JPH0517449A - ベンズイミダゾール誘導体、その製造法、それを有効成分とする制吐剤およびその製造用中間体 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体、その製造法、それを有効成分とする制吐剤およびその製造用中間体Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 下式（Ｉ）
【化１】
で示されるベンズイミダゾ−ル誘導体またはその薬理学
的に許容される酸付加塩。 【効果】 上記の新規ベンズイミダゾ−ル誘導体は、持
続的な５−ＨＴ3拮抗作用を有し、シスプラチンにより
誘発された嘔吐に対する予防効果および治療効果を示
し、また低毒性であることから、シスプラチン等による
癌化学療法に伴う嘔吐に対する制吐剤として有用であ
る。
的に許容される酸付加塩。 【効果】 上記の新規ベンズイミダゾ−ル誘導体は、持
続的な５−ＨＴ3拮抗作用を有し、シスプラチンにより
誘発された嘔吐に対する予防効果および治療効果を示
し、また低毒性であることから、シスプラチン等による
癌化学療法に伴う嘔吐に対する制吐剤として有用であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規ベンズイミダゾ−ル
誘導体、その製造法、それを有効成分とする制吐剤およ
びその製造用中間体に関する。さらに詳しくは、下式
（Ｉ）
誘導体、その製造法、それを有効成分とする制吐剤およ
びその製造用中間体に関する。さらに詳しくは、下式
（Ｉ）
【０００２】
【化１】
で示されるベンズイミダゾ−ル誘導体またはその薬理学
的に許容される酸付加塩、その製造法、それを有効成分
とする制吐剤およびその製造用中間体に関する。
的に許容される酸付加塩、その製造法、それを有効成分
とする制吐剤およびその製造用中間体に関する。
【０００３】
【従来の技術】癌治療においてシスプラチン等の化学療
法剤の存在は欠くことのできないものである。しかし、
その一方で嘔吐等の副作用が問題となり、治療の継続を
困難にしている。
法剤の存在は欠くことのできないものである。しかし、
その一方で嘔吐等の副作用が問題となり、治療の継続を
困難にしている。
【０００４】最近、この嘔吐の発現は、セロトニン［5-
ヒドロキシトリプタミン（以下、５−ＨＴと言う）］受
容体の１つと関連することが判ってきた。５−ＨＴは体
内の神経伝達物質の１つであり、５−ＨＴが関与する受
容体は大別すると５−ＨＴ1、５−ＨＴ2、５−ＨＴ3 の
３つが知られている。このうち癌化学療法に伴う嘔吐に
は５−ＨＴ3受容体が関与している。つまり化学療法剤
投与により５−ＨＴが遊離し、その遊離した５−ＨＴが
腹部の５−ＨＴ3受容体に結合することにより、腹部迷
走神経を介して延髄第４脳室に存在する化学受容器引金
帯そして嘔吐中枢が刺激され、その結果嘔吐が生じる。
ヒドロキシトリプタミン（以下、５−ＨＴと言う）］受
容体の１つと関連することが判ってきた。５−ＨＴは体
内の神経伝達物質の１つであり、５−ＨＴが関与する受
容体は大別すると５−ＨＴ1、５−ＨＴ2、５−ＨＴ3 の
３つが知られている。このうち癌化学療法に伴う嘔吐に
は５−ＨＴ3受容体が関与している。つまり化学療法剤
投与により５−ＨＴが遊離し、その遊離した５−ＨＴが
腹部の５−ＨＴ3受容体に結合することにより、腹部迷
走神経を介して延髄第４脳室に存在する化学受容器引金
帯そして嘔吐中枢が刺激され、その結果嘔吐が生じる。
【０００５】５−ＨＴ3拮抗作用を有するオンダンセト
ロン(GR38032F、下式参照) がシスプラチン等の化学療法
剤の投与に伴う嘔吐の抑制に有効であることが報告され
ている［ Cancer.Chemother.Pharmacol.,23 ,389-391(1
989)］。
ロン(GR38032F、下式参照) がシスプラチン等の化学療法
剤の投与に伴う嘔吐の抑制に有効であることが報告され
ている［ Cancer.Chemother.Pharmacol.,23 ,389-391(1
989)］。
【０００６】
【化３】
一方、2-(4- メチル-1- ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル誘導体の医薬への応用については、既に知られてい
る。例えば、特開昭50-126682 号には鎮痛、消炎作用を
有する2-(4- メチル-1- ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル誘導体が開示されており、1-メチル-2-(4-メチル-1
- ピペラジニル) ベンズイミダゾール（化合物Ａ）等が
例示されている。しかし、2-(4- メチル-1- ピペラジニ
ル）ベンズイミダゾ−ル誘導体の５−ＨＴ3拮抗作用お
よびこれに基づく制吐作用については何ら知られていな
い（後記試験例１参照）。
−ル誘導体の医薬への応用については、既に知られてい
る。例えば、特開昭50-126682 号には鎮痛、消炎作用を
有する2-(4- メチル-1- ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル誘導体が開示されており、1-メチル-2-(4-メチル-1
- ピペラジニル) ベンズイミダゾール（化合物Ａ）等が
例示されている。しかし、2-(4- メチル-1- ピペラジニ
ル）ベンズイミダゾ−ル誘導体の５−ＨＴ3拮抗作用お
よびこれに基づく制吐作用については何ら知られていな
い（後記試験例１参照）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等はシスプラ
チン等による癌化学療法に伴う嘔吐に対して、強力で、
しかも持続的な抑制作用を示す５−ＨＴ3拮抗作用に基
づく新規な制吐剤の開発を目的として種々検討を加え
た。
チン等による癌化学療法に伴う嘔吐に対して、強力で、
しかも持続的な抑制作用を示す５−ＨＴ3拮抗作用に基
づく新規な制吐剤の開発を目的として種々検討を加え
