JPH0517459A - 新規な２−置換４−（３−アルキル−５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）チアゾール類 - Google Patents

新規な２−置換４−（３−アルキル−５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）チアゾール類

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JPH0517459A
JPH0517459A JP2419334A JP41933490A JPH0517459A JP H0517459 A JPH0517459 A JP H0517459A JP 2419334 A JP2419334 A JP 2419334A JP 41933490 A JP41933490 A JP 41933490A JP H0517459 A JPH0517459 A JP H0517459A
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ヴエルナー・トールヴアルト
Rudolf Schleyerbach
ルードルフ・シユライアーバハ
Robert Bartlett
ローベルト・バールトレツト
Klaus U Weithmann
クラウス・ウルリヒ・ヴアイトマン
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖状
Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基、Ｒ２は水素原子または１〜３
個の炭素原子を有するアルキル、Ａは式−（ＣＨ２）ｎ
−Ｙ−ＣＲ３Ｒ４−、−ＣＨ＝ＣＲ３−（ＣＨ２）ｍ−
または−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｙは単結合、
酸素もしくは硫黄原子またはカルボニル基、Ｒ３および
Ｒ４は水素原子であるかまたは２個までの炭素原子を有
するアルキル基、ｍは０〜３の数、ｎは１〜４の数であ
る）の中間鎖でありＺはテトラゾールまたはＣＮ基また
は式−ＣＯＸの基、Ｘはヒドロキシル基などの基である
かまたはＸは構造成分−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）−と一緒になっ
て式（II） （Ｒ８は水素原子、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基またはＣ１
〜Ｃ３−アルコキシ基）の基を示す〕で表される新規置
換チアゾール、およびＸがヒドロキシルまたはヒドロキ
シアミノ基である式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る
塩が種々の方法によって製造される。 【効果】 上記化合物は、炎症性疾患特に炎症性リウマ
チ疾患の治療および予防に適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な２−置換４−（３
−アルキル−５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）チアゾール、その製造方法および炎症性疾患特に炎
症性リウマチ疾患の治療用医薬の活性化合物としてのそ
の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】全ての古典的な非ステロイド性抗炎症剤
は、実際には症状の疼痛、炎症および膨化の除去または
軽減を可能にするが、いずれもの病理学的進行を残しそ
してそれはさらに可能な最大部分では影響を受けずに炎
症性リウマチ疾患の進行過程をもたらすことは知られて
いる。従って、作用プロフィールによって炎症の過程に
広くかつ持続して介入すると期待され得る治療上使用可
能な抗リウマチ剤が早急に必要とされる。
【０００３】これらに関する将来有望な出発点は、シク
ロオキシゲナーゼの阻害の外にアラキドン酸代謝の別経
路にかなり介入する（例えば５−リポキシゲナーゼを阻
害しそしてそれ故に前炎症性ロイコトリエンの過剰生成
を抑制することにより）製剤およびまた抗酸化性質を有
することができそしてそれ故に炎症性メジエータとし
て、リウマチ性関節に進行性の細胞および組織破壊をも
たらす製剤によって提供される。
【０００４】前記の適応傾向のある製剤は例えばＥＰ−
Ａ−０，２７６，８０５号に記載されている。それらは
次の式
【０００５】
【化１２】 〔式中、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖状アルキル基、ヒドロキシメチル基または式−Ｃ
Ｈ２ＮＲ４Ｒ５のアミノメチル基であり、Ｒ２は水素原
子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であ
り、Ｒ３は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖状アルキル基、ヒドロキシメチル基または
前記アミノメチル基であり、ここでＲ４およびＲ５は同
一であるかまたは相異なっていて、水素原子または１〜
４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基
であるかまたは両方の基がそれらが結合している窒素原
子と一緒になって４〜６個の炭素原子を有するかまたは
４もしくは５個の炭素原子を有しそしてさらにＯ、Ｓま
たはＮＲ６（ここでＲ６は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルキルの意味を有する）の形で１個のヘテロ原子をも
有する５−〜７−員飽和環を形成する〕で表される置換
３−フェニル−７Ｈ−チアゾロ〔３，２ｂ〕−〔１，
２，４〕トリアジン−７−オンに基づく生成物である。
【０００６】さらに、抗アテローム性動脈硬化作用の外
に炎症および発熱を軽減する性質並びに疼痛を除く性質
を有する、特定の方法で置換されたチアゾール誘導体が
知られている（ＤＥ−Ａ−１，６９５，２５２号参
照）。しかし、その薬理効果はそこでは詳細に説明され
ていない。これらのチアゾール誘導体では２つの置換基
すなわち −フェニルまたはアラルキル基（これらはさらにフェニ
ルまたはアラルキル部分がハロゲン、ＮＯ２またはＣＦ
３によって置換され得る）および −そのままの形態またはそれから誘導される形態での式
−ＣＨ２−ＣＯＯＨの基が特徴的である。
【０００７】下記の式で表される、３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル基で置換されたチアゾー
ル誘導体もまた抗炎症および疼痛除去（鎮痛）の性質を
有するはずである（ＪＡ−Ａ−８７，１３２，８７１号
参照）。
【０００８】
【化１３】 〔式中、Ｒ１＝Ｈ、 ヒドロキシ（低級）アルキル、 ヒドロキシイミノ（低級）アルキル 低級アルコキシイミノ（低級）アルキル、 −ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、
−ＮＣＳまたはアルキレンアミノおよび Ｒ２＝Ｈ、 低級アルキル、 低級アシル、 低級アルコキシカルボニル、 但し、Ｒ１＝Ｈの場合にはＲ２は低級アシルまたは低級
アルコキシカルボニルでなければならない〕。
【０００９】また特にＵＳ−Ａ−４，５３５，１６５号
に記載の次の式
【００１０】
【化１４】 〔式中、Ｒ＝チアゾリル、ハロチアゾリルまたはメチル
チアゾリル〕で表される３，５−ジ−ｔ−ブチルヒドロ
キシフェニルチアゾール誘導体も類似の構造を有する。
該化合物は抗炎症性活性を有するはずである。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】作用プロフィールから
炎症過程に広くかつ持続的に介入することが期待され得
る治療的に使用可能な抗リウマチ剤を求める、はじめに
記載した要求を、可能ならば従来よりもさらに満足させ
たく望まれていたが、今や本発明によればその目的は特
異的には３−アルキル−５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル置換基および、カルボキシル基またはそれか
ら誘導される基を含有するさらに別の置換基が特徴的で
ある新規チアゾール誘導体の提供により達成されること
が見出された。
【００１２】チアゾール環中のこれら２種の置換基の組
合せの結果として慢性の炎症状態の根底にある免疫病理
学的過程がかなりな程度で抑制されそしてそれ故に有利
な抗リウマチ性の作用機構が成就される。それらはシク
ロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ阻害の性質を
有するため、それらは抗酸化電位により酸素遊離基を非
活性化することができるため、およびそれらは障害され
