JPH11343295A

JPH11343295A - シアル酸誘導体

Info

Publication number: JPH11343295A
Application number: JP14960398A
Authority: JP
Inventors: Wong Chi-Way; ウオングチーウエイ; Osamu Kanie; 治蟹江; Gakuryu Son; 学龍孫
Original assignee: RIKEN
Current assignee: RIKEN
Priority date: 1998-05-29
Filing date: 1998-05-29
Publication date: 1999-12-14
Anticipated expiration: 2018-05-29
Also published as: JP3773153B2

Abstract

(57)【要約】【解決手段】式(I)〔Ｒ^１は水素原子又はＣ_１−６ア
ルキル基を示し；Ｒ^２はp-ニトロフェニル基などの置換
基を有することもあるフェニル基、Ｃ_１−２０アルキル
基、Ｃ_１−２０アルケニル基、−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｙ（Ｙ
はホスファチジルエタノールアミン残基など）などを示
し、Ｒ^３は水素原子又は置換基を有することもある水酸
基を示し；Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、アジド基な
どを示し；Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８はそれぞれ独立
に置換基を有することもある水酸基を示す。ただし、Ｒ
^３及びＲ^４が同時に水素原子であることはない〕で表わ
される化合物又はその塩。【化１】【効果】インフルエンザウイルスの膜結合タンパク質
であるヘマグルチニンとシアリダーゼの両者に阻害作用
を有することが期待され、例えば、抗ウイルス剤の有効
成分として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の有効成分とし
て利用可能な新規シアル酸誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】インフルエンザを含めてウイルスは宿主
の生合成機構に依存して増殖するため、ウイルスに対し
て特異的に十分な抗ウイルス作用を発揮できる医薬の開
発は困難であり、臨床的に高い有効性を発揮できる医薬
はほとんど知られていない。ウイルス感染に対しては、
現在のところワクチンを用いた治療が最も有効な手段と
して行われているが、問題となるウイルスが特定されて
いない場合にはワクチンを製造して使用することができ
ず、また、変異の激しいウイルスに対しては製造したワ
クチンの有効性が期待できないという問題がある。

【０００３】インフルエンザウイルスにはＡ、Ｂ、及び
Ｃ型が存在しているが、Ａ型ウイルスは抗原となるタン
パク質の構造を激しく変化させることで、宿主となるヒ
ト免疫機構をくぐり抜けることが知られており、ワクチ
ン治療では十分に対応できないという問題がある。最
近、インフルエンザウイルスの２つのウイルス膜タンパ
ク質の１つであるシアリダーゼの結晶構造の解析に基づ
いて非常に有効な抗ウイルス剤が開発された（von Itzs
tein, M. et al., Nature, 363, 1883）。しかしなが
ら、シアリダーゼが感染の第一段階に関与していないこ
とから、この抗ウイルス剤では感染自体の成立を阻止す
ることができないという問題がある。したがって、２種
類の膜タンパク質（シアリダーゼ及びヘマグルチニン）
の両者に対して強力な阻害作用を発揮できる抗ウイルス
剤の開発が必要である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題はインフ
ルエンザウイルスなどに対して優れた抗ウイルス活性を
発揮できる化合物を提供することにある。より具体的に
は、インフルエンザウイルスの２種類の膜タンパク質
（シアリダーゼ及びヘマグルチニン）の両者に対して強
力な阻害作用を発揮できる化合物を提供することが本発
明の課題である。本発明の別の目的は、上記の化合物を
有効成分として含む抗ウイルス剤を提供することにあ
る。

【０００５】本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意
努力した結果、３位炭素原子上に置換基を有するシアル
酸誘導体が上記の特徴を有していることを見出し、本発
明を完成するに至った。

【０００６】すなわち本発明は、下記の式(I)：

【化２】（式中、Ｒ^１は水素原子又はＣ_１−６アルキル基を示
し；Ｒ^２は置換基を有することもあるフェニル基、Ｃ
_１−２０アルキル基、Ｃ_１−２０アルケニル基、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｋ−［ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ］_ｎ−Ｙ（Ｙは
ホスファチジルエタノールアミン残基又はポリグルタミ
ン酸残基を示し、ｋ及びｍはそれぞれ独立に２ないし１
０の整数を示し、ｎは０又は１を示し、ただしｎが１を
示すときにはＹはホスファチジルエチル基を示す）を示
し；Ｒ^３は水素原子又は置換基を有することもある水酸
基を示し；Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、アジド基、
置換基を有することもあるアミノ基、又は置換基を有す
ることもある水酸基を示し；Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ
^８はそれぞれ独立に置換基を有することもある水酸基を
示す。ただし、Ｒ^３及びＲ^４が同時に水素原子であるこ
とはない）で表わされる化合物又はその塩を提供するも
のである。

