Ｒ１はＥｔＳＲ，はＯＨ，１０，１１位は
単結合ｊ ［変法Ｃ）、求核性アニオンでの処理１２４−第３級プ
チルジメチルンリルオキシー３３−シアンオキシ−ＦＫ
５２０（実施例７および８の化合物）または３３−シア
ンオキシ−ＦＲ５２０（実施例１０ａの化合物）０．５
９をアセトニトリル５０ａＩ２および４０！量％水性ぶ
つ化水素酸２ｍＱの混合物に溶解し、混合物を室温で２
．５時間撹拌しｔ；。反応混合物をその後酢酸エチルエ
ーテルおよび水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、水
相を廃棄し、有機相を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および減圧下濃縮した
。標題化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル）により残
留物から無色泡状樹脂として得られた。

’ＨＮＭＲ 配座異性体の混合物：　９．６４　（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ、
ＣＨＯ）、２．８７　（ｍ、Ｈ−３２）、２．６７　（
ｍ、Ｈ−３０） 実施例１５ ａ）２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−３３−
オキソ−ＦＫ５０６および ｂ）２４−第３級グチルジメチルシリルオキンー３３−
メチルチオメトキシＦＫ５０６［式１：Ｒ，は基（Ｃ）
、式中、Ｒ６は０Ｍ　ｅ　。

Ｒ２はオキソおよび、またはメチルチオメトキシ、Ｒ２
は０ｔＢＤＳ１２３，２４位は単結合、Ｒ３はアリル、
Ｒ６はＯＨ，１０，１１位は単結合１［変法ｄ）、ジメ
チルスルホキシドおよび無水酢酸での処理Ｊ ２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−ＦＫ５０６
　１ｇを室温で無水酢酸２０ＴＡａおよびジメチルスル
ホキシド３０１Ｉ１１２の混合物に溶解し、室温で５時
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルエステルおよび炭
酸カリウム溶液の混合物に注ぎ、２０分間撹拌し、相を
分離し、有機相を水で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過および減圧下濃縮した。続いて残留物の
シリカゲルカラムクロマトグラフィー分画（溶離剤：酢
酸エチルエステル／ｎ−ヘキサン２：Ｉ）をして、標題
化合物が無色泡状樹脂として得られた。

化合物ａ）：　ｌｓＣ−ＮＭＲ： 配座異性体の混合物約２＝１ ２０９．３／２０９．９　（Ｃ−２２）、２０８゜３／
２０８．５　（Ｃ−３３）、１９６．４　（Ｃ−９）、
１６８．９／１６８．２　（ｃ−１）、１６４．６／１
６５．９　（Ｃ−８）、１３８．５／１３９．４　（ｃ
−１９）、１３５．６／１３６．１（Ｃ−３７）、１３
３．４／１３４．１　（ｃ−２８）、１３１．８／１２
７．６　（Ｃ−２９）、１２３．１／１２２．３　（ｃ
−２０）、１１６．５／ｌ　１６．１　（Ｃ−３８）、
９７．６／９８．９（Ｃ−１０）、８３．０　（Ｃ−３
２）、６９．６／７０．６　（Ｃ−２４） 化合物ｂ）’Ｈ−ＮＭＲ：配置座具性体の混合物約２：
１ ４−８２／４．７９　（ＡＢ、ＪＡｌｌ＝１２Ｈ２，−
０−ＣＨ２−５）、２．１９または２．１８（ｓまたは
ｓ、−５ＣＨｓ） 実施例１７ ３３−ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキ／ＦＫ５０
６ ［式１：Ｒ＋は基（Ｃ）、式中、Ｒ１はＯＭ　ｅ　。

Ｒ７はｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、Ｒ２は
ＯＨ，２３，２４位は単結合、Ｒ１はアリル、Ｒ４はＯ
Ｈ，１０，１１位は単結合］ 〔変法ｅ）、アシル化〕 ＦＫ５０６　２ｇおよびアセトニトリル７０＋＋ｌａノ
溶液を連続して４−ジメチルアミノピリジン０゜４６９
およびＰ−）リルオキシチオ力ルポニルリクロライド１
．８ｇと反応させ、混合物を室温で１５時間撹拌した。

反応混合物をその後酢酸エチルエステルで希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム、０．５Ｎ塩酸および水で続いて洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および減圧下濃縮
した。標題化合物がシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤：酢酸エチルエステル／ｎ−ヘキサンｌ：ｌ
）により淡黄色泡状樹脂として残留物から単離した。

