JPH05170721A

JPH05170721A - 芳香族アミド化合物および神経成長因子分泌誘導剤

Info

Publication number: JPH05170721A
Application number: JP12327792A
Authority: JP
Inventors: Kyozo Hayashi; 恭三林; Munekazu Iinuma; 宗和飯沼
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-05-16
Filing date: 1992-05-15
Publication date: 1993-07-09

Abstract

(57)【要約】【目的】神経成長因子分泌誘導作用を有する化合物およ
び該化合物を有効成分とする神経成長因子分泌誘導剤の
創製。【構成】式【化１】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ、水素原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を、Ａｒは置換されて
いてもよい芳香族基を、【化２】はＣ＝ＣまたはＨＣ−ＣＨを、Ｘは水素原子、ＣＨ₂Ｃ
ＯＯＨまたはＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒを、Ｙは水素原子また
はＣＯＯＨを示し、ＸがＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＹがＣＯ
ＯＨの場合はそれらのＣＯＯＨが隣接する水酸基と脱水
縮合してラクトン環を形成していてもよい］で表される
化合物またはそのキノン体、あるいはそれらの塩、およ
び、該化合物を有効成分とする神経成長因子分泌誘導
剤。【効果】医薬、特に老年性痴呆症あるいはアルツハイマ
ー病等における神経退行性の治療または予防に有効。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、特に老年性痴呆
症あるいはアルツハイマー病等における神経退行性疾患
の治療または予防に有用な化合物、および該化合物を有
効成分とする神経成長因子分泌誘導剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】社会の高齢化が進む中で、種々の脳機能
改善作用剤が提案されている。神経成長因子（nerve
growth factor、以下ＮＧＦと略記する)は発生過程にお
ける交感および知覚神経細胞や脳神経細胞の分化促進因
子あるいは栄養因子として生体内で極めて重要な役割を
果たしている。またこのＮＧＦは物質（タンパク質）
としての性質がすでに解明されている[ネイチャー(Natu
re)；302巻, 538頁 (1983年)]。老年性痴呆病やアルツハ
イマー病等の患者においては、ＮＧＦの合成、分泌は極
めて低レベルであるか欠如している。そこでＮＧＦを
老年痴呆症やアルツハイマー病等の神経退行性疾患に用
いてこれらを治療する試みが行われている[ネイチャー
(Nature)；329巻, 65頁 (1989年)]。しかし生体内に
おけるＮＧＦの合成、分泌は通常低レベルであり、これ
を生体から単離したり、クローニングを行って治療等に
必要な量を産生することは極めて困難である。一方、
ＮＧＦは交感および知覚神経細胞や脳神経細胞において
生合成されることが知られている[バイオケミカル・バ
イオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Bi
ochemical Biophysical Research Communications)；13
6巻, 57頁 (1986年)]。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】そこで、各種神経細胞
や脳神経細胞のＮＧＦの分泌を高める方策が種々試みら
れている。たとえば、カテコール化合物によるＮＧＦ
分泌誘導が試みられている［月刊薬事；29巻, 49頁 (19
87年)]。しかしこれらの化合物はその作用強度や細胞
毒性などの点から未だ満足すべきものではない。

【０００４】

【発明が解決しようとするための手段】本発明者らはこ
のような観点から、カテコール系化合物に代わりうるＮ
ＧＦ分泌促進剤を発掘すべく鋭意研究を行い、ある種の
芳香族アミド化合物が強いＮＧＦ分泌誘導作用を有する
ことを見いだし、さらに研究を重ねて本発明を完成し
た。

【０００５】本発明は、（１）式

【０００６】

【化６】

【０００７】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は水素原子、低級
アルキル基または低級アルコキシ基を、Ａｒは置換され
ていてもよい芳香族基を、

【０００８】

【化７】

【０００９】はＣ＝ＣまたはＨＣ−ＣＨを、Ｘは水素原
子、ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒを、Ｙは水
素原子またはＣＯＯＨを示し、ＸがＣＨ₂ＣＯＯＨまた
はＹがＣＯＯＨの場合はそれらのＣＯＯＨが隣接する水
酸基と脱水縮合してラクトン環を形成していてもよい］
で表される化合物またはそのキノン体、あるいはそれら
の塩、および、（２）上記の化合物またはそのキノン
体、もしくはそれらの塩の一または二以上を有効成分と
する神経成長因子分泌誘導剤に関する。