た免疫系に有利に介入する性質を有するために、その新
規チアゾール誘導体は製剤特に炎症性リウマチ疾患に適
応する製剤で使用するのに適している。
【００１３】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は次の
式Ｉ
【００１４】
【化１５】 〔式中、Ｒ１は飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖状
Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基であり、Ｒ２は水素原子または
１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ａは式 −（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−ＣＲ３Ｒ４− 、 ＣＨ＝ＣＲ３
−（ＣＨ２）ｍ− または −ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ− （ここでＹは単結合、酸素もしくは硫黄原子またはカル
ボニル基であり、Ｒ３およびＲ４は同一であるかまたは
相異なっていて、水素原子であるかまたは２個までの炭
素原子を有するアルキル基であり、ｍは０〜３の数であ
りそしてｎは１〜４の数である）の中間鎖でありそして
ＺはテトラゾールまたはＣＮ基、または式−ＣＯＸの基
であり、Ｘはヒドロキシル基または式Ｒ５Ｏ−またはＲ
６Ｒ７Ｎ−（ここでＲ５は場合によりヒドロキシル、Ｃ
１〜Ｃ３−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアミ
ノによって置換されている直鎖または分枝鎖状のＣ１〜
Ｃ４−アルキル基であり、Ｒ６およびＲ７は同一である
かまたは相異なっていて水素原子、直鎖または分枝鎖状
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基であるか、またはＲ６水素原子
もしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル基である場合にはＲ７は
ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシまたはテトラゾ
ール−５−イル基である）の基であるかまたは Ｘは構造成分−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）−と一緒になって式ＩＩ
【００１５】
【化１６】 （ここでＲ８は水素原子、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基また
はＣ１〜Ｃ３−アルコキシ基である）の基を示す〕で表
される置換チアゾールおよびＸがヒドロキシルまたはヒ
ドロキシルアミノ基である式Ｉの化合物の生理学的に許
容し得る塩に関する。
【００１６】前記の場合の式Ｉの好ましい化合物は式中 Ｒ１がｔ−ブチルまたはメチル基であり、Ｒ２が水素ま
たはメチルであり、 Ａが式 −（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−ＣＲ３Ｒ４− （ここでＹは単結合または酸素原子であり、Ｒ３および
Ｒ４は同一であるかまたは相異なっていて、水素原子ま
たはメチル基でありそしてｎは１または２の数である）
の中間鎖でありそしてＸがヒドロキシル基または式Ｒ５
Ｏ−もしくはＲ６Ｒ７Ｎ−（ここでＲ５は直鎖または分
枝鎖状のＣ１〜Ｃ３−アルキル基であり、Ｒ６水素原子
またはメチル基でありそしてＲ７はヒドロキシル、メト
キシまたはテトラゾール−５−イル基である）の基であ
る、化合物である。
【００１７】また、これらの中で特に好ましい式Ｉの化
合物は式中、Ｒ１がｔ−ブチル基であり、Ｒ２が水素ま
たはメチルであり、 Ａが式 −（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−ＣＲ３Ｒ４ （ここでＹは単結合であり、Ｒ３よびＲ４は水素原子で
ありそしてｎは１または２の数である）の中間鎖であり
そしてＸがヒドロキシル基またはＲ６Ｒ７Ｎ基（ここで
Ｒ６水素原子またはメチル基でありそしてＲ７はヒドロ
キシルまたはメトキシ基である）である、化合物であ
る。
【００１８】極めて特に好ましい化合物は３−〔４−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
チアゾール−２−イル〕プロピオン酸、すなわち式Ｉに
おいてＲ１＝ｔ−ブチル、Ｒ２＝Ｈ、Ａ＝−（ＣＨ２）
ｎ−−Ｙ−ＣＲ３Ｒ４−（ここでＲ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｙ＝
単結合およびｎ＝１）である化合物である。
【００１９】本発明はさらに本発明による式Ｉの化合物
の製造方法に関する。Ａが式−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−ＣＲ
３Ｒ４−（ここでＹ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前述の定義
を有しそしてＸはＲ５Ｏ基である）の中間鎖である式Ｉ
の化合物は方法ａ）によって得ることができる。
【００２０】方法ａ）は式ＩＩＩ Ｈ２ＮＣＳ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−ＣＲ３Ｒ４ＣＯＯＲ５ （ＩＩＩ ） のチアカルボキサミドを式ＩＶ
【００２１】
【化１７】 （式中Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有しそしてＷはハ
ロゲン好ましくは塩素または臭素である）の２−ハロ−
１−フェニルアルカノンと反応させて本発明による式Ｉ
ａ
【００２２】
【化１８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙおよびｎは
前述の定義を有する）の化合物を得ることからなる。
【００２３】等モル量の各反応成分が通常用いられる、
該反応用に適当な溶媒は特に極性溶媒例えばアルコール
類例えばメタノール、エタノール、種々のプロパノール
またはブタノールであるが、しかしまた低級脂肪族カル
ボン酸例えばギ酸および酢酸そしてまた酢酸エチル、ア
セトン、ブタン−２−オン、ジメチルホルムアミドまた
はアセトニトリルまたはこれら溶媒の混合物である。
【００２４】該反応は約２０℃と使用媒質との間の温度
特に約５０℃〜８０℃で実施され、反応時間は、１時間
より短い時間から約３時間までである。
【００２５】方法ａ）に必要とされる式ＩＩＩのチアカ
ルボキサミドは当業者に知られた手法により、例えば塩
基の存在下で対応するニトリルに硫化水素を加えること
によって製造され得る（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅ
ｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈ
ｅｍｉｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ＩＸ ｐｐ ７６２〜７６８
参照）。等モル量に対して触媒的に使用され得る好まし
い塩基は、アミン例えばトリエチルアミンまたはピリジ
ンであるが、さらにアルコレートおよび硫化水素アルカ
リ金属でもある。該反応は有機溶媒特にアルコール例え
ばメタノール、エタノールもしくはプロパノールまたは
ピリジン中で実施されるが、ピリジンとトリエチルアミ
ンとの混合物が特に適当である。
【００２６】反応温度は約０℃と使用溶媒の沸点との間
にあるが、該反応は室温（約２０〜３０℃）で実施され
るのが好ましい。該方法のさらに別の態様は、硫化水素
源としてのＯ，Ｏ−ジアルキルジチオホスフェート特に
そのメチルまたはエチルエステルの使用（Ｓ．Ｗ．Ｗａ
ｌｔｅｒ ａｎｄ Ｋ．Ｄ．Ｂｏｄｅ．Ａｎｇｅｗ．Ｃ
ｈｅｍ．１９６６，７８，ｐｐ．５１７〜５３２）であ
るが、その場合には第一の付加生成物を分裂するための
塩化水素が反応混合物中に約−１０℃〜２０℃、好まし
くは−１０℃〜０℃の温度で導入される。
【００２７】さらに出発物質としても使用される式ＩＶ
の２−ハロ−１−フェニルアルカノンは、文献で知られ
ているかまたはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｖｏｌ．Ｖ／
４ｐｐ．１７１〜１８９（１９６０）に記載の方法によ
り１−（３−アルキル−５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）アルカノンから適当なハロゲン化剤との反
応で容易に製造され得る。
【００２８】適当な化合物ＩＶは例えば２−ブロモ−１
−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）エタノンまたは２−ブロモ−１−（３−メチル−５