’Ｈ−ＮＭＲニア。２２および７．０１　（ＡＡＢＢ−
ｓｙｓｔ、、ａｒ−Ｈ）、５．　３５　　（ｄ、Ｊ＝ｌ
Ｈｚ、Ｈ２６）、５．　１８　（ｄｘｄｘｄ、Ｊ−５Ｈ
ｚ　　９５Ｈｚおよび１１Ｈｚ、Ｈ−３３）、３．４７
５３．４７，３．４１，３．４０．３．３５５および３
．３２（各ｓ、−０ＣＲ，）、２．３８　（Ｓ、ａｒ−
ＣＨ，） 実施例１８ ３３−アミノメチルカルボニルオキシ−△２３Ｋ−５０
６ ［式１：Ｒ１は基（Ｃ）、式中、Ｒ６はＯＭ　ｅ　。

Ｒ＋　ハＲａ　Ｒ＊　ＣＨＣＯＯ−（Ｒｓはアミノ、Ｒ
，はＨ）、Ｒ２はなし、２３．２４位は２ｇ結合、Ｒ１
はアリノ呟Ｒ１はＯＨＳ　１０，１１位は単結合］［変
法ｅ）］ Ｎ−ＢＯＣ−グリシン２ｇ、ジシクロへキシル力ルホシ
イミト１ｇ、△２３−ＦＫ５０６　（：＋−０ツバ特詐
番号１８４１６２号の実施例１７の第２化合物）０．５
ｇ８よび４−ジメチルアミノピリジン１ｇを統けてアセ
トニトリル７０ｒｎ（ｌに室温でとり、混合物を室温で
２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を酢酸
エチルエステルで希釈し、ＩＮ塩酸、水性炭酸水素ナト
リウムおよび水で統いて洗浄し、有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過、濃縮および残留物をアセトニトリル
５０＊（ｌにとった。

保護基を開裂させるため、ｐ−トルエンスルホン酸ｌ水
和物０．５ｇを加え、混合物を５分間還流加熱し、溶液
を冷却し、酢酸エチルエステルで希釈し、水で中性化す
るまで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥および濃
縮した。残留物から標題化合物がシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶離剤：酢酸エチルエステル／メタノール２
０：３）後、無色泡状樹脂として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ：配座興性体混合物約６：５６、８１　（
ｄｘｄ、Ｊ−５Ｈｚおよび１５Ｈｚ）または６．７６　
（ｄｘｄ、Ｊ−７，５Ｈｚおよび１５Ｈｚ）、Ｈ−２４
，６，１８（ｄｘｄ、Ｊ＝ＩＨｚおよび１５Ｈｚ）また
は６．２９　（ｄｒｄ、Ｊ−ＩＨｚおよび１５Ｈｚ）Ｈ
−２３，４，７７（ｍ、Ｈ−３実施例ｌ９ ２４−第３級ブチルジメチルシリルオキ／−ＦＲ５２０
−３３−［（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−（
Ｓ）−乳酸塩〕 ［式１：Ｒ１は基（Ｃ）、式中、Ｒ１はＯＭ　ｅ　。

Ｒ７はＲ＠ＲｔＣＨＣＯＯ−（ＲａはＯｔ　ＢＤＭＳ。

Ｒ１はメチル、Ｓ−配座異性体）、Ｒ２はＯｔＢＤＭＳ
、２３．２４位は単結合、Ｒ１はＥｔ、Ｒ，はＯＨ，Ｉ
　Ｏ，１１位は単結合］ ［変法ｅ）］ ２４−第３級プチルジメチルンリルオキシーＦＲ５２０
４５０＋＋＋９および第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ−（Ｓ）−乳酸１２０ＩｌＩｇおよびジクロロメタン
１０ｍｆｆからなる溶液に室温でＮ−エチル−Ｎ”−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１
２０ｍｇおよびジメチルアミノピリジン２３ｍｇを加え
た。６０時間後、反応混合物を酢酸エチルエステルで希
釈し、続いて０．５Ｎ塩酸、その漬水で洗浄し、濾過し
、溶媒を減圧下蒸留した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
エステル２：１）した。標題化合物が無色泡状として得
られた。

’Ｈ−ＮＭＲ：　１．４１　　（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、４
゜３４　（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、−ＣＯＣＨ（ＣＨｓ）Ｏ５
ｉ］　、４．７５　（ｍ、Ｈ−３３） 実施例２０ ＦＫ５０６−３３−グリコール酸塩 ［式Ｉ：Ｒ，は基（Ｃ）、式中、Ｒ６はＯＭｅ、Ｒｙ　
ハＲｓ　Ｒ＊　ＣＨＣＯＯ（ＲａはＯＨ，Ｒ，はＨ）、
Ｒ２はＯＨ，２３，２４位は単結合、Ｒ１はアリル、Ｒ
１はＯＨ，１０，１１位は単結合］［変法ｅ）］ 第３級ブチルジメチルシリルオキシメチルカルポン酸３
００ｍｇおよびジクロロメタン５ｍＭからなる溶液に０
℃で塩化オキザリル０．６７ＩＩＩ２およびジメチルホ
ルムアミド１滴を撹拌下加えた。混合物を室温にし、１
時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を
ジクロロメタン５紅にとり、溶液にＦＫ５０６　６００
ｍｐ、トリエチルアミン０２８＋（１８よび４−ジメチ
ルアミノピリジン触媒量からなる溶液を０°Ｃで一滴ず
つ加えた。

