JPH0517423A - アジド−置換脂肪酸類似体酵素基質 - Google Patents

アジド−置換脂肪酸類似体酵素基質

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JPH0517423A
JPH0517423A JP3264053A JP26405391A JPH0517423A JP H0517423 A JPH0517423 A JP H0517423A JP 3264053 A JP3264053 A JP 3264053A JP 26405391 A JP26405391 A JP 26405391A JP H0517423 A JPH0517423 A JP H0517423A
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methylene group
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Balekudru Devadas
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Jeffrey I Gordon
アイバン ゴードン ジエフレイ
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Washington University in St Louis WUSTL
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ペプチド類および蛋白質類の脂肪酸アシル化
において有用であり、また抗ウイルス剤として有用な化
合物を提供する。 【構成】 下記構造式、 Ｚ−（ＣＨ2 ）x ＣＯＯＲ 式中、Ｚ＝アジド、テトラゾリルまたはトリアゾリル、
Ｒ＝ＨまたはＣ1 −Ｃ8 アルキル、およびｘ＝８−１
２、および３位の炭素からＺの２個の炭素までのメチレ
ン基が、酸素または硫黄に置き換えられている、を有す
るアジドー置換脂肪酸類似体化合物、およびこのＣｏＡ
エステルを、Ｎ−ミリストイルトランスフェラーゼ供給
源の存在下でペプチドまたは蛋白質と反応させることを
含んでなるペプチドまたは蛋白質のアシル化方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 本発明は、ミリストイル化酵素の生物学的に活性な脂肪
酸類似体基質に関し、更に特定的にはペプチド類および
蛋白質類の脂肪酸アシル化において有用なアジド−置換
脂肪酸類似体に関する。
【０００２】特定の真核性蛋白質の脂肪酸アシル化は、
充分に確立された工程であり、これは都合良く２種類に
分けることができる。一方においては、パルミテート
（Ｃ16）が、翻訳後に膜蛋白質にエステルまたはチオエ
ステル結合を介して結合される。他方、ミリステート
（Ｃ14）が、蛋白質生合成経路の初期において可溶性お
よび膜蛋白質類にアミド結合を介して結合されることが
知られている。Ｎ−ミリストイル化蛋白質においては、
アミノ末端グリシン残基が、アシル化部位であることが
知られている。
【０００３】かくして、種々のウイルス性および細胞性
蛋白質が、それらのアミノ末端においてグリシンにアミ
ド結合を介して結合されるミリステートの共有結合的付
加により修飾されることが示されている。最も良く研究
されているミリストイル化蛋白質の例は、Ｒｏｕｓサル
コーマウイルスｐ６０v-src の転移蛋白質である。
【０００４】ミリストイル化反応は、次のように表すこ
とができる：
【化１】
【０００５】上記の蛋白質脂肪酸アシル化の更なる背景
情報は、ワシントン大学医学部に関連する科学者らによ
る下記の一連の文献を参照することによって得られる：
Ｔｏｗｌｅｒ ａｎｄ Ｇｌａｓｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ２５，８７８−８４（１９８６）；Ｔｏｗ
ｌｅｒ ａｎｄ Ｇｌａｓｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３，２８１２−２８１６
（１９８６）；Ｔｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４，２７０
８−２７１２（１９８７）；Ｔｏｗｌｅｒ ｅｔａ
ｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１０３０−１
０３６（１９８７）；Ｔｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７，６９−９９（１
９８８）；Ｈｅｕｃｋｅｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５，８
７９５−８７９９（１９８８）；およびＨｅｕｃｋｅｒ
ｏｔｈ ａｎｄ Ｇｏｒｄｏｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６，５２６２−５２６６
（１９８９）．
【０００６】比較的短いアミノ酸配列を有し、ミリスト
イル化酵素の基質として有用な固有の合成ペプチドが、
米国特許第４，７４０，５８８号および第４，７７８，
８７８号に記述されている。このようなペプチドの例
は、Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ
−Ａｒｇ−ＡｒｇおよびＧｌｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｌ
ａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇである。その他の
固有な合成ペプチドは、米国特許第４，７０９，０１２
号および第４，７７８，８７７号に記述されているミリ
ストイル化酵素阻害剤である。
【０００７】発明の簡単な説明 本発明によれば、ミリストイル化酵素のための生物学的
に活性な脂肪酸類似体基質が提供される。これらの化合
物は、酸素および／または硫黄複素原子を脂肪酸骨格中
に含んでもよいアジド−またはアジド様−置換脂肪酸類
似体である。それらは、ペプチド類および蛋白質類の脂
肪酸アシル化において有用である。好ましい脂肪酸類似
体は、下記の２群の化学構造により表され得る： Ｚ−（ＣＨ2 ）x ＣＯＯＲ （Ｉ） 式中、Ｚ＝アジド、テトラゾリルまたはトリアゾリル、
Ｒ＝ＨまたはＣ1-8 アルキル、およびｘ＝８−１２。 構造Ｉの化合物 （ＩＩ） 式中、３位の炭素からＺの２個の炭素までのメチレン基
が、酸素または硫黄に置き換えられている。この構造に
おいて、カルボキシルの炭素原子が、通常の命名法に基
いて１位と定義される。
【０００８】これらの新規基質化合物は、脂肪酸アシル
化における酵素作用の制御および蛋白質機能におけるＮ
−ミリストイル化の役割の研究について有用である。そ
れらは、酵母、菌類、麦芽溶解物、哺乳類細胞等の供給
源におけるＮ−ミリストイル化酵素に対する合成基質と
して働き得る。これらの新規化合物は、略同じ鎖長を保
つ一方、ミリスチン酸とは異った疎水性を有する。従っ
て、ミリストイル化蛋白質に組込まれた場合に、それら
はアシル化蛋白質の引続く膜または他の蛋白質との相互
作用に変化を与える。また、それらは抗ウイルス、抗菌
および抗新生物剤として有用性を含んでいる。
【０００９】本発明の生物学的に活性なアジド−置換脂
肪酸類似体の例示的な例は： 名 称 化合物番号 １２−アジドドデカン酸 （１） １１−アジドウンデカン酸 （２） ９−アジドノナン酸 （３） １３−アジドトリデカン酸 （７） ５−（１−アジド−ヘキサン−６−チア） ペンタン酸 （１３） ２−（１−アジド−ノナン−９−チア）酢酸 （１９） ４−（１−アジド−オクタン−６−チア） プロピオン酸 （２３） ９−（１−アジド−エタン−２−オキサ）ノナン酸 （４０） ８−（１−アジド−プロパン−３−オキサ） オクタン酸 （４１） ５−（１−アジド−ヘキサン−６−オキサ） ペンタン酸 （４２） ２−（１−アジド−ノナン−９−オキサ）酢酸 （４３） １２−（テトラゾリル）ドデカン酸 （４６） １２−（〔１，２，４〕−トリアゾリル） ドデカン酸 （４８） １２−（Ｎ−２−〔１，２，３〕−トリアゾリル） ドデカン酸 （５０） である。
【００１０】発明の詳細な記述 本発明のアジド−置換脂肪酸類似体は、種々の反応スキ
ームによって調製され得る。例えば、一つのスキームに
おいては、所望の脂肪酸鎖長を有するω−ヨウ化カルボ
ン酸が、例えばＤＭＦ等の有機溶媒媒質中において、通
常の室温で、カリウムまたはナトリウムアジド等のアジ
ドイオン、および１８−クラウン−６と反応され得る。
試薬、１８−クラウン−６の調製は、ＧｏｋｅｌらのＯ
ｒｇ．Ｓｙｎ．５７，３０（１９７７）に記述されてい
る。脂肪酸骨格中に酸素および／または硫黄複素原子を
含むアジド−置換脂肪酸類似体は、第一に酸素および／
または硫黄複素原子−置換脂肪酸を調製し、続いてアジ
ドイオンによる誘導によって合成され得る。オキサ−お
よびチア−置換脂肪酸の調製は、相移動条件下における
Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ合成による混合エーテルの調製に
類似の方法によって行なわれ得る。例えば、適当なω−
臭化カルボン酸またはエステルをアルコールまたはアル
キルチオールと反応させて、オキサ−置換脂肪酸エステ
ルまたは、チア−置換脂肪酸エステルをそれぞれ生成し
得る。
【００１１】本発明のアジド置換脂肪酸類似体は、好適
には以下の例示的反応スキームにより調製される：
【００１２】
【化２】 スキームＩ
【００１３】
【化３】 スキームＩＩ
【００１４】
【化４】 スキームＩＩＩ
【００１５】
【化５】 スキームＩＶ
【００１６】
【化６】 スキームＶ
【００１７】
【化７】 スキームＶＩ
【００１８】
【化８】 スキームＶＩＩ
【００１９】
【実施例】本発明が、以下の特定の例に限定されるもの
ではないことは認識されるであろうが、これらの例は、
本発明を更に例示するものである。例１〜３２は、ここ
において先に示した反応スキームＩ〜ＶＩＩに従った化
合物の合成を例示している。例３３は、かくして合成さ