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンであ
り、それはＬ．Ｃ．Ｋｉｎｇ氏およびＧ．Ｋ．Ｏｓｔｒ
ｕｍ氏によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，
ｐｐ．３４５９〜３４６１に記載の方法に従って適当に
置換された１−フェニルアルカノンを元素状臭素または
臭化銅（ＩＩ）でハロゲン化することにより製造され得
る。
【００２９】スルフリルクロライドは特に、Ｚが塩素原
子である式ＩＶの化合物を得るのに適当であり、それは
不活性溶媒例えばメチレンクロライドまたはクロロホル
ムの存在下で適当な１−フェニルアルカノンと約１０℃
〜３０℃において反応させるのが好ましい。さらに別の
製造方法はルイス酸例えば塩化アルミニウムまたは三フ
ッ化ホウ素の存在下における好ましくはクロロアセチル
クロライドによる２−アルキル−６−ｔ−ブチルフェノ
ールのフリ−デル−クラフツアシル化である。
【００３０】Ａ＝−ＣＨ＝ＣＲ３−（ＣＨ２）ｍ−であ
りそしてＸが好ましくはＲ５Ｏラジカルである式Ｉの化
合物は方法ｂ）によって製造され得る。方法ｂ）はオレ
フィン化反応における式Ｖ
【００３１】
【化１９】 のチアゾールアルデヒドを式ＶＩ （Ｒ９Ｏ）２ＰＯＣＲ３Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ （ＶＩ） （式中、Ｒ９はＣ１〜Ｃ３−アルキル基である）のジア
ルキルホスホネートと反応させて本発明による式Ｉｂ
【００３２】
【化２０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、ｍおよびＲ５は前述の
定義を有する）のアルケン酸エステルを得ることからな
る。
【００３３】方法ｂ）の中間体として必要な式Ｖのチア
ゾールアルデヒドは、前記方法ａ）に従って式ＩＶの２
−ハロ−１−フェニルアルカノンをジアルコキシチオア
セトアミド例えばジエトキシチオアセトアミドと反応さ
せることによって有利に製造される（Ｋ．Ｉｎａｍｉ
ａｎｄ Ｔ．Ｓｈｉｂａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊａｐ．１９８５，５８，ｐｐ．３５２〜３６０参
照）。このアルデヒドを遊離させるには、対応するアセ
タールを希鉱酸例えば塩酸または硫酸とともに加温す
る。
【００３４】化合物Ｉｂの製造に好ましい方法は、当業
者に知られた標準的条件の下での、Ｒ３が水素原子また
はメチルでありそしてＲ５およびＲ９がエチル基である
式ＶＩのジアルキルホスフェートによるＰＯ活性化され
たオレフィン化における式Ｖの化合物の反応である。好
ましい態様ではジメチルホルムアミドが溶媒として使用
されそして水素化ナトリウムが塩基として使用され、反
応一般は溶媒の沸点で実施される。
【００３５】構造成分−Ａ−が−Ｃ（＝Ｏ）Ｘと一緒に
なって式ＩＩのピロリジノン基である式Ｉの化合物は方
法ｃ）によって製造され得る。方法ｃ）はオレフィン化
反応での式Ｖのチアゾールアルデヒドを強塩基の存在下
でホスフィン酸エステルまたはりん酸エステルと共に式
ＶＩＩ
【００３６】
【化２１】 （式中、Ｗは前記方法ａ）に記載の定義を有しそしてＲ
８は前述の定義を有する）の３−ハロピロリジノンと反
応させて本発明による式Ｉｃ
【００３７】
【化２２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は前述の定義を有する）
の化合物を得ることからなる。
【００３８】方法Ｃ）の好ましい態様は、式ＶＩＩの３
−ハロピロリジノン特にＷが臭素原子であるものをホス
フィン例えばトリフェニルホスフィンと反応させて対応
する第四ホスホニウム塩を得る場合であるが、その際に
はＲ８が水素である場合に化合物ＶＩＩは、その遊離ア
ミド窒素を保護するためにアセチル化剤例えば無水酢酸
であらかじめ処理される。これらの中間体は一般に、そ
れ以上後処理しないでウィッチヒ反応に慣用の標準手法
によって式Ｖのアルデヒドと反応させられ得る。
【００３９】この場合にはそれら反応成分を不活性溶媒
特にアルコール例えばエタノールまたはジメチルホルム
アミド中で塩基例えばトリエチルアミン、ナトリウムア
ルコラートもしくはカリウムアルコラート、水素化ナト
リウムもしくは水素化カリウムまたは水酸化ナトリウム
もしくは水酸化カリウムの存在下に加温するのが特に有
利であることが分かった。この反応は約２０℃から使用
溶媒の沸点までの温度好ましくは約６０°〜８０℃で実
施される。
【００４０】Ａが中間鎖として式−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−のオキシムからなる式Ｉの化合物は、方法
ｄ）によって製造され得る。方法ｄ）は前記式Ｖの化合
物を式ＶＩＩＩ Ｈ２Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＸ （ＶＩＩＩ） （式中Ｘおよびｎは前述の定義を有する）のヒドロキシ
ルアミンと縮合して本発明による式Ｉｄ
【００４１】
【化２３】 の化合物を得ることからなる。
【００４２】該反応は等モル量の各反応成分をアルコー
ル水溶液中で使用して実施するのが有利であるが、しか
しまたそれはその他の不活性溶媒例えばピリジン、ジメ
チルホルムアミドおよびアルコール例えばメタノール、
エタノールおよび種々のプロパノールおよびブタノール
並びにまたこれら溶媒の混合物中でも実施される。この
場合には式ＶＩＩＩのヒドロキシルアミン誘導体が、そ
れらの酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸
塩の形態で好都合に用いられる。
【００４３】この場合には、酸結合剤例えばアルカリ金
属水酸化物または炭酸塩あるいはまた有機塩基例えばト
リエチルアミンを少なくとも化学量論的量で加えること
が推奨される。該反応は約２０℃と溶媒の沸点との間に
ある温度好ましくは４０℃〜７０℃で実施される。
【００４４】また、中間鎖ＡにおいてＹが酸素原子であ
り、Ｒ３およびＲ４がＣ１〜Ｃ２−アルキル基であり、
ｎが１でありそしてＸがヒドロキシル基である式Ｉの化
合物は方法ｅ）により製造され得る。方法ｅ）は式ＩＸ
【００４５】
【化２４】 （式中、Ｒ１およびＲ２前述の定義を有する）のヒドロ
キシメチルチアゾールをトリ−またはテトラハロゲン化
アルカンおよび強塩基の存在下で式Ｒ３−ＣＯ−Ｒ
４（ここでＲ３およびＲ４は前述の定義を有する）のケ
トンと反応させて本発明による式Ｉｅ
【００４６】
【化２５】 の化合物を得ることからなる。
【００４７】このｅ）法に必要な式ＩＸのヒドロキシメ
チルチアゾールは、原則的には知られた手法によって式
Ｖの適当なアルデヒドを還元することによって製造され
得る。適当な還元剤は錯水素化物例えば水素化ホウ素ナ
トリウムまたは水素化ホウ素リチウムまたは水素化アル
ミニウムリチウムである。該反応は不活性有機溶媒例え
ばテトラヒドロフラン、エーテル例えばジエチルエーテ
ルもしくはｔ−ブチルメチルエーテル、トルエンまたは
メチレンクロライド中において約２０℃〜８０℃のより
好ましい温度範囲で実施するのが好ましい。
【００４８】前記方法ａ）に従って式ＩＸのプレカーサ
ーを製造するためのさらに別の方法は、式ＩＶの２−ハ
ロ−１−フェニルアルカノンをベンゾイルオキシチオア
セトアミドと反応させ（Ｊ．Ｆ．Ｏｌｉｎ ａｎｄ
Ｔ．Ｂ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉ
ｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ １９３１，５０，７２）次にベ
ンゾイル保護基をより好ましい溶媒としてのアルコール
例えばメタノールまたはエタノール中で塩基例えば水酸
化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたはナトリウム
アルコレートもしくはカリウムアルコレートの存在下で
加水分解する方法である。
【００４９】式Ｉｅの化合物を製造するには、式ＩＸの
アルコールを強塩基を用いて、トリ−またはテトラ置換
アルカン例えばブロモホルム、ヨードホルム、四塩化炭
素および特にクロロホルム並びにケトン例えばアセト
ン、ブタン−２−オンまたはペンタノンと反応させる。
該強塩基は例えば好ましくは固形形態のアルカリ金属水
酸化物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで
あることができる。
【００５０】この方法の好ましい態様は、式ＩＸの化合
物をクロロホルムおよびアセトンと、粉末状水酸化ナト
リウムの存在下かつ各反応成分の沸点で反応させること
からなる。
【００５１】また、Ｘがヒドロキシル基である式Ｉの化
合物は方法ｆ）により製造され得る。該方法はＸがＯＲ