０℃１８時間後、溶液を酢酸エチルエステルで希釈し、
０．ＩＮ塩酸および水で続いて洗浄し、有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過および減圧下濃縮した。残留物
をアセトニトリル２０＋Ｉｌａにとり、４０重量％水性
ぶつ化水素酸０．５１１＋１２と反応させ、室温で２０
分間撹拌した。混合物を酢酸エチルエステルで希釈し、
飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過および減圧下濃縮した。標題化合物
がシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−
ヘキサン／酢酸エチルエステル）により残留物から無色
泡状樹脂として得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ：　４−　１３　（ｓ、　　Ｃ０ＣＨｚＯ
Ｈ）、４．４１　（ｄ、ｂｒ、Ｊ−４Ｈｚ、Ｈ−５ｅ）
、４゜６０　（ｄ、Ｊ４Ｈｚ、Ｈ−２）、４．７８　（
ｍ。

Ｈ−３３）、５．１６＋５．３０　（Ｈ−２６）実施例
３９ ２４−第３級ブチルジメチルシリルオキンー３３−アミ
ノオキザリルオキシ−ＦＫ５０６［式１：Ｒ，は基（Ｃ
）、式中、Ｒ６は０Ｍ　ｅ　。

Ｒ２はアミノオキザリルオキシ、Ｒ２はＯｔＢＤＭＳ、
２３．２４位は単結合、Ｒ１はアリル、Ｒ１はＯＨ，１
０，１１位は単結合ｊ 〔変法ｆ）、塩化オキザリルＢよびアンモニアでの処理
］ アセトニトリル７０ｍＱ中の２４．３３−ビス（第３級
ブチルジメチルシリルオキシ）−ＦＫ５０６の溶液を塩
化オキザリル１ｍＱと０°Ｃ−５℃で反応させ、０−５
℃で４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルエステ
ルおよび飽和水性アンモニア溶液の混合物と撹拌し、生
成した沈殿物を吸引濾過し、相を分離し、有機相をＩＮ
塩酸、その浸水で続いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
、濾過および減圧下濃縮した。残留物から、標題化合物
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチルエステルｌ：１）により無色泡状樹脂と
して得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ：配座異性体混合物約２：１７．０４およ
び６．１７　（ｂ、各ＩＨ，Ｈ，ＮＣ−０）、４．８６
　（ｍ、Ｈ−３３） 実施例４３ ２４−メトキシ−３３−第３級ブチルジメチルシリルオ
キン−ＦＫ５０６ ［式１：Ｒ＋は基（Ｃ）、式中、Ｒ５はＯＭ　ｅ　。

Ｒ２はＯｔ　ＢＤＭＳ、ＲｘはＯＭｅ、２３．２４位は
単結合、Ｒ１はアリル、Ｒ１は○Ｈ，１０，１１位は単
結合１ ［変法ｇ）、メチル化］ ３３−第３級ブチルメチルシリルオキシ−ＦＫ５０６　
１ｇをジクロ自メタン５０ｒｎ１２および三ぶつ化はう
素エーテル錯体０．０４ｍＱの混合物に溶解し、０°ｃ
−５°Ｃに冷却した。塩化メチレン中のジアゾメタンお
よそＩＮ溶液２０Ｉ＋ｌ１２を、最初に形成する黄色の
着色ができるだけ短時間しか続かない方法で１滴ずつ加
えた。反応混合物を酢酸エチルエステルで希釈し、飽和
水性炭酸水素溶液および水で絖いて洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下除去した。標題化
合物をカラムクロマトグラフィー精製（溶離剤：酢酸エ
チルエステル／ｎ−ヘキサン）して残留物から無色泡状
樹脂を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：配座興性体約３・ｌ 主配座異性体：　５．２５　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｒ２９
）、５．１７　（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、Ｈ−２６）、４．７
９　（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、Ｈ−２０）　、３．８２（ｄ
ｘｄ、Ｊ−９Ｈｚおよび１．５Ｈｚ、Ｈ１４）、３．４
２．３．４０．３．３３および３．２４（４ＸＳ、０Ｃ
Ｈ３）　、２−６８　（ｄｘｄ、Ｊ　−１３Ｈｚおよび
８Ｈｚ、Ｈ−２３） 副配座異性体＋　３．９０　（ｄｘｄ、Ｊ＝９／２．５
Ｈｚ、Ｈ−１４） 実施例４５ ２４−第３級ジメチルシリルオキシ−３３−オキソ−Ｆ
Ｒ５２０ （式１：Ｒ＋は基（Ｃ）、式中、Ｒ６はＯＭｅ、Ｒ７は
オキソ、Ｒ１はＯｔＢＤＭＳ、２３．２４位は単結合、
Ｒ３はＥｔ、Ｒ，はＯＨ，１０，１１位は単結合ｊ ［変法ｈ）、酸化１ ２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−ＦＲ５２０
２ｇおよびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド１ｇを
塩化メチレン１００ｍ１２を二溶解し、分子ふるい（モ
ルシーブ（Ｍｏｌｓｉｅｂ）　４　Ａ　）　５　ｇと反
応し、混合物を室温で１５分間撹拌した。テトラプロピ
ルアンモニウムテトラオキソルテニウム塩０．１５９を
加え、室温でさらに３時間撹拌を続けた。混合物を濃縮
し、残留物を酢酸エチルエステルにとり、続いて溶液を
飽和水性亜硫酸水素ナトリウム溶液、飽和水性塩化ナト
リウムおよび飽和水性硫酸銅溶液で洗浄し、有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過Ｂよび減圧下濃縮した。標
題化合物がシリカゲルカラムクロマトグラフ（−（＃層
剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル）により残留物
から得た。

