JPS6332064B2

JPS6332064B2 -

Info

Publication number: JPS6332064B2
Application number: JP13915980A
Authority: JP
Inventors: Masaaki Hamada; Kaoru Okamoto; Teikichi Kurosaki
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-10-04
Filing date: 1980-10-04
Publication date: 1988-06-28
Also published as: JPS5764655A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規ベンゾイルアミノフエニルカルボ
ン酸誘導体及びその薬学的に許容しうる塩に関
し、さらにその製造方法並びにそれらの少なくと
も一種を含有してなる医薬組成物に関する。従来、解熱作用、鎮痛作用、抗炎症作用をもつ
薬剤としてサリチル酸製剤、ピラツオロン製剤、
アントラニル酸製剤、フエニール酢酸製剤、イン
ドール酢酸製剤などがあるが、それぞれ胃腸障
害、顆粒球減少症、肝障害等の重篤な副作用の出
現する率が高く、剤型改良、化学修飾によりその
副作用軽減が試みられてきた。本発明は、このような副作用をさけるべく、か
つ、従来の非ステロイド系薬物と同等もしくはそ
れに優る薬効をもつ化合物を発見すべく鋭意研究
をかさねた結果、一連のベンゾイルアミノフエニ
ルカルボン酸誘導体が種々の炎症に対して顕著な
消炎作用とともに鎮痛作用を有し、かつ低毒性の
薬学上有用な化合物であることを見い出し、本発
明を完成した。本発明の目的は、治療剤として有用な新規ベン
ゾイルアミノフエニルカルボン酸誘導体を提供す
ることにあり、又、本発明化合物の製造方法、さ
らには本発明化合物を有効成分として含有してな
る医薬組成物及びその使用方法を提供することに
ある。本発明化合物は、次の一般式（）で表わされ
る新規ベンゾイルアミノフエニルカルボン酸誘導
体及びその薬学的に許容しうる塩を包含する。（式中、X₁はハロゲン、X₂は水素又はハロゲ
ン、Ａは直接結合、炭素数１乃至５ケのアルキ
レン又は炭素数２乃至５ケのアルケニレン、
R₁は水素、炭素数１乃至８ケのアルキル、炭
素数４乃至８ケのシクロアルキル置換アルキ
ル、炭素数３乃至８ケのシクロアルキル、炭素
数２乃至６ケのアルケニル、及びR₂は水素又
は炭素数１乃至８ケのアルキルを表わす。）前記一般式（）において、X₁はフツ素、塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲンを表わし、X₂は
水素又はX₁と同様のハロゲンを表わし；Ａは直接結合、即ち基―COOR₂が他の原子団
を介することなく直接フエニル基に結合している
か、直鎖状若しくは分岐状の炭素数１乃至５ケの
アルキレン、例えばメチレン、エチレン、プロピ
レン、ブチレン、ペンチレンであり、具体的には
次のような基を表わす。 ―CH₂―、―CH₂CH₂―、CH（CH₃）―、―
CH₂CH₂CH₂―、―CH（CH₃）CH₂―、―Ｃ
（CH₃）₂――（CH₂）₄―、―CH₂C（CH₃）₂―、―
CH₂CH（CH₃）CH₂―、―CH（CH₃）CH₂CH₂
―、―（CH₂）₅―、―CH₂C（CH₃）₂CH₂―、―
CH₂CH（C₂H₅）CH₂―、―CH₂CH₂CH（CH₃）
CH₂―、―CH（CH₃）（CH₂）₃―又は、直鎖状若
しくは分岐状の炭素数２乃至５ケのアルケニレ
ン、例えばビニレン、プロペニレン、ブテニレ
ン、ペンテニレンであり、具体的には次のような
基を表わす。―CH＝CH―、―CH₂―CH＝CH
―、―Ｃ（CH₃）＝CH―、―CH₂CH＝CHCH₂―、
―CH＝Ｃ（CH₃）CH₂―、―CH＝CHCH（CH₃）
―、―CH₂CH＝CHCH₂CH₂―、―CH₂CH＝Ｃ
（CH₃）CH₂―； R₁は水素、直鎖状若しくは分岐状の炭素数１
乃至８ケのアルキル、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、ｉ―プロピル、ブチル、ｉ―ブチル、
sec―ブチル、ｔ―ブチル、さらにペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル及びこれらの分岐状
のもの；炭素数４乃至８ケのシクロアルキル置換アルキ
ル、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピ
ルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエ
チル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエ
チル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエ
チル；炭素数３乃至８ケのシクロアルキル、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル；又は、直鎖状若しくは分岐状の炭素数２乃至６
ケのアルケニル、例えばビニル、プロペニル、ブ
テニル、ペンテニル、ヘキセニル、具体的には次
のような基を表わす。 ―CH＝CH₂、―CH₂CH＝CH₂、―CH₂CH＝
CHCH₃、―CH₂CH₂CH＝CH₂、―CH₂CH＝
CHCH₂CH₃、―CH₂CH₂CH＝CHCH₃、―
CH₂CH＝Ｃ（CH₃）₂、―CH₂C（CH₃）＝CH₂、―
CH₂C（CH₃）＝CHCH₃、―CH₂CH＝CH
（CH₂）₂CH₃、―（CH₂）₂CH＝CHCH₂CH₃、―
（CH₂）₃CH＝CHCH₃、―CH₂CH＝CHCH
（CH₃）₂、―CH₂CH＝Ｃ（CH₃）（C₂H₅）；そして、R₂は水素又はR₁として記載の前記ア
ルキルを表わす。具体的には、本発明化合物は以下の化合物を包
含する。２，６―ジクロロベンゾイルアミノ安息香酸、２，６―ジフルオロベンゾイルアミノ安息香酸、２，６―ジクロロベンゾイルアミノフエニル酢
酸、２，６―ジフルオロベンゾイルアミノフエニル酢
酸、３―（２，６―ジクロロベンゾイルアミノフエニ
ル）プロピオン酸、２―（２，６―ジクロロベンゾイルアミノフエニ
ル）プロピオン酸、２―メチル―２―（２，６―ジクロロベンゾイル
アミノフエニル）プロピオン酸、２―（２，６―ジフルオロベンゾイルアミノフエ
ニル）プロピオン酸、２―（２，６―ジフルオロベンゾイルアミノ―ハ
ロゲノフエニル）プロピオン酸、２，６―ジクロロベンゾイルアミノケイ皮酸、２―〔Ｎ―（２，６―ジフルオロベンゾイル）―
Ｎ―メチルアミノ〕フエニルプロピオン酸、２―〔Ｎ―（２，６―ジフルオロベンゾイル）―
Ｎ―ヘキシルアミノ〕フエニルプロピオン酸、２―〔Ｎ―（２，６―ジフルオロベンゾイル）―
Ｎ―（２―プロピル）アミノ〕フエニルプロピオ
ン酸、２―〔Ｎ―（２，６―ジフルオロベンゾイル）―
Ｎ―シクロプロピルメチルアミノ〕フエニルプロ
ピオン酸、２―〔Ｎ―（２，６―ジフルオロベンゾイル）―
Ｎ―シクロペンチルアミノ〕フエニルプロピオン
酸、２―〔Ｎ―（２，６―ジフルオロベンゾイル）―
Ｎ―（２―プロペニル）アミノ〕フエニルプロピ
オン酸、２―〔Ｎ―（２，６―ジフルオロベンゾイル）―
Ｎ―（２―メチル―２―プロペニル）アミノ〕フ
エニルプロピオン酸、２―〔Ｎ―（２，６―ジフルオロベンゾイル）―
Ｎ―（３―メチル―２―ブテニル）アミノ〕フエ
ニルプロピオン酸、並びにこれらのアルキルエステル類。本発明は、さらに本発明化合物の薬学的に許容
しうる塩を包含し、とくに遊離カルボン酸である
本発明化合物の場合にはナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属及びアンモニウムとの塩が挙げ
られる。本発明によれば、一般式（）で表わされる化
合物と、一般式（）で表わされる化合物とを反応させ
て、一般式（）で表わされる本発明化合物を製造す
ることができる。（式中、X₁はハロゲン、X₂は水素又はハロゲ
ン、Ａは直接結合、炭素数１乃至５ケのアルキ
レン又は炭素数２乃至５ケのアルケニレン、
R₁は水素、炭素数１乃至８ケのアルキル、炭
素数４乃至８ケのシクロアルキル置換アルキ
ル、炭素数３乃至８ケのシクロアルキル、炭素
数２乃至６ケのアルケニル、R₂は水素又は炭
素数１乃至８ケのアルキル、及びX₃はハロゲ
ンを表わす。）反応に際しては、水、アルコール類、若しくは
これらの混合物、ピリジン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、エーテル等を溶媒として使用する
ことができ、室温又は適宜加熱して、数分乃至５
時間で目的化合物を得ることができる。好適には
塩基の存在下で行い、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、ピリジン等を用いることができ
る。さらに遊離のカルボン酸である本発明化合物を
得るには、前記方法で得られた本発明エステル化
合物を通常の方法で加水分解して製造することが
できる。例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の塩基の水溶液若しくはアルコール性水溶液