【０００７】また、別の観点からは、本発明により上記
式(I)で表わされる化合物又は生理学的に許容されるそ
の塩を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬
は、例えばインフルエンザウイルス感染症などのウイル
ス疾患の予防及び／又は治療に有用である。さらに別の
観点からは、上記医薬の製造のための式(I)で表わされ
る化合物又はその塩の使用；及び、インフルエンザウイ
ルス感染症などのウイルス疾患の予防及び／又は治療方
法であって、上記式(I)で表わされる化合物又は生理学
的に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物
に投与する工程を含む方法が提供される。

【０００８】

【発明の実施の形態】本明細書において用いられる用語
の意味は以下のとおりである。アルキル基又はアルキル
部分を含む官能基におけるアルキル部分は、直鎖状、分
枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよ
い。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ
プロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチ
ル基、tert-ブチル基、シクロプロピルメチル基、シク
ロブチル基などを用いることができる。

【０００９】Ｒ^２が示すフェニル基が置換基を有する場
合、置換基の個数及び置換位置は特に限定されない。例
えば、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシエ
チル基などの置換若しくは無置換のＣ_１−６アルキル
基；メトキシ基、エトキシ基などのＣ_１−６アルコキシ
基；ハロゲン原子（本明細書においてハロゲン原子とい
う場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨ
ウ素原子のいずれでもよい）；アセチル基、トリフルオ
ロアセチル基などの置換若しくは無置換のＣ_１−６アル
カノイル基；ベンジル基、p-メトキシベンジル基、p-ク
ロロベンジル基などの置換若しくは無置換のアラルキル
基；ニトロ基；シアノ基；フェニル基、クロロフェニル
基などの置換若しくは無置換のアリール基；ベンゾイル
基、クロロベンゾイル基などの置換若しくは無置換のア
ロイル基；カルボキシル基；エトキシカルボニル基、te
rt-ブトキシカルボニル基などのＣ_１−６アルコキシカ
ルボニル基；アミノ基、モノメチルアミノ基、アセチル
アミノ基などの置換若しくは無置換のアミノ基などを挙
げることができるが、これらに限定されることはない。
これらのうちニトロ基が好ましく、置換位置としてはp-
位が好ましい。

【００１０】Ｒ^２が示すＣ_１−２０アルキル基又はＣ
_１−２０アルケニル基は直鎖、分枝鎖、環状、又はそれ
らの組み合わせのいずれでもよい。アルケニル基中の不
飽和結合の個数は特に限定されないが、例えば１個ない
し３個、好ましくは１個である。−（ＣＨ_２）_ｋ−［Ｎ
Ｈ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ］_ｎ−Ｙで表わされる基におい
て、Ｙはホスファチジルエタノールアミン残基又はポリ
グルタミン酸残基を示すが、ｋが２であり、ｎが０であ
ることが好ましい。この場合、Ｙはホスファチジルエタ
ノールアミンの窒素原子が−（ＣＨ_２）_ｋ−に結合して
いることが好ましい。ポリグルタミン酸残基としてはＮ
末端アセチル化ポリグルタミン酸の残基を用いることが
好ましく、ｋが２であり、ｎが１であることが好まし
い。

【００１１】Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、又はＲ^８
が置換基を有する水酸基を示す場合、水酸基上の置換基
は特に限定されないが、例えば、水酸基の保護基として
汎用される置換基や、水酸基を脱離させるために用いら
れる置換基などを用いることができる。このような置換
基として、例えば、アセチル基、トリフルオロアセチル
基などの置換若しくは無置換のＣ_１−６アルカノイル
基；ベンジル基、p-メトキシベンジル基、p-クロロベン
ジル基などの置換若しくは無置換のアラルキル基；トリ
メチルシリル基などのアルキルシリル基；メチル基、ト
リフルオロメチル基、ヒドロキシエチル基などの置換若
しくは無置換のＣ_１−６アルキル基；フェニル基、クロ
ロフェニル基などの置換若しくは無置換のアリール基；
ベンゾイル基、クロロベンゾイル基などの置換若しくは
無置換のアロイル基；エトキシカルボニル基、tert-ブ
トキシカルボニル基などのＣ_１−６アルコキシカルボニ
ル基；p-トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、
トリフルオロメタンスルホニル基などの置換スルホニル
基などを挙げることができるが、これらに限定されるこ
とはない。

【００１２】Ｒ^４が置換基を有するアミノ基を示す場
合、アミノ基上の１個又は２個の置換基は同一でも異な
っていてもよく、その種類は特に限定されないが、例え
ば、アミノ基の保護基として汎用される置換基などを用
いることが好適である。このような置換基として、例え
ば、アセチル基、トリフルオロアセチル基などの置換若
しくは無置換のＣ_１−６アルカノイル基；ベンジル基、
p-メトキシベンジル基、p-クロロベンジル基などの置換
若しくは無置換のアラルキル基；メチル基、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシエチル基などの置換若しくは無
置換のＣ_１−６アルキル基；フェニル基、クロロフェニ
ル基などの置換若しくは無置換のアリール基；ベンゾイ
ル基、クロロベンゾイル基などの置換若しくは無置換の
アロイル基；エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカ
ルボニル基などのＣ_１−６アルコキシカルボニル基など
を挙げることができるが、これらに限定されることはな
い。