【００１０】前記式（Ｉ）中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃で表され
る低級アルキル基としては、直鎖状または分枝状の炭素
数１〜１５のアルキル基（たとえば、メチル，エチル，
プロピル，ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、デシル、ドデシル、ペンタデシルなど）が好ま
しく、低級アルコキシ基としては直鎖状または分枝状の
炭素数１〜６のアルコキシ基（たとえば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシなど）
が好ましい。Ｒ₁としては水素原子、直鎖状の炭素数
１〜１０のアルキル基（たとえば、メチル，エチル，プ
ロピル，ブチル，ペンチル，ヘキシル、デシルなど）、
または直鎖状の炭素数１〜４のアルコキシ基（メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ）がより
好ましく、水素原子またはメチル基が最も好ましい。
Ｒ₂、Ｒ₃としては水素原子、直鎖状の炭素数１〜６のア
ルキル基（メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｎ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）、または直鎖状の炭
素数１〜３のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ）がより好ましく、水素原子、メチル基また
はメトキシ基が最も好ましい。前記式（I）中、Ａｒで
表される芳香族基としては、フェニル、α−ナフチル、
β−ナフチルなどの炭素数６〜１０のものが好ましく、
フェニルが最も好ましい。これら芳香族基の置換基と
してはハロゲン（たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモ
など）、ヒドロキシ、低級アルキル基（たとえば、メチ
ル、エチル、プロピルなどの炭素数１〜４のアルキル
基）、低級アルコキシ基（たとえば、メトキシ、エトキ
シなどの炭素数１〜３のアルコキシ基）、ニトロなどが
あげられる。前記式（I）中、

【００１１】

【化８】

【００１２】は炭素−炭素二重結合Ｃ＝Ｃまたはその飽
和型であるＨＣ−ＣＨを表す。またＸは水素原子、Ｃ
Ｈ₂ＣＯＯＨまたはＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒのいずれかを示
し、Ｙは水素原子またはＣＯＯＨのいずれかを示す。
この場合のＡｒも置換されていてもよい芳香族基を表
す。さらに、ＸがＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＹがＣＯＯＨ
の場合はそれらのＣＯＯＨが隣接する水酸基と脱水縮合
してラクトン環を形成していてもよい。すなわち、Ｘ
がＣＨ₂ＣＯＯＨの場合ラクトン化した化合物は式

【００１３】

【化９】

【００１４】で表され、ＹがＣＯＯＨの場合ラクトン化
した化合物は式

【００１５】

【化１０】

【００１６】で表される。また、化合物（I）のキノ
ン体は式

【００１７】

【化１１】

【００１８】で表される。

【００１９】化合物（I）として代表的な化合物の構造
を例示すると、(i)ラクトン化していない化合物として

【００２０】

【化１２】

【００２１】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ、水素
原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、Ｘは
水素原子、ＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒを、
Ａｒは置換されていてもよい芳香族基を示す］の構造の
もの、より具体的にはβ−（２，５−ジヒドロキシフェ
ニル）グルタル酸ジアニリド（Ｃ）を、(ii)（II）型の
化合物として

【００２２】

【化１３】

【００２３】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ、水素
原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、Ａｒ
は置換されていてもよい芳香族基を示す］の構造のも
の、より具体的には６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアセトアニリ
ド（Ｂ）を、(iii)（III）型の化合物として

【００２４】

【化１４】

【００２５】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ、水素
原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、Ａｒ
は置換されていてもよい芳香族基を示す］の構造のも
の、より具体的には６−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ
−クロメン−３−カルボアニリドを、(iv)キノン型（I
V）の化合物として具体的にはβ−（１，４−ベンキノ
ン−２−イル）グルタル酸ジアニリド（Ｄ）を、それぞ
れあげることができる。

【００２６】化合物（I）は分子中に有する置換基の種
類によっては塩を形成していてもよく、たとえばアルカ
リ金属（カリウム、ナトリウムなど）、アルカリ土類金
属（カルシウム、マグネシウムなど）、アンモニアなど
との塩があげられる。