中で、室温乃至還流条件下、30分乃至５時間で目
的とする本発明カルボン酸を得ることができる。また、所望により通常の方法で本発明化合物を
塩に変換することもできる。得られた本発明化合物は、クロマトグラフイ
ー、再結晶等の通常の手段により精製することが
でき、元素分析、融点、IR、NMR等により同定
を行つた。なお、前記反応に用いた置換アミン化合物
（、R₁≠Ｈ）は、相当する非置換アミンをアセ
トン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド等の溶媒中、一般式（）で表わされる化合物
と反応させて得た。 R₁―X₄ （）（式中、X₄はハロゲン、R₁は前記の意味を表
わす。）該反応は、炭酸カリウム及び必要に応じヨウ化
カリウムを加え、室温若しくは加熱、撹拌して行
つた。以下、実施例により本発明化合物の製造方法を
示す。参考例１窒素雰囲気中、２―（４―アミノフエニル）プ
ロピオン酸メチル及び炭酸カリウム（2.5当量）
をアセトン中に加え、シクロプロピルメチルブロ
マイド（1.0当量）を滴下し、24時間還流した。
ろ過してろ液を濃縮後エーテルで抽出し、水及び
飽和食塩水で洗滌、無水芒硝上で乾燥後溶媒を留
去して、シリカゲルカラムを用いて分離精製し、
２―（４―シクロプロピルメチルアミノフエニ
ル）プロピオン酸メチルを得た。同様にして以下の化合物を得た。２―（４―メチルアミノフエニル）プロピオン酸
メチル、２―（４―イソプロピルアミノフエニル）プロピ
オン酸メチル、２―（４―シクロペンチルアミノフエニル）プロ
ピオン酸メチル、２―〔４―（２―プロペニルアミノ）フエニル〕
プロピオン酸メチル、２―〔４―（２―メチル―２―プロペニルアミ
ノ）フエニル〕プロピオン酸メチル、２―〔４―（３―メチル―２―ブテニルアミノ）
フエニル〕プロピオン酸メチル、２―〔４―ヘキシルアミノフエニル）プロピオン
酸メチル。実施例１ 6N―水酸化ナトリウム水溶液50ml中に、２―
（４―アミノフエニル）プロピオン酸メチル1.9ｇ
及び２，６―ジフルオロ安息香酸クロライド2.0
ｇを加えて室温下撹拌した。結晶が固化したの
ち、吸引ろ過し、乾燥後ベンゼンで再結晶して白
色結晶の２―〔４―（２，６―ジフルオロベンゾ
イルアミノ）フエニル〕プロピオン酸メチル3.1
ｇ（収率91％）を得た。得られた化合物2.0ｇを、メタノール40ml、水
２ml及び水酸化カリウム2.0ｇ中に加え、室温で
４時間撹拌した。減圧下メタノールを留去し、水
を加えてクロロホルムで洗滌した。水層に濃塩酸
を加え、得られた白色結晶をクロロホルム―アセ
トンで再結晶して２―〔４―（２，６―ジフルオ
ロベンゾイルアミノ）フエニル〕プロピオン酸
1.7ｇ（収率90％）を得た。（化合物１） MP.177―179℃ IR（KBr）3600―2200、3280、
3040、1700、1651、1622、1595、
1528、1452、1401、1315、1226、
1006、830、790、760cm^-1 NMR（アセトン―D₆）δ1.48（ｄ、
3H）、3.80（ｑ、1H）、7.36（ｄ、
2H）、7.77（ｄ、2H）、6.8―7.6（ｍ、
3H）、9.06（br.s、1H）、9.75（br.s、
1H）実施例２窒素雰囲気中、ピリジン25mlに２―（４―シク
ロプロピルメチルアミノフエニル）プロピオン酸
メチル2.3ｇを加えて溶かし、氷冷下２，６―ジ
フルオロ安息香酸クロライド21ｇをゆつくり滴下
した。室温で１時間撹拌したのち、酢酸エチルを
加え、５％塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液
及び食塩水で洗滌し、無水芒硝上で乾燥した後、
溶媒を留去してシリカゲルカラムで精製し、２―
｛４―〔Ｎ―シクロプロピルメチル―Ｎ―（２，
６―ジフルオロベンゾイル）アミノ〕フエニル｝
プロピオン酸メチルを収率90％以上で得た。さらに、この化合物をメタノール35mlに溶か
し、50％水酸化カリウム水溶液４mlを加えて１時
間還流した。減圧下濃縮し、水を加えてエーテル
で洗滌、冷却下濃塩酸を加えて結晶を得た。これ
をヘキサン―酢酸エステルで再結晶して、白色針
状晶の２―｛４―〔Ｎ―シクロプロピルメチル―
Ｎ―（２，６―ジフルオロベンゾイル）アミノ〕
フエニル｝プロピオン酸を定量的に得た。（化合
物２） MP.155―156℃ IR（KBr）3700―2200、2950、
1725、1611、1590、1510、1465、
1301、1174、1001、798、556cm^-1. NMR（DMSO―D₆）δ0.06―1.1（ｍ、
5H）、1.26（ｄ、3H）、3.61（ｑ、
1H）、3.71（ｄ、2H）、6.5―7.6（ｍ、