【００１３】本発明の化合物は置換基の種類に応じて塩
を形成する場合がある。塩としては、例えば、塩酸塩、
硫酸塩などの鉱酸塩；又はp-トルエンスルホン酸塩など
の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
などの金属塩；アンモニウム塩；メチルアンモニウム塩
などの有機アンモニウム塩；グリシン塩などのアミノ酸
塩を挙げることができるが、これらに限定されることは
ない。遊離形態の化合物又はその塩のほか、それらの任
意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。

【００１４】本発明の化合物は不斉炭素を有しており、
光学活性体として存在する場合があるが、光学活性体又
はジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異性体の
任意の混合物、又はラセミ体などは、いずれも本発明の
範囲に包含される。なお、式(I)におけるＲ^６及びＲ^７
についての立体の標記に関しては、それらの相対配置を
示したものであり、式(I)で表される化合物の絶対配置
を示すものと解釈してはならない。

【００１５】本発明の化合物の好ましい例としては、Ｒ
^２がp-ニトロフェニル基であり、Ｒ^３が水素原子、水酸
基、又は置換スルホニルオキシ基であり、Ｒ^４が水素原
子、ハロゲン原子、アジド基、アミノ基、又はＣ_１−６
アルカノイルオキシ基であり；Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及び
Ｒ^８がそれぞれ独立に水酸基又はＣ_１−６アルカノイル
オキシ基である化合物を挙げることができる。より好ま
しい化合物としては、Ｒ ^２がp-ニトロフェニル基であ
り、Ｒ^３が水素原子、水酸基、又はトリフルオロメタン
スルホニルオキシ基であり、Ｒ^４が水素原子、フッ素原
子、アジド基、アミノ基、又はアセトキシ基であり；Ｒ
^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８がそれぞれ独立に水酸基又は
アセトキシ基である化合物を挙げることができる。ま
た、これらの化合物において、Ｒ^１が水素原子又はメチ
ル基である場合が好ましい。

【００１６】本発明の化合物のうち、Ｒ^２が置換基を有
することもあるフェニル基である化合物は、例えば、公
知のブロモヒドリン化合物(Okamoto, K., et al., Bul
l. Chem. Soc. Jpn., 60, pp.631-636, 1987)から下記
のスキームに従って製造することができる。スキーム
中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｍｅはメチル基を示し、
Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を示し、Ｐｙは
ピリジンを示し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを示
し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、ＴＡＳＦはト
リス(ジメチルアミノ)- スルホニウムジフルオロトリ
メチルシリケートを示す。

【００１７】

【化３】

【００１８】本明細書の実施例には、スキーム中に記載
された本発明の代表的化合物の製造方法が、具体的かつ
詳細に製造方法が説明されているので、そこに説明され
ている方法に準じて反応原料、反応試薬、反応条件など
を適宜選択し、必要に応じて適宜の修飾ないし改変を加
えることにより、一般式(I)に包含される任意の化合物
を容易に製造できることが理解されよう。もっとも、本
発明の化合物の製造方法は特に限定されず、いかなる方
法により製造したものも本発明の範囲に包含されること
は言うまでもない。また、上記スキームに示された化合
物２ないし化合物13は本発明の特に好ましい化合物であ
るが、本発明の化合物はこれらの特定の化合物に限定さ
れることはない。

【００１９】また、Ｒ^２がＣ_１−２０アルキル基、Ｃ
_１−２０アルケニル基である化合物は、岡本らの論文(O
kamoto, K., et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, pp.
637-643,1987)に記載されたエポキシ体にアルキル基又
はアルケニル基を導入し、必要に応じて脱保護を行えば
よい。アルケニル基（例えばアリル基）を導入した化合
物をオゾン分解して、得られたケトン体をフォスファチ
ジルエタノールアミンと反応させることにより、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｋ−Ｙ（Ｙはホスファチジルエタノールアミン残
基）を有する化合物を製造することができる。また、上
記のケトン体にＨ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ_２で表わさ
れるジアミン化合物をリンカーとして反応させ、さらに
反応生成物の末端のアミノ基に反応性アセチル化ポリグ
ルタミン酸誘導体を反応させることによって、ポリグル
タミン酸残基を導入した化合物を製造することが可能で
ある。ポリグルタミン酸の導入方法については、例え
ば、特願平１０−１９４号明細書に記載されている方法
を採用することができる。

【００２０】本発明の化合物は、インフルエンザウイル
スの膜結合タンパク質であるヘマグルチニンとシアリダ
ーゼの両者に阻害作用を有することが期待され、他のウ
イルスの膜結合タンパク質に対しても同様な阻害作用が
期待できる。従って、本発明の化合物又はその塩は、イ
ンフルエンザウイルス感染症などのウイルス感染症の予
防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用で
ある。本発明により提供される医薬の有効成分として
は、式(I)で表わされる遊離形態の化合物及び生理学的
に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれら
の溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることが
できる。本発明の医薬は、一般的には、有効成分である
上記の物質と製剤用添加物とを含む医薬組成物として、
経口的又は非経口的に用いることができる。本発明の医
薬の形態、使用すべき製剤用添加物、製剤の製造方法な
どは、いずれも当業者が適宜選択可能である。