た。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は検討を重ね
た結果、前記式（Ｉ）で示される新規なベンズイミダゾ
−ル誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩
が、斯かる要請を満足することを見い出して本発明を完
成した。
た結果、前記式（Ｉ）で示される新規なベンズイミダゾ
−ル誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩
が、斯かる要請を満足することを見い出して本発明を完
成した。
【０００９】本発明のベンズイミダゾ−ル誘導体（Ｉ）
は、下式（ＩＩ）
は、下式（ＩＩ）
【００１０】
【化２】
で示される化合物に不活性溶媒中、化合物（ＩＩ）に対
して通常４〜７当量の還元剤を室温から還流条件下で１
〜10時間反応させることによって製造することができ
る。還元剤としては、例えば亜鉛と塩酸、鉄と塩酸、塩
化第一スズと塩酸等が用いられる。
して通常４〜７当量の還元剤を室温から還流条件下で１
〜10時間反応させることによって製造することができ
る。還元剤としては、例えば亜鉛と塩酸、鉄と塩酸、塩
化第一スズと塩酸等が用いられる。
【００１１】本発明化合物（Ｉ）は、更に必要に応じ、
常法に従って薬理学的に許容される酸付加塩に導くこと
ができる。
常法に従って薬理学的に許容される酸付加塩に導くこと
ができる。
【００１２】本発明化合物の薬理学的に許容される酸付
加塩としては、塩酸、硫酸等の無機酸との塩、マレイン
酸、フマル酸等の有機酸との塩が挙げられる。
加塩としては、塩酸、硫酸等の無機酸との塩、マレイン
酸、フマル酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００１３】上記製造法において用いられる化合物（Ｉ
Ｉ）（製造用中間体）は文献未記載の新規化合物であ
り、例えば以下の方法によって製造することができる。
Ｉ）（製造用中間体）は文献未記載の新規化合物であ
り、例えば以下の方法によって製造することができる。
【００１４】
【化４】
即ち、まず化合物（ＩＩＩ）とイソプロピルアミンを反
応させることにより化合物（ＩＶ）を得る。次に、（Ｉ
Ｖ）に塩酸存在下、亜鉛を作用させることにより化合物
（Ｖ）とした後、尿素を反応させ化合物（ＶＩ）を得
る。この化合物（ＶＩ）にオキシ塩化リンを作用させる
ことにより化合物（ＶＩＩ）とし、これにN-メチルピペ
ラジンを反応させ化合物（ＶＩＩＩ）を得る。更に、化
合物（ＶＩＩＩ）に発煙硝酸を酢酸中で作用させるか、
または化合物（ＶＩＩＩ）に濃硝酸を濃硫酸中低温で作
用させることにより化合物（ＩＩ）を製造することがで
きる（後記製造例参照）。
応させることにより化合物（ＩＶ）を得る。次に、（Ｉ
Ｖ）に塩酸存在下、亜鉛を作用させることにより化合物
（Ｖ）とした後、尿素を反応させ化合物（ＶＩ）を得
る。この化合物（ＶＩ）にオキシ塩化リンを作用させる
ことにより化合物（ＶＩＩ）とし、これにN-メチルピペ
ラジンを反応させ化合物（ＶＩＩＩ）を得る。更に、化
合物（ＶＩＩＩ）に発煙硝酸を酢酸中で作用させるか、
または化合物（ＶＩＩＩ）に濃硝酸を濃硫酸中低温で作
用させることにより化合物（ＩＩ）を製造することがで
きる（後記製造例参照）。
【００１５】本発明化合物は、後述する如く持続的な５
−ＨＴ3拮抗作用を有し、シスプラチンにより誘発され
た嘔吐に対する予防効果および治療効果を示し、また低
毒性であることから、シスプラチン等による癌化学療法
に伴う嘔吐に対する制吐剤として有用である。
−ＨＴ3拮抗作用を有し、シスプラチンにより誘発され
た嘔吐に対する予防効果および治療効果を示し、また低
毒性であることから、シスプラチン等による癌化学療法
に伴う嘔吐に対する制吐剤として有用である。
【００１６】本発明化合物を癌化学療法に伴う嘔吐の治
療のために使用する場合、通常の剤形に製剤化した後、
経口もしくは注射剤として用いる。
療のために使用する場合、通常の剤形に製剤化した後、
経口もしくは注射剤として用いる。
【００１７】経口投与剤形としては、錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤等の固形製剤等のほか、シッロプ剤等の
液剤が含まれる。斯かる製剤の調製は常法によって行わ
れ、固形製剤については通常の医薬添加物、例えば、乳
糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロ−ス、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、軽
質無水ケイ酸、タルク等を用いて製剤化される。カプセ
ル剤はそのようにして調製された顆粒剤、散剤等を適当
なカプセルに充填して得られる。また、シロップ剤は白
糖、カルボキシメチルセルロ−ス等を含む水溶液に、本
発明化合物を溶解または懸濁させて得られる。また、注
射剤の調製は常法によって行われ、必要に応じて安定
剤、溶解補助剤等を添加することができる。
剤、カプセル剤等の固形製剤等のほか、シッロプ剤等の
液剤が含まれる。斯かる製剤の調製は常法によって行わ
れ、固形製剤については通常の医薬添加物、例えば、乳
糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロ−ス、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、軽
質無水ケイ酸、タルク等を用いて製剤化される。カプセ
ル剤はそのようにして調製された顆粒剤、散剤等を適当
なカプセルに充填して得られる。また、シロップ剤は白
糖、カルボキシメチルセルロ−ス等を含む水溶液に、本
発明化合物を溶解または懸濁させて得られる。また、注
射剤の調製は常法によって行われ、必要に応じて安定
剤、溶解補助剤等を添加することができる。
【００１８】本発明化合物の投与量は、症状、体重、年