7H）、12.0（br.s、1H）同様にして以下の化合物を得た。４―（２，６―ジクロロベンゾイルアミノ）安息
香酸エチル、４―（２，６―ジクロロベンゾイルアミノ）フエ
ニル酢酸メチル、４―（２，６―ジフルオロベンゾイルアミノ）フ
エニル酢酸メチル、２―〔４―（２，６―ジクロロベンゾイルアミ
ノ）フエニル〕―２―メチルプロピオン酸メチ
ル、３―〔４―（２，６―ジクロロベンゾイルアミ
ノ）フエニル〕プロピオン酸メチル、２―〔４―（２，６―ジクロロベンゾイルアミ
ノ）フエニル〕プロピオン酸メチル、２―〔３―クロロ―４―（２，６―ジフルオロベ
ンゾイルアミノ）フエニル〕プロピオン酸メチ
ル、２―｛４―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２，６―ジフル
オロベンゾイル）アミノ〕フエニル｝プロピオン
酸メチル、２―｛４―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２，６―
ジフルオロベンゾイル）アミノ〕フエニルプロピ
オン酸メチル、２―｛４―Ｎ―シクロペンチル―Ｎ―（２，６―
ジフルオロベンゾイル）アミノ〕フエニル｝プロ
ピオン酸メチル、２―｛４―〔Ｎ―（２―プロペニル）―Ｎ―
（２，６―ジフルオロベンゾイル）アミノ〕フエ
ニル｝プロピオン酸メチル、２―｛４―〔Ｎ―（２―メチル―２―プロペニ
ル）―Ｎ―（２，６―ジフルオロベンゾイル）ア
ミノ〕フエニル｝プロピオン酸メチル、２―｛４―〔Ｎ―ヘキシル―Ｎ―（２，６―ジフ
ルオロベンゾイル）アミノ〕フエニル｝プロピオ
ン酸メチル、２―｛４―〔Ｎ―（３―メチル―２―ブテニル）
―Ｎ―（２，６―ジフルオロベンゾイル）アミ
ノ〕フエニル｝プロピオン酸メチル、２―（３―ベンゾイルアミノフエニル）プロピオ
ン酸メチル、２―〔３―（２，６―ジクロロベンゾイルアミ
ノ）フエニル〕プロピオン酸メチル、２―〔３―（２，６―ジフルオロベンゾイルアミ
ノ）フエニル〕プロピオン酸メチル、４―（２，６―ジフルオロベンゾイルアミノ）安
息香酸エチル、３―（２，６―ジフルオロベンゾイルアミノ）安
息香酸エチル、２―（２，６―ジフルオロベンゾイルアミノ）安
息香酸エチル。４―（２，６―ジクロロベンゾイルアミノ）安息
香酸（化合物３） MP.253―255℃ IR（KBr）3550―2200、3220、
3000、1680、1660、1592、1520、
1425、1310、1266、1175、850、
800、770、705cm^-1 NMR（アセトン―D₆）δ5.5―6.7
（br.s、1H）、7.49（br.s、3H）、7.90
（ｄ、2H）、8.09（ｄ、2H）、10.02
（br.s、1H）４―（２，６―ジクロロベンゾイルアミノ）フエ
ニル酢酸（化合物４） MP.193―195℃ IR（KBr）3500―2200、3210、
3110、1705、1638、1600、1535、
1506、1422、1401、1320、1232、
832、792、763cm^-1 NMR（アセトン―D₆）δ3.63（ｓ、
2H）、7.43（br.s、3H）、7.30（ｄ、
2H）、7.74（ｄ、2H）、7.9―8.9（br.
s、1H）、9.68（br.s、1H）４―（２，６―ジフルオロベンゾイルアミノ）フ
エニル酢酸 MP.198―200℃ IR（KBr）3500―2000、3300、
1692、1651、1619、1598、1540、
1461、1402、1320、1222、1004、
805、759、660cm^-1 NMR（DMSO―D₆）δ3.56（ｓ、
2H）、6.6―8.0（ｍ、8H）、10.77（br.
s、1H）２―〔４―（２，６―ジクロロベンゾイルアミ
ノ）フエニル〕―２―メチルプロピオン酸 MP.247―249℃ IR（KBr）3600―2200、3210、
2960、1715、1680、1640、1590、
1520、1422、1402、1317、1265、
898、823、798、775cm^-1 NMR（アセトン―D₆）δ1.59（ｓ、
6H）、4.5―6.1（br.s、1H）、7.48（br.
s、3H）、7.42（ｄ、2H）、7.79（ｄ、
2H）、9.67（br.s、1H）３―〔４―（２，６―ジクロロベンゾイルアミ
ノ）フエニル〕プロピオン酸 MP.214―216℃ IR（KBr）3600―2200、3280、
3110、3040、1700、1659、1600、
1530、1505、1422、1406、1319、
830、796、771cm^-1 NMR（アセトン―D₆）δ2.74（ｔ、
2H）、2.83（ｔ、2H）、6.2―7.2（br.