れた化合物の代表例の、（Ａ）インビトロでの酵母Ｎ−
ミリストイルトランスフェラーゼ（ＮＭＴ）アッセイ、
および（Ｂ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する
阻害活性を測定するためのヒト細胞培養アッセイにおけ
る生物学的試験を例示している。これらの例において、
１８−クラウン−６は、１，４，７，１０，１３，１６
−ヘキサオキサシクロオクタデカンをさし、ＴＨＰは、
テトラヒドロピランをさし、ＴＨＦは、テトラヒドロフ
ランをさし、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドをさし、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルフォキシドをさす。
【００２０】例１ １２−アジドドデカン酸（１） ジメチルホルムアミド
（２５ｍｌ）中にて１２−ヨウ化ドデカン酸（２．１
ｇ、０．００６４ｍｏｌ）、ナトリウムアジド（１．２
ｇ、０．０１９ｍｏｌ）および１８−クラウン−６
（０．５ｇ、０．００１９ｍｏｌ）の混合物を室温にて
１６時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を
１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）とジクロロメタン（２５ｍ
ｌ）との間で分配した。有機相を水（３×２５ｍｌ）に
て洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）および濃縮して淡
黄色の液体（３ｇ）を得、これをヘキサン中の１５％酢
酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィ（シリカ
ゲル）により精製して１２−アジドドデカン酸（１．３
ｇ、８４％）を無色の液体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，ＣＨ2 ）；２．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
ＣＨ2 ）；１．５３（ｍ，４Ｈ，２Ｘ ＣＨ2 ）；１．
２１（ｍ，１４Ｈ），ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４
（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）；２４８（Ｍ＋Ｌｉ）および２２
６。
【００２１】例２ １１−アジドウンデカン酸（２） 同等量の１２−ヨウ
化ドデカン酸を１１−ヨウ化ウンデカン酸に代えたこと
を除き、１について記述したのと同様な方法にて標記化
合物を調製した。収率６４％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）δ：３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｃ
Ｈ2）；２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｃ
Ｈ2 ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｍ，１２Ｈ，
−ＣＨ2 ），ＦＡＢＭＳ，ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）；
２００および１８２。
【００２２】例３ ９−アジドノナン酸（３） 同等量の１２−ヨウ化ドデ
カン酸を９−ヨウ化ノナン酸に代えたことを除き、１に
ついて記述したのと同様な方法にて標記化合物を調製し
た。収率７７％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．
２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）；２．３６（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；１．
３３（ｍ，８Ｈ），ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋
Ｈ）および２０６（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００２３】例４ １２−ヨウドトリデカン酸（６） 四塩化炭素（３ｍ
ｌ）中における１２−ヒドロキシトリデカン酸４（０．
３ｇ、０．００１３ｍｏｌ）およびヨウドトリメチルシ
ラン（０．５ｍｌ）の混合物を、室温にて１６時間攪拌
した。該溶液を濃縮し、冷水（１０ｍｌ）を添加し、該
混合物をエチルアセテート（２×１０ｍｌ）により抽出
した。有機相を水（２×１５ｍｌ）にて洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減圧下で濃縮した。得られた残渣
を、ヘキサン中の１５％エチルアセテートを用いたフラ
ッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）により精製し、
中間体化合物５（０．２ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ、５６５（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）、５５
９（Ｍ＋Ｌｉ）。５を、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍｌ）およ
びＴＨＦ（２ｍｌ）中で室温にて１６時間攪拌して塩基
性加水分解に付した。該溶液を冷却し、２Ｎ ＨＣｌ
（１．５ｍｌ）により酸性化し、エチルアセテート（２
×１０ｍｌ）にて抽出を行なった。有機相を水（２×１
０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減圧
下に濃縮し、該残渣をヘキサン中の１０％エチルアセテ
ートを用いたフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲ
ル）により精製し、標記化合物６（０．１５ｇ、３４
％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．１９
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．３５（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．６４
（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，１６Ｈ）；ＦＡＢＭＳ：
ｍ／ｚ，３５３（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）；３４７（Ｍ＋Ｌ
ｉ）および２２５。ＨＲＭＳ：Ｍ／Ｚ，Ｃ13Ｈ25ＩＯ2
Ｌｉ，理論値：２７５．２０５９；測定値：２７５．２
００４（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００２４】例５ １３−アジドトリデカン酸（７） ジメチルホルムアミ
ド（３ｍｌ）中における６（０．１５ｇ、０．４４ｍｍ
ｏｌ）、ナトリウムアジド（０．０９ｇ、１．４ｍｍｏ
ｌ）および１８−クラウン−６（０．０１５ｇ、０．０
５７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１６時間攪拌し
た。ＤＭＦを減圧下で留去し、冷２Ｎ ＨＣｌ（２ｍ
ｌ）を加え、該混合物をエチルアセテート（１０ｍｌ）
にて抽出した。有機相を水（２×１０ｍｌ）にて洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減圧下にて濃縮して淡
黄色固体を得、これをヘキサン中の２０％エチルアセテ
ートを用いたフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲ
ル）により精製して標記化合物７（０．０７５ｇ、６７
％）を白色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．６２
（ｍ，４Ｈ）；１．３５（ｍ，１４Ｈ），ＦＡＢＭＳ：
（ｍ／ｚ），２５６（Ｍ＋Ｈ）；２３０および２１０。
ＨＲＭＳ Ｃ13Ｈ25Ｎ3 Ｏ2 Ｌｉ理論値：２６２．２１
０７，実測値：２６２．２１６４（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００２５】例６ １−（テトラヒドロピラニルオキシ）−６−チオアセチ
ルヘキサン（９） ＤＭＦ（５ｍｌ）中のカリウムチオ
アセテート（０．３４ｇ、０．００３ｍｏｌ）および１
８−クラウン−６（０．１６ｇ、０．０００６ｍｏｌ）
の溶液に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＴＨＰ−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2 ）6 Ｉ ８（０．７ｇ、０．００２２ｍｏｌ）の溶
液を添加した。該反応混合物を室温にて２時間攪拌し、
ＤＭＦを減圧下に留去し、残渣を水（２５ｍｌ）とジク
ロロメタン（２５ｍｌ）との間で分配した。有機相を水
（２×１０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、濃縮した。得られた物質を、ヘキサン中の１０
％エチルアセテートを用いたフラッシュクロマトグラフ
ィ（シリカゲル）により精製し、標記化合物９（０．５
ｇ、８６％）を無色の液体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ：４．５７（ｍ，１Ｈ）；３．７５
（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ）；２．８７（ｔ，
２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ，−ＣＯＣＨ3 ）；１．７
５（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，８Ｈ）；１．３９（ｍ，