令等によって一定しないが、経口投与の場合、通常、成
人１日当たり0.2 〜200 μg/kgであり、これを１度にま
たは２〜３回に分けて投与する。また、注射の場合、通
常、成人１日当たり0.1 〜100 μg/kgであり、これを１
度にまたは２〜３回に分けて投与する。
令等によって一定しないが、経口投与の場合、通常、成
人１日当たり0.2 〜200 μg/kgであり、これを１度にま
たは２〜３回に分けて投与する。また、注射の場合、通
常、成人１日当たり0.1 〜100 μg/kgであり、これを１
度にまたは２〜３回に分けて投与する。
【００１９】
【発明の作用効果】本発明化合物は５−ＨＴにより誘発
されたベゾルド・ヤ−リッシュ反射に対して強い拮抗作
用（５−ＨＴ3拮抗作用）を示し、その作用が長時間持
続した（後記試験例１参照）。また、シスプラチンによ
り誘発された嘔吐に対して強い予防効果と治療効果を示
した（後記試験例２参照）。そして、本発明化合物の毒
性は低い（後記試験例３参照）。
されたベゾルド・ヤ−リッシュ反射に対して強い拮抗作
用（５−ＨＴ3拮抗作用）を示し、その作用が長時間持
続した（後記試験例１参照）。また、シスプラチンによ
り誘発された嘔吐に対して強い予防効果と治療効果を示
した（後記試験例２参照）。そして、本発明化合物の毒
性は低い（後記試験例３参照）。
【００２０】以上の事実より本発明化合物は、シスプラ
チン等の癌化学療法に伴う嘔吐に対して、強力で、しか
も持続的な抑制作用を示す安全性の高い制吐剤になり得
る。以下、本発明化合物の作用効果を試験例を挙げて説
明する。
チン等の癌化学療法に伴う嘔吐に対して、強力で、しか
も持続的な抑制作用を示す安全性の高い制吐剤になり得
る。以下、本発明化合物の作用効果を試験例を挙げて説
明する。
【００２１】試験例１
５−ＨＴ3拮抗作用：
（試験化合物）
（１） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル（本発明化合物） （２） １−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ベンズイミダゾ−ル（化合物Ａ、特開昭50-12668
2 号記載の化合物） （３） オンダンセトロン（対照化合物）
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル（本発明化合物） （２） １−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ベンズイミダゾ−ル（化合物Ａ、特開昭50-12668
2 号記載の化合物） （３） オンダンセトロン（対照化合物）
【００２２】（試験方法）５−ＨＴ3拮抗作用は５−Ｈ
Ｔによつて誘発される反射性徐脈［ベゾルド・ヤ−リッ
シュ反射(Bezold-Jarisch reflex) ]に対する抑制作用
を指標にして、Collins 等の方法［Br.J.Pharmacol.,8
0,570P (1983)］に準じて測定した。
Ｔによつて誘発される反射性徐脈［ベゾルド・ヤ−リッ
シュ反射(Bezold-Jarisch reflex) ]に対する抑制作用
を指標にして、Collins 等の方法［Br.J.Pharmacol.,8
0,570P (1983)］に準じて測定した。
【００２３】即ち、S.D.系雄性ラット（体重200-350g）
をウレタン1.25mg/kg の腹腔内投与により麻酔し、頸動
脈にカニュ−レを挿入し、心拍数を測定した。５−ＨＴ
は生理食塩液に溶解し、静脈内投与(0.04mg/kg)した。
試験化合物は生理食塩液または５％エタノ−ル生理食塩
液に溶解し、５−ＨＴ投与５分前に静脈内投与した。試
験化合物による反射性徐脈の抑制率の用量曲線からED50
値を求め、５−ＨＴ3拮抗作用を比較した。
をウレタン1.25mg/kg の腹腔内投与により麻酔し、頸動
脈にカニュ−レを挿入し、心拍数を測定した。５−ＨＴ
は生理食塩液に溶解し、静脈内投与(0.04mg/kg)した。
試験化合物は生理食塩液または５％エタノ−ル生理食塩
液に溶解し、５−ＨＴ投与５分前に静脈内投与した。試
験化合物による反射性徐脈の抑制率の用量曲線からED50
値を求め、５−ＨＴ3拮抗作用を比較した。
【００２４】また、上記と同様にして試験化合物(上記E
D50値の約25倍量)および５−ＨＴを静脈内投与後、５−
ＨＴを経時的に静脈内投与(0.04mg/kg)し、試験化合物
による反射性徐脈の抑制率が20% 以下になるまでの時間
を測定し、５−ＨＴ3拮抗作用の作用持続時間を求めた
（但し、化合物Ａについては該拮抗作用が本発明化合物
に比較して極めて弱かったので、測定しなかった）。 （試験結果）結果を第１表に示した。
D50値の約25倍量)および５−ＨＴを静脈内投与後、５−
ＨＴを経時的に静脈内投与(0.04mg/kg)し、試験化合物
による反射性徐脈の抑制率が20% 以下になるまでの時間
を測定し、５−ＨＴ3拮抗作用の作用持続時間を求めた
（但し、化合物Ａについては該拮抗作用が本発明化合物
に比較して極めて弱かったので、測定しなかった）。 （試験結果）結果を第１表に示した。
【００２５】
【表１】
第１表
【００２６】試験例２
シスプラチンにより誘発された嘔吐に対する予防効果お
よび治療効果： （試験化合物） （１） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル（本発明化合物） （２） オンダンセトロン（対照化合物）
よび治療効果： （試験化合物） （１） ６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ
−ル（本発明化合物） （２） オンダンセトロン（対照化合物）
【００２７】（試験方法）本試験はCostall 等の方法
［Neuropharmacology,26,1321-1326(1987)] に準じて行
った。