s、1H）、7.44（br.s、3H）、7.28（ｄ、
2H）、7.72（ｄ、2H）、9.62（br.s、
1H）２―〔４―（２，６―ジクロロベンゾイルアミ
ノ）フエニル〕プロピオン酸 MP.145―147℃ IR（KBr）3700―2250、3220、
3030、1695、1657、1600、1500、
1400、1315、794、772cm^-1 NMR（アセトン―D₆）δ1.47、（ｄ、
3H）、3.77（ｑ、1H）、5.25（br.s、
1H）、7.47（br.s、3H）、7.38（ｄ、
2H）、7.78（ｄ、2H）、9.67（br.s、
1H）２―〔３―クロロ―４―（２，６―ジフルオロベ
ンゾイルアミノ）フエニル〕プロピオン酸 MP.166―168℃ IR（KBr）3450―2100、3310、
1700、1680、1660、1622、1589、
1535、1471、1320、1238、1222、
1010、900、787cm^-1 NMR（DMSO―D₆）δ1.40（ｄ、
3H）、3.75（ｑ、1H）、6.9―7.9（ｍ、
6H）、10.47（br.s、1H）２―｛４―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２，６―ジフル
オロベンゾイル）アミノ〕フエニル｝プロピオン
酸 MP.141―142℃ IR（KBr）3600―2200、2930、
1724、1618、1591、1510、1469、
1238、1062、798、650cm^-1 NMR（アセトン―D₆）δ1.33
（d.3H）、3.40（ｓ、3H）、3.67（ｑ、
1H）、6.5―7.6（ｍ、7H）、8.26（br.
s、1H）２―｛４―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２，６―
ジフルオロベンゾイル）アミノ〕フエニル｝プロ
ピオン酸（化合物５） MP.174―175℃ IR（KBr）3600―2200、2970、
1726、1618、1598、1510、1467、
1420、1238、1117、1005、793、
763、600、550cm^-1 NMR（アセトン―D₆／DMSO―
D₆）δ1.17（ｄ、6H）、1.29（ｄ、
3H）、3.61（ｑ、1H）、4.98（sep、
1H）、6.5―7.6（ｍ、7H）、8.50（br.
s、1H）２―｛４―〔Ｎ―シクロペンチル―Ｎ―（２，６
―ジフルオロベンゾイル）アミノ〕フエニル｝プ
ロピオン酸 MP.190―191℃ IR（KBr）3700―2200、2970、
1730、1613、1588、1512、1470、
1178、1004、799、560cm^-1 NMR（DMSO―D₆）δ1.24（ｄ、
3H）、1.1―2.2（ｍ、9H）、3.60（ｑ、
1H）、4.5―5.2（ｍ、1H）、6.2―7.6
（ｍ、8H）２―｛４―〔Ｎ―（２―プロペニル）―Ｎ―
（２，６―ジフルオロベンゾイル）アミノ〕フエ
ニル｝プロピオン酸 MP.144―145℃ IR（KBr）3700―2200、2970、
1729、1612、1590、1508、1469、
1300、1172、1000、791、550cm^-1 NMR（アセトン―D₆）δ1.32（ｄ、
3H）、3.67（ｑ、1H）、4.48（br.d、
2H）、4.9―5.4（ｍ、2H）、5.6―6.3
（ｍ、1H）、6.5―7.5（ｍ、7H）、
9.20（br.s、1H）２―｛４―〔Ｎ―（２メチル―２―プロペニル）
―Ｎ―（２，６―ジフルオロベンゾイル）アミ
ノ〕フエニル｝プロピオン酸 MP.145―146℃ IR（KBr）3700―2200、2960、
1720、1608、1585、1508、1463、
1205、1170、1000、790、550cm^-1 NMR（アセトン―D₆）δ1.31（ｄ、
3H）、1.82（br.s、3H）、3.68（ｑ、
1H）、4.49（br.s、2H）、4.7―5.0
（ｍ、2H）、6.5―7.5（ｍ、7H）、
8.08（br.s、1H）２―｛４―〔Ｎ―ヘキシル―Ｎ―（２，６―ジフ
ルオロベンゾイル）アミノ〕フエニル｝プロピオ
ン酸（化合物６） MP.113―114℃ IR（KBr）3600―2200、2920、
1725、1612、1590、1470、1210、
1175、1000、795、552cm^-1 NMR（アセトン―D₆）δ0.87（ｔ、
3H）、1.32（ｄ、3H）、1.0―1.9（ｍ、
8H）、3.68（ｑ、1H）、3.90（ｔ、
2H）、6.5―7.6（ｍ、7H）、8.04（br.