５である式Ｉ、好ましくは式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化
合物を加水分解することからなる。
【００５２】該加水分解は知られた標準方法によって塩
基例えばナトリウム、カリウム、バリウムまたはカルシ
ウムの水酸化物またはカリウムアルコレートの存在下で
実施される。使用される溶媒は低級アルコール例えばメ
タノール、エタノールまたは種々のプロパノールである
か、またはそれらの水との混合物である。
【００５３】ＸがＲ５ＯまたはＲ６Ｒ７Ｎ基（ここでＲ
５、Ｒ６およびＲ７前述の定義を有する）である式Ｉの
化合物は方法ｇ）によって製造され得る。該方法は原則
的には当業者に知られた手法によってＸがヒドロキシル
基である式Ｉの化合物を適当なアルコールＲ５ＯＨ、ア
ミンまたはヒドロキシルアミンＨＮＲ６Ｒ７と縮合する
ことからなる。
【００５４】これらの方法において適当な縮合剤はペプ
チド化学で証明されている剤例えばカルボニルジイミダ
ゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエトキシ
ホスホニルクロライド、ジエトキシホスホニルアジド、
オキシ塩化リン、無水プロピルホスホン酸およびジフェ
ニルホスホニルクロライドである。
【００５５】該縮合は溶媒中で行うのが有利である。使
用する縮合剤によるが、ほとんど全ての普通の有機溶媒
例えば炭化水素（飽和または芳香族）、塩素化炭化水
素、エーテル、低級ケトン例えばアセトンもしくはブタ
ノン、ｔ−アミド例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドン、低級アル
コール例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ｎ−、イソ−またはｔ−ブタノールおよびこれら有
機溶媒と水との水性系さえまたは混合物（均一または２
相）が適当である。
【００５６】該方法の態様は、Ｘがヒドロキシル基であ
る式Ｉの化合物を溶媒特にハロゲン化炭化水素例えばメ
チレンクロライドまたはクロロホルム中においてジシク
ロヘキシルカルボジイミドと反応させ、次に塩基性触媒
例えば４−ジエチルアミノピリジンまたはピロリジノピ
リジン並びにアルコールＲ５ＯＨまたはアミンＨＮＲ６
Ｒ７を約２０〜４０℃で加えることからなる。
【００５７】あるいはまた、Ｘ＝ＯＨである式Ｉのカル
ボン酸を最初に活性化誘導体例えば 酸クロライドまた
は混合無水物に変換し次にこれを好ましくは補助塩基例
えば炭 酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウム、水酸化ナトリウムも しくは水酸化カリウ
ムまたは第三アミン例えばピリジンもしくはトリエチル
アミンの存在下でアミンまたはヒドロキシルアミンＨＮ
Ｒ６Ｒ７と反応させることができる。カルボン酸活性化
のための多数の方法は当業者によく知られている。例え
ばチオニルクロライド、三塩化りん、四塩化珪素、ホス
ゲンまたはオキサリルクロライドとの反応により酸クロ
ライドが得られ、または塩基好ましくは第三アミン例え
ばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下における
クロロギ酸エステルもしくはスルホニルクロライド（メ
タンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホ
ニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド）との
反応により混合無水物が得られる
【００５８】方法ｇ）のこの態様の好ましい変法は、Ｒ
１、Ｒ２およびＡが前述の定義を有しそしてＸがヒドロ
キシル基である式Ｉの化合物をピリジン中で四塩化珪素
の存在下にＨＮＲ６Ｒ７と約−２０℃〜４０℃好ましく
は室温で反応させることからなる
【００５９】また、Ｒ１、Ｒ２およびＡが前述の定義を
有しそしてＸがＲ６Ｒ７Ｎ基である式Ｉの化合物は方法
ｈ）により製造され得る。該方法はＸがＲ５Ｏ基である
式Ｉの化合物を適当な塩基ＨＮＲ６Ｒ７と反応させるこ
とからなる。
【００６０】この反応は適当な有機溶媒例えばアルコー
ル（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−
ブタノール、イソプロパノール、２−エトキシエタノー
ル、２−メトキシエタノール｝エーテル（好ましくはテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエ
タンまたはジエチレングリコールジメチルエーテル）ま
たは炭化水素例えばキシレン、トルエン、メシチレン、
テトラリンまたはデカリン中で実施されるのが好まし
い。アミンまたはヒドロキシルアミンの過剰量を溶媒と
しても使用することができる。該反応は約２０℃から使
用溶媒の沸点までの温度で実施される。約４０℃〜１２
０℃特に約４０〜８０℃が好ましい。
【００６１】Ｒ１、Ｒ２およびＲ５前述の定義を有し、
Ｒ３が水素原子またはメチルであり、Ｒ４が水素原子で
ありそしてＹが単結合である式Ｉの化合物はまた方法
ｉ）により製造され得る。方法ｉ）は本発明による式Ｉ
ｂの化合物を適当な還元剤と反応させることからなる。
好ましい態様はオレフィンを極性溶媒例えばアルコール
（メタノール、エタノール）または酢酸中で触媒として
のパラジウム／炭素または白金／炭素上で約１〜３気圧
および約２０℃〜６０℃好ましくは室温において接触水
添することからなる。
【００６２】本発明による式Ｉの化合物は、それらがカ
ルボキシル基を含有する場合には無機または有機塩基で
塩を形成することができる。従って、本発明はまたこれ
らの塩に関する。好ましい塩は無機塩基での塩、特に生
理学的に許容し得るアルカリ金属塩特にナトリウム塩ま
たはカリウム塩である。
【００６３】本発明による式Ｉの２−置換４−（３−ア
ルキル−５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニル）
チアゾールおよびそれらの対応する塩は、それらの有用
な薬理学的性質のために製剤特に炎症性リウマチ疾患の
治療用製剤中の活性化合物として使用するのに特に適当
である。それらはそれら自体で互いの混合物状態で例え
ばマイクロカプセル形態において投与され得るかまたは
適当な補助剤および／または賦形剤との組合せで投与さ
れ得るかのいずれかである。
【００６４】すなわち、本発明はまた少なくとも１種の
式Ｉの化合物および／または少なくとも１種の、その適
当な塩からなるかまたはこれらの活性化合物の少なくと
も１種並びに製薬的に適当でかつ生理学的に許容し得る
賦形剤、希釈剤および／またはその他の補助剤を含有す
る製剤に関する。
【００６５】本発明による製剤は、経口的に、全身的
に、直腸にまたは所望によってはさらに非経口的に投与
され得るが、経口投与が好ましい。
【００６６】適当な固形または液体製剤形態は例えば顆
粒、粉剤、コーティング錠剤、錠剤、（マイクロ）カプ
セル剤、坐剤、シロップ剤、エリキシル、懸濁液、乳
液、点滴剤または注射溶液および活性化合物を持続的に
除放する製剤であり、その調製では慣用の補助剤例えば
賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨化剤、滑
沢剤または潤滑剤、着香料、甘味剤または溶解剤が使用
される。
【００６７】しばしば使用される補助剤としては炭酸マ
グネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール
およびその他の糖、タルク、ラクトタンパク質、ゼラチ
ン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物性油
および植物油、ポリエチレングリコール並びに溶媒例え
ば滅菌水および一価または多価アルコール例えばグリセ
ロールがある。
【００６８】製剤は投与量単位で製造されかつ投与され
るのが好ましい。各単位は特定用量の、少なくとも１種
の式Ｉの化合物および／または少なくとも１種の適当な
塩を活性成分として含有する。固形投与量単位例えば錠
剤、カプセル剤、コーティング錠剤または坐剤の場合に
は、該用量は約８００ｍｇまでであることができるが、
しかし約１００〜５００ｍｇが好ましい。
【００６９】炎症性リウマチ疾患の成人患者の治療で
は、式Ｉの化合物および／または対応する塩のヒトにお
ける活性によるが、活性化合物約１００〜２０００ｍ
ｇ、好ましくは約３００〜１１００ｍｇの１日当たりの
投与量が経口投与用に示される。しかし、ある状況下で
はより多くのまたは少ない１日当たりの投与量もまた適
当であることもある。１日当たりの投与量は１つの個別
投与量単位またはいくつかのより小さな投与量単位の形
態での１回投与およびまた特定間隔における細分投与量
の反復投与の両方で投与され得る。