実施例４７ ２４−オキソ−ＦＫ５０６ ［式１：Ｒ，は基（Ｃ）、式中、Ｒ１はＯＭｅ。

Ｒ２はＯＨ，Ｒ，はオキソ、２３．２４位は単結合、Ｒ
１はアリノ呟Ｒ４はＯＨ％１０．１１位は単結合］［変
法、脱保護１ ２４−オキソ−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−Ｆ
Ｒ５０６（実施例１６ｂの化合物）３゜６ｇを室温でア
セトニトリル１１０ｍ１２および４０重量％水性ぶつ化
水素酸３ｍＮの混合物中に溶解し、混合物を室温で４５
分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルエステルで希釈
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、飽和水性炭酸水素ナトリ
ウム溶液、その接水で続いて洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過および減圧下濃縮した。標題化合物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶離剤：酢酸エ
チルエステル 無色泡状樹脂として得た。

’ＨーＮＭＲ二配座興性体約ｌ：１ ５、８０および５．６０　（ｓ，Ｈ−２３）、３。

４４、 ３。

４１。

３。

３９、 ３。

３８および２× ３。

２７５（ＯＣＨり バ ー＋　−ｍ−−＋　−−−Ｃ’Ｊへへへ二　二　二 ＝　工　＝ ：　工　＝ ■　Ｏ Ｏつ　−ｒ　Ｃ〕 ｕ’）ｕ）α〕 　−Ｎ ロ　■　■ 誂Ｆ メ＋ｌｉＫゴ ドｔイ・バ 　ｚ 　ｚ　ｚ ６フ　６〕 Ｃｏｃ。

実施例７１ ２４−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−２９−デス
−（４−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）−２
９−（３−ホルミルシクロペンチル）−ＦＲ５２０ ［式Ｉ：Ｒ，は基（ａ）、Ｒ，はＯｔＢＤＭＳ。

２３．２４位は単結合、Ｒ８はＥｔ、Ｒ，はＯＨ。

１０．１１位は単結合］ ［変法、保護］ ２９−デス−（４−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキ
シル）−２９−（３−ホルミルシクロペンチル）−ＦＲ
５２０（実施例１２の化合物）１゜２ｇ、第３級ブチル
ジメチルシリルクロライド１゜５ｇ、イミダゾール０．
８ｇおよび乾燥ジメチルホルムアミド２０ＩＩ＋２から
なる溶液を室温で１５時間撹拌し、その後、ＩＮ塩酸溶
液および酢酸エチルエステルに分配しｔ；。有機相を分
離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過および減圧下濃縮した。標題化合
物が次のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤
：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル）により泡状樹脂
として残留物から得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ：回転異性体の混合物： ９．６５　（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ、ＣＨＯ）、５．３９（ｄ
、Ｊ９Ｈｚ、Ｈ−２９）、５．０１　（ｄ、Ｊ−７，５
Ｈｚ、Ｈ−２６）、４．８１　（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、）
Ｉ−２０）、３−８２　（ｄｘｄ、Ｊ９／２Ｈｚ、Ｈ−
２４） 実施例１−９．１６ａ−１６ｄ、１９．２ｌ−２６ｄ、
２９．３０．３４．３５．３８．３９．４１および４３
−４６ｂの化合物は変法保護による類似方法で製造する
ことができる。