s、1H）２―｛４―〔Ｎ―（３―メチル―２―ブテニル）
―Ｎ―（２，６―ジフルオロベンゾイル）アミ
ノ〕フエニル｝プロピオン酸 MP.128―129℃ IR（KBr）3700―2200、2970、
1725、1615、1588、1510、1465、
1300、1238、1168、1001、791、551
cm^-1 NMR（CDC1₃）δ1.39（ｄ、3H）、
1.50（ｓ、3H）、1.71（ｓ、3H）、
3.59（ｑ、1H）、4.45（ｄ、2H）、
5.31（ｔ、1H）、6.4―7.5（ｍ、7H）、
10.48（br.s、1H）２―〔３―（２，６―ジクロロベンゾイルアミ
ノ）フエニル〕プロピオン酸 MP.152―154℃ IR（KBr）3500―2500、3280、
1695、1640、1550、1425、1200、
675cm^-1 NMR（アセトン―D₆）δ1.46（ｄ、
3H）、3.77（ｑ、1H）、5.00（br.s、
1H）、7.00―7.90（ｍ、7H）、9.70
（br.s、1H）２―〔３―（２，６―ジフルオロベンゾイルアミ
ノ）フエニル〕プロピオン酸 MP.137―138℃ IR（KBr）3500―2300、3340、
1710、1650、1595、1540、1435、
690cm^-1 NMR（アセトン―D₆）δ1.47（ｄ、
3H）、3.77（ｑ、1H）、6.80―7.90
（ｍ、7H）、8.85（br.s、1H）、9.75
（br.s、1H）４―（２，６―ジフルオロベンゾイルアミノ）安
息香酸 MP.272―274℃ IR（KBr）3400、3100―2500、
1695、1650、1620、1600cm^-1 NMR（DMSO―D₆）δ11.1（1H）、
8.2―7.0（ｍ、8H）３―（２，６―ジフルオロベンゾイルアミノ）安
息香酸 MP.261―262℃ IR（KBr）3270、3150―2600、
1685、1658、1620、1589、1538、
1465cm^-1 NMR（DMSO―D₆／CDC1₃）δ10.9
（1H）、8.5―6.9（ｍ、8H）２―（２，６―ジフルオロベンゾイルアミノ）安
息香酸 MP.203―204.5℃ IR（KBr）3400―2800、1680、
1660、1620、1600cm^-1 NMR（DMSO―D₆）δ11.85（1H）、
8.7―7.0（ｍ、8H）実施例３３―アミノケイ皮酸エチル2.0ｇに6N水酸化ナ
トリウム水溶液30mlを加え撹拌しつつ、２，６―
ジクロロ安息香酸クロライド2.5ｇを滴下した。
水を加えて固形物をろ過した。得られた生成物を
エタノール20mlに溶かし、1N水酸化カリウム水
溶液20mlを加え、４時間加熱還流した。反応溶液
を室温にもどし、氷冷下塩酸を加えて析出した沈
澱物をろ取、水洗乾燥後メタノール酢酸エチルで
再結晶し、2.6ｇの３―（２，６―ジクロロベン
ゾイルアミノ）ケイ皮酸を得た。 MP.258℃（分解） IR（KBr）3600―2300、3240、
1685、1660、1625、1425、885cm^-1 NMR（DMSO―D₆）6.45（ｄ、
1H）、7.20―8.00（ｍ、8H）、10.88
（br.s、1H）同様にして以下の化合物を得た。３―〔３―（２，６―ジクロロベンゾイルアミ
ノ）フエニル〕プロピオン酸 MP.174―175℃ IR（KBr）3600―2400、3250、
1705、1660、1612、1558、1495、
1430、700cm^-1 NMR（アセトン―D₆）δ2.47―3.06
（ｍ、4H）、5.60（br.s、1H）、6.95―
7.85（ｍ、7H）、10.30（br.s、1H）３―（２，６―ジクロロベンゾイルアミノ）安息
香酸 MP.252―255℃（分解） IR（KBr）3500―2300、3300、
1695、1680、1640、1530、1320、
745、690cm^-1 NMR（DMSO―D₆）δ7.20―8.45
（ｍ、7H）、10.46（br.s、1H）、12.50
（br.s、1H）本発明化合物中、殊にベンゾイルアミノフエニ
ル酢酸誘導体を製造するに当つては、別途製造法
も可能である。一般式（）で表わされるアセトフエノン誘導
体を、（式中、R₃は水素又はアルキル基を表わす。）前記と同様にアシル化し、得られた化合物（）
を、例えば、「有機合成化学協会誌 36、875（1978）」に記載
の方法に準じて酢酸エステル誘導体に変換し、さ
らに所望により加水分解して目的化合物（）を
得ることができる。該方法による本発明化合物の製造例を示す。実施例４ (1) ３―アミノアセトフエノン3.0ｇを6N水酸化
ナトリウム水溶液50mlに加え、撹拌しつつ２，
６―ジクロロ安息香酸クロライド5.0ｇを滴下
した。30分後、生成した沈殿物をろ取し、希塩
酸及び水で洗滌し、メタノールより再結晶し、
6.0ｇの３―（２，６―ジクロロベンゾイルア
ミノ）アセトフエノンを得た。（収率88％） (2) 硝酸第二タリウム３水和物4.9ｇにメタノー
ル10ml、オルトギ酸メチル10mlを加え、さらに
シリカゲル10ｇを加えて撹拌したのち、溶媒を