【００２７】本発明の化合物（I）は２，５−ジヒドロ
キシベンズアルデヒド誘導体（V）、マロン酸（VI）お
よびアニリン誘導体（VII）を溶媒中、有機塩基の存在
下に反応させて合成することができる。

【００２８】

【化１５】

【００２９】溶媒は通常の有機溶媒、たとえばベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフ
ラン、ジブチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ピリジ
ン、ピペリジンなどの塩基性溶媒などが用いられる。
有機塩基としてはブチルアミン、ジブチルアミン、シク
ロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピペリジンなどが用いられる。
これらの塩基は原料の２，５−ジヒドロキシベンズアル
デヒド誘導体（V）１モルに対して０．００１〜０．１
モル程度、好ましくは０．００５〜０．０５モル程度用
いる。溶媒を兼ねてピリジン、ピペリジンなどの塩基
性溶媒を用いるのが便利である。反応は室温〜１８０
℃で行われ、５０〜１３０℃の範囲が好ましい。マロ
ン酸（VI）は２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド誘
導体（V）１モルに対して通常過剰に（１．０５〜５モ
ル）用いられ、１．５〜２．５モル程度用いるのが好ま
しい。アニリン誘導体（VII）も２，５−ジヒドロキ
シベンズアルデヒド誘導体（V）１モルに対して通常過
剰に（２〜２０モル）用いる。反応時間は通常１〜４
０時間、好ましくは３〜１５時間である。

【００３０】２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド誘
導体（V）およびアニリン誘導体（VII）は市販のものを
用いるが、市販されていない化合物の場合は公知の方法
またはそれに類似の方法で合成する。

【００３１】キノン体（IV）は化合物（I）を通常の酸
化反応に付すことにより製造することができる。ま
た、化合物（I）および化合物（IV）は反応後、通常の
操作（抽出、精製など）により反応液から単離すること
ができる。

【００３２】本発明の化合物（I）の一または二以上を
上記したような神経成長因子分泌誘導剤として用いるに
あたっては、自体公知の方法にしたがってたとえば、錠
剤，顆粒剤，カプセル剤，注射剤，座剤など種々の剤型
で、人を含む哺乳動物に経口的もしくは非経口的に投与
しうる。投与量は対象疾患の種類、症状などにより差
異はあるが、一般的に成人においては、経口投与の場
合、一日につき０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは５
ｍｇ〜２００ｍｇである。化合物（I）を二以上用い
ると、それぞれを単独で用いた場合の結果から予測され
るよりも強い神経成長因子分泌誘導作用が観察されるこ
ともある。

【００３３】本発明の神経成長因子分泌誘導剤は人を含
む哺乳動物の脳機能障害の治療および予防に有用であ
り、その対象疾患としてはたとえば家族性自律神経障
害、神経線維腫瘍、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、老人性
痴呆症、アルツハイマー病などがあげられる。

【００３４】

【試験例および実施例】以下の実験例および実施例によ
り、本発明の作用および実施態様を具体的に説明する。

【００３５】実験例ｉ）実験材料および方法アストログリア細胞を用いるＮＧＦ生合成の研究はアル
ツハイマー型老人痴呆症との関連で極めて興味深い問題
である。そこでマウスアストログリア細胞（ＭＢ−８
細胞）を用いて、本発明の化合物（I）のＮＧＦ生合成
促進活性を検討した。このとき、増殖期の細胞より正常
の脳内の状態に近いと考えられる静止期のＭＢ−８細胞
を用いた。ａ）実験材料ＤＭＥＭ(Dulbecco's modified Eagle medium)は日水製
薬社製、牛胎児血清(ＦＣＳ)はボクネック(Bocknek)社
製、硫酸ストレプトマイシンとベンジルペニシリンカ
ルシウムは明治製菓株式会社よりそれぞれ購入した。
２４穴マルチウェルプレートはファルコン(Falcon)社製
を使用した。他の試薬はすべて市販の特級品を用い
た。