［Neuropharmacology,26,1321-1326(1987)] に準じて行
った。
【００２８】即ち、雄性フェレット(ferret)（体重1.0-
1.6kg,1群3匹)の頸静脈に静脈内投与のためのカニュ−
レの植え込み手術を施した。予防効果は、手術後３日経
過したフェレットに生理食塩液または５％エタノ−ル生
理食塩液に溶解した試験化合物、または生理食塩液（対
照群）を静脈内投与し、続いて５分後に生理食塩液に溶
解したシスプラチン10mg/kg を30秒かけて静脈内投与
し、シスプラチン投予後から４時間の間に誘発される嘔
吐の回数を測定した。また、治療効果は、手術後３日経
過したフェレットに生理食塩液に溶解したシスプラチン
10mg/kg を30秒かけて静脈内投与し、嘔吐が発現した後
（シスプラチン投与後およそ80分）、生理食塩液または
５％エタノ−ル生理食塩液に溶解した試験化合物、また
は生理食塩液（対照群）を静脈内投与し、引き続き4 時
間まで嘔吐の回数を測定した。抑制率は次式により求め
た。 抑制率（％）＝｛１−（試験化合物投与群の平均嘔吐回
数／対照群の平均嘔吐回数）｝×１００
1.6kg,1群3匹)の頸静脈に静脈内投与のためのカニュ−
レの植え込み手術を施した。予防効果は、手術後３日経
過したフェレットに生理食塩液または５％エタノ−ル生
理食塩液に溶解した試験化合物、または生理食塩液（対
照群）を静脈内投与し、続いて５分後に生理食塩液に溶
解したシスプラチン10mg/kg を30秒かけて静脈内投与
し、シスプラチン投予後から４時間の間に誘発される嘔
吐の回数を測定した。また、治療効果は、手術後３日経
過したフェレットに生理食塩液に溶解したシスプラチン
10mg/kg を30秒かけて静脈内投与し、嘔吐が発現した後
（シスプラチン投与後およそ80分）、生理食塩液または
５％エタノ−ル生理食塩液に溶解した試験化合物、また
は生理食塩液（対照群）を静脈内投与し、引き続き4 時
間まで嘔吐の回数を測定した。抑制率は次式により求め
た。 抑制率（％）＝｛１−（試験化合物投与群の平均嘔吐回
数／対照群の平均嘔吐回数）｝×１００
【００２９】（試験結果）結果を第２表に示した。
【００３０】
【表２】
第２表
【００３１】試験例３
急性毒性：
（試験化合物）試験例２の場合に同じ
【００３２】（試験方法）ddY 系雄性マウス（体重20〜
30g,１群５匹）を一夜絶食し、試験化合物を生理食塩液
または等モルの塩酸を含む生理食塩液に溶解して静脈内
投与（100mg/kg）し、投与後７日間にわたり死亡の有無
を観察した。
30g,１群５匹）を一夜絶食し、試験化合物を生理食塩液
または等モルの塩酸を含む生理食塩液に溶解して静脈内
投与（100mg/kg）し、投与後７日間にわたり死亡の有無
を観察した。
【００３３】（試験結果）本発明化合物投与群では死亡
例は１例も認められなかったが、対照化合物投与群では
全例が死亡した。従って、本発明化合物は対照化合物
（オンダンセトロン）に比べて低毒性である。
例は１例も認められなかったが、対照化合物投与群では
全例が死亡した。従って、本発明化合物は対照化合物
（オンダンセトロン）に比べて低毒性である。
【００３４】
【実施例】以下に、製造例および実施例を挙げて、本発
明を更に具体的に説明する。
明を更に具体的に説明する。
【００３５】製造例１４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリン
（式ＩＶの化合物） ：2,5-ジクロロニトロベンゼン150g
をイソプロピルアミン150gに加え封管中100℃で４時間
撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去して４−クロロ−
Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリン163gを得た。 な
お、この一部をとってメタノ−ルから再結晶したものは
以下の物性値を示した。
（式ＩＶの化合物） ：2,5-ジクロロニトロベンゼン150g
をイソプロピルアミン150gに加え封管中100℃で４時間
撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去して４−クロロ−
Ｎ−イソプロピル−２−ニトロアニリン163gを得た。 な
お、この一部をとってメタノ−ルから再結晶したものは
以下の物性値を示した。
【００３６】mp 72.0-74.0℃
NMR(CDCl3,δ ppm):1.33(6H,d),3.56-4.20(1H,m),6.89
(1H,d),7.44(1H,dd),8.09(1H,brs),8.21(1H,d). 元素分析値（C9H11ClN2O2 として）： 計算値（％）C,50.36;H,5.17;N,13.05 実測値（％）C,50.21;H,5.10;N,13.05
(1H,d),7.44(1H,dd),8.09(1H,brs),8.21(1H,d). 元素分析値（C9H11ClN2O2 として）： 計算値（％）C,50.36;H,5.17;N,13.05 実測値（％）C,50.21;H,5.10;N,13.05
【００３７】製造例２２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
（式Ｖの化合物） ：４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２
−ニトロアニリン8gをエタノ−ル20mlに溶解し、亜鉛末
9.8gを加え、濃塩酸20mlを少しずつ加えた。混合物にア
ンモニア水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を蒸留（bp 90 ℃/
0.4mmHg）することにより２−アミノ−４−クロロ−Ｎ
−イソプロピルアニリン4.2gを得た。
（式Ｖの化合物） ：４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２
−ニトロアニリン8gをエタノ−ル20mlに溶解し、亜鉛末