留去し、乾燥させた。この中に、前記で得られ
た化合物3.1ｇをベンゼン60mlに溶かして加え、
室温で１時間撹拌した。シリカゲルを除去した
のち、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水
で洗滌し、芒硝上で乾燥、溶媒を留去し、粗生
成物3.6ｇを得た。さらに、この粗生成物をメタノール20mlに溶か
し、10％水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えて２
時間還流した。メタノールを留去し、エーテルで
洗滌、水溶液を酸性にして析出した沈殿物をエタ
ノール水で再結晶し、３―（２，６―ジクロロベ
ンゾイルアミノ）フエニル酢酸2.5ｇを得た。（収
率78.6％） MP.176―178℃ IR（KBr）3600―2300、3250、
1695、1660、1610、1425、790、
775、430cm^-1 NMR（DMSO―D₆）δ3.58（ｓ、
2H）、6.80―7.70（ｍ、7H）、10.76
（br.s、1H）、12.0（br.s、1H）同様にして次の化合物を得た。２―（２，６―ジフルオロベンゾイルアミノ）フ
エニル酢酸 MP.199―201℃ IR（KBr）3500―2100、3250、
1686、1650、1620、1583、1530、
1468、1318、1230、1009、795、
760、680、532cm^-1 NMR（DMSO―D₆）δ3.72（ｓ、
2H）、6.85（br.s、1H）、6.9―7.8
（ｍ、7H）、10.34（br.s、1H）本発明化合物は鎮痛、消炎作用を有し、医薬と
して有用である。以下に薬理試験の例を示す。 (1) カラゲニン足浮腫抑制作用１群６匹のウイスター系ラツトを用いて、あ
らかじめ右後肢容積を測定した後、被験薬を経
口投与した。60分後１％カラゲニン水溶液0.1
mlを右後ば肢足蹠皮下に注射し、以後５時間に
わたり経時的に容積測定を行つた。浮腫率はカ
ラゲニン処置前後の容積増加率で表わした。結果の一例を第１図及び第２図に示す。 (2) ハフナー氏変法による鎮痛試験 dd系マウスを用いて１群10匹とし、被検薬
経口投与後30分に塩酸モルヒネ２mg／Kgを背部
皮下に投与した。モルヒネ処置から15分、30
分、45分及び60分の４回、マウスの基根部をコ
ツヘル鉗子にてはさみ、ふりむく、かみつくな
どの反応の有無を検し、反応を起さない動物数
を有効匹数とし、４回の測定で最大の有効匹数
を示す測定値を採つた。 (3) 酢酸ストレツチング法による鎮痛試験体重18ｇ前後の雄性dd系マウスを１群10匹
とし、被検薬経口投与後30分に0.6％酢酸0.1
ml／10ｇを腹腔内注射した。酢酸処置後25分か
ら５分間の観察時間を設け、この間にストレツ
チング症状発現の有無を検し、ストレツチング
症状を発現しない匹数を有効匹数とした。 (2)、(3)による鎮痛試験の結果の一例を表１に
示す。

【表】 (4) 急性毒性試験１群５乃至10匹のICR系雄性マウス（約４週
齢）を用い、0.5％CMC水溶液にて溶解若しく
は懸濁した被検化合物を経口投与した後、72時
間までの死亡率よりLD₅₀を求めた。結果の一例を表２に示す。

【表】以上の動物実験より明らかなように、本発明化
合物は、すぐれた抗炎症、鎮痛作用を有し、従つ
て、例えばリウマチ、関節炎等の他、各種の発
赤、発熱、腫脹、疼痛を伴う炎症に対して、又、
急性又は慢性の疼痛、炎症に伴う疼痛、外傷、腰
痛、その他各種症状に対して治療上有用な消炎・
鎮痛剤である。本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは
希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通
常の方法によつて経口又は非経口投与するための
固体、半固体、液体又は気体の剤型に処方するこ
とができる。処方に当つては、本発明化合物をその薬学的に
許容しうる塩の形で用いてもよく、本発明化合物
を単独で、若しくは適宜組み合わせることがで
き、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよ
い。経口投与のために、少なくとも一種の賦形剤、
例えばでんぷん、乳糖、白糖、マンニツト、カル
ボキシメチルセルロース等を用いて錠剤、丸剤、
カプセル剤、粉剤、散剤、顆粒剤等に処方でき
る。この種の製剤には適宜、前記賦形剤の他に、
例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、タルク等の滑沢剤、デキストリン、
結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、アラビ
アゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結
合剤、バレイシヨデンプン、カルボキシメチルセ
ルロース等の崩壊剤等を使用することができる。
また、懸濁剤、エマルジヨン剤、シロツプ剤、エ
リキシル剤として投与することができ、これら剤