本発明化合物は薬理学的活性をもつ。これらは医薬とし
て使用される。

特に、これらは抗炎症、および免疫抑制および抗増殖活
性をもつ。

抗炎症活性は例えば、次の試験法に測定することができ
る。

ｌ：マウスにおけるインビボ局所適用におけるオキサシ
ロンアレルギー性接触皮膚炎： 試験方法はＦ、Ｍ、ディートリッヒおよびＲ。

ヘス（インターナショナル・アーカイブス・オブ・アレ
ルギー・アンド・アプライド・イムノロジー（Ｉｎｔ、
Ａｒｃｈ、ＡＩＩｅｒｇｙ）　、第３８巻、第２４６−
２５９頁（１９７０年））に記載されたのと同様にした
。

化合物は、本試験で約０．０１％の濃度での局所投与に
より約１５％−約６８％の活性を示した。

２：ＤＮＦＢアレルギー（ぶた）： 試験方法は例えばヨーロッパ特許第３１５９７８号記載
と同様にした。

２回繰り返した化合物の１．２％製剤の局所適用の結果
抗炎症の約３６％−約４０％阻害が生じＩこ。

免疫抑制および抗増殖活性は例えば次の試験方法に測定
することができる。

ｌ：インビトロ混合リンパ球反応（ＭＬＲ）における同
種刺激に対するリンパ球増殖応答：Ｔ、メオ「ザ・ＭＬ
Ｒ・イン・ザ・７９ス」、イムノロジカル・メソッズ（
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｓｔｈａｄｓ）、Ｌ、
し７コビツツおよびＢ、ベルニス著者、アカデミツク・
プレス・ニューヨーク（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ
、Ｎ、Ｙ、）　、第２２７−２３９頁（１９７９年） 化合物は本試験で約０．０００８μｇ／−未満から約０
．０９μｇ／ｍ（ｌの用量で混合リンパ球のＩＣａ。抑
制を示した。

２、インビトロにおけるひつじ赤血球第１体液免疫応答
の阻害： 試験方法は、Ｒ，１，ミシエルおよびＲ，Ｗ。

デストン、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　、第１５３
巻、第１００４−１００６頁（１９６６年）、Ｒ，Ｉ。

ミシェルおよびＲ，Ｗ、デストン、ジャーナル・オブ・
イクスペリメンタル・メディシン（Ｊ、Ｅｌ：ｐ。

Ｍｅｄ、）　、第１２６巻、第４２３−４４２頁（１９
６７年）に記載されたのと同様にした。

化合物は本試験で約０．００２４μｇ／ｒａ（１−約０
．３２μｇ／ｌａＱのＩＣ５ｏで活性を示した。

３、ひとケラチン細胞の増殖阻害 試験方法は例えばヨーロッパ特許第３１５９７８号記載
と同様にした。

化合物は本試験で約１μｇ７ｘ（１−約１０ＰＩＦ／Ｉ
Ｉρの濃度で活性を示し約３０％−約９０％の阻害を生
じｔ二。

遊離形の本発明の化合物および存在する場合医薬的に許
容される塩形化合物は炎症状態および例えば下記のよう
な免疫抑制を必要とする状態の予防および処置のための
が抗炎症剤および免疫抑制剤、および抗増殖剤適応とな
る。

ａ） 例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨髄および皮膚の臓器また
は組織移植の場合の抵抗 骨髄移植後のような移植片対宿主疾患 慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状
腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病および
ぶとう膜長のような自己免疫疾患 免疫媒介性疾患の皮膚発現 の予防および処置 例えば乾癖、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびさら
に、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔１、天庖厘、
類天庖厘、表皮水痘症、じんましん、血管性水腫、脈管
炎、紅斑、皮膚好酸球増加、紅斑性狼蓬およびアクネの
ような炎症および高増殖皮膚疾患の処置 および Ｃ）円形脱毛症 などがある。

化合物は全身的または局所的に投与することができる。

これらの適応症では適当な用量はもちろん、例えば宿主
、投与の様式および処置する症状の性質および重さによ
り異なる。しかしながら、一般に、充分な結果は動物体
重当り約０　、　ｌ　５ｔａ９／に９−１　。

５１１９／　ｋｇの日用量で全身的に得られることを示
した。大形は乳類の日用量は約０．０１１１９−約１１
００１Ｉの範囲内であり、通常例えば１日４回または遅
延型で分割する。

局所用途での充分な結果は、例えば１日２−５回のよう
に数回で有効成分１−３％濃度を局所投与して得られる
。製剤の例は乳液、ゲルおよびクリームである。

本発明の化合物は任意の経路、特に腸内、例えば経口、
錠剤またはカプセル、または局所的に、例えば乳液、ゲ
ルまたはクリームにより投与することができる。

本発明化合物からなり、医薬的に許容される形である医
薬用担体または希釈剤を少なくとも１種とともに含有し
てなる医薬組成物は、医薬的に許容される担体または希
釈剤を混合することにより常法で製造することができる
。単位用量は例えば有効成分の約０．００２５ｍｇ−約
５０１１９を含む。

