JPH0517480A

JPH0517480A - 縮合イミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH0517480A
Application number: JP3265577A
Authority: JP
Inventors: Teruo Oku; 照夫奥; Hiroyuki Setoi; 宏行瀬戸井; Hiroshi Kayakiri; 浩茅切; Akio Kuroda; 昭雄黒田; Shigeki Sato; 佐藤　　茂樹; Takayuki Inoue; 隆幸井上
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-07-10
Filing date: 1991-07-10
Publication date: 1993-01-26

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化１】［Ｒ^１；低級アルキル基、Ｒ^２；水素原子またはイミノ
保護基、Ｒ^３；低級アルキル基またはハロゲン原子、Ｒ
^４；低級アルキル基またはハロゲン原子、Ａ；低級アル
キレン基］で示される化合物およびその塩類。【効果】この化合物は高血圧症に有効。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は新規な縮合イミダゾー
ル誘導体および医薬として許容されるその塩類に関す
る。さらに詳細には、この発明は、アンジオテンシンＩ
Ｉ拮抗剤等のような薬理学的活性を有する新規な縮合イ
ミダゾール誘導体およびそれらの医薬として許容される
その塩類、それらの製造方法、それらからなる医薬組成
物並びに医薬としてのそれらの用途に関するものであ
る。従って、この発明の１つの目的は、アンジオテンシ
ンＩＩレセプターの潜在的選択的拮抗剤として有用な、
新規な縮合イミダゾール誘導体およびそれらの医薬とし
て許容される塩類を提供することである。この発明のも
う１つの目的は上記縮合イミダゾール誘導体またはそれ
らの塩類の製造方法を提供することである。この発明の
更にもう１つの目的は、活性成分として上記縮合イミダ
ゾール誘導体またはそれらの医薬として許容される塩類
からなる医薬組成物を提供することである。この発明の
更に尚もう１つの目的は、ヒトまたは動物のアンジオテ
ンシンＩＩ介在疾病、例えば高血圧の治療または予防に
有用なアンジオテンシンＩＩ拮抗剤のような医薬として
の、上記縮合イミダゾール誘導体またはそれらの医薬と
して許容される塩類の用途を提供することである。

【０００２】

【発明の構成】この発明の縮合イミダゾール誘導体は新
規であり式（Ｉ）で示すことができる。

【化２】（式中、Ｒ^１は低級アルキル基、Ｒ^２は水素原子または
イミノ保護基、Ｒ^３は低級アルキル基またはハロゲン原
子、Ｒ^４は低級アルキル基またはハロゲン原子、Ａは低
級アルキレン基である）この発明に従って、目的化合物
（Ｉ）は下記製造法によって製造することができる。

【０００３】製造法１

【化３】

【０００４】製造法２

【化４】

【０００５】製造法３

【化５】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＡはそれぞれ前
と同じ意味であり、Ｒ^２ _ａはイミノ保護基、Ｒ^５は酸残
基である）化合物（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）および（ＩＶ）の好適な塩類は、慣用の無毒性の医
薬として許容される塩、すなわち各種塩基との塩ならび
に酸付加塩を挙げることができる。より具体的には、ア
ルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシ
ウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩のような無機
塩基との塩、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等）のような
有機塩基との塩、無機酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等）、有機カルボン酸付加塩
または有機スルホン酸付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩等），塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸と
の塩（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン
酸等）などが挙げられる。

【０００６】この明細書の以上の記載および以下の記載
において、この発明の範囲内に包含される種々の定義の
適切な例と説明とを以下詳細に説明する。「低級」とは
特に指示がなければ炭素原子１〜６個、好ましくは１〜
４個の範囲を意味する。好適な「低級アルキル基」とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等
の炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖アルキル
基が挙げられ、好ましくは１〜４個の範囲のアルキル基
である。好適な「低級アルキレン基」としてはメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチ
レン、メチルトリメチレン、ジメチルエチレン、ヘキサ
メチレン等の炭素原子１〜６個を有するアルキレン基が
挙げられ、より好ましい例としてはメチレンが挙げられ
る。好ましい「イミノ保護基」としては、常用のイミノ
保護基が挙げられ、その好ましい例としては、モノ（ま
たはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルのような
アル（低級）アルキル（例えばベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル等）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルスルフ
ァモイルのようなアシル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルスル
ファモイル等）、低級アルカンスルホニル（例えばメシ
ル等）、アレンスルホニル（例えばトシル等）などが挙
げられ、その最も好ましい例としてトリチル基が挙げら
れる。好ましい「酸残基」としては、ハロゲン（例えば
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）などの基が挙げら
れる。好適な「ハロゲン」としてはフルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨードなどの基が挙げられる。