型には、風味剤、着色剤を含有してもよい。非経口用製剤としては、注射剤のための殺菌さ
れた水性、又は非水性の溶液、又は懸濁液とする
ことができる。希釈剤として一般に注射用蒸留
水、生理食塩水、デキストロース水溶液、注射用
植物油、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等を用いることができる。さらに、必要
に応じて適宜等張化剤、溶解補助剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、この種
の剤形の場合、殺菌した固体組成物の形として、
使用時に殺菌水あるいは他の殺菌された注射用媒
体に溶かすことのできる剤形としてもよい。他の非経口用製剤として、適当な基剤と混和し
てクリーム剤、軟膏剤、パツプ剤、又は坐剤とす
ることができる。さらに、本発明化合物を液体、又は微小粉体の
形で、気体、又は液体噴射剤と共にエアゾール剤
に処方することができ、所望により湿潤剤、分散
剤等の助剤を添加してもよい。本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、
投与方法、投与期間等によつて変わるが、所望の
効果を得るには一般に成人に対して１日に本発明
化合物を0.1乃至2.5ｇ経口投与するのが好まし
く、本発明化合物を適当量含有する単位製剤を１
日１乃至数単位投与することができる。非経口投与（例えば注射剤）の場合、１日投与
量は前記投与量の３乃至10分の１の用量レベルの
ものが望ましい。以下に、本発明化合物を有効成分として含有す
る医薬組成物の処方例を示すが、本発明がこれに
よつて限定されるものではない。処方例１（錠剤）成分１錠当たり（mg）本発明化合物 100 乳糖 130 トウモロコシデンプン 60 ステアリン酸マグネシウム 10 計 300mg 処方例２（カプセル剤）成分１カプセル当たり（mg）本発明化合物 50 乳糖 250 計 300mg 処方例３（注射剤）成分１ml当たり（mg）本発明化合物 10 塩化ナトリウム適量注射用蒸留水適量全量１ml 処方例４（軟膏剤）成分重量（ｇ）本発明化合物１乳化ワツクス 30 白色ワセリン 50 流動パラフイン 20 計 101ｇ処方例５（坐剤）成分１単位当たり（mg）本発明化合物 20 カカオ脂 1980 計 2000mg 処方例６（エアゾール剤）成分重量（％）本発明化合物１イソプロピルミリステート１ジクロロジフルオロメタン 39 ジクロロテトラフルオロエタン 59 計 100％

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は、本発明化合物の抗炎症作
用を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（）で表わされるベンゾイルア
ミノフエニルカルボン酸誘導体及びその薬学的に
許容しうる塩。（式中、X₁はハロゲン、X₂は水素又はハロゲ
ン、Ａは直接結合、炭素数１乃至５ケのアルキ
レン又は炭素数２乃至５ケのアルケニレン、
R₁は水素、炭素数１乃至８ケのアルキル、炭
素数４乃至８ケのシクロアルキル置換アルキ
ル、炭素数３乃至８ケのシクロアルキル、炭素
数２乃至６ケのアルケニル、及びR₂は水素又
は炭素数１乃至８ケのアルキルを表わす。）２一般式（）で表わされる化合物と一般式（）で表わされる化合物とを反応させ、所望により得られた化合物を加水分解し、さらに
塩に変換することを特徴とする下記一般式（）
で表わされるベンゾイルアミノフエニルカルボン
酸誘導体及びその薬学的に許容しうる塩の製法。（式中、X₁はハロゲン、X₂は水素又はハロゲ
ン、Ａは直接結合、炭素数１乃至５ケのアルキ
レン又は炭素数２乃至５ケのアルケニレン、
R₁は水素、炭素数１乃至８ケのアルキル、炭
素数４乃至８ケのシクロアルキル置換アルキ
ル、炭素数３乃至８ケのシクロアルキル、炭素
数２乃至６ケのアルケニル、R₂は水素又は炭
素数１乃至８ケのアルキル、及びX₃はハロゲ
ンを表わす。）３一般式（）で表わされるベンゾイルアミノ
フエニルカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容
しうる塩の少なくとも一種を有効成分として含有
してなる消炎鎮痛剤。（式中、X₁はハロゲン、X₂は水素又はハロゲ
ン、Ａは直接結合、炭素数１乃至５ケのアルキ
レン又は炭素数２乃至５ケのアルケニレン、
R₁は水素、炭素数１乃至８ケのアルキル、炭
素数４乃至８ケのシクロアルキル置換アルキ
ル、炭素数３乃至８ケのシクロアルキル、炭素
数２乃至６ケのアルケニル、及びR₂は水素又
は炭素数１乃至８ケのアルキルを表わす。）４錠剤形態である特許請求の範囲第３項記載の
消炎鎮痛剤。５カプセル形態である特許請求の範囲第３項記
載の消炎鎮痛剤。６注射剤形態である特許請求の範囲第３項記載
の消炎鎮痛剤。７軟膏剤形態である特許請求の範囲第３項記載
の消炎鎮痛剤。８坐剤形態である特許請求の範囲第３項記載の
消炎鎮痛剤。９エアゾール形態である特許請求の範囲第３項
記載の消炎鎮痛剤。