４Ｈ），ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ，２６７（Ｍ＋Ｌｉ）およ
び１８３。
【００２６】例７ ｔ−ブチル−５−（１−テトラヒドロピラニルオキシ−
ヘキサン−６−チア）ペンタノエート（１０） ９
（０．４５ｇ、０．００１７ｍｏｌ）、ｔ−ブチル−５
−ブロモバレレート（０．４９ｇ、０．００２ｍｏｌ）
およびテトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルフ
ェート（０．２５ｇ、０．７０ｍｏｌ）の混合物を、５
０％水酸化ナトリウム（０．８ｍｌ）、トルエン（２．
０ｍｌ）およびＴＨＦ（２．０ｍｌ）中で、室温にて３
時間、および６０℃にて１時間激しく攪拌した。該反応
混合物を氷中に注入し、水（１０ｍｌ）により希釈し
た。有機相を水（３×１５ｍｌ）にて洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮して濃厚なシロップを得、これ
をヘキサン中の１０％エチルアセテートを用いたフラッ
シュクロマトグラフィ（シリカゲル）により精製して標
記化合物１０（０．６５ｇ、９０％）を無色油状物とし
て得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：４．５７
（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２
Ｈ）；２．５１（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｔ，２Ｈ）；
１．６（ｍ，１２Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．４
（ｍ，８Ｈ），ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ，３８１（Ｍ＋Ｌ
ｉ）；３２５，２４１および２１７。
【００２７】例８ ｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシヘキシル−６−チ
ア）ペンタノエート（１１） ｐ−トルエンスルホン酸
（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５
ｍｌ）中の１０（０．６５ｇ、０．００１７ｍｏｌ）の
溶液を、室温にて２時間攪拌した。この溶液に重炭酸ナ
トリウム（０．１５ｇ）を加え、該混合物を減圧下で濃
縮した。残渣を、ヘキサン中の１５％エチルアセテート
を用いたフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）に
より精製して標記化合物１１（０．３６ｇ、７１％）を
無色のシロップとして得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：３．６５（ｑ，２Ｈ）；２．５１（ｔ，４
Ｈ）；２．２３（ｔ，２Ｈ）；１．６（ｍ，８Ｈ）；
１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｍ，４Ｈ）；１．２
５（ｔ，１Ｈ，−ＯＨ），ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ，２９７
（Ｍ＋Ｌｉ）；２４１および１９５。
【００２８】例９ ｔ−ブチル−５−（１−ヨウド−ヘキサン−６−チア）
ペンタノエート（１２） アセトニトリル（５ｍｌ）中の
１１（０．３５ｇ、０．００１２ｍｏｌ）およびヨウ化
メチルトリフェノキシホスホニウム（０．７ｇ、０．０
０１５ｍｏｌ）の混合物を、室温にて２．５時間攪拌し
た。溶媒の除去後、残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）
中に溶解し、０．５Ｎ ＮａＯＨの冷溶液を加えた。有
機相を水（３×１５ｍｌ）にて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して残渣をヘキサン中の３％
エチルアセテートを用いたフラッシュクロマトグラフィ
により精製し、標記化合物１２（０．４９、８３％）を
無色液として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
３．３９（ｍ，４Ｈ）；３．１９（ｔ，２Ｈ）；２．３
４（ｔ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，
６Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．３９（ｍ，４
Ｈ）；ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ，４０７（Ｍ＋Ｌｉ）；４０
１（Ｍ＋Ｈ）；３４５，３２７および２１７。
【００２９】例１０ ５−（１−アジド−ヘキサン−６−チア）ペンタン酸
（１３） 四塩化炭素（３．０ｍｌ）中の１２（０．３
６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびヨウドトリメチルシラン
（０．２ｍｌ）の混合物を、室温にて４時間攪拌した。
該溶液を冷却し、冷水（１０ｍｌ）を加え、該混合物を
四塩化炭素（２×５ｍｌ）により抽出した。有機相を５
％亜硫酸ナトリウム（５ｍｌ）、水（３×１０ｍｌ）に
より続けて洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2 ＳＯ4 ）。該溶
液を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させて０．１６ｇの
濃厚なシロップを得た。この生成物をジメチルホルムア
ミド（２ｍｌ）に溶解し、これにナトリウムアジド
（０．０９６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）および１８−ク
ラウン−６（０．０１ｇ）を加え、次いで室温で１６時
間攪拌した。溶媒を真空下で留去し、１Ｎ ＨＣｌ（１
０ｍｌ）を加え、該混合物をエチルアセテート（２×１
０ｍｌ）により抽出した。該有機相を水（２×１０ｍ
ｌ）にて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮し、
そして該残渣をヘキサン中の１５％エチルアセテートを
用いたフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）によ
り精製して標記化合物１３（０．０７ｇ、５８％）を無
色液体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
３．２７（ｔ，２Ｈ）；２．５１（ｍ，４Ｈ）；２．３
９（ｔ，２Ｈ）；１．７（ｍ，８Ｈ）；１．４（ｍ，４
Ｈ）；ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ，２７２（Ｍ＋２Ｌｉ−
Ｈ）；２６６（Ｍ＋Ｌｉ）および２４４。ＨＲＭＳ：ｍ
／ｚ，Ｃ11Ｈ21Ｎ3 ＳＯ2Ｌｉ，理論値：２６６．１５
１６，実測値：２６６．１４９１（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００３０】例１１ メチル−２−（１−テトラヒドロピラニルオキシ−ノナ
ン−９−チア）アセテート（１５） アセトニトリル中
のＴＨＰ−Ｏ−（ＣＨ2 ）9Ｉ １４（０．２３ｇ、
０．６５ｍｍｏｌ）およびメチルチオグリコレート
（０．１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチル
アミン（０．１７ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、該混
合物を室温にて２時間攪拌した。該溶液を濃縮し、水
（１０ｍｌ）を添加し、そして該混合物をエチルアセテ
ート（２×１０ｍｌ）により抽出した。有機相を水（２
×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減
圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中の５％エチルアセテ
ートを用いたフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲ
ル）により精製して標記化合物１５（０．２ｇ、９２
％）を無色油状物として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）δ：４．５７（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，１
Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｍ，１Ｈ）；
３．５（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；３．２
（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2 ），２．６２（ｔ，２Ｈ）；
１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．５７（ｍ，８Ｈ）；１．３
（ｍ，１０Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ，３３９（Ｍ＋Ｌ
ｉ）；２４９および２３１。
【００３１】例１２ メチル−２−（１−ヒドロキシノナン−９−チア）アセ
テート（１６） １５（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）中
のテトラヒドロピラニル基を、ｐ−トルエンスルホン酸
を使用し、例８において１０のＴＨＰ基の開裂について
記載したのと同様な方法によって開裂させ、標記化合物
１６を得た。収率０．１４ｇ（９３％）。 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；
３．６５（ｑ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ
2 ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；
１．３（ｍ，１０Ｈ）；０．９（ｔ，１Ｈ）。ＦＡＢＭ
Ｓ：ｍ／ｚ，２５５（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００３２】例１３ メチル−２−（１−ヨウド−ノナン−９−チア）アセテ
ート（１７） 標記化合物１７を、ヨウ化メチルトリフ
ェノキシホスホニウムを使用して、例９における１２の
調製について記述したのと同様な方法で１６（０．２７
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のヨウ素化により調製した。収率
０．２４ｇ、６２％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．２３（ｓ，２
Ｈ，−ＯＣＨ 2 ）；３．１９（ｔ，２Ｈ）；２．６３
（ｔ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，
２Ｈ）；１．３３（ｍ，１０Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／
ｚ，３６５（Ｍ＋Ｌｉ），３５９（Ｍ＋Ｈ）および２３
７。
【００３３】例１４ メチル−２−（１−アジドノナン−９−チア）アセテー
ト（１８） ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の１７
（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド
（０．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−
６（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温
にて１６時間攪拌した。該溶液を高真空下で濃縮し、残
渣を水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）との
間で分配した。有機相を水（３×１０ｍｌ）により洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮し、そして残渣
を、ヘキサン中の５％エチルアセテートを用いたフラッ
シュクロマトグラフィにより精製して標記化合物１８
（１．０４ｇ、８３％）を無色液体として得た。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
3 ）；３．２６（ｔ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，２Ｈ，Ｏ
ＣＨ2 ）；２．６３（ｔ，２Ｈ），１．５９（ｍ，４
Ｈ）；１．３１（ｍ，１０Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ，
２８０（Ｍ＋Ｌｉ）および２５２。
【００３４】例１５ ２−（１−アジドノナン−９−チア）酢酸（１９） １
Ｎメタノール性水酸化ナトリウム（８ｍｌ）およびＴＨ
Ｆ（２ｍｌ）中の１８（０．５４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶
液を、室温にて４時間攪拌した。該反応混合物を乾燥ま
で濃縮し、水（１０ｍｌ）を加え、該混合物を２Ｎ Ｈ
Ｃｌ（４ｍｌ）により中和し、ジクロロメタン（２×１
０ｍｌ）により抽出した。有機相を水（２×１０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮して残渣を
ヘキサン中の２５％エチルアセテートを用いたフラッシ
ュクロマトグラフィにより精製して標記化合物１９
（０．４ｇ、７８％）を無色液体として得た。 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．２８（ｔ，２Ｈ）；３．２
８（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2 ）；６９（ｔ，２Ｈ）；１．
６３（ｍ，４Ｈ）；１．３８（ｍ，１０Ｈ）13Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２６．６２，２８．５９，２８．
７７，２８．８１，２８．９７，２９．２４，３２．７
４，３３．４７，５１．４２ａｎｄ １７６．９５。Ｆ
ＡＢＭＳ：（ｍ／ｚ），２７２（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）；２
６６（Ｍ＋Ｌｉ）；２４４および２３８。ＨＲＭＳ：ｍ
／ｚ，Ｃ11Ｈ21Ｎ3 Ｏ2 Ｌｉ，理論値：２６６．１５１
６，実測値：２６６．１５０２（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００３５】例１６ ４−（１−ヨウドオクタン−８−チオ）プロピオン酸
（２２） アセトニトリル（２０ｍｌ）中のジョードオ
クタン２０（２．８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、３−メル
カプトプロピオン酸２１（０．７５ｍｌ、８．６ｍｍｏ
ｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ、０．８２ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍｌ、１７．
１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１６時間攪拌した。
減圧下で溶媒を除去後、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍ
ｌ）とジクロロメタン（２５ｍｌ）との間で分配した。
有機相を水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）、減圧下で濃縮し、そして残渣をヘキサン中
の２０％エチルアセテートを用いたフラッシュクロマト
グラフィ（シリカゲル）により精製して標記化合物２２
（０．３ｇ、１１％）を低融点固体として得た。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．１９（ｔ，２Ｈ，６．９
Ｈｚ）；２．７８（ｍ，２Ｈ）；２．６６（ｍ，２
Ｈ）；２．５４（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；
１．６（ｍ，２Ｈ）；１．３３（ｍ，８Ｈ）。ＦＡＢＭ
Ｓ：ｍ／ｚ，３５７（ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）；３５１（Ｍ＋
Ｌｉ）；２２３（Ｍ＋Ｌｉ−ＨＩ）。ＨＲＭＳ：ｍ／
ｚ，Ｃ11Ｈ21ＩＯ2 ＳＬｉ，理論値：３５１．０４６
７，実測値：３５１．０４８４（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００３６】例１７ ４−（１−アジドオクタン−６−チア）プロピオン酸
（２３） 例１において化合物１の調製について記述し
たのと同様な方法で、ナトリウムアジドおよび１８−ク
ラウン−６を含むＤＭＦ中の２２の溶液を攪拌すること
によって、標記化合物２３を得た。収率６６％。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．２６（ｔ，２Ｈ）；２．
７７（ｔ，２Ｈ）；２．６７（ｔ，２Ｈ）；２．５４
（ｔ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，４Ｈ）；１．３３（ｍ，
８Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２６．５８；
２６．６０；２８．６６；２８．７７；２８．９７；２
８．９９；２９．４１；３２．１３；３４．６９；５
１．４２，１７８．１５。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ，２７２
（Ｍ＋Ｌｉ−Ｈ）；２６６（Ｍ＋Ｌｉ）；２４４および
２２９。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ，Ｃ11Ｈ21Ｎ3 Ｏ2 ＳＬｉ，
理論値：２６６．１５１６，実測値：２６６．１５１０
（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００３７】例１８ ｔ−ブチル−９−（１−テトラヒドロピラニルオキシ−
エタン−２−オキサ）ノナノエート（３２） ５０％Ｎ
ａＯＨ水溶液（２．７ｍｌ）およびテトラブチルアンモ
ニウムハイドロジェンサルフェート（０．２５ｇ、０．
７４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（３．０ｍｌ）中の２４
（０．９７ｇ、０．００６６ｍｏｌ）および２８（１．
２ｇ、０．００４ｍｏｌ）の混合物を、室温にて１６時
間攪拌した。該反応混合物を冷水（１５ｍｌ）に注入
し、エチルアセテート（３×１５ｍｌ）により抽出し
た。有機相を水（３×１５ｍｌ）により洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ 2 ＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して１．５ｇの液状
物を得、これを０．２％のＥｔ3 Ｎを含むヘキサン中の
１０％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィ
（シリカゲル）にて精製（２回）し、０．７３ｇ（５０
％）の標記化合物３２を無色液体として得た。 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：４．６４（ｍ，１Ｈ）；３．８
５（ｍ，２Ｈ）；３．６０および３．４７（ｍ，６
Ｈ）；２．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．８