【００７０】最後に、式Ｉの化合物および対応する塩は
また、前記製剤の製造のためにその他の適当な活性化合
物例えば抗尿酸症剤、血小板凝集抑制剤、鎮痛剤および
その他のステロイドまたは非ステロイド系の抗炎症剤と
一緒にして処方され得る。
【００７１】
【製造実施例】下記の全化合物の構造は元素分析値並び
にＩＲおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによりチェックさ
れた。以下の実施例に従って製造されそして類似の方法
で製造された式Ｉの化合物は後記表１、２に要約される
とおりである。
【００７２】
【実施例】実施例 １ エチル３−〔４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チアゾール−２−イル〕プロピオネー
ト 方法ａ）に従って ａ１） ２−ブロモ−１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）エタノン １−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）エタノン２０．６ｇ（８３ｍｍｏｌ）を撹拌下でメ
チレンクロライド５０ｍｌ中に溶解し、加熱して沸騰さ
せ次に臭素１４．４ｇ（９０ｍｍｏｌ）を１５分かけて
滴加した。次に混合物を還流下でさらに２時間加熱し、
そして冷却し、水５０ｍｌを加え、有機相を分離しつい
で硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去後、
固形残留物をメチルシクロヘキサンから再結晶した。 収量：２０．５ｇ（理論値の７２％） 融点：１０５〜１０８℃ Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＯ２（ＭＷ＝３２７．３）
【００７３】ａ２） ３−（エトキシカルボニル）チオ
プロピオンアミド ピリジン７５ｍｌ中に溶解した３−シアノプロピオン酸
エチル３１．８ｇ（０．２５ｍｏｌ）およびトリエチル
アミン３４．６ｍｌ（０．２５ｍｏｌ）の溶液中に硫化
水素を撹拌下で室温において９時間導入した。一夜放置
後反応混合物を冷却下、２Ｎ塩酸で酸性にしついで酢酸
エチルで数回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で慎重に濃縮した。残留する油性残
留物（３５．０ｇ＝理論値の８７％）はＧＣ分析によれ
ば８７％の３−（エトキシカルボニル）チオプロピオン
アミドおよび１３％の３−シアノプロピオン酸エチルか
らなった。
【００７４】ａ３） エチル３−〔４−（３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２
−イル〕プロピオネート 工程ａ１）からの２−ブロモ−１−（３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン３６．０ｇ
（０．１１ｍｏｌ）および３−（エトキシカルボニル）
チオプロピオンアミド（工程ａ２）から得た物質混合物
の反応成分）１７．７ｇ（０．１１ｍｏｌ）を酢酸エチ
ル１００ｍｌ中において還流下で１．５時間加熱した。
冷却しついでＮａＨＣＯ３溶液で処理した後に有機相を
分離し、乾燥しそして減圧下で濃縮した。残留する油性
残留物を石油エーテル（４０〜６０℃）で完全に撹拌し
て結晶性沈澱を得た。 収量：３３．４ｇ（理論値の７８％） 融点：５５〜５６℃ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３Ｓ（ＭＷ＝３８９．
６）として）
【００７５】該化合物はまた下記のようにして、エチル
３−〔４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）チアゾール−２−イル〕アクリレートを接触
水添することによる方法ｉ）で製造された。 パール（Ｐａｒｒ）装置中で、エチル３−〔４−（３，
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾ
ール−２−イル〕アクリレート（その製造については実
施例２参照）６ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を氷酢酸
２００ｍｌ中においてパラジウム／炭素（１０％）２ｇ
の存在下で、水素がもはや吸収されなくなるまで水素化
した。触媒を濾去しついで混合物を減圧下で濃縮して残
留物を得、それを前記のａ３）の場合のように最初に酢
酸エチル中に取り入れ、ＮａＨＣＯ３溶液で処理しそし
て最後に、溶媒を蒸発させた後に油性残留物を得た。こ
の生成物は該残留物より、石油エーテルでの処理後に無
色結晶として得られた。 収量：４・３ｇ（理論値の７１％） 融点：５６〜５７℃ Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ３Ｓ（ＭＷ＝３８９．６） 上記の分析および分光学上のデータは、方法ａ）により
製造された化合物で得た生成物と同一であることを立証
した。
【００７６】実施例 ２ エチル３−〔４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）チアゾール−２−イル〕アクリレート 方法ｂ）に従って ｂ１） ４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）−２−ホルミル−チアゾール 工程ａ１）からの２−ブロモ−１−（３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン９０ｇ
（０．２７ｍｏｌ）およびジエトキシチオアセトアミド
４２．４ｇ（０．２６ｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌ
中において室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去後、残留物を加熱しながら酢酸エチル２００ｍｌで処
理した。こうして製造された対応するジエチルアセター
ルの結晶性沈澱をアセトン１５００ｍｌ中に溶解してア
ルデヒド基を遊離し、４Ｎ塩酸２３０ｍｌを加えついで
混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３溶液で中
和後、沈澱沈積物を濾去してから、再び石油エーテルか
ら再結晶した。 収量：６３．４ｇ（理論値の７７％） 融点：９９〜１００℃ 元素分析値（Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ２Ｓ（ＭＷ＝３１７．
５）として）
【００７７】ｂ２） エチル３−〔４−（３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２
−イル〕アクリレート 乾燥ジメチルホルムアミド４００ｍｌ中に溶解した前記
工程ｂ１）からのアルデヒド３１．７ｇ（０．１ｍｏ
ｌ）およびトリエチルホスホノアセテート２３．３ｇ
（０．１ｍｏｌ）の溶液中に８０％純度の水素化ナトリ
ウム６．６ｇ（０．２２ｍｏｌ）を撹拌しながら少しず
つかつ反応温度を水冷却で３０℃以下に保持して導入し
た。室温で３時間撹拌した後に混合物を４Ｎ硫酸３７５
ｍｌの添加後に酢酸エチルで数回抽出した。合一したエ
ステル相をそれぞれの場合において飽和ＮａＨＣＯ３溶
液３００ｍｌと一緒に振盪することによって２回抽出
し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し ついで真空中で濃縮した。残留物をメタノールから再結
晶して黄色結晶を得た。 収量：３３．３ｇ（理論値の８６％） 融点：１２６〜１２７℃ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ３Ｓ（ＭＷ＝３８７．
５）として）
【００７８】実施例 ３ ３−〔４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）チアゾール−２−イル〕プロピオン酸 方法ｆ）に従って 実施例１からのエステル７．５ｇ（１９ｍｍｏｌ）をエ
タノール３５ｍｌ中に溶解した溶液に１０Ｎ水酸化ナト
リウム溶液６ｍｌを添加した後に、混合物を室温で３０
分間撹拌した。次にそれを、４Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に
調整した。こうして得られた結晶を吸引濾去し、次に酢
酸エチルと水との間に分配した。分離した有機相を乾燥
後に真空中で濃縮し、残留物を石油／ジイソプロピルエ
ーテル（１０：１）から再結晶した。 収量：５．９ｇ（理論値の８６％） 融点：１５４〜１５５℃ 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３Ｓ（ＭＷ＝３６１．
５）として）