【００２１】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。以下の実施例において、化合物番号は上記
スキーム中の化合物番号に対応させてある。実施例中、
TLC はシリカゲル60-F254 (Merck)で行い、蛍光クエン
チング及び硫酸発色により検出した。カラムクロマトグ
ラフィーはシリカゲル(Merck, Kieselgel 60)で行っ
た。旋光度はHORIBA SEPA-200偏光計を用いて測定し
た。 IRスペクトルは HORIBA FT-200分光計を用いて記
録した。¹H NMR スペクトルは270 MHz (JEOL EX-270)を
用いて CDCl₃若しくはCD₃OD (内部標準：テトラメチル
シラン,δ=0), 又はD₂O (内部標準：3-トリメチルシリ
ル-2,2,3,3-d₄-プロピオン酸ナトリウム塩,δ=0)の溶液
で測定した。HRFAB-MSは JEOL JMS-HX-110 で測定し、E
SI-MSは Finigan MAT TSQ 700 質量分析計で測定した。

【００２２】例１：メチル(p-ニトロフェニル 5-アセト
アミド-4,7,8,9-テトラ-O-アセチル-5-デオキシ-α-D-
エリスロ-L-グルコ-2-ノヌロピラノシド)ネート（化合
物２）新たに調製したグリコシルブロミド(化合物１，500 mg,
0.90 mmol)及びナトリウム p-ニトロフェノキシド(52
0 mg, 2.7 mmol, 3 eq)の乾燥 N,N-ジメチルホルムアミ
ド(DMF)溶液(50 ml)を室温で12時間攪拌した。この時点
で化合物１が消失していることをTLCで確認した。溶液
を濃縮し、残渣をキシレンで反復留去して痕跡量のDMF
を除去した。残渣をシリカゲルカラム(n-ヘキサン-アセ
トン 4:3)で精製して化合物２(430 mg, 76%)を得た。

【００２３】[α]_D ²⁵ +51.5°(c 0.63, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.94, 2.05, 2.07, 2.11, 2.16 (e
ach s, 3 H, OAc×4, NHAc), 3.20 (d, 1 H, J_3OH,3 4.
9 Hz, OH-3), 3.70 (s, 3 H, COOMe), 4.06 (dd,1 H, J
_9',9 12.3, J_9',8 5.8 Hz, H-9'), 4.12 (dd, 1 H, J
_3,4 8.9 Hz, H-3),4.24 (dd, 1 H, J_9,8 2.5 Hz, H-9),
4.25 (ddd, 1 H, J_5,4 8.9, J_5,NH 10.0,J_5,6 10.0 H
z, H-5), 4.88 (dd, 1 H, J_6,7 1.3 Hz, H-6), 5.23
(t, 1 H, H-4), 5.27 (dd, 1 H, J_7,8 8.9 Hz, H-7),
5.34 (ddd, 1 H, H-8), 5.70 (d, 1 H,NH), 7.16, 8.21
(AX, each 2 H, J 9.2 Hz, ニトロフェニル), Anal. Calcd. for C₂₆H₃₂N₂O₁₆: C, 49.68; H, 5.13;
N, 4.46. Found: C, 49.63; H, 5.09; N, 4.42.

【００２４】例２：p-ニトロフェニル 5-アセトアミド-
5-デオキシ-β-D-エリスロ-L-グルコ-2-ノヌロピラノシ
ド酸（化合物３）. 水(1 ml)に溶解したLiOH・H₂O(12 mg, 0.288 mg, 6 eq)
を化合物２(30 mg, 0.048mmol)を含むメタノール溶液(5
ml)に加えた。室温で１時間攪拌した後、陽イオン交換
樹脂Dowex-50(H⁺)を加えて反応混合液をpH 4に調整し、
樹脂を濾去して濾液を蒸発乾固した。残渣をSephadex G
-25クロマトグラフィー（溶出液：水）に付し、凍結乾
燥の後に化合物３(20 mg, 93%)を非晶形の固体として得
た。

【００２５】[α]_D ²⁵ +40.0°(c 0.23, H₂O).¹ H NMR (D₂O) δ: 2.04 (s, 3 H, NHAc), 3.55 (d, 1
H, J_7,8 8.6 Hz, H-7), 3.61 (dd, 1 H, J_9',9 12.3, J
_9',8 6.4 Hz, H-9'), 3.77-3.87 (m, 4 H), 4.11(t, 1
H, J_5,4 =J_5,6 8.6 Hz, H-5), 4.32 (d, 1 H, J_3,4 10.
8 Hz, H-3), 7.28, 8.21 (AX, each 2 H, J 9.2 Hz, ニ
トロフェニル). ESIMS m/z: 445.0 [M-1]^- (in H₂O-MeOH, 1:1).