（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｍ，８Ｈ）；１．４４（ｓ，
９Ｈ）；１．２９（ｂｓ，８Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／
ｚ，３６５（Ｍ＋Ｌｉ），３０９，２２５および２０
１。
【００３８】例１９ ｔ−ブチル−８−（１−テトラヒドロピラニルオキシ−
プロパン−３−オキサ）オクタノエート（３３） 例１
８における３２の調製と同様な方法で、２５および２９
から標記化合物３３を調製した。収率４１％。 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：４．５８（ｍ，１Ｈ）；３．８
３（ｍ，２Ｈ）；３．５２，３．４０（２ｍ，６Ｈ）；
２．２２（ｔ，２Ｈ）；１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．５
５（ｍ，１０Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．３１
（ｍ，６Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｌ
ｉ），３０９および２７５。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ，Ｃ20Ｈ
38Ｏ5 Ｌｉ，理論値：３６５．２８７９，実測値：３６
５．２８７０（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００３９】例２０ ｔ−ブチル−５−（１−テトラヒドロピラニルオキシ−
ヘキサン−６−オキサ）ペンタノエート（３４） トル
エン（２ｍｌ）中の２６（０．７ｇ、０．００３５ｍｏ
ｌ）およびｔ−ブチル−５−ブロモバレレート３０
（０．６ｇ、０．００２９ｍｏｌ）の氷冷溶液に、５０
％ＮａＯＨ水溶液（１．４ｍｌ）およびテトラブチルア
ンモニウムハイドロジェンサルフェート（０．１２ｇ、
０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃
にて３０分間、次いで室温で４時間攪拌した。該反応物
を１０ｍＬの氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍ
Ｌ）を用いて抽出した。有機相を水（３×１５ｍＬ）に
より洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、真空下で濃縮
して淡黄色の液体（１．１ｇ）を得、これを０．２％Ｅ
ｔ 3 Ｎを含むヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを溶離液と
して使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し
た。未反応のブロモバレレート３０（０．３１ｇ、４６
％）が最初に溶出し、標記化合物３４が続いて溶出し
た。１２を含むクロマトグラフィ画分を合し、濃縮し、
高真空下で乾燥させて０．３４ｇの３４（３２％）を無
色油状物として得た。Ｒｆ０．６３（ヘキサン中の５０
％ＥｔＯＡｃ） 1Ｈ ＮＭＲ，４．５６（ｔ，１Ｈ）；
３．８７（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．３
９（ｍ，６Ｈ）；２．２４（ｔ，２Ｈ），１．３−１．
９（ｍ，２７Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ ３７６（Ｍ＋
ＮＨ4）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ，Ｃ 20Ｈ38Ｏ5 Ｌｉ，理論
値：３６５．２８７９，実測値：３６５．２９０１。
【００４０】例２１ ｔ−ブチル−２−（１−テトラヒドロピラニルオキシ−
ノナン−９−オキサ）アセテート（３５） 例１８にお
ける化合物３２の調製と同様な方法で標記化合物を調製
した。収率６４％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：
４．５８（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｓ，２Ｈ）；３．８５
および３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．５（ｔ，２Ｈ）；
３．３９（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｍ，１０Ｈ）；１．
４８（ｓ，９Ｈ）；１．３１（ｍ，１０Ｈ）。ＦＡＢＭ
Ｓ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｌｉ），３０９および２２
５。
【００４１】例２２ ｔ−ブチル−９−（１−ヨウド−エタン−２−オキサ）
ノナノエート（３６） ｐ−トルエンスルフォン酸（０．
１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３ｍｌ）
中の３２（０．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で
１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ3 （０．１ｇ）を添加し、該
混合物を濃縮した。残渣をヘキサン中の２５％ＥｔＯＡ
ｃを用いたフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）
により精製して０．５２ｇの無色液体を得た。この生成
物をアセトニトリル（７ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル
トリフェノキシホスホニウム（１．１５ｇ、２．５ｍｍ
ｏｌ）を加え、該混合物を室温にて４時間攪拌した。該
反応混合物を乾燥まで濃縮し、水（１５ｍｌ）を加え、
そして該混合物をエチルアセテート（３×１５ｍｌ）に
より抽出した。有機相を５％ナトリウムチオサルフェー
ト（１０ｍｌ）、水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮した。残渣をヘキサン中の４
％エチルアセテートを用いたフラッシュクロマトグラフ
ィ（シリカゲル）により精製し、標記化合物３６（０．
４６ｇ、６６％）を無色液体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ），δ：３．６８（ｔ，２Ｈ）；３．４７
（ｔ，２Ｈ）；３．２５（ｔ，２Ｈ）；２．２（ｔ，２
Ｈ）；１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；
１．３１（ｍ，８Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１
（Ｍ＋Ｌｉ），３３５，３２９および２５３。ＨＲＭ
Ｓ：ｍ／ｚ，Ｃ15Ｈ29ＩＯ3 Ｌｉ，理論値：３９１．１
３２２，実測値：３９１．１３６４（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００４２】例２３ ｔ−ブチル−８−（１−ヨウド−プロパン−３−オキ
サ）オクタノエート（３７） 例２２における化合物３
６の調製と同様な方法で３３から標記化合物３７を調製
した。収率６５％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
３．４４（ｍ，４Ｈ）；３．２８（ｔ，２ＨＪ＝６．９
Ｈｚ）；２．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．０
５（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｍ，４Ｈ）；１．４４
（ｓ，９Ｈ）；１．３２（ｍ，６Ｈ），ＦＡＢＭＳ：ｍ
／ｚ，３９１（Ｍ＋Ｌｉ），３３５。ＨＲＭＳ：ｍ／
ｚ，Ｃ15Ｈ29ＩＯ3 Ｌｉ，理論値：３９１．１３２２，
実測値：３９１．１３５３（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００４３】例２４ ｔ−ブチル−５−（１−ヨウド−ヘキサン−６−オキ
サ）ペンタノエート（３８） 例２２における化合物３
６の調製と同様な方法で３４から標記化合物３８を調製
した。収率７７％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），δ：
３．３９（ｍ，４Ｈ）；３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ）；２．２４（ｔ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２
Ｈ）；１．６（ｍ，６Ｈ）；１．４９（ｓ，９Ｈ）；
１．３９（ｍ，４Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ ３９１
（Ｍ＋Ｌｉ）；３３５および２１１。ＨＲＭＳ：ｍ／
ｚ，Ｃ15Ｈ29ＩＯ3 Ｌｉ，理論値：３９１．１３２２，
実測値：３９１．１３７４（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００４４】例２５ ｔ−ブチル−２−（１−ヨウド−ノナン−９−オキサ）
アセテート（３９） 例２２における化合物３６の調製と
同様な方法で３５から標記化合物３９を調製した。収率
６９％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：３．９５
（ｓ，２Ｈ）；３．５（ｔ，２Ｈ）；３．１９（ｔ，２
Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，２Ｈ）；１．
４８（ｓ，９Ｈ）；１．３（ｍ，１０Ｈ）。ＦＡＢＭ
Ｓ：ｍ／ｚ，３９１（Ｍ＋Ｌｉ）；３３５，３２９，２
８３および２５３。
【００４５】例２６ ９−（１−アジド−エタン−２−オキサ）ノナノエート
（４０） 四塩化炭素（３ｍｌ）中の３６（０．４５
ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルシラン
（０．２５ｍｌ）の溶液を、室温にて１．５時間攪拌し
た。該溶液を減圧下で濃縮し、０．５Ｎ ＨＣｌ（５ｍ
ｌ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）を加えた。有機
相を水（３×１０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2
ＳＯ4 ）、濃縮し、残渣を真空中で乾燥させて０．３６
ｇを得た。この生成物をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、
ナトリウムアジド（０．２４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およ
び１８−クラウン−６（０．０２５ｇ、０．０９５ｍｍ
ｏｌ）を添加し、該混合物を室温で６時間攪拌した。該
溶液を濃縮し、０．５Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、該
混合物をエチルアセテート（２×１０ｍｌ）により抽出
した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、減圧下で濃縮し、そして残渣をヘキサン中の２
０％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィに
より精製して標記化合物４０（０．１９ｇ、６４％）を
無色の液体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ：３．６（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ）；３．
３８（ｔ，２Ｈ）；２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；１．３２（ｍ，８Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２４．６０；２５．８
６；２８．９１；２９．０９，２９．１３；２９．５
３；３４．０２；５０．７２；６９．４４；７１．３
９，１８０．０９。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋
ＮＨ4 + ）；２４４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝Ｃ
11Ｈ21Ｎ 3 Ｏ3 Ｌｉ，理論値：２５０．１７４３，実測
値：２５０．１７３１（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００４６】例２７ ８−（１−アジド−プロパン−３−オキサ）オクタン酸
（４１） 反応化合物３７を同等量の３６に代えて用い
たことを除き、例２６における化合物４０の調製と同様
な方法によって標記化合物４１を調製した。収率６５
％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ：３．４８（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；３．４１（ｍ，４Ｈ）；２．
３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．８４（ｍ，２
Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；１．３４（ｍ，６Ｈ）．13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）δ：２４．４２，２５．７
６，２８．５９，２９．０５，２９．３７，３３．８
６，４８．３６，６７．１１，７０．９２，１７９．８
８。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋ＮＨ4 + ）；２
４４（Ｍ＋Ｈ）および２１６。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝Ｃ11
Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 Ｌｉ，理論値：２５０．１７４３，実測
値：２５０．１７０２（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００４７】例２８ ５−（１−アジド−ヘキサン−６−オキサ）ペンタン酸
（４２） 反応化合物３８を同等量の３６に代えて用い
たことを除き、例２６における化合物４０の調製と同様
な方法によって標記化合物４２を調製した。収率７３
％。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ：３．４（ｍ，４
Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．４
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．６５（ｍ，８
Ｈ）；１．３９（ｍ，４Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ：２
６１（Ｍ＋ＮＨ4 + ）；２４４（Ｍ＋Ｈ）および２１
６。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝Ｃ11Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 Ｌｉ，理論
値：２５０．１７４３，実測値：２５０．１７７９（Ｍ
＋Ｌｉ）。
【００４８】例２９ ２−（１−アジド−ノナン−９−オキサ）酢酸（４３）
反応化合物３９を同等量の３６に代えて用いたことを
除き、例２６における化合物４０の調製と同様な方法に
よって標記化合物４３を調製した。収率５０％。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ：４．０９（ｓ，２Ｈ，ＯＣ
Ｈ2 ）；３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．
２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．６１（ｍ，４
Ｈ）；１．３２（ｍ，１０Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝
２５０（Ｍ＋Ｌｉ）および２２８。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝
Ｃ11Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 Ｌｉ，理論値：２５０．１７４３，実
測値：２５０．１７４１（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００４９】例３０ １２−（テトラゾリル）ドデカン酸（４６） ＤＭＦ
（１ｍｌ）中のＮａＨ（０．０４５ｇ、油中に８０％の
懸濁液）の懸濁液に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のテトラゾー
ル４４（０．０９５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を添
加した。該反応試剤を１５分間攪拌した後に、１２−ヨ
ウ化−ドデカン酸４５（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の
溶液を加えた。得られた混合物を、室温にて１時間、５
５℃にて１．５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。
残渣を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）にて処理し、ＥｔＯＡｃ
（２×１０ｍｌ）により抽出した。有機層を水により洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減圧下で濃縮して残
渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶させて標記化合物４
６（０．０９５ｇ、２６％）を、Ｎ−３およびＮ−１異
性体のそれぞれの１：３混合物として得た。この混合物
をＮＭＴの基質として直接に試験した。 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ） δ：８．５９および８．５（２ｓ，１
Ｈ）；４．６５ａｎｄ４．４３（２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）；２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．２
６（ｍ，１４Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋
Ｈ）；２５１および２４１。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝Ｃ13Ｈ
24Ｎ4 Ｏ2 Ｌｉ，理論値：２７５．２０５９，実測値：
２７５．２００４（Ｍ＋Ｌｉ）。
【００５０】例３１ １２−〔１，２，４〕トリアゾリルドデカン酸（４８）
０℃に冷却されたＤＭＦ中の水素化ナトリウム（０．
０５ｇ、油中の８０％懸濁液）の懸濁液に１，２，４−
トリアゾール４７（０．０９５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の溶液を滴々加えた。該反応
混合物を０℃にて３０分間攪拌し、ＤＭＦ（１ｍｌ）中
の１２−ヨウ化ドデカン酸４５（０．２ｇ、０．６ｍｍ
ｏｌ）および１８−クラウン−６（０．０１ｇ、０．０
３８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温にて１時間および６
０℃にて１．５時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で留去