【００３６】ｂ)実験方法ＭＢ−８細胞の培養８日齢マウス脳からのアストログリア細胞（ＭＢ−８細
胞）を１０％ＦＣＳ、グルタミン(２mM)、ペニシリン
(１００units/mｌ)、およびストレプトマイシン(１００
μｇ/mｌ)を含むＤＭＥＭ中、炭酸ガス培養器中（37℃、
5％ＣＯ₂)で培養した。これを数回繰り返し、コンフ
ルエント（満杯）状態に達したのち、ＦＣＳの代わりに
０.５％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ中で約１０日間培養し、
静止期に導入した。この細胞を種々の化合物を添加し
た０.５％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ中で２４時間培養し、
その培養上清を集めてその中に含まれるＮＧＦ量を以下
に述べるマウスβＮＧＦの酵素免疫測定法により測定し
た。

【００３７】ii)ＮＧＦの酵素免疫測定法（Enzyme Immu
noassay:ＥＩＡ) ポリスチレンマイクロタイタープレート（ファルコンFa
lcon3910,96well)に０.０５Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ８．３）で希釈した Protein A-Sepharose CL-4B で
調製した抗マウスβＮＧＦ抗体免疫グロブリンＧ(Ｉｇ
Ｇ)(10μｇ/mｌ)を１０μｌづつ加え室温で２時間放置
し、抗マウスβＮＧＦ抗体ＩｇＧを吸着させた。抗体
溶液を回収した後プレートは１００μｌづつの洗浄緩衝
液（０.４Ｍ塩化ナトリウム、０.１％ＢＳＡ、０.１％
アジ化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグネシウムを含む０.
１Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７.６）で３回洗浄した
のち、１５０μｌの洗浄緩衝液を添加し室温で１時間ブ
ロッキングした。洗浄緩衝液を吸引除去したのち、各
ウェルに試料あるいはＮＧＦの標準溶液２５μｌ(試料
と同一の緩衝液で希釈したもの)を加えて室温で４時間
放置した。１００μｌづつの洗浄緩衝液でプレートを
３回洗浄したのち、洗浄緩衝液で希釈したビオチン化抗
βＮＧＦ抗体液（３５nｇ/mｌ）を３０mｌづつ加えて、
４℃で一晩放置した。洗浄後、β−Ｄ−ガラクトシダ
ーゼ標識ストレプトアビシン（２００倍希釈したもの）
３０μｌを加え、室温で１時間放置した。固相に固定
されたβ−Ｄ−ガラクトシダーゼの活性は、基質として
４−メチルウンベリフェリル−β−ガラクトシドを用い
て酵素反応の結果生成する４−メチルウンベリフェロン
の蛍光強度を測定した。すなわち３回洗浄後、基質
(１０μｇ/mｌ)３０μｌづつ加えて室温で３時間反応さ
せたのち、０.１Ｍグリシン−水酸化ナトリウム緩衝液
(ｐＨ１０.３)１５０μｌを加えて酵素反応を停止し、
これをさらに、予め反応停止液２.０ｍｌを入れた試験
管に移し蛍光強度を励起波長３６０nm，測定波長４５０
nmで測定した。蛍光光時計の蛍光強度は１μｇ/mｌの
キニーネを含む０.１Ｎ硫酸の蛍光強度を１００に調整
した。

【００３８】iii)結果 a)マウスβＮＧＦの標準曲線確立したＢ−ＳＡシステムに基づくマウスβＮＧＦに対
するＥＩＡ系の標準曲線を第１図に示す。測定は０.１
５pｇ/mｌから９nｇ/mｌの範囲で行ったが、９nｇ/mｌ
以上では曲線はプラトーになり、測定範囲は１pｇ/mｌ
〜９nｇ/mｌであった。また、バックグランドが低
く、１pｇ/mｌから９nｇ/mｌで蛍光強度の差が約１００
倍あり、ＮＧＦ濃度の読み取りは容易であった。本法
の検出限界は約１pｇ/ｌと極めて高感度であった。