【００２６】例３：メチル(p-ニトロフェニル 5-アセト
アミド-4,7,8,9-テトラ-O-アセチル-5-デオキシ-3-O-ト
リフルオロメチルスルホニル-α-D-エリスロ-L-グルコ-
2-ノヌノピラノシド)ネート（化合物４）化合物２(200 mg, 0.32 mmol)をジクロロメタン(6 ml)
及びピリジン(0.152 ml,1.91 mmol, 6 eq)に溶解し、冷
却(塩浴)してトリフルオロメタンスルホン酸無水物(Tf₂
O)(0.206 ml, 1.28 mmol, 4 eq)を２分間かけて滴下混
合した。氷浴をはずし、反応をTLC(n-ヘキサン-アセト
ン 2:1)で追跡した。20分後、反応溶液を氷冷した0.1
M HCl及び水で順次洗浄した後、無水Na₂SO₄上で乾燥し
て減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(n-ヘキサン-
アセトン 2:1)で精製して化合物４(163 mg, 67%)を得
た。

【００２７】[α]_D ²⁵ +35.3°(c 0.39, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.95, 2.06, 2.12, 2.13, 2.18 (e
ach s, 3 H, OAc×4, NHAc), 3.67 (s, 3 H, COOMe),
4.05 (dd, 1 H, J_9',9 12.3, J_9',8 3.9 Hz, H-9'), 4.
18 (dd, 1 H, J_9,8 2.3 Hz, H-9), 4.39 (ddd, 1 H, J
_5,4 10.4, J_5,NH 8.5, J_5,6 10.8 Hz, H-5), 5.08 (d,
1 H, H-6), 5.15 (d, 1 H, J_3,4 10.4 Hz, H-3), 5.32
(m, 2 H, H-7, 8), 5.35 (t, 1 H, H-4), 5.64 (d, 1
H, NH), 7.14,8.23 (AX, each 2 H, J 9.2 Hz, ニトロ
フェニル).

【００２８】例４：メチル(p-ニトロフェニル 5-アセト
アミド-4,7,8,9-テトラ-O-アセチル-3,5-ジデオキシ-3-
フルオロ-α-D-エリスロ-L-マンノ-2-ノヌロピラノシ
ド)ネート（化合物５）トリス(ジメチルアミノ)-スルホニウムジフルオロトリ
メチルシリケート (TASF)(86 mg, 0.31 mmol) をゴム製
隔壁でキャップした二頚フラスコに入れた。化合物４(8
0 mg, 0.105 mmol)の無水テトラフラン(5 ml)溶液をシ
リンジで加えた。次いで反応溶液をアルゴン環境下で24
時間加熱還流した後、水中に注ぎ入れて酢酸エチル(20
ml×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
Na₂SO₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ム(n-ヘキサン-アセトン 2:1) で精製して化合物５(40
mg, 60%)を得た。

【００２９】[α]_D ²⁵ +20.7°(c 0.34, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.97, 2.06, 2.14, 2.16, 2.20 (e
ach s, 3 H, OAc×4, NHAc), 3.74 (s, 3 H, COOMe),
4.11 (ddd, 1 H, J_5,4 9.5, J_5,NH 8.7, J _5,6 11.1 H
z, H-5), 4.17 (dd, 1 H, J_9',9 12.1, J_9',8 4.5 Hz,
H-9'), 4.25 (dd, 1H, J_9,8 2.4 Hz, H-9), 4.75 (dd,
1 H, J_6,7 1.2 Hz, H-6), 5.22 (dd, 1 H,J_3,4 2.7, J
_3,F 49.2 Hz, H-3), 5.33 (dd, 1 H, H-4), 5.34 (dd,
1 H, J_7,8 7.9 Hz, H-7), 5.41 (ddd, 1 H, H-8), 5.43
(d, 1 H, NH), 7.22, 8.19 (AX, each 2 H, J 9.2 Hz,
ニトロフェニル). HRMS (FAB) cacld. for C₂₆H₃₂FN₂O₁₅ [M+H]⁺: 631.181
9; found: 631.1790.

【００３０】例５：p-ニトロフェニル 5-アセトアミド-
3,5-ジデオキシ-3-フルオロ-α-D-エリスロ-L-マンノ-2
-ノヌロピラノシド酸（化合物６）化合物５(14 mg. 0.02 mmol)を含むメタノール溶液(5 m
l)に水(1 ml)に溶解したLiOH・H₂O(6 mg, 0.13 mg, 6 e
q)を加えた。室温で１時間攪拌した後、化合物３の製造
と同様に反応混合液を処理し、凍結乾燥の後に化合物６
(9 mg, 90%)を非晶形の固体として得た。