9.8gを加え、濃塩酸20mlを少しずつ加えた。混合物にア
ンモニア水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を蒸留（bp 90 ℃/
0.4mmHg）することにより２−アミノ−４−クロロ−Ｎ
−イソプロピルアニリン4.2gを得た。
【００３８】mp 35.0-36.0℃
NMR(CDCl3,δ ppm):1.22(6H,d),2.50-4.10(4H,m),6.38-
7.08 (3H,m).元素分析値（C9H13ClN2 として）： 計算値（％）C,58.54;H,7.10;N,15.17 実測値（％）C,58.39;H,7.09;N,15.33
7.08 (3H,m).元素分析値（C9H13ClN2 として）： 計算値（％）C,58.54;H,7.10;N,15.17 実測値（％）C,58.39;H,7.09;N,15.33
【００３９】製造例３５−クロロ−１−イソプロピルベンズイミダゾ−ル−２
−オン（式ＶＩの化合物） ：２−アミノ−４−クロロ−
Ｎ−イソプロピルアニリン14gと尿素15g を160 ℃で
３．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を希塩酸、水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に
イソプロピルアルコ−ルを加え得られた結晶をろ取し、
アセトニトリルから再結晶することにより５−クロロ−
１−イソプロピルベンズイミダゾ−ル−２−オン7gを得
た。
−オン（式ＶＩの化合物） ：２−アミノ−４−クロロ−
Ｎ−イソプロピルアニリン14gと尿素15g を160 ℃で
３．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物に水を加え酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を希塩酸、水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に
イソプロピルアルコ−ルを加え得られた結晶をろ取し、
アセトニトリルから再結晶することにより５−クロロ−
１−イソプロピルベンズイミダゾ−ル−２−オン7gを得
た。
【００４０】mp 183.0-186.0℃
NMR(CDCl3,δ ppm):1.55(6H,d),4.46-5.01(1H,m),6.85-
7.41(3H,m). 元素分析値（C10H11ClN2O として）： 計算値（％）C,57.02;H,5.26;N,13.30 実測値（％）C,57.07;H,5.32;N,13.38
7.41(3H,m). 元素分析値（C10H11ClN2O として）： 計算値（％）C,57.02;H,5.26;N,13.30 実測値（％）C,57.07;H,5.32;N,13.38
【００４１】製造例４2,5-ジクロロ−１−イソプロピルベンズイミダゾ−ル
（式ＶＩＩの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル
ベンズイミダゾ−ル−２−オン81g をオキシ塩化リン20
7g中で１時間還流した。放冷後、反応混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水酸化ナト
リウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニト
リル400mlに加えて不溶物をろ別し、溶媒を減圧下に留
去して2,5-ジクロロ−１−イソプロピルベンズイミダゾ
−ル73g を得た。 なお、このものの一部をとってシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルムで溶出］
に付し、ヘキサンから再結晶したものは以下の物性値を
示した。
（式ＶＩＩの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル
ベンズイミダゾ−ル−２−オン81g をオキシ塩化リン20
7g中で１時間還流した。放冷後、反応混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水酸化ナト
リウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニト
リル400mlに加えて不溶物をろ別し、溶媒を減圧下に留
去して2,5-ジクロロ−１−イソプロピルベンズイミダゾ
−ル73g を得た。 なお、このものの一部をとってシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルムで溶出］
に付し、ヘキサンから再結晶したものは以下の物性値を
示した。
【００４２】mp 72.0-75.0℃
NMR(CDCl3,δ ppm):1.61(6H,d),4.32-5.29(1H,m),7.12
(1H,dd),7.37(1H,d),7.58(1H,d). 元素分析値（C10H10Cl2N2 として）： 計算値（％）C,52.42;H,4.40;N,12.23 実測値（％）C,52.56;H,4.49;N,12.37
(1H,dd),7.37(1H,d),7.58(1H,d). 元素分析値（C10H10Cl2N2 として）： 計算値（％）C,52.42;H,4.40;N,12.23 実測値（％）C,52.56;H,4.49;N,12.37
【００４３】製造例５５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル（式ＶＩＩＩの化
合物） ：2,5-ジクロロ−１−イソプロピルベンズイミダ
ゾ−ル7gとＮ−メチルピペラジン10g の混合物を140 ℃
で３．５時間撹拌した。冷却後、2N塩酸を加え酢酸エチ
