JPH05170764A - 新規なヒドロキシカルコン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ＩＬ−１産生または／および分泌阻害作用を
有する新規なヒドロキシカルコン誘導体及び該化合物を
有効成分とするＩＬ−１産生または／および分泌阻害剤
の提供。 【構成】 式（１） 【化１】 で表されるヒドロキシカルコン誘導体。 【効果】 本発明の新規なヒドロキシカルコン誘導体は
自己免疫疾患または炎症性疾患の治療薬または予防薬と
して有用である。つまり、特に例えば慢性関節リウマチ
等の治療薬または予防薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なヒドロキシカルコ
ン誘導体に関する。詳しくいえば、本発明はインターロ
イキン−１（以下ＩＬ−１と略す。）産生または／およ
び分泌阻害作用を有し、自己免疫疾患または炎症性疾患
の治療または予防に有用なヒドロキシカルコン誘導体お
よび当該化合物を有効成分とするＩＬ−１産生または／
および分泌阻害剤に関する。更に詳しくいえば、本発明
は、例えば慢性関節リウマチ等の治療薬または予防薬に
関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、マクロファージなどの免疫担当細
胞から産生または／および分泌される生理活性蛋白質で
あるＩＬ−１が生体の恒常性の維持に関与する一方、そ
の産生または／および分泌が過多になると免疫応答の異
常や炎症反応などを誘導し、生体に対して悪影響を及ぼ
すことが明らかになってきた。特に最近、慢性関節リウ
マチ患者の関節液中や滑膜組織培養上清中に強いＩＬ−
１活性が認められ、このＩＬ−１産生または／および分
泌は罹患関節の骨破壊や滑膜組織の炎症の程度などとよ
く相関すると報告されている。〔アースライティス・ア
ンド・リウマティズム（Arthritis & Rheum.）31巻，48
0 頁, 1988年〕．

【０００３】一方ヒドロキシカルコン誘導体としては例
えば下記式

【化２】 で表される化合物が知られている。（インディアン・ジ
ャーナル・オブ・ケミストリー，Indian J. Chem., Vo
l. 15B(2), 105-108(1977))。上記化合物はフラボン類
の合成中間体として知られているが、ＩＬ−１産生また
は／および分泌阻害作用についての記載はない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ＩＬ−１産生または／
および分泌を阻害する物質は自己免疫疾患または炎症性
疾患等の疾病の有用な治療薬または予防薬となることが
期待され、ＩＬ−１産生または／および分泌阻害活性を
持つ化合物の開発が要望されている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、インドネシア
産マメ科植物Pongamia pinnataに含まれる新規なヒドロ
キシカルコン誘導体に強いＩＬ−１産生または／および
分泌阻害作用を見い出し本発明を完成するに到った。本
発明は、式 (1)

【化３】 で表されるヒドロキシカルコン誘導体および該化合物を
有効成分とするＩＬ−１産生または／および分泌阻害剤
に関する。本発明化合物 (1)は本発明者により初めて単
離、構造決定された化合物でありポンガピノンＡと命名
された。

【０００６】本発明化合物 (1)はケト−エノール互変異
性を起こす場合がある。本発明は、この互変異性体も含
むものである。

【０００７】本発明化合物 (1)は、例えばインドネシア
産マメ科植物Pongamia pinnataから抽出し、製造でき
る。その製造方法としては、例えば以下の方法が挙げら
れる。

【０００８】(1) 原料はインドネシア、フローレス島の
ラランツカ地方で採集したマメ科植物のPongamia pinna
taである。

【０００９】(2) Pongamia pinnataの樹皮を有機溶媒で
抽出する。抽出する際に、抽出効率を上げるために樹皮
を例えば細片とすることが好ましい。抽出は、通常の一
般的方法で行われるが、例えば細片にした樹皮を溶媒に
浸し、適当な時間、例えば加熱すればよい。この操作を
数回繰り返すことにより、抽出効果を上げることができ
る。抽出溶媒としては、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール類が挙げられる。抽出温度は０℃〜溶媒
の沸点の範囲、例えば室温〜溶媒の沸点の範囲で行うこ
とができる。抽出溶媒量は樹皮１kgに対し１〜10Ｌの範
囲、あるいはそれ以上使ってもよいが、通常は１〜３Ｌ
の範囲を使えばよい。抽出時間は温度、溶媒の種類や
量、その他の条件により適宜加減して行えばよい。例え
ばメタノールを使って還流温度で抽出する場合には、１
回当りの抽出時間は１〜８時間の範囲、通常は３〜５時
間の範囲で目的を達せられる。