【００７９】実施例 ４ ３−〔４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）チアゾール−２−イル−メチリデン〕ピロリ
ジン−２−オン 方法ｃ）に従って ３−ブロモピロリジン−２−オン１６．０ｇ（９１ｍｍ
ｏｌ）を無水酢酸３０ｍｌ中で１時間加熱沸騰させた。
反応混合物を減圧下で蒸発乾固した後に、残留物をテト
ラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解し、ついでトリフェニ
ルホスフィン２６．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えた後に
還流下で５時間加熱した。次にそれを再び濃縮し、残留
物をエタノール３００ｍｌ中に溶解し、実施例２ｂ１）
からのアルデヒド２４．７ｇ（７８ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン２７ｍｌ（０．３６ｍｏｌ）を加えた。
混合物を７０℃で２時間加熱した後に黄色沈澱を濾去
し、エタノールで洗浄した。結晶沈澱をクロロホルム約
２１中に溶解し、その溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で
数回洗浄しついでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、クロロホルム
相を濃縮して１／３にした。かなり長時間放置して、黄
色結晶が沈積した。 収量：２４．７ｇ（理論値の８１％） 融点：２４４〜２４５℃ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ（ＭＷ＝３８４．
５）として）
【００８０】実施例 ５ ２−〔４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル、４−ヒドロキシ
フェニル）チアゾ−ル−２−イル−メチリデン）アミノ
オキシ〕酢酸 方法ｄ）に従って メタノール２００ｍｌ中に溶解した実施例２ｂ１）から
アルデヒド１５．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）の溶液に、水
２０ｍｌ中におけるカルボキシメトキシアミン塩酸塩
６．４ｇ（０．０５ｍｏｌ）の溶液および水２００ｍｌ
中における水酸化ナトリウム２ｇ（０．０５ｍｏｌ）を
撹拌しながら同時に滴加した。さらに５０℃で１．５時
間撹拌した後に、メタノールを真空蒸留によって大部分
除去し、残留物を酢酸エチルで数回抽出した。合一した
抽出物を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しついで真空中で
蒸発させた。石油エーテル（４０〜６０℃）で処理後、
油性残留物は結晶になった。 収量：１３．８ｇ（理論値の７１％） 融点：１７８〜１８０℃ 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ（ＭＷ＝３９０．
５）として）
【００８１】実施例 ６ ２−〔４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）チアゾール−２−イル）メトキシ〕−２−メ
チルプロピオン酸 方法ｄ）に従って ｄ１） 〔４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−２−ヒドロキシメチルチアゾール ２−ブロモ−１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）エタノン１１７．８ｇ（０．３６ｍｏ
ｌ）およびベンゾイルオキシチオアセトアミド７２．１
ｇ（０．３４ｍｏｌ）をエタノール３００ｍｌ中に溶解
しついで室温で４時間撹拌した。この間に形成される結
晶を濾去し、少量のエタノールで洗浄した。ヒドロキシ
ル基を遊離させるために、単離したベンゾイルエステル
（融点：臭化水素酸塩として１９８〜１９９℃）をエタ
ノール６００ｍｌ中に取り入れ、水３０ｍｌ中の８５％
水酸化カリウム４５．６ｇ（０．６９ｍｏｌ）を加えつ
いで混合物を室温で３０分間撹拌した。次に混合物を濃
縮し、水を加え、それを酢酸エチルで数回抽出した。Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥後、合一した抽出物にエタノール性塩
酸を加え、そのアルコールを塩酸塩の形態で沈積させ
た。 収量：７８．６ｇ（理論値の６５％） 融点：１８５〜１８６℃（塩酸塩として） 元素分析値（Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮＯ２Ｓ（ＭＷ＝３５
５．９）として）
【００８２】ｄ２） ２−〔４−（３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イ
ル）メトキシ〕−２−メチルプロピオン酸 遊離塩基形態の工程ｅ１）からのアルコール９．６ｇ
（０．０３１ｍｏｌ）をアセトン４４ｍｌ中において粉
末状水酸化ナトリウム６．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）と混
合し、その懸濁液を加熱還流した。次にアセトン１０ｍ
ｌ中におけるクロロホルム４．８ｇ（０．０４ｍｏｌ）
を滴加し、その混合物を還流温度でさらに５時間加熱し
た。ついで溶媒を真空中で蒸発し、残留物をジイソプロ
ピルエーテルと水との間に分配した。有機相を分離し、
水性相を再びエーテルで抽出後に濃塩酸でｐＨ２の酸性
にしついでメチレンクロライドで数回抽出した。合一し
たメチレンクロライド抽出物を乾燥し、濾過しそして濃
縮した。残留物を溶離剤としてメチレンクロライド／メ
タノール（５０：１）を用いてシリカゲル（９０〜１３
０）でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、少量
の石油エーテル（４０〜６０℃）を用いて結晶化した。 収量：３．１ｇ（理論値の２６％） 融点：１５８〜１５９℃ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ４Ｓ（ＭＷ＝４０５．
６）として）
【００８３】実施例 ７ ３−〔４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）チアゾール−２−イル〕プロピオニルヒドロ
キサム酸 方法にｇ）に従って メチレンクロライド２５０ｍｌ中に溶解した実施例３）
からの酸６．７ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に最初に
ジメチルホルムアミド１．４ｇ次にオキサリルジクロラ
イド５．３ｇ（４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、引続きそ
の混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ６５ｍｌおよび水１
３ｍｌ中に溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩７．７ｇ
（１１１ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン１
１．２ｇ（１１１ｍｍｏｌ）の添加中に反応温度は３０
℃に上昇し、その混合物を引続きさらに１２時間撹拌し
た。次に２Ｎ塩酸３０Ｏｍｌを加え、有機相を分離し
た。水性相を再びメチレンクロライドで抽出し、合一し
た有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ溶液で洗浄
しＮａ２ＳＯ４で乾燥しついで真空中で濃縮した。残留
物は、石油エーテル（４０〜６０℃）を加えた後に固化
した。 収量：３．８ｇ（理論値の５５％） 融点：１８２〜１８３℃ 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ（ＭＧ＝３７６．
６）として）
【００８４】
【表１】
【００８５】
【表２】
【００８６】
【薬理試験および結果】抗炎症作用、免疫病理学的過程
に及ぼす影響、酸素遊離基非活性化性質およびアラキド
ン酸代謝に及ぼす影響についての本発明による式Ｉの化
合物の試験は下記の動物モデルおよびバイオアッセイに
おいて実施された。
【００８７】１．抗炎症作用に影響を及ぼすアジュバン
ト関節炎（表３） Ｐｅａｒｓｏｎ氏の手法（Ａｒｔｈｒｉｔ．Ｒｈｅｕ
ｍ．１９５９，２，４４参照）によって調査を行った。
体重１３０〜２００ｇのＷｉｓｔａｒ−Ｌｅｗｉｓ種の
雄ラットを実験動物として使用した。試験すべき各化合
物を体重１ｋｇ当たり５０ｍｇの用量で第１〜５日目の
実験日に毎日１回経口的に（Ｐ．Ｏ）投与した。１つの
対照群の各動物はビヒクルだけを摂取した。製剤服用群
のそれぞれおよび対照群は８匹の動物からなった。未処
置対照群の場合と比較した際の足容量増加の減少％が作