ルで洗浄した。2N塩酸層を2N水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性にし酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去し、５−クロロ−１−イソプロ
ピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイ
ミダゾ−ル4.2gを得た。 なお、このものの一部をとって
アセトニトリルから再結晶したものは以下の物性値を示
した。
−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル（式ＶＩＩＩの化
合物） ：2,5-ジクロロ−１−イソプロピルベンズイミダ
ゾ−ル7gとＮ−メチルピペラジン10g の混合物を140 ℃
で３．５時間撹拌した。冷却後、2N塩酸を加え酢酸エチ
ルで洗浄した。2N塩酸層を2N水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性にし酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去し、５−クロロ−１−イソプロ
ピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイ
ミダゾ−ル4.2gを得た。 なお、このものの一部をとって
アセトニトリルから再結晶したものは以下の物性値を示
した。
【００４４】mp 124.0-125.5℃
NMR(CDCl3,δ ppm):1.59(6H,d),2.39(3H,s),2.50-2.86
(4H,m),3.15-3.60(4H,m),4.34-4.98(1H,m), 7.13(1H,d
d),7.39(1H,d),7.67(1H,d). 元素分析値（C15H21ClN4として）： 計算値（％）C,61.53;H,7.23;N,19.13 実測値（％）C,61.30;H,7.40;N,19.25
(4H,m),3.15-3.60(4H,m),4.34-4.98(1H,m), 7.13(1H,d
d),7.39(1H,d),7.67(1H,d). 元素分析値（C15H21ClN4として）： 計算値（％）C,61.53;H,7.23;N,19.13 実測値（％）C,61.30;H,7.40;N,19.25
【００４５】製造例６５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾ−ル（式
ＩＩの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル
2.7gを酢酸15mlに溶解した。０℃で発煙硝酸3ml を加え
た後、60℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−［クロロホルム−メ
タノ−ル(10:1,v/v)で溶出］に付し、５−クロロ−１−
イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−６−ニトロベンズイミダゾ−ル 1.8g を得た。なお、
この一部をとってアセトニトリルから再結晶したものは
以下の物性値を示した。
−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾ−ル（式
ＩＩの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル
2.7gを酢酸15mlに溶解した。０℃で発煙硝酸3ml を加え
た後、60℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−［クロロホルム−メ
タノ−ル(10:1,v/v)で溶出］に付し、５−クロロ−１−
イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−６−ニトロベンズイミダゾ−ル 1.8g を得た。なお、
この一部をとってアセトニトリルから再結晶したものは
以下の物性値を示した。
【００４６】mp 160.0-161.5℃
NMR(CDCl3,δ ppm):1.62(6H,d),2.40(3H,s),2.48-2.90
(4H,m),3.16-3.70(4H,m),4.32-5.00(1H,m),7.72(1H,s),
8.12(1H,s). 元素分析値（C15H20ClN5O2として）： 計算値（％）C,53.33;H,5.97;N,20.73 実測値（％）C,53.21;H,5.85;N,20.73
(4H,m),3.16-3.70(4H,m),4.32-5.00(1H,m),7.72(1H,s),
8.12(1H,s). 元素分析値（C15H20ClN5O2として）： 計算値（％）C,53.33;H,5.97;N,20.73 実測値（％）C,53.21;H,5.85;N,20.73
【００４７】製造例７５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾ−ル（式
ＩＩの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル
24.1g を濃硫酸160ml に溶解した。0 ℃で濃硝酸7.8gと
濃硫酸20.2g の混合物を滴下し、0 ℃で５分間撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でア
ルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧下に留去し、５−クロロ−１−イソプロピル−２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−ニトロベン
ズイミダゾ−ル25.5g を得た。なお、この一部をとって
アセトニトリルから再結晶したものの物性値は製造例６
のそれと一致した。
−ピペラジニル）−６−ニトロベンズイミダゾ−ル（式
ＩＩの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル
24.1g を濃硫酸160ml に溶解した。0 ℃で濃硝酸7.8gと
濃硫酸20.2g の混合物を滴下し、0 ℃で５分間撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でア
ルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧下に留去し、５−クロロ−１−イソプロピル−２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−ニトロベン
ズイミダゾ−ル25.5g を得た。なお、この一部をとって
アセトニトリルから再結晶したものの物性値は製造例６
のそれと一致した。
【００４８】実施例１６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル（式
Ｉの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチルー１ーピペラジニル）ー６ーニトロベンズ
イミダゾ−ル1.2gを2.5N塩酸20mlに溶解し、亜鉛末1.5g
を少しずつ加え80℃で４時間撹拌した。アンモニア水を
加えてアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニトリルか
ら再結晶し、６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピ
ル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミ
ダゾ−ル0.6gを無色結晶として得た。
−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル（式
Ｉの化合物） ：５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチルー１ーピペラジニル）ー６ーニトロベンズ
イミダゾ−ル1.2gを2.5N塩酸20mlに溶解し、亜鉛末1.5g
を少しずつ加え80℃で４時間撹拌した。アンモニア水を
加えてアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニトリルか
ら再結晶し、６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピ
ル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミ
ダゾ−ル0.6gを無色結晶として得た。
【００４９】mp 192.0-193.0℃
NMR(CDCl3,δ ppm):1.53(6H,d),2.38(3H,s),2.48-2.80
(4H,m),3.05-3.47(4H,m),4.03(2H,brs),4.30-4.92(1H,
m),6.84(1H,s),7.57(1H,s). 元素分析値（C15H22ClN5として）： 計算値（％）C,58.53;H,7.20;N,22.75 実測値（％）C,58.48;H,7.06;N,22.77
(4H,m),3.05-3.47(4H,m),4.03(2H,brs),4.30-4.92(1H,
m),6.84(1H,s),7.57(1H,s). 元素分析値（C15H22ClN5として）： 計算値（％）C,58.53;H,7.20;N,22.75 実測値（％）C,58.48;H,7.06;N,22.77
【００５０】２塩酸塩：６−アミノ−５−クロロ−１−
イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ベンズイミダゾ−ル2.0gをエタノ−ル5ml 中に溶解し、
11％(w/w) 塩酸−エタノ−ル10mlを加えた。冷後析出し
た結晶をろ取し、得られた結晶をエタノ−ルーメタノ−
ルの混合溶媒から再結晶して６−アミノ−５−クロロ−
１−イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ベンズイミダゾ−ル・２塩酸塩1.7gを無色結晶とし
て得た。
イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ベンズイミダゾ−ル2.0gをエタノ−ル5ml 中に溶解し、
11％(w/w) 塩酸−エタノ−ル10mlを加えた。冷後析出し
た結晶をろ取し、得られた結晶をエタノ−ルーメタノ−
ルの混合溶媒から再結晶して６−アミノ−５−クロロ−
１−イソプロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ベンズイミダゾ−ル・２塩酸塩1.7gを無色結晶とし
て得た。
【００５１】mp 275.0-280.0℃（分解）
NMR(CD3OD,δ ppm):1.69(6H,d),3.02(3H,s),3.43-4.09
(8H,m),4.30-5.30(5H,m),7.41(1H,s),7.55(1H,s). 元素分析値（C15H22ClN5・2HCl として）： 計算値（％）C,47.31;H,6.35;N,18.39 実測値（％）C,46.96;H,6.19;N,18.29
(8H,m),4.30-5.30(5H,m),7.41(1H,s),7.55(1H,s). 元素分析値（C15H22ClN5・2HCl として）： 計算値（％）C,47.31;H,6.35;N,18.39 実測値（％）C,46.96;H,6.19;N,18.29
【００５２】２マレイン酸塩：マレイン酸0.8gにメタノ
−ル5ml を加え、加熱溶解した。この溶液に６−アミノ
−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル1.0gをメタノ−
ル5ml に溶かして加えた。冷後析出した結晶をろ取し、
得られた結晶をアセトニトリルから再結晶し、６−アミ
ノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル・２マレイン