【００３９】b)ＭＢ−８細胞のＮＧＦの合成・分泌に及
ぼす発明化合物の効果本発明の化合物（I）のＮＧＦ分泌促進効果を第２〜４
図に示した。第２図は化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ）の
混合物の第１回再結晶品（ＢとＣの組成は未確認）の、
第３図は上記の混合物の第２回再結晶品（組成はＢ 0.2
5ｇ + Ｃ０．８１ｇ）の、第４図は化合物（Ｃ）のＮ
ＧＦ分泌促進効果をそれぞれ示す。図２〜４の結果
は、本発明の化合物（Ｂ）と（Ｃ）が強いＮＧＦ分泌促
進効果を有すること、および、（Ｂ）と（Ｃ）の混合物
がさらに強いＮＧＦ分泌促進効果を発揮することを示し
ている。

【００４０】実施例１（合成例）ピリジン（１０ｍｌ）とアニリン（２ｍｌ）の混合液に
２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．１ｇ，１
ミリモル）とマロン酸（１．６ｇ，１．５ミリモル）を
加え、７０゜Ｃで１０時間撹拌したのち、減圧下に濃縮
して反応液の容量を半分にする。濃縮液を２Ｎ−ＨＣ
ｌ（５０ｍｌ）に注ぎ込み、酢酸エチル（４０ｍｌ）で
抽出する。無水硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥したの
ち抽出液を濃縮乾固し、乾式法にてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲルの量は２００ｇ、カラム
の大きさは直径３０ｍｍ×高さ９００ｍｍ）にかける。
ベンゼン−アセトン（２：１，Ｖ／Ｖ，３ｌ）で流すと
Ａ（４５ｍｇ）、Ｂ（１５０ｍｇ）、Ｃ（１．０３ｇ）
がこの順序で流出する。Ａ（６−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３
−カルボアニリド）：メタノールから再結晶すると黄色
針状晶が得られる。融点：２８４−２８６℃(分解) 電子衝撃マススペクトル(EIMS m/z %)：281 (M⁺, 40),
189 (100), 161 (4), 105 (21). 元素分析：計算値（C₁₆H₁₁O₄N）: C, 68.32; H, 3.94;
N, 4.98. 実測値： C, 68.17; H, 3.97; N, 4.95. 赤外スペクトル（ν ^KBr cm^-1）: 3300, 1710, 1695, 1
595, 1570, 1555, 1500,1440. 紫外スペクトル（λ ^MeOH nm (log ε)）: 207 (4.42),
229 (4.36), 304 (4.22), 370sh (3.90).¹ ＨＮＭＲ(アセトン-d₆, 270 MHz，δ）: 7.15 (1H, br
t, J=7Hz, H-4'), 7.20(1H, dd, J=8,2 Hz, H-7), 7.3
1 (1H, d, J=2 Hz, H-5), 7.38 (2H, t, J=7 Hz, H-
3',5'), 7.41 (1H, d, J=8 Hz, H-8), 7.73 (2H, br d,
J=7 Hz, H-2',6'),8.86 (1H, s, OH), 10.73 (1H, br
s, NH), 10.75 (1H, br s, H-4).¹³ Ｃ-ＮＭＲ(アセトン-d₆, 67.5 MHz，δ）: 160.7(s,
C-2), 119.6(s, C-3), 147.5(d, C-4), 113.8 (d, C-
5), 154.4 (s, C-6), 122.6 (d, C-7), 117.2 (d,C-8),
147.3(s,C-8a), 119.7(s,C-4a), 159.9(s,CONH), 138.
8 (s, C-1'), 119.8(d, C-2',6'), 129.0 (d, C-3',
5'), 124.3 (d, C-4') . Ｂ（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−クロメン−４−イルアセトアニリド）：エタノー
ルから再結晶すると無色板状晶が得られる。