【００３１】[α]_D ²⁵ +13.7°(c 0.18, H₂O).¹ H NMR (D₂O) δ: 2.04 (s, 3 H, NHAc), 3.62 (d, 1
H, J_7,8 8.7 Hz, H-7), 3.64 (dd, 1 H, J_9',9 11.2, J
_9',8 6.2 Hz, H-9'), 3.86 (m, 2 H, H-8, 9), 3.97 (d
d, 1 H, J_4,3 2.2, J_4,5 10.2 Hz, H-4), 4.18 (d, 1
H, J_6,5 10.2 Hz, H-6), 4.26 (t, 1 H, H-5), 5.33 (d
d, 1 H, J_3,F 49.5 Hz, H-3), 7.35, 8.24 (AX, each 2
H, J 9.2 Hz, ニトロフェニル). ESIMS m/z: 447.0 [M-1]^- (in H₂O-MeOH, 1:1).

【００３２】例６：メチル(p-ニトロフェニル 5-アセト
アミド-3,4,7,8,9-ペンタ-O-アセチル-5-デオキシ-α-D
-エリスロ-L-マンノ-2-ノヌロピラノシド)ネート（化合
物７）. 18-クラウン-6 (11 mg, 0.043 mmol)を含む乾燥ベンゼ
ン(10 ml)に化合物４(65mg, 0.086 mmol)を溶解し、酢
酸セシウム(50 ml, 0.256 mmol, 3 eq)を加えた。次い
で反応混合液をアルゴン雰囲気下で36時間加熱還流し
た。反応混合液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
(n-ヘキサン-アセトン 4:3) で精製して化合物７(40 m
g, 70%)を得た。

【００３３】[α]_D ²⁵ +21.8°(c 0.41, CHCl₃).¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.95, 2.04, 2.06, 2.17, 2.20,
2.26 (each s, 3 H, OAc×5, NHAc), 3.70 (s, 3 H, CO
OMe), 4.13 (dd, 1 H, J_9',9 12.6, J_9',8 5.4 Hz, H-
9'), 4.24 (dd, 1 H, J_9,8 3.4 Hz, H-9), 4.36 (ddd,
1 H, J_5,4 10.8, J _5,NH 9.9, J _5,6 10.8 Hz, H-5), 4.
64 (dd, 1 H, J_6,7 1.6 Hz, H-6), 5.13 (dd, 1 H, J
_4,3 3.2 Hz, H-4), 5.22 (d, 1 H, NH), 5.33 (dd, 1
H, J_7,8 8.9 Hz, H-7), 5.44 (ddd, 1 H, H-8), 5.88
(d, 1 H, H-3), 7.13, 8.17 (AX, each 2H, J 9.2 Hz,
ニトロフェニル). HRMS (FAB) cacld. for C₂₈H₃₅N₂O₁₇ [M+ H]⁺: 671.193
6; found: 671.1943.

【００３４】例７：p-ニトロフェニル 5-アセトアミド-
5-デオキシ-α-D-エリスロ-L-マンノ-2-ノヌロピラノシ
ド酸（化合物８）化合物７(20 mg. 0.03 mmol)を含むメタノール溶液(5 m
l)に水(1 ml)に溶解したLiOH・H₂O(9 mg, 0.19 mg, 6 e
q)を加えた。室温で１時間攪拌した後、化合物３の調製
と同様にして反応混合液を処理し、凍結乾燥の後に化合
物８(12 mg, 91%)を非晶形の固体として得た。

【００３５】[α]_D ²⁵ +9.2°(c 0.13, H₂O).¹ H NMR (D₂O) δ: 2.04 (s, 3 H, NHAc), 3.55 (d, 1
H, J_7,8 8.7 Hz, H-7), 3.67 (dd, 1 H, J_9',9 12.4, J
_9',8 6.8 Hz, H-9'), 3.89 (dd, 1 H, J_9,8 2.2 Hz, H-
9), 3.92 (ddd, 1 H, J_8,7 8.7 Hz, H-8), 4.09 (d, 1
H, J_6,5 9.5 Hz, H-6), 4.32 (dd, 1 H, J_4,3 2.4, J
_4,5 9.5 Hz, H-4), 4.41 (t, 1 H, H-5), 5.02 (d, 1
H, H-3), 7.20, 8.21 (AX, each 2 H, J 9.2 Hz, ニト
ロフェニル). ESIMS m/z: 445.0 [M-1]^- (in H₂O-MeOH, 1:1).