【００１０】(3) 溶媒を留去して抽出エキスを得る。溶
媒の留去は減圧下に行うことができるが、常圧で留去し
てもよい。

【００１１】(4) 抽出エキスを分配する。分配は水と有
機溶媒で行う。化合物(1) は有機溶媒層に移行する。有
機溶媒としては、例えば酢酸エチル等のエステル類、ヘ
キサン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、ブタノール等のアルコール類が挙げられる。

【００１２】(5) 溶媒を(3) の方法に準じて留去し、有
機層移行部エキスを得る。

【００１３】(6) 上記有機層移行部エキスを例えばクロ
マトグラフィーなどの精製手段で精製し、化合物(1) を
得る。クロマトグラフィーとしては、例えば順層クロマ
トグラフィー、逆層クロマトグラフィーまたはこれらを
組み合わせて行うことができる。例えば順層シリカゲル
クロマトグラフィーで精製する場合、展開溶媒として
は、例えばヘキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、
エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、酢酸
エチル等のエステル類等、またはこれらの混合溶媒等が
挙げられる。

【００１４】本発明化合物(1) は、これを医薬として用
いるにあたり経口的または非経口的に投与することがで
きる。すなわち、通常用いられる投与形態、例えば錠
剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の形で経口的に
投与することができる。あるいはその溶液、乳剤、懸濁
液等の液剤の形にしたものを注射の形で非経口投与する
ことができる。坐剤の形で直腸投与することもできる。
また、前記の適当な投与剤型は、許容される通常の担
体、賦形剤、結合剤、安定剤等に活性化合物を配合し、
製造できる。また、注射剤型で用いる場合には許容され
る緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもでき
る。

【００１５】投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投
与形態によって異なるが、通常は成人に対し、１日当た
り経口の場合には約１〜2000mg、好ましくは５〜1000mg
を、注射の場合には0.１〜500mg を、１回または数回に
分けて投与することができる。

【００１６】

【作用及び発明の効果】本発明化合物(1) は、ＩＬ−１
産生または／および分泌を阻害し、ＩＬ−１産生または
／および分泌による自己免疫疾患または炎症性疾患の治
療薬または予防薬として特に有用である。つまり、本発
明化合物(1) は病気の発症により血中及び組織内でＩＬ
−１レベルの亢進が見られる疾患（例えば慢性関節リウ
マチ、変形性関節炎、乾癬、ヒト免疫不全ウイルス感
染、後天性免疫不全症候群、細菌感染、呼吸困難、塵
肺、アルコール性肝硬変、慢性Ｂ型肝炎、熱傷、サルコ
イドーシス、結核腫、Aschoff 結節、リウマトイド結
節、閉塞性黄疸、ベーチェット病、骨軟化症、インスリ
ン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、川崎病等）、外科的処
置（例えば臓器移植、人口透析、バイパス手術等）等の
治療薬または予防薬として極めて有用である。

【００１７】

【実施例】以下に実施例により本発明を説明するが、本
発明はもとよりこれに限定されるものではない。 実施例１ インドネシア、フローレス島ラランツカ地方で採集した
マメ科植物Pongamia pinnataの樹皮（４kg）を細片とす
る。これをメタノール８Ｌで３時間加熱還流し、抽出す
る。この操作を３回繰り返す。抽出液を集めて、減圧濃
縮し、メタノール抽出エキス（241 ｇ）を得、これを酢
酸エチル（2.５Ｌ）と水（2.５Ｌ）で分配する。各々を
減圧濃縮し、酢酸エチル移行部（59ｇ）および水移行部
（182 ｇ）を得る。酢酸エチル移行部（35ｇ）を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 500ｇ，
溶出溶媒；ヘキサン：クロロホルム＝１：１→１：３、
クロロホルム、クロロホルム：メタノール＝19：１、メ
タノール）で分画し、各々を濃縮し、分画１（3.２
ｇ）、分画２（11.9ｇ）、分画３（14.7ｇ）、及び分画
４（5.１ｇ）を得る。そのうち、分画２（11.9ｇ）を、
さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル350 ｇ，溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
で分離精製して、ポンガピノンＡ（0.90ｇ）を得る。