用の基準として用いられた。ＥＤ５０値は投与量−応答
曲線からグラフで測定された。
【００８８】さらにここでは本明細書の初めに述べたＵ
Ｓ−Ａ−４，５３５，１６５号による４−（３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル
チアゾール、すなわち式
【００８９】
【化２６】 の化合物が比較製剤として下記表３中の調査に包含され
ている。
【００９０】
【表３】
【００９１】２．免疫病理学的過程の抑制 炎症性リウマチ疾患の進行過程は主として免疫系の障害
によって生起されそしてそれ故により優れた原因療法は
これらの免疫病理学的過程を抑制する医薬でもってのみ
成功し得ることが一般に認められている。
【００９２】ａ） アジュバント関節炎（Ｐｅｒｐｅｒ
変形） 各動物を前記第１の項に記載した実験手順で第１日目か
ら第１２日目の実験日に処置した。９日間の処置なし日
をおいた後に左および足後足の足容量の測定を第２１日
目に行った（表４を比較）。この試験では非ステロイド
性抗炎症剤は、慢性炎症期の基礎となる免疫病理学的過
程を抑制することができないので不活性である。さら
に、これらの結果はアジュバント関節炎のＰｅｒｐｅｒ
変形では、単に１つの示唆された作用だけを示すＵＳ−
Ａ−４，５３５，１６５号に記載の比較製剤よりも本発
明の式Ｉの化合物の方が優れていることを明らかに証明
している。
【００９３】
【表４】
【００９４】ｂ） 逆受動アルチュス反応 体重が１００〜１２０ｇである雄のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙラットを各場合に８匹の動物からなる群に分
けて、実験動物として使用した。これらの動物は供試物
質の経口投与後１時間目に、左後足の足底下に塩化ナト
リウム溶液０・１ｍｌ中に入れた免疫グロブリン０．５
ｍｇの注射を受けた。４時間後にアルチュス反応を測定
した。その際にはビヒクルだけで処置した対照群の場合
と比較した足容量増加の変化％が該作用のための測定パ
ラメーターとして用いられた。
【００９５】表５によれば、例えば本発明による下記の
化合物はアルチュス発明の強力な抑制剤として特徴づけ
られる。
【００９６】
【表５】
【００９７】３．遊離基スカベンジャーとして、および
アラキドン酸代謝の抑制剤としての作用 ａ） 遊離基スカベンジャー性質 物質の抗酸化電位に結論づけられるこの試験でのテスト
はＳｍｉｔｈ ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．１９８７，３６，１４５６の記載に従って
実施された。この試験では本発明化合物と安定な遊離基
１，１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰ
Ｈ）との反応を２０℃で光学的に調査した。下記表６に
記載の速度定数ｋおよび反応次数ｎは慣用手法でグラフ
により決定された。
【００９８】
【表６】
【００９９】ｂ） アラキドン酸代謝 本発明化合物の抑制作用は、Ｗｅｉｔｈｍａｎ ａｎｄ
Ａｌｐｅｒｍａｎｎ， Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｔｏｒｓｃ
ｈ．１９８５，３５，９４７に記載の試験系を用いて、
シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼによって
触媒作用を受けたｉｎ ｖｉｔｒｏのアラキドン酸の減
成で測定した。アラキドン酸からのプロスタグランジン
類の、シクロオキシゲナーゼにより触媒された合成はミ
クロソームのシクロオキシゲナーゼ系（ヒツジの精のう
からのフラクション、ドイツ国フランクフルトのＰａｅ
ｓｅｌ社製）で測定した。補酵素はアドレナリンであ
り、それのアドレノクロムへの変換は４９２ｎｍでの分
光測定によりモニターした。シス−９−シス−１２−リ
ノール酸をｉｎ ｖｉｔｒｏでリポキシゲナーゼ系中に
おいてリポキシゲナーゼ（Ｌ７１７２，ドイツ国デイセ
ンホッフェンのＳｉｇｍａ社製）とともに培養し、その
酸素化反応中に生ずる共役二重結合の形成を２３４ｎｍ
で光学的にモニターした。
【０１００】阻害剤作用すなわち酵素活性の５０％阻害
に必要な阻害剤濃度（ＩＣ５０値）は 、本発明の下記
実施例について測定された。
【０１０１】さらに、本発明物質はまたｉｎ ｖｉｔｒ
ｏで細胞白血球系においてアラキドン酸代謝の抑制剤と
しての特徴も有する。リポキシゲナーゼ中間代謝物を検
出するために、カルシウムイオン透過担体Ａ２３ １８
７（７０ｍｃｍｏｌ／１）により刺激されるヒト好中球
を１４Ｃ−アラキドン酸（８１ｍｃｍｏｌ／１）と培養
し、３７℃で１５分経過後に生成される主要な中間代謝
物例えば５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−Ｈ
ＥＴＥ）およびさらにより強力な前炎症性ロイコトリエ
ンＢ４（ＬＴＢ４）を、ＨＰＬＣによる分離の後にラジ
オモニターを用いて定量的に測定した（表７）ラットの
マスト細胞から調製した培養中における前炎症性アラキ
ドン酸中間代謝物のトロンボキサンおよびＬＴＢ４への
影響は相当する手法で測定された（表８）。
【０１０２】
【表７】
【０１０３】
【表８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 9051−4Ｃ (72)発明者 ローベルト・バールトレツト ドイツ連邦共和国デー−6100ダルムシユタ ト．ザントベルクシユトラーセ20 (72)発明者 クラウス・ウルリヒ・ヴアイトマン ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム・タウヌス．アム・ドムヘルンヴアル ト18

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ１は飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖状
    Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基であり、 Ｒ２は水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアル
    キルであり、 Ａは式 −（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−ＣＲ３Ｒ４−、ＣＨ＝ＣＲ３−
    （ＣＨ２）ｍ−または −ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ
    − （ここでＹは単結合、酸素もしくは硫黄原子またはカル
    ボニル基であり、Ｒ３およびＲ４は同一であるかまたは
    相異なっていて、水素原子であるかまたは２個までの炭
    素原子を有するアルキル基であり、ｍは０〜３の数であ
    りそしてｎは１〜４の数である）の中間鎖でありそして ＺはテトラゾールまたはＣＮ基、または式−Ｃ０Ｘの基
    であり、 Ｘはヒドロキシル基または式Ｒ５Ｏ−またはＲ６Ｒ７Ｎ
    −（ここでＲ５は場合によりヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３
    −アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノによっ
    て置換されている直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４−ア
    ルキル基であり、Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは
    相異なっていて水素原子、直鎖または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ
    ５−アルキル基であるか、またはＲ６水素原子もしくは
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基である場合にはＲ７はヒドロキ
    シル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシまたはテトラゾール −
    ５−イル基である）の基であるかまたは Ｘは構造成分−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）−と一緒になって式ＩＩ 【化２】 （ここでＲ８は水素原子、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基また
    はＣ１〜Ｃ３−アルコキシ基である）の基を示す〕で表
    される２−置換４−（３−アルキル−５−ｔ−ブチル−
    ４−ヒドロキシフェニル）チアゾールおよびＸがヒドロ
    キシルまたはヒドロキシアミノ基である式Ｉの化合物の