酸塩1.2gを無色結晶として得た。
−ル5ml を加え、加熱溶解した。この溶液に６−アミノ
−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル1.0gをメタノ−
ル5ml に溶かして加えた。冷後析出した結晶をろ取し、
得られた結晶をアセトニトリルから再結晶し、６−アミ
ノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル・２マレイン
酸塩1.2gを無色結晶として得た。
【００５３】mp 171.0-172.0℃（分解）
NMR(DMSO-d6,δ ppm):1.51(6H,d),2.93(3H,s),3.16-3.7
1(8H,m),4.32-5.00(1H,m),6.17(4H,s),7.08(1H,s),7.34
(1H,s),10.00(6H,brs). 元素分析値（C15H22ClN5・2C4H4O4として）： 計算値（％）C,51.16;H,5.60;N,12.97 実測値（％）C,50.97;H,5.42;N,13.06
1(8H,m),4.32-5.00(1H,m),6.17(4H,s),7.08(1H,s),7.34
(1H,s),10.00(6H,brs). 元素分析値（C15H22ClN5・2C4H4O4として）： 計算値（％）C,51.16;H,5.60;N,12.97 実測値（％）C,50.97;H,5.42;N,13.06
【００５４】実施例２製剤例（注射剤）
：６−アミノ−５−クロロ−１−イソ
プロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベン
ズイミダゾ−ル・２マレイン酸塩 2ｇを注射用精製水に
溶かし1000mlとした後、メンブランフィルタ−（0.2 μ
m)で無菌濾過し、アンプルに1ml ずつ分注し、密封す
る。次いでこれを120 ℃で20分間滅菌する。
プロピル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベン
ズイミダゾ−ル・２マレイン酸塩 2ｇを注射用精製水に
溶かし1000mlとした後、メンブランフィルタ−（0.2 μ
m)で無菌濾過し、アンプルに1ml ずつ分注し、密封す
る。次いでこれを120 ℃で20分間滅菌する。
【００５５】実施例３製剤例（錠剤）
：
（処方） 成 分 配合量(g)
６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル 2
乳糖 80.5
トウモロコシデンプン 28
結晶セルロ−ス 25
ヒドロキシプロピルセルロ−ス 3.5ステアリン酸マグネシウム 1
合計 140
（操作）上記各成分を均一に混合し、常法に従って１錠
140mg になるように打錠する。
140mg になるように打錠する。
【００５６】実施例４製剤例（散剤）
：
（処方） 成 分 配合量(g)
６−アミノ−５−クロロ−１−イソプロピル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズイミダゾ−ル 20
乳糖 825
トウモロコシデンプン 150 軽質無水ケイ酸 5
合計 1000
（操作）上記各成分を十分混合して均一な混合粉末と
し、1g中に主薬10mgを含有する散剤を得る。
し、1g中に主薬10mgを含有する散剤を得る。
Claims (4)
- 【請求項１】 下式（Ｉ） 【化１】 で示されるベンズイミダゾ−ル誘導体またはその薬理学
的に許容される酸付加塩。 - 【請求項２】 下式（ＩＩ） 【化２】 で示される化合物に不活性溶媒中、還元剤を反応させる
ことを特徴とする下式（Ｉ） 【化１】 で示されるベンズイミダゾ−ル誘導体またはその薬理学
的に許容される酸付加塩の製造法。 - 【請求項３】 下式（Ｉ） 【化１】 で示されるベンズイミダゾ−ル誘導体またはその薬理学
的に許容される酸付加塩を有効成分とする制吐剤。 - 【請求項４】 下式（ＩＩ） 【化２】 で示される化合物。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18929591A JP2895665B2 (ja) | 1991-07-02 | 1991-07-02 | ベンズイミダゾール誘導体、その製造法およびその製造用中間体 |
| TW081104854A TW201744B (ja) | 1991-07-02 | 1992-06-20 | |
| DE69223262T DE69223262T2 (de) | 1991-07-02 | 1992-06-22 | Benzimidazolderivate, verfahren zur herstellung, zwischenprodukte, und diese als aktive bestandteile enthaltende antiemetische substanzen |
| ES92913261T ES2111070T3 (es) | 1991-07-02 | 1992-06-22 | Derivado de bencimidazol, procedimiento de produccion, antiemetico que contiene el indicado derivado como ingrediente activo y agente de preparacion de dicho antiemetico. |
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-
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- 1991-07-02 JP JP18929591A patent/JP2895665B2/ja not_active Expired - Lifetime
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