【００１８】上記実施例により単離されたポンガピノン
Ａの物理化学的性質は以下に示す通りである。 物理化学的性質 １．無臭。淡黄色の油状物質。 ２．電子衝撃型質量分析で、m/z 410.1361に分子イオン
ピークを与える。分子組成；Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｏ₇ 。 ３．旋光性は示さない。（〔α〕_D ±０°、ｃ＝1.00、
クロロホルム） ４．赤外線吸収スペクトル（クロロホルム溶液）におい
て、1603, 1572cm^-1に吸収を示す。 ５．紫外線吸収スペクトル（メタノール溶液）におい
て、230nm （ε＝21,500），282nm （ε＝9500），375n
m （ε＝20,500）に吸収極大を示す。 ６．水素（ ¹Ｈ）核磁気共鳴スペクトル（270 メガヘル
ツ、重クロロホルム) において、 δ；1.45（6H, s ）, 3.78（3H, s ），3.79（3H, s
），5.54（1H, d, J=9.9Hz）, 6.04（2H, s ）, 6.24
（1H, s ）, 6.37（1H, s ）, 6.53（1H, d,J=9.9Hz
）, 6.85（1H, d, J=8.2Hz）, 7.40（1H, d, J=1.6H
z）, 7.52（1H, dd, J=8.2,1.6Hz）, 16.40 （1H, brs
）のシグナルを示す。 ７．炭素（¹³Ｃ）核磁気共鳴スペクトル（67.8メガヘル
ツ、重クロロホルム）において、 δＣ；27.8(2C), 55.9, 63.0, 76.8, 96.1, 99.8, 101.
7, 107.0, 108.0(2C), 113.8, 116.4, 122.7, 127.6, 1
29.6, 148.0, 151.1, 155.1, 156.2, 158.2,182.9, 18
5.4 のシグナルを示す。 ８．アセトン、クロロホルム、ピリジン、ジメチルスル
ホキシドに易溶、ヘキサン、エタノール、メタノールに
可溶、水に不溶である。 ９．薄層クロマトグラフィー（シリカゲル60Ｆ₂₅₄ （メ
ルク）、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に
おいてＲｆ値0.65を示す。

【００１９】実施例２ 〔ＩＬ−１産生または／および分泌阻害作用について〕 （実験方法） １．ラットマクロファージのＩＬ−１産生または／およ
び分泌阻害作用 Wistar系雄性ラットの腹腔内に10％プロテオースペプト
ンを投与して４日間刺激し、浸潤してきたマクロファー
ジを回収し、ＰＢＳ（−）で洗浄後、10％ウシ胎児血清
を含むＲＰＭＩ1640培地で浮遊させる。この細胞浮遊液
に刺激剤としてリポ多糖類（ＬＰＳ）を、さらにジメチ
ルスルホキシドに溶解した被検化合物を最終濃度0.３μ
Ｍ／ｍ１〜30μＭ／ｍ１の濃度になるように加え、44時
間、37℃、５％ＣＯ₂ 存在下で培養し、遠心操作により
上清を回収する。この刺激培養上清中のＩＬ−１含有量
を測定して被検化合物による産生または／および分泌阻
害率を算出する。なお、ＩＬ−１の定量は以下の方法で
行う。 ２．ＩＬ−１の定量 ＩＬ−１の定量は常法に従いＣ３Ｈ／ＨｅＪ系雄性マウ
スの胸腺細胞を用い、２μＭ／ｍ１のフィトヘマグルチ
ニン（Welcome 社製）存在下でのＩＬ−１による増殖反
応をＭＴＴ法〔ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メ
ソッズ（J. ofImmunological Methods ），65巻，55
頁，1985年〕によるフォルマザンの生成を指標にして行
う。なお、ＩＬ−１標準品としてはヒトリコンビナント
ＩＬ−１β（Genzyme 社製）を用いる。

【００２０】（実験結果）本発明の実施例１の化合物の
上記試験での50％ＩＬ−１または／および分泌阻害濃度
は6.１μＭである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 407/06 311:00 317:00） 7729−4Ｃ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 式(1)で表されるヒドロキシカルコン誘導体。
2. 【請求項２】請求項１記載のヒドロキシカルコン誘導体
   を有効成分とするインターロイキン−１産生または／お
   よび分泌阻害剤。