し、残渣を水（５ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌによ
りｐＨ６に酸性化し、エチルアセテート（２×１５ｍ
ｌ）により抽出した。有機相を水（２×１０ｍｌ）によ
り洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして減圧下で
濃縮した。残渣をエチルアセテート、ヘキサン（１：
１）から結晶化させ、４８（０．０５５ｇ、３４％）を
白色粉末として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ：８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ），
４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３５
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．８８（ｍ，２
Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｍ，１４
Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【００５１】例３２ １２−（Ｎ−２−〔１，２，３〕トリアゾリル）ドデカ
ン酸（５０） ０℃に冷却したＤＭＦ（４ｍｌ）中の水
素化ナトリウム（０．１３ｇ、油中の８０％懸濁液）の
懸濁液に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の１，２，３−テトラゾ
ール４９（０．２８ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の溶液を
滴々加えた。０．５時間後に、１８−クラウン−６
（０．０２５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および１２−ヨ
ウドドデカン酸４５（０．５ｇ、０．００１６ｍｍｏ
ｌ）を加え、該混合物を室温にて１時間、および６０℃
にて１．５時間、窒素雰囲気下で攪拌した。該反応混合
物を真空下で濃縮し、残渣を水（１０ｍｌ）に溶解さ
せ、冷１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた混合物をエチ
ルアセテート（３×１５ｍｌ）にて抽出した。有機相を
水（２×１０ｍｌ）により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、減圧下で濃縮し、そして残渣をエチルアセテー
トから結晶化させて標記化合物５０（０．１２ｇ、２８
％）を白色結晶物質として得た。ｍ．ｐ．７９−８０
℃； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ：７．５９（ｓ，
２Ｈ），４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．
３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９５（ｍ，２
Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，１４
Ｈ）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｌｉ）。ＨＲ
ＭＳ：ｍ／ｚ＝Ｃ14Ｈ25Ｎ 3 Ｏ2Ｌｉ，理論値：２７
４．２１０７，実測値：２７４．２１０５。
【００５２】例３３ Ａ．前述の例示的な特定の例において調製した代表的化
合物を、ＨｅｕｃｋｅｒｏｔｈらのＰｒｏｃ．Ｎａｔ’
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５，８７９５−８７
９９（１９８８）によって発行されているように慣用の
インビトロ酵母Ｎ−ミリストイルトランスフェラーゼ
（ＮＭＴ）アッセイにて分析した。このアッセイにおい
て、試験化合物を最初にそれぞれの脂肪アシルＣｏＡ誘
導体に変換し、次いで酵母ＮＭＴの基質として試験し
た。アッセイ条件〔基本的にはＴｏｗｌｅｒおよびＧｌ
ａｓｅｒのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ８３，２８１２−２８１６（１９８６）に報告され
ているものと同じである〕は、次の通りである：
【００５３】１．リガーゼ反応：３．３μモル脂肪酸、
５ｍＭ ＡＴＰおよび１ｍＭ ＣｏＡを、１５−１５０
ミリ単位のＣｏＡリガーゼ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中、
１単位／ｍｌ、ｐＨ７．３）と共に、１０ｍＭ ＴＲＩ
Ｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１ｍＭジチオスレイトール、
５ｍＭ ＭｇＣｌ2 および０．１ｍＭ ＥＧＴＡからな
る緩衝液中で、全体積５０μｌをもって３０℃にて２５
分間熟成した。
【００５４】２．ＮＭＴアッセイ：５０μｌのＣｏＡリ
ガーゼ混合物を、１０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、ｐＨ
７．４、１ｍＭジチオスイレトール、０．０１ｍＭＥＧ
ＴＡおよびアプロチニン（１０μｇ／ｍｌ）からなる緩
衝液の９０μＭペプチド（ＧＳＡＡＳＡＲＲ−ＮＨ2 ）
の溶液５０μｌに加えた。次いで０．４単位の酵母Ｎ−
ミリストイルトランスフェラーゼを加え、該反応混合物
を３０℃にて１０分間熟成した。該ペプチドは、３位に
おいてトリチウム化アラニンにより標識されていた。反
応を、１２０μｌのＴＣＡ−ＭｅＯＨにより停止させ、
７５μｌを逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣカラムに注入し、１０
０分間にわたる０−１００％のアセトニトリルの直約勾
配（水およびアセトニトリルの両者ともに０．１％トリ
フルオロ酢酸を含む）により溶出させた。放射活性は、
クェンチングについて補正したオンライン放射能検出器
で評価した。各アジド−置換脂肪アシルペプチド生成物
の放射活性量を測定し、次いで並行して操作したアッセ
イで得られたミリストイルペプチドの量について標準化
した。各脂肪酸類似体の活性は、従って、未置換ミリス
テート（対照）により示された活性に対する百分率で示
され、下記の表１中に記録されている。
【００５５】
【表１】 表１ アジド置換脂肪酸類似体の基質活性 ──────────────────────────────────── 合成例 ミリステート類似体 活性 試験化合物 試験化合物 （ミリステートの％） ──────────────────────────────────── 例１ Ｎ3 （ＣＨ2 ）11ＣＯＯＨ（１） １４２ 例２ Ｎ3 （ＣＨ2 ）10ＣＯＯＨ（２） １００ 例３ Ｎ3 （ＣＨ2 ）8 ＣＯＯＨ（３） ５５ 例２６ Ｎ3 （ＣＨ2 ）2 −Ｏ−（ＣＨ2 ）8 ＣＯＯＨ(40) ２８ 例２７ Ｎ3 （ＣＨ2 ）3 −Ｏ−（ＣＨ2 ）7 ＣＯＯＨ(41) ４２ 例２８ Ｎ3 （ＣＨ2 ）6 −Ｏ−（ＣＨ2 ）4 ＣＯＯＨ(42) ６２ 例２９ Ｎ3 （ＣＨ2 ）9 −Ｏ−ＣＨ2 ＣＯＯＨ(43) １１ 例１０ Ｎ3 （ＣＨ2 ）6 −Ｓ−（ＣＨ2 ）4 ＣＯＯＨ(13) １０３ 例１３ Ｎ3 （ＣＨ2 ）9 −Ｓ−ＣＨ2 ＣＯＯＨ(19) １７ 例２３ Ｎ3 （ＣＨ2 ）8 −Ｓ−（ＣＨ2 ）2 ＣＯＯＨ(23) ３７ 例３０ テトラソ゛ール−（ＣＨ2 ）11 ＣＯＯＨ(46) ４６ 例３１ 1,2,4-トリアソ゛ール−（ＣＨ2 ）11 ＣＯＯＨ(48) ２３ 例３２ 1,2,3-トリアソ゛ール−（ＣＨ2 ）11 ＣＯＯＨ(50) ９９ ───────────────────────────────────
【００５６】Ｂ．前述の例示的な特定の例において調製
した代表的化合物を、抗ウイルス（ＨＩＶ）活性の評価
のために以下のようにしてインビボにおいて試験した：
【００５７】アッセイ情報 急性の感染細胞のＨＩＶ阻害アッセイ方法は、Ｐａｕｗ
ｌｅｓらのＪ．Ｖｉｒａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０，３
０９−３２１（１９８８）により報告されているものか
ら採用されている自動化されたテトラゾリウム基剤色測
定的アッセイである。アッセイは、９６穴組織培養プレ
ートにおいて行なわれる。ＣＥＭ細胞は、１０％ウシ胎
仔性血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃ
ｏ）中で生育し、次いで、ポリブレン（２μｇ／ｍｌ）
により処理した。１×１０4個の細胞を含む培地の８０
μｌの体積を、組織培養プレートの各穴に分配した。各
穴に組織培養培地に溶解した試験化合物の１００μｌ体
積（または対照として試験化合物を含まない培地）を加
え、所望の最終濃度が達成されるようにし、細胞を３７
℃にて１時間培養した。ＨＩＶ−１の凍結培養物を、ｍ
ｌあたり５×１０4 のＴＣＩＤ50の濃度（ＴＣＩＤ50＝
組織培養において５０％の細胞に感染するウイルスの投
与量）となるように培養培地中に希釈し、２０μｌ体積
のウイルス試料（１０００ＴＣＩＤ50のウイルスを含
む）を、試験化合物を含む穴および培地のみを含む穴
（感染対照細胞）に加えた。これは、感染の倍数０．１
（ＭＯＩ＝感染性ウイルス粒子の数／培養物中の細胞
数）を生じた。いくつかの穴には、ウイルスを含まない
培養培地を入れた（非感染対照細胞）。同様にして、試
験化合物の本来的毒性を、試験化合物を含むいくつかの
穴にウイルス非含有の培地を添加することによって測定
した。要約すると、組織培養プレートは、次の試験（三
つ組において）を含んでいた： 細胞 薬剤 ウイルス １． ＋ − − 非感染細胞対照 ２． ＋ ＋ − 非感染薬剤対照 ３． ＋ − ＋ 感染細胞対照 ４． ＋ ＋ ＋ テストケース
【００５８】試験２および４において試験化合物の最終
濃度は、１，１０，１００および５００μｇ／ｍｌであ
った。アジドチミジン（ＡＺＴ）を正の薬剤対照として
試験し、またドデカン酸を負の脂肪酸対照として試験し