局所投与は例えば皮膚に対するものである。別の、局所
投与型は、眼であり、眼の免疫媒介性疾患の処置、例え
ば、ぶどう膜長、角膜移植（角膜症）および慢性角膜炎
のような自己免疫疾患、例えば、春季カタルのようなア
レルギー性疾患、抗炎症疾患および角膜移植の処置のた
め、医薬的に許容される眼科用媒体に入れた本発明化合
物の眼表面への局所投与を行なう。

眼科用媒体としては、例えば前房、後眼房、硝子体、房
水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈かく膜
／網膜および強膜のような角膜および内部領域に化合物
が浸透する充分な時間、眼の表面に接触を維持するもの
である。

医薬的に許容される眼科用媒体は軟膏、植物油またはカ
プセル化した材料であることができる。

抗炎症剤および免疫抑制および抗増殖活性が本発明化合
物の主な活性であるが、これらはある程度化学療法剤に
よる治療の感受性を増強、または有効性を増加する活性
をもつ。

本活性は、例えばヨーロッパ特許第３６０７６０号に記
載された試験方法により測定することができる。

本発明の化合物は例えば後天的または先天的のような様
々な型の化療法薬剤耐性反転の用途、または投与薬剤療
法に対する感受性の増強、例えば抗新生物性または細胞
静止剤療法の場合の常用化学療法用量水準を減少させる
手段、総合薬物毒性を減少させる手段および、さらに特
に、化学療法の先天的または後天的耐性を含む耐性を反
転または減少させる手段が適応する。

上記に示したものの中で好ましいのは下記発明化合物で
ある。

２９−デス−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘ
キシル）−２９−（３−ホルミルシクロペンチル）−Ｆ
Ｒ５２０（実施例１２の化合物）３３−アミノオキザリ
ルオキシ−ＦＲ５２０（実施例２８ａの化合物） ＦＲ５２０−３３−グルコ−レート酸塩（実施例３２お
よび５４の化合物） ３３−イソブタノイルオキシ−ＦＲ５２０（実施例３７
および６２の化合物）および ３３−エビ−３３−クロロ−ＦＲ５２０（実施例６６ａ
の化合物）