【００３６】例８：メチル(p-ニトロフェニル5-アセト
アミド-4,7,8,9-テトラ-O-アセチル-3-アジド-3,5- ジ
デオキシ-α-D-エリスロ-L-マンノ-2-ノヌロピラノシ
ド)ネート（化合物９）無水DMF(5 ml)中に化合物４(50 mg, 0.066 mmol)及びア
ジ化ナトリウム(43 mg,0.66 mmol) を加え、70℃で30分
間攪拌した後、この反応混合物を水(10 ml)に注いで酢
酸エチル(20 ml×3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥して減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラム (n-ヘキサン-アセトン 3:2) で精製し
て化合物９(36 mg, 85%)を得た。

【００３７】[α]_D ²⁵ +20.7°(c 0.67, CHCl₃). IR (CCl₄) 2120 cm^-1 (N₃).¹ H NMR (CDCl₃) δ: 1.95, 2.06, 2.14, 2.17, 2.20 (e
ach s, 3 H, OAc×4, NHAc), 3.74 (s, 3 H, COOMe),
4.07 (ddd, 1 H, J_5,4 10.8, J_5,NH 9.6, J _5,6 10.8 H
z, H-5), 4.16 (dd, 1 H, J_9',9 12.2, J_9',8 4.3 Hz,
H-9'), 4.23 (dd,1 H, J_9,8 2.7 Hz, H-9), 4.57 (d, 1
H, J_3,4 2.8 Hz, H-3), 4.70 (dd, 1 H,J_6,7 1.0 Hz,
H-6), 5.22 (dd, 1 H, H-4), 5.31 (dd, 1 H, J_7,8 9.2
Hz, H-7), 5.34 (d, 1 H, NH), 5.41 (ddd, 1 H, H-
8), 7.20, 8.21 (AX, each 2 H, J 9.2 Hz, ニトロフェ
ニル). HRMS (FAB) cacld. for C₂₆H₃₂FN₅O₁₅ [M+H]⁺: 654.189
5; found: 654.1892.

【００３８】例９：p-ニトロフェニル 5-アセトアミド-
3-アジド-3,5-ジデオキシ-α-D-エリスロ-L-マンノ-2-
ノヌロピラノシド酸（化合物10）化合物９(20 mg. 0.03 mmol)をメタノール(5 ml)に溶解
し、水 (1 ml)に溶解したLiOH・H₂O(9 mg, 0.19 mg, 6 e
q)を加えた。室温で１時間攪拌した後、化合物３の調製
と同様にして反応混合液を処理し、凍結乾燥の後に化合
物10(9 mg, 90%)を非晶形の固体として得た。

【００３９】[α]_D ²⁵ +31.0°(c 0.12, H₂O).¹ H NMR (D₂O) δ: 2.03 (s, 3 H, NHAc), 3.56 (dd, 1
H, J_7,8 9.2, J_7,6 1.2Hz, H-7), 3.63 (dd, 1 H, J
_9',9 12.3, J_9',8 6.7 Hz, H-9'), 3.82 (ddd, 1 H, J
_8,9 2.4 Hz, H-8), 3.84 (dd, 1 H, H-9), 3.92 (dd, 1
H, J_4,3 3.4, J_4,510.3 Hz, H-4), 4.15 (dd, 1 H, J
_6,5 10.5 Hz, H-6), 4.26 (t, 1 H, H-5), 4.64 (d, 1
H, H-3), 7.23, 8.24 (AX, each 2 H, J 9.2 Hz, ニト
ロフェニル). ESIMS m/z: 469.9 [M-1]^- (in H₂O-MeOH, 1:1).

【００４０】例10：メチル(p-ニトロフェニル 5-アセト
アミド-3-アジド-3,5-ジデオキシ-α-D-エリスロ-L-マ
ンノ-2-ノヌロピラノシド)ネート（化合物11）化合物９(20 mg. 0.03 mmol)をメタノール(5 ml)に溶解
し、メタノール性ナトリウムメトキシド(28%)(0.1 ml)
を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、陽イ
オン交換樹脂Dowex-50 (H⁺)を加えてpH 7に調整した。
樹脂を濾去して濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(CHCl₃-MeOH 7:1)に付して化合
物11(14 mg, 94%)を非晶形の固体として得た。

【００４１】[α]_D ²⁵ +29.0°(c 0.53, CHCl₃).¹ H NMR (CD₃OD) δ: 2.00 (s, 3 H, NHAc), 3.49 (d, 1
H, J_7,8 8.6 Hz, H-7),3.62 (dd, 1 H, J_9',9 11.0, J
_9',8 6.1 Hz, H-9'), 3.74 (s, 3 H, COOMe), 3.75 (dd
d, 1 H, J_8,9 3.4 Hz, H-8), 3.78 (dd, 1 H, H-9), 3.
85 (dd, 1 H, J₄ _,3 3.0, J_4,5 9.8 Hz, H-4), 4.18 (d
d, 1 H, J_6,5 9.8 Hz, H-6), 4.23 (t, 1H, H-5), 4.54
(d, 1 H, H-3), 7.37, 8.22 (AX, each 2 H, J 9.2 H
z, ニトロフェニル). ESIMS m/z: 486.2 [M+1]⁺ (in H₂O-MeOH, 1:1).