た。試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、そしてＤＭＳＯ
の最終濃度がいかなる場合にも１．５％を越えないよう
にして組織培養培地中に希釈した。これらの条件のもと
では、対照において測定されたように、ＤＭＳＯは、結
果に対して有意な影響を与えなかった。
【００５９】ウイルスの添加に続き、細胞を３７℃の加
湿された５％ＣＯ2雰囲気にて７日間培養した。感染後
７日目に、各穴の細胞を再懸濁し、アッセイのために各
細胞懸濁物から１００μｌの試料を取り出した。３−
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−
ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）の５ｍ
ｇ／ｍｌ溶液の２０μｌを、各１００μｌ細胞懸濁物に
加え、該細胞を、３７℃の５％ＣＯ2 環境にて４時間培
養した。培養の間、ＭＴＴが生細胞により代謝的に低減
し、細胞内に着色性のホルマザン生成物の産生を生じ
る。細胞を溶解させるために、各試料に０．０１Ｎ Ｈ
Ｃｌ中の１０％ドデシル硫酸ナトウリムを１００μｌ加
え、試料を一夜培養した。各試料の吸光度を５９０ｎｍ
においてＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓのマイク
ロプレート読取装置を用いて測定した。試験化合物によ
る、ウイルス誘発細胞殺傷効果（ＣＰＥ）の低減百分率
を、以下の表２の下に示した式を用いて決定した。
【００６０】抗ウイルス試験の結果を、以下の表２中に
細胞殺傷効果（ＣＰＥ）の低減百分率で示した。５０％
の細胞殺傷効果を阻害する阻害投与量をＩＤ50（μｇ／
ｍｌ）として示す。
【００６１】
【表２】 表２ ミリステート類似体の抗ウイルス性評価 ＣＰＥa の低減百分率 ──────────────────────────────────── 濃度μ ID50 化合物 100 10 1 （μg/ml) ──────────────────────────────────── 13- オキサミリステート T 43.5 c 66.4 0.3正の対照 デカン酸 T 11.3 7.7 ---負の対照 （Ｃ10）b 12- アジドドデカン酸(1) T 38.2 c 81.7 0.3 11- アジドウンデカン酸(2) T 34.6 c 16.3 --- 12- アジド-9- オキサ-DDA(41) --- 66 14 5 12- アジド-3- オキサ-DDA(43) --- --- --- 不活性 12- アジド-6- オキサ-DDA(42) --- 20 4 不活性 12- アジド-3- チア-DDA(19) T 54 1 9.2 12- アジド-4- チア-DDA(23) T 0 0 不活性 12- アジド-6- チア-DDA(13) T 14 0 不活性 12- テトラゾイル-DDA(46) --- 65 12 5.9 12-(1,2,4-トリアゾイル)-DDA(48) T 66 24 4.2 12-(1,2,3-トリアゾイル)-DDA(50) T 30.8 19.5 --- ──────────────────────────────────── ＤＤＡ＝ドデカン酸化合物 0.5μ/ml 0.1μg/ml 0.01μg/ml 0.001μg/ml ID50( μg/ml) AZT 87.8 100.8 84.8 58.2 <0.001 ───────────────────────────────────
【００６２】a ウイルス性ＣＰＥの低減百分率を次式に
より計算した：
【数１】
【００６３】b 溶解性の問題；最も高い試験濃度で沈
殿。c この試験濃度における部分的毒性のために値は人口的
に低いであろう。
【００６４】ここに記述した生物学的に活性な脂肪酸類
似体は、ＨＩＶ等のレトロウイルスに感染した哺乳動物
宿主または宿主細胞に対し、慣用の方法、好ましくは製
薬学的に許容される希釈剤および担体を用いた剤型で投
与するために使用することができる。投与すべき該活性
薬剤の量は、有効量、すなわち医学的に利益をもたらす
が、その使用に伴う優位性を越えるような毒性効果は示
さない量である。ヒト成人の投与量は、通常、該活性化
合物約１ミリグラムを越える範囲であることが期待され
る。好適な投与経路は、非経口投与も可能であるが、カ
プセル、錠剤、シロップ、エリクシール等の形態におけ
る経口的経路である。製薬学的に許容される希釈剤およ
び担体中の該活性化合物の治療学的投与形態における適
切な剤型は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｒｔｈ
ｕｒ Ｏｓａｌ編，１６版，１９８０，Ｍａｃｋ Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ等の当
該分野の一般的教科書を参照して調製することができ
る。
【００６５】本願の開示を読んだ後には、当業者には本
発明の精神および範囲を離れることなく、種々の他の例
が明白であろう。このような他のすべては、添付した特
許請求の範囲内に包含されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 257/04 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 3/08 7731−4Ｈ 15/12 7731−4Ｈ Ｃ１２Ｎ 5/06 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｂ 8214−4Ｂ (72)発明者 ジエフレイ アイバン ゴードン アメリカ合衆国ミズリー州オリベツテ，ス テイシイ ドライブ 12

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記構造式、 Ｚ−（ＣＨ2 ）x ＣＯＯＲ 式中、Ｚ＝アジド、テトラゾリルまたはトリアゾリル、 Ｒ＝ＨまたはＣ1 −Ｃ8 アルキル、および ｘ＝８−１２、 を有する脂肪酸類似体のＣｏＡエステルを、Ｎ−ミリス
    トイルトランスフェラーゼ供給源の存在下でペプチドま
    たは蛋白質と反応させることを含んでなるペプチドまた
    は蛋白質のアシル化方法。
  2. 【請求項２】 ３位の炭素からＺの２個の炭素までのメ
    チレン基が、酸素または硫黄に置き換えられている請求
    項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 哺乳動物宿主または宿主細胞を、下記構
    造式、 Ｚ−（ＣＨ2 ）x ＣＯＯＲ 式中、Ｚ＝アジド、テトラゾリルまたはトリアゾリル、 Ｒ＝ＨまたはＣ1 −Ｃ8 アルキル、および ｘ＝８−１２、 を有する脂肪酸類似体のウイルス阻害的に有効な量をも
    って処理することを含んでなるウイルス感染した哺乳動
    物宿主または宿主細胞におけるウイルス阻害方法。
  4. 【請求項４】 ３位の炭素からＺの２個の炭素までのメ
    チレン基が、酸素または硫黄に置き換えられている請求
    項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 該ウイルスがＨＩＶである請求項３に記
    載の方法。
  6. 【請求項６】 該脂肪酸類似体が、１２−アジドドデカ
    ン酸である請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 該脂肪酸類似体が、２−（１−アジド−
    ノナン−９−チア）−酢酸である請求項５に記載の方
    法。
  8. 【請求項８】 該脂肪酸類似体が、８−（１−アジド−
    プロパン−３−オキサ）−オクタン酸である請求項５に
    記載の方法。
  9. 【請求項９】 該脂肪酸類似体が、１２−（テトラゾー
    ル）−ドデカン酸である請求項５に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 該脂肪酸類似体が、１２−（〔１，
    ２，４〕−トリアゾリル）−ドデカン酸である請求項５
    に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 該脂肪酸類似体が、１２−（〔１，
    ２，３〕−トリアゾリル）−ドデカン酸である請求項５
    に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 ミリストイル化酵素の基質としての活
    性を有し、下記化学構造式、 Ｚ−（ＣＨ2 ）x ＣＯＯＲ 式中、Ｚ＝アジド、テトラゾリルまたはトリアゾリル、 Ｒ＝ＨまたはＣ1 −Ｃ8 アルキル、 ｘ＝８−１２、および ３位の炭素からＺの２個の炭素までのメチレン基が、酸
    素または硫黄に置き換えられている、を有するアジド−
    置換脂肪酸類似体化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｚがアジドであり、ＲがＨであり、か
    つメチレン基が酸素で置き換えられる請求項１２に記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 ｘが６であり、６位の炭素におけるメ
    チレン基が酸素で置き換えられる請求項１３に記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】 ｘが３であり、９位の炭素におけるメ
    チレン基が酸素で置き換えられる請求項１３に記載の化
    合物。
  16. 【請求項１６】 Ｚがアジドであり、ＲがＨであり、か
    つメチレン基が硫黄で置き換えられる請求項１２に記載
    の化合物。
  17. 【請求項１７】 ｘが６であり、６位の炭素におけるメ
    チレン基が硫黄で置き換えられる請求項１６に記載の化
    合物。
JP3264053A 1990-10-12 1991-10-11 アジド−置換脂肪酸類似体酵素基質 Pending JPH0517423A (ja)

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