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I の遊離形化合物又はその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｛式中、 Ｒ＿１は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中、Ｒ＿５は塩素、臭素、ヨウ素又はアジドで、Ｒ
   ＿６は水酸基又はメトキシである） の基（ａ）で Ｒ＿２は、オキソで２３、２４位が単結合、所望により
   保護されていてもよい水酸基で２３、２４位が単結合も
   しくは二重結合、又は存在しなくて２３、２４位が二重
   結合でありＲ＿４は、水酸基で１０、１１位が単結合で
   あるか、存在しなくて１０、１１位が二重結合であるか
   あるいは Ｒ＿１は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）および▲数式
   、化学式、表等があります▼（ｄ） （式中、Ｒ＿６は上記と同意義）の基（ｂ）又は（ｄ）
   でＲ＿２は、上記と同意義で Ｒ＿４は、水酸基で１０、１１位が単結合であるかある
   いは Ｒ＿１は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ［式中、Ｒ、＿６上記と同意義、Ｒ＿７はオキソ、所望
   により保護されていてもよい水酸基、メトキシ、メチル
   チオメトキシ、イソブタノイルオキシ、アミノオキサノ
   ルオキシ、Ｒ＿８Ｒ＿９ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ＿８は
   所望により保護されていてもよい水酸基又は所望により
   保護されていてもよいアミノでＲ＿９は水素又はメチル
   ）又はｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシである］
   の基（ｃ）で Ｒ＿２は、オキソで２３、２４位が単結合、又は存在し
   なくて２３、２４位が二重結合、又は所望により保護さ
   れていてもよい水酸基、メトキシ、メチルチオメチル、
   イソブタノイルオキシ、アミノオキザリルオキシもしく
   はＲ＿８Ｒ＿９ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ＿８とＲ＿９は
   上記と同意義）で２３、２４位が単結合もしくは二重結
   合である。 ここで式（ｃ）に関し １）Ｒ＿７がオキソ、保護されない水酸基又はメトキシ
   のとき、Ｒ＿２は不存在ではなく、保護されない水酸基
   又はメトキシ以外であって、２３、２４位が単結合であ
   り、 ２）Ｒ＿６がメトキシでＲ＿７がメチルチオメトキシの
   とき、Ｒ＿２は不存在ではなく、保護されない水酸基以
   外であり、 ３）Ｒ＿６がメトキシでＲ＿７が保護された水酸基のと
   き、Ｒ＿２は所望により保護されていてもよい水酸基以
   外であり、 ４）Ｒ＿６が水酸基のとき、Ｒ＿７は所望により保護さ
   れていてもよい水酸基以外であり、且つ Ｒ＿４は水酸基で１０、１１位が単結合であり、又、Ｒ
   ＿３はメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはアリルで
   ある。｝
2. （２）化合物Ｉｐ＿１である請求項１の化合物。
3. （３）化合物Ｉｐ＿２である請求項１の化合物。
4. （４）化合物Ｉｐ＿３である請求項１の化合物。
5. （５）化合物Ｉｐ＿４である請求項１の化合物。
6. （６）式 I ｓの、遊離形又は塩形の請求項１の化合物
   。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｓ 〔式中、 Ｒ＿１ｓは、基（ａ）（式中、Ｒ＿５は塩基、臭素、ヨ
   ウ素又はアジドでＲ＿６はメトキシである）でＲ＿２ｓ
   は、所望により第三ブチルジメチルシリルオキシで保護
   されていてもよい水酸基で２３、２４位が単結合で Ｒ＿４ｓは、水酸基で１０、１１位が単結合、もしくは
   置換基がなくて、１０、１１位が二重結合である かあるいは Ｒ＿１ｓは、基（ｂ）（式中、Ｒ＿６はメトキシである
   ）又は基（ｄ）であり、 Ｒ＿２ｓは、所望により第三ブチルジメチルシリルオキ
   シで保護されていてもよい水酸基で２３、２４位が単結
   合、又は置換基がなくて２３、２４位が二重結合で Ｒ＿４ｓは水酸基で１０、１１位が単結合であるかある
   いは、 Ｒ＿１ｓは基（ｃ）（式中、Ｒ＿６はメトキシでＲ＿７
   はオキソ、所望により第三ブチルメチルシリルオキシで
   保護されていてもよい水酸基、メトキシ、メチルチオメ
   チル、イソプタノイルオキシ、アミノオキザリルオキシ
   、Ｒ＿８Ｒ＿９ＣＨＣＯＯ−（Ｒ＿８は所望により第三
   ブチルジメチルシリルオキシで保護されていてもよい水
   酸基又は所望により第三ブトキシカルボニルで保護され
   ていてもよいアミノ、そしてＲ＿９は水素又はメチルで
   ある）又はｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシであ
   り、 Ｒ＿２ｓはオキソで２３、２４位が単結合、置換基がな
   くて２３、２４位が二重結合、又は所望により第三ブチ
   ルメチルシリルオキシで保護されていてもよい水酸基、
   メトキシ基、メチルチオメチル、アミノオキザリルオキ
   シもしくはＲ＿８Ｒ＿９ＣＨＣＯＯ−（式中Ｒ＿８は所
   望により第三ブトキシカルボニルで保護されていてもよ
   いアミノ、Ｒ＿９は水素で、２３、２４位が単結合であ
   って、 ここで基（ｃ）に関し、 １）Ｒ＿７がオキソ、保護されない水酸基又はメトキシ
   のとき、Ｒ＿２ｓは置換基がない場合以外及び保護され