【００４１】融点：218-219℃ 電子衝撃マススペクトル（EIMS m/z %): 297 (M⁺, 30),
238 (4), 176 (7), 163(38), 135 (85), 107 (17), 93
(100). 元素分析：計算値（C₁₇H₁₅O₄N）: C, 68.67; H, 5.08;
N, 4.71. 実測値：C, 68.58; H, 5.15; N, 4.70. 赤外スペクトル（ν ^KBr cm^-1）: 3350, 1715, 1665, 1
602, 1540, 1503, 1485,1190. 紫外スペクトル（λ ^MeOH nm (log ε)）: 206 (4.52),
240 (4.43), 285 (3.54).¹ Ｈ-ＮＭＲ (アセトン-d₆, 270 MHz，δ）: 2.58 (2H,
m H-3), 2.67 (1H,dd, J=17.5 Hz, H-9), 2.97 (1H, d
d, J=17.5 Hz, H-90), 3.51 (1H, m, H-4), 6.65(1H, d
d, J=8, 2 Hz, H-7), 6.69 (1H, d, J=2 Hz, H-5), 6.9
0 (1H, d, J=8 Hz,H-8), 7.00 (1H, t, J=7 Hz, H-4'),
7.31 (2H, t, J=7 Hz, H-3',5'), 7.55(2H, br d, J=7
Hz, H-2',6'), 9.40 (1H, s, OH), 9.95 (1H, br s, N
H).¹³ Ｃ-ＮＭＲ (アセトン-d₆, 67.5 MHz，δ）: 168.5
(s, C-2), 41.2 (t, C-3),31.3 (d, C-4), 113.8 (d, C
-5), 153.8 (s, C-6), 114.7 (d, C-7), 117.8 (d,C-
8), 131.3 (s, C-4a), 143.6 (s, C-8a), 33.9 (t, C-
9), 168.1 (s, C-10), 139.6 (s, C-1'), 119.6 (d, C-
2',6'), 128.9 (d, C-3',5') 123.4, (d, C-4'). Ｃ（β−（２，５−ジヒドロキシフェニル）グルタル酸
ジアニリド）: アセトンから再結晶すると無色針状晶が
得られる。

【００４２】融点：177-178℃(アセトン-n-ヘキサン) 電子衝撃マススペクトル（EIMS m/z %）: 390 (M⁺,
−), 297 (30), 238 (4), 176 (8), 163 (38), 135 (8
6), 107 (17), 93 (100). 質量分析（陽イオンFABMS m/z）: 391.1685 (M⁺-H), 計
算値（C₂₃H₂₂O₄N₂）, 391.1658. 元素分析：計算値（C₂₃H₂₂O₄N₂）: C, 70.75; H, 5.68;
N, 7.18. 実測値： C,71.18; H, 5.71, N; 7.11. 赤外スペクトル（ν ^KBr cm^-1）: 3330, 1675, 1650, 1
595, 1540, 1500, 1445.紫外スペクトル（λ ^MeOH nm
(log ε): 205 (4.62), 242 (4.51), 297 (3.68). ¹ Ｈ-ＮＭＲ(アセトン-d₆, 270 MHz，δ）: 3.72 (4H, m
H-8, 10), 3.87 (1H, m, H-7), 6.38 (1H, dd, J=8, 2
Hz, H-4), 6.57 (1H, d, J=8 Hz, H-3), 6.59 (1H, d,
J=2 Hz, H-6), 6.98 (2H, t, J=7 Hz, H-4',4"), 7.23
(4H, t, J=7 Hz,H-3',5' and 3",5"), 7.53 (4H, br d,
J=7 Hz, H-2',6' and 2",6"), 8.54, 8.67 (1H,各 s,
OH), 9.84 (2H, br s, NH x 2).¹³ Ｃ-ＮＭＲ(アセトン-d₆, 67.5 MHz，δ）: 130.4 (s,
C-1), 147.2 (s, C-2),115.8 (d, C-3), 113.2 (d, C-
4), 149.6 (s, C-5), 115.2 (d, C-6), 33.0 (d,C-7),
40.6 (t, C-8, 10), 170.0 (s, C-9, 11), 139.2 (s,C-
1',1"), 119.1(d,C-2',6', C-2",6"), 128.6 (d, C-3',
5', C-3",5"), 122.9 (d, C-4',4"). 実施例２ピリジン（４０ｍｌ）とアニリン（１５ｍｌ）の混合液
に２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４．２ｇ，
３５ミリモル）とマロン酸（１２ｇ，０．１モル）を加
え、９０゜Ｃで１０時間撹拌したのち、実施例１と同様
の処理を行うとＡ（１１０ｍｇ）、Ｂ（３８０ｍｇ）、
Ｃ（４．７ｇ）が得られる。