    生理学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 式Ｉにおいて Ｒ１がｔ−ブチルまたはメチル基であり、 Ｒ２が水素またはメチルであり、 Ａが式 −（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−ＣＲ３Ｒ４− （ここでＹは単結合または酸素原子であり、Ｒ３および
    Ｒ４は同一であるかまたは相異なっていて、水素原子ま
    たはメチル基でありそしてｎは１または２の数である）
    の中間鎖でありそして Ｘがヒドロキシル基または式Ｒ５−もしくはＲ６Ｒ７Ｎ
    −（ここでＲ５は直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３−ア
    ルキル基であり、Ｒ６は水素原子またはメチル基であり
    そしてＲ７はヒドロキシル、メトキシまたはテトラゾー
    ル−５−イル基である）の基である、 請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式Ｉにおいて、 Ｒ１がｔ−ブチル基であり、 Ｒ２が水素またはメチルであり、 Ａが式 −（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−ＣＲ３Ｒ４− （ここでＹは単結合であり、Ｒ３およびＲ４は水素原子
    でありそしてｎは１または２の数である）の中間鎖であ
    りそして Ｘがヒドロキシル基またはＲ６Ｒ７Ｎ基（ここでＲ６は
    水素原子またはメチル基でありそしてＲ７はヒドロキシ
    ルまたはメトキシ基である）である、 請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ３−〔４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−
    ４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル〕プロ
    ピオン酸である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式
    Ｉの２−置換４−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
    ェニル）チアゾールおよび所望によりその生理学的に許
    容し得る塩の製造において、 ａ） 式ＩＩＩ Ｈ２ＮＣＳ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−ＣＲ３Ｒ４ＣＯＯＲ５ （ＩＩＩ ） のチアカルボキサミドを式ＩＶ 【化３】 （式中Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載の定義を有し、
    そしてＷはハロゲン好ましくは塩素または臭素である）
    の２−ハロ−１−フェニルアルカノンと反応させて本発
    明による式Ｉａ 【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙおよびｎは
    請求項１に記載の定義を有する）の化合物を得るか、ま
    たは ｂ） オレフィン化反応で式Ｖ 【化５】 のチアゾールアルデヒドを式ＶＩ （Ｒ９Ｏ）２ＰＯ−ＣＲ３Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ （ＶＩ） （式中、Ｒ９はＣ１〜Ｃ３−アルキル基である）のジア
    ルキルホスホネートと反応させて本発明による式Ｉｂ 【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、ｍおよびＲ５は請求項
    １に記載の定義を有する）のアルケン酸エステルを得る
    か、または Ｃ） オレフィン化反応で前記式Ｖのチアゾールアルデ
    ヒドの１種を強塩基の存在下でホスフィン酸エステルま
    たはりん酸エステルと共に式ＶＩＩ 【化７】 （式中、Ｗは前記方法ａ）に記載の定義を有しそしてＲ
    ８は請求項１に記載の定義を有する）の３−ハロピロリ
    ジノンと反応させて本発明による式Ｉｃ 【化８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は請求項１に記載の定義
    を有する）の化合物を得るか、または ｄ） 前記式Ｖの化合物を式ＶＩＩＩ Ｈ２Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｘ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｘおよびｎは請求項１に記載の定義を有する）
    のヒドロキシルアミンと縮合させて本発明による式Ｉｄ 【化９】 の化合物を得るか、または ｅ） 式ＩＸ 【化１０】 （式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載の定義を有す
    る）のヒドロキシメチルチアゾールから出発して、トリ
    ーまたはテトラハロゲン化アルカンおよび強塩基の存在
    下で式Ｒ３−ＣＯ−Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４は請求
    項１記載の定義を有する）のケトンと反応させて本発明
    による式Ｉｅ 【化１１】 の化合物を得るか、または ｆ） ＸがＲ５Ｏである前記式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの
    化合物を塩基の存在下で好ましくは加水分解してＸがＯ
    Ｈである式Ｉの化合物を得るか、または ｇ） ＸがＯＨである式Ｉの化合物を、縮合剤または活
    性化された酸誘導体の存在下においてアルコールＲ５Ｏ
    Ｈ、アミンまたはヒドロキシアミンＲ６Ｒ７ＮＨで、Ｘ
    がＲ５ＯまたはＲ６Ｒ７Ｎ基（ここでＲ５、Ｒ６および
    Ｒ７は請求項１に記載の定義を有する）である式Ｉの化
    合物に変換するか、または ｈ） ＸがＲ５Ｏ基である式Ｉの化合物を塩基Ｒ６Ｒ７
    ＮＨで、ＸがＲ６Ｒ７Ｎ基である式Ｉのアミドに変換す
    るか、または ｉ） 前記の本発明による−般式Ｉｂの化合物の接触水
    添により、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が請求項１に記載の定
    義を有し、Ｒ３が水素またはメチルであり、Ｒ４がＨで
    ありそしてＹが単結合である式Ｉａの化合物を製造す
    る、 ことからなる前記の製造方法。
  6. 【請求項６】 医薬として使用するための、請求項１〜
    ４のいずれか１項に記載のまたは請求項５に記載の方法
    で得られた式Ｉの化合物および所望により、 その生理学的に許容し得る塩。
  7. 【請求項７】 請求項１〜４のいずれかに記載の少なく
    とも１種の式Ｉの化合物および／または少なくとも１種
    のその生理学的に許容し得る塩および／または少なくと
    も１種の、請求項５記載の手法で製造された化合物を含
    有するかまたはそれよりなる製剤。
  8. 【請求項８】 炎症抑制剤、免疫調整剤、酸素遊離基不
    活性化剤および／または５−リポキシゲナーゼおよび
    （または）シクロオキシゲナーゼによって仲介されるア
    ラキドン酸の変成抑制剤としての治療的投与を内容とす
    る該疾患の予防および治療のための請求項７記載の製
    剤。
  9. 【請求項９】 炎症性疾患特に炎症性リウマチ疾患の予
    防および治療に使用する請求項７または８記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 少なくとも１種の式Ｉの化合物および
    ／または少なくとも１種の該化合物の生理学的に許容し
    得る塩および／または請求項５記載の方法で得た化合物
    の１種を、生理学的に許容し得る担体および所望によっ
    てはその他の添加剤および／または補助剤で適当な投与
    形態にすることからなる請求項７〜９のいずれか１項に
    記載の製剤の製造方法。
  11. 【請求項１１】 請求項８および９に記載の製剤を製造
    するための、式Ｉの化合物および／または所望によって
    はその生理学的に許容し得る塩の使用。
JP2419334A 1989-12-15 1990-12-14 新規な２−置換４−（３−アルキル−５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）チアゾール類 Pending JPH0517459A (ja)

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