   ない水酸基又はメトキシ以外で２３、２４位が単結合で ２）Ｒ＿７がメチルチオメトキシのとき、Ｒ＿２ｓは置
   換基がない場合以外及び保護されない水酸基以外で ３）Ｒ＿７が第三ブチルジメチルシリルオキシで保護さ
   れた水酸基のとき、Ｒ＿２ｓは所望により第三ブチルジ
   メチルシリルオキシで保護されていてもよい水酸基以外
   であり、且つ Ｒ＿４ｓは水酸基で１０、１１位が単結合であり、又、
   Ｒ＿３ｓはエチル又はアリルである］
7. （７）請求項１の化合物の製造法であって、以下の工程
   を含む。 ａ）式 I （式中、Ｒ＿１は請求項１の基（ａ）と同じ
   、Ｒ＿２及びＲ＿３は請求項１での定義と同じでＲ＿４
   は水酸基である）の化合物（即ち化合物 I ａ）の製造
   法であって、３３位に保護されない水酸基を有する対応
   化合物（即ち式IIａの化合物IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ （式中、Ｒ＿２とＲ＿３は式 I での定義と同じでＲ＿
   ６は水酸基又はメトキシである） を塩基、臭素、ヨウ素又はアジドによりその水酸基を同
   時エピメル化と共に置換することｂ）式 I （式中、Ｒ
   ＿１は請求項１の基（ｂ）と同じ、Ｒ＿２とＲ＿３は請
   求項１での定義と同じでＲ＿４は水酸基である）の化合
   物（即ち化合物 I ｂ）の製造法であって、対応化合物
   IIａを塩基の存在下、ブロモシアンで処置するか又は対
   応化合物IIａをチオホスゲンで処理し、生成物を無機ア
   ジドと反応させて３３位に基▲数式、化学式、表等があ
   ります▼を有する不安定な中間 体（即ち化合物IIｂ）を分解させ対応化合物 I ｂとす
   ること ｃ）式 I ［式中、Ｒ＿１は請求項１の定義と同じ基（
   ｄ）であり、Ｒ＿２とＲ＿３は請求項１での定義と同じ
   、Ｒ＿４は水酸基である）の化合物（即ち化合物 I ｃ
   ）の製造法であって、対応化合物 I ｂを非求核性アニ
   オンを有する酸で処理すること ｄ）式 I ［式中、Ｒ＿１は基（ｃ）（式中Ｒ＿６は請
   求項１での定義と同じ）で、Ｒ＿２及びＲ＿７の一方は
   オキソ又はメチルチオメトキシで他方は保護された水酸
   基である。Ｒ＿３は請求項１での定義と同じでＲ＿４は
   水酸基である］の化合物（即ち化合物 I ｄ）の製造法
   であって、２４と３３位の置換基の一方が水酸基で他方
   は保護された水酸基である対応化合物（即ち化合物IIｃ
   ）をジメチルスルフオキシドと無水酢酸で処理すること
   ｅ）式 I ［式中、Ｒ＿１は基（ｃ）（式中、Ｒ＿６は
   請求項１での定義と同じで、Ｒ＿７はイソプタノイルオ
   キシ、アミノオキザリルオキシ、請求項１で定義した通
   りのＲ＿８Ｒ＿９ＣＨＣＯＯ−又はｐ−トリルオキシチ
   オカルボニルオキシである）で、Ｒ＿２とＲ＿３は請求
   項１での定義と同じで、Ｒ＿４は水酸基である］の化合
   物（即ち化合物 I ｅ）の製造法であって、対応する化
   合物IIａを適当にアシル化すること ｆ）式 I ［式中、Ｒ＿１は基（ｃ）（式中、Ｒ＿６は
   請求項１での定義と同じで、Ｒ＿７はアミノオキザリル
   オキシである）で、Ｒ＿２は所望により保護されてもよ
   い水酸基又はアミノオキザリルオキシである。Ｒ＿３は
   請求項１での定義と同じで、Ｒ＿４は水酸基である］の
   化合物（即ち化合物 I ｆ）の製造法であって、３３位
   に所望により保護されていてもよい水酸基を、及び２４
   位に保護された水酸基を有する対応する化合物（即ち化
   合物IIｄ）を適当なオキサリル誘導体で、次いでアンモ
   ニアで処理することｇ）式 I ［式中、Ｒ＿１は基（ｃ
   ）（式中、Ｒ＿６は請求項１での定義と同じ）である。 Ｒ＿２とＲ＿７は請求項１での定義と同じであるが、Ｒ
   ＿２とＲ＿７の一つがメトキシである。Ｒ＿３は請求項
   １での定義と同じで、Ｒ＿４は水酸基である］の化合物
   （即ち化合物 I ｇ）の製造法であって、２４位又は３
   ３位に水酸基を有する対応する化合物（即ち化合物IIｅ
   ）をメチル化すること ｈ）式 I ［式中、Ｒ＿１は基（ｃ）（式中、Ｒ＿６は
   請求項１での定義と同じ）である。Ｒ＿２とＲ＿７は請
   求項１での定義と同じであるが、Ｒ＿２とＲ＿７の一つ
   がオキソである。Ｒ＿３は請求項１での定義と同じで、
   Ｒ＿４は水酸基である。］の化合物（即ち化合物 I ｈ
   ）の製造法であって、２４位又は３３位に水酸基を有す
   る対応する化合物（即ち化合物IIｆ）を酸化すること、
   そして 式 I の生成化合物が保護された水酸基及び／又は保護
   されたアミノ基を有する場合、所望により単数または複
   数の保護基を除去して一又はそれ以上の保護されない水
   酸基及び／又は保護されないアミノ基を有する対応する
   式 I の化合物（即ち化合物 I ｊ）とし、ここでＲ＿１
   が基（ａ）の場合、同時に水分子を除去して、式 I ［
   式中、Ｒ＿１は請求項１の基（ａ）と同じ、Ｒ＿２は保
   護されない水酸基で２３、２４位が単結合又は二重結合
   であり、Ｒ＿４は存在しないで１０、１１位が二重結合
   である）の化合物（即ち化合物 I ｉ）を得るか、又は 所望により式 I の生成化合物中の保護されない水酸基
   及び／又は保護されないアミノ基を適当に保護して一又
   はそれ以上の保護された水酸基及び／又は保護されたア
   ミノ基を有する式 I の化合物（即ち化合物 I ｋ）を得
   ること、 を含み、そして、式 I の生成化合物を遊離形で又はそ
   の塩形で得ること。
8. （８）遊離形又は薬理学的に許容されうる塩形での請求
   項１ないし６のいずれか一つの化合物を薬理学的に許容
   されうる担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物。