【００４２】例11：メチル(p-ニトロフェニル 5-アセト
アミド-3-アミノ-3,5-ジデオキシ-α-D-エリスロ-L-マ
ンノ-2-ノヌロピラノシド)ネート（化合物12） 80% ピリジン水(5 ml)に化合物11(10 mg, 0.021 mmol)
を溶解し、攪拌しながら硫化水素を36時間室温でバブリ
ングした。反応液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラ
ム (CHCl₃-MeOH 6:1)で精製して化合物12(7 mg, 70%)を
得た。

【００４３】¹H NMR (D₂O) δ: 2.04 (s, 3 H, NHAc),
3.52 (s, 3 H, COOMe), 3.63 (d, 1 H, J_7,8 8.3 Hz, H
-7), 3.68 (dd, 1 H, J_9',9 13.2, J_9',8 6.2 Hz, H-
9'), 3.77 (dd, 1 H, J_9,8 4.3 Hz, H-9), 3.84 (ddd,
1 H, H-8), 4.15 (d, 1 H, J_6,59.6 Hz, H-6), 4.22
(t, 1 H, J_5,4 9.6 Hz, H-5), 4.30 (dd, 1 H, J_4,3 3.
7 Hz, H-4), 4.47 (d, 1 H, H-3), 6.86, 8.10 (AX, ea
ch 2 H, J 9.2 Hz, ニトロフェニル). ESIMS m/z: 460.2 [M+1]⁺ (in H₂O-MeOH, 1:1).

【００４４】例12：p-ニトロフェニル 5-アセトアミド-
3-アミノ-3,5-ジデオキシ-α-D-エリスロ-L-マンノ-2-
ノヌロピラノシド酸（化合物13）化合物12(4 mg. 0.01 mmol)をメタノール(5 ml)に溶解
し、水 (1 ml)に溶解したLiOH・H₂O(3 mg, 0.06 mg, 6 e
q)を加えた。室温で１時間攪拌した後、化合物３の調製
の方法に準じて反応混合液を処理し、凍結乾燥の後に化
合物13(3 mg, 92%)を非晶形の固体として得た。

【００４５】[α]_D ²⁹+23.9°(c 0.19, H₂O).¹ H NMR (D₂O) δ: 2.02 (s, 3 H, NHAc), 3.52 (d, 1
H, J_7,8 9.2 Hz, H-7), 3.61 (dd, 1 H, J_9',9 11.5, J
_9',8 5.8 Hz, H-9'), 3.73-3.83 (m, 2 H, H-8, 9), 3.
86 (d, 1 H, J_6,5 10.3 Hz, H-6), 4.21 (t, 1 H, J_5,4
10.3 Hz, H-5), 4.33 (dd, 1 H, J_4,3 3.8 Hz, H-4),
4.19 (d, 1 H, H-3), 6.79, 8.05 (AX, each 2 H, J 9.
2 Hz, ニトロフェニル). ESIMS m/z: 444.2 [M-1]^- (in H₂O-MeOH, 1:1).

【００４６】

【発明の効果】本発明の化合物は、インフルエンザウイ
ルスの膜結合タンパク質であるヘマグルチニンとシアリ
ダーゼの両者に阻害作用を有することが期待され、例え
ば、抗ウイルス剤の有効成分として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式(I)：【化１】〔式中、Ｒ^１は水素原子又はＣ_１−６アルキル基を示
し；Ｒ^２は置換基を有することもあるフェニル基、Ｃ
_１−２０アルキル基、Ｃ_１−２０アルケニル基、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｋ−［ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ］_ｎ−Ｙ（Ｙは
ホスファチジルエタノールアミン残基又はポリグルタミ
ン酸残基を示し、ｋ及びｍはそれぞれ独立に２ないし１
０の整数を示し、ｎは０又は１を示し、ただしｎが１を
示すときにはＹはホスファチジルエチル基を示す）を示
し；Ｒ^３は水素原子又は置換基を有することもある水酸
基を示し；Ｒ^４は水素原子、ハロゲン原子、アジド基、
置換基を有することもあるアミノ基、又は置換基を有す
ることもある水酸基を示し；Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ
^８はそれぞれ独立に置換基を有することもある水酸基を
示す。ただし、Ｒ^３及びＲ^４が同時に水素原子であるこ
とはない〕で表わされる化合物又はその塩。
【請求項２】Ｒ^２が置換基を有することもあるフェニ
ル基である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】Ｒ^３がp-ニトロフェニル基であり、Ｒ^３
が水素原子、水酸基、又は置換スルホニルオキシ基であ
り、Ｒ^４が水素原子、ハロゲン原子、アジド基、アミノ
基、又はＣ_１−６アルカノイルオキシ基であり、Ｒ^５、
Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８がそれぞれ独立に水酸基又はＣ
_１−６アルカノイルオキシ基である請求項１に記載の化
合物又はその塩。
【請求項４】Ｒ^２がp-ニトロフェニル基であり、Ｒ^３
が水素原子、水酸基、又はトリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基であり、Ｒ^４が水素原子、フッ素原子、アジ
ド基、アミノ基、又はアセトキシ基であり、Ｒ^５、
Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８がそれぞれ独立に水酸基又はアセ
トキシ基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】Ｒ^１が水素原子又はメチル基である請求
項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物又はその
塩。