【００４３】実施例３５０ｍｌのナス型コルベン中でピリジン（２ｍｌ）に
２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２１２ｍｇ、
２ミリモル）とマロン酸（３１２ｍｇ、３ミリモル）を
溶解したのち、さらにアニリン（１ｍｌ）を加える。
以下の３−１〜３−５に示すような各種の条件で実施例
１と同様の反応を行う。反応終了後、反応液を１ＮＨ
Ｃｌ（３０ｍｌ）に加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽
出、水洗、乾固してＨＰＬＣにより生成物（Ａ）（Ｂ）
（Ｃ）の組成比を求めた。

【００４４】反応温度（℃）反応時間（ｈ）（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）３−１１２５１０ 9.8 6.9 19.5 ３−２９０１０ 4.6 5.7 22.5 ３−３７０１０ 14.0 16.1 53.1 ３−４７０２０ 3.1 5.9 27.5 ３−５６０１０ 6.7 10.4 46.5 製剤例１（１）化合物Ｂ５ｇ化合物Ｃ１６ｇ（２）乳糖１９８ｇ（３）トウモロコシ澱粉４０ｇ（４）ステアリン酸マグネシウム２ｇ（１）,（２）および１５ｇのトウモロコシ澱粉から作
ったペーストとともに顆粒化し、これに１０ｇのトウモ
ロコシ澱粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮
して、錠剤一錠当たり(１)２０ｍｇを含有する直径５ｍ
ｍの錠剤１０００個を製造した。

【００４５】

【発明の効果】本発明において用いられるアミド化合物
（I）を含有してなる神経成長因子分泌誘導剤は毒性が
低いので安全である。有用な対象疾患名としては、た
とえば老年痴呆性症，アルツハイマー病などがあげら
れ、これらの疾病の予防または治療に用いることができ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｂ−ＳＡシステムに基づくマウスβＮＧＦに対
するＥＩＡ系の標準曲線

【図２】化合物（I）のＮＧＦ分泌誘発促進効果

【図３】化合物（I）のＮＧＦ分泌誘発促進効果

【図４】化合物（I）のＮＧＦ分泌誘発促進効果

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ、水素原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を、Ａｒは置換されて
いてもよい芳香族基を、【化２】はＣ＝ＣまたはＨＣ−ＣＨを、Ｘは水素原子、ＣＨ₂Ｃ
ＯＯＨまたはＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒを、Ｙは水素原子また
はＣＯＯＨを示し、ＸがＣＨ₂ＣＯＯＨまたはＹがＣＯ
ＯＨの場合はそれらのＣＯＯＨが隣接する水酸基と脱水
縮合してラクトン環を形成していてもよい］で表される
化合物またはそのキノン体、あるいはそれらの塩。
【請求項２】Ａｒが炭素数６〜１０の芳香族基である請
求項１記載の化合物。
【請求項３】Ａｒがハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基またはニトロで置換されていて
もよいフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ、炭素数１
〜１５のアルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】式【化３】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ、水素原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を、Ａｒは置換されて
いてもよい芳香族基を示す］で表される請求項１記載の
化合物。
【請求項６】式【化４】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ、水素原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を、Ａｒは置換されて
いてもよい芳香族基を示す］で表される請求項１記載の
化合物。
【請求項７】式【化５】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ、水素原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を、Ｘは水素原子、Ｃ
Ｈ₂ＣＯＯＨまたはＣＨ₂ＣＯＮＨＡｒを、Ａｒは置換さ
れていてもよい芳香族基を示す］で表される請求項１記
載の化合物。
【請求項８】６−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロ
メン−３−カルボアニリドである請求項１記載の化合
物。
【請求項９】６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２−
オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルアセトアニリドであ
る請求項１記載の化合物。
【請求項１０】β−（２，５−ジヒドロキシフェニル）
グルタル酸ジアニリドである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】請求項１記載の化合物またはそのキノン
体、あるいはそれらの塩の一または二以上を有効成分と
する神経成長因子分泌誘導剤。
【請求項１２】有効成分が請求項９の化合物と請求項１
０の化合物の混合物である請求項１１記載の神経成長因
子分泌誘導剤。