【０００７】この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を以
下詳述する。製造法１目的化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩類を化合物（ＩＩＩ）またはその塩類と反応
させることにより製造することができる。この反応は、
通常、アルカリチウム（例えばｎ−ブチルリチウム
等）、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等）、ジ（低級）アルキルアミン
（例えばジイソプロピルアミン等）、トリ（低級）アル
キルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えばピコリン、
ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等）などの塩基
の存在下に行われる。反応は、通常、ジオキサン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ベンゼン、テトラ
ヒドロフランのような溶媒をはじめとして反応に悪影響
を及ぼさないその他の溶媒中で行われる。液状の塩基を
使用する場合は、これを溶媒としても用いることができ
る。反応温度は特に限定されず、通常冷却下、室温また
は加熱下で、反応は行われる。製造法２目的化合物（Ｉｂ）またはその塩類は化合物（Ｉａ）を
イミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造すること
ができる。この反応は、通常、加水分解、還元などのよ
うな慣用の方法により行うことができる。加水分解は塩
基、または酸の存在下に行うのが好ましい。好適な塩基
としては、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物
（例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、
アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸マグネ
シウム、炭酸カルウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩
（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、
アルカリ金属酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等）、アルカリ土類金属りん酸塩（例えばりん酸マ
グネシウム、りん酸カルシウム等）、アルカリ金属りん
酸水素塩（例えばりん酸水素二ナトリウム塩、りん酸水
素二カリウム塩等）、などのような無機塩基およびトリ
アルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン等）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−５−オン、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−５−エンなどのような有機塩基が挙げら
れる。塩基の存在下に行う加水分解は、しばしば水、親
水性の有機溶媒またはそれらの混合物中で行われる。好
適な酸としては、有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸等）および無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
等）が挙げられる。加水分解は、通常、有機溶媒、水ま
たはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定
されず、室温または加温ないし加熱下で、反応は行われ
る。

【０００８】製造法３目的化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ）ま
たはその塩類をハロゲン化または低級アルキル化反応に
付すことにより製造することができる。ハロゲン化反応
は塩化スルフリルにより、酢酸の存在下に行うのが好ま
しい。この反応は、通常、有機溶媒、水またはそれらの
混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常
冷却下、室温または加熱下で、反応は行われる。出発
化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の一部は新規であり、
下記に述べる製造例の方法によって製造することができ
る。この発明の目的化合物（Ｉ）は、抽出、沈殿、分別
晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどの常法により単
離、精製することができる。このようにして得られた目
的化合物（Ｉ）は、慣用の方法によりその塩に変えるこ
とができる。この発明の目的化合物（Ｉ）はアンジオテ
ンシン（ＩＩ）拮抗剤として有用であり、高血圧症等の
ような様々なアンジオテンシン（ＩＩ）介在疾病に有効
である。

【０００９】目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、
この発明の代表的化合物の薬理学的活性を以下に示す。［１］試験化合物：２−ブチル−４，６−ジメチル
−１−〔｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル｝メチル〕チエノ〔３，４−ｄ〕イ
ミダゾール（以下、化合物と称する）［２］モルモットの切除回腸での拮抗剤によるアンジオ
テンシンＩＩに対するアンジオテンシンＩＩに対する収
縮性応答の阻止試験方法：体重３００〜５００ｇの雄モルモットを断頭
によって屠殺して回腸を切除する。回腸の縦長片（長
さ：２ｃｍ）を次の組成（ｍＭ）のタイロード液を含有
する２５ｍｌの器官浴に入れる。：塩化ナトリウム、１
３７；塩化カリウム、２．７；塩化カルシウム、１．
８；リン酸２水素ナトリウム、０．４；炭酸水素ナトリ
ウム、１２；グルコース、５．６。この浴を３７℃で維
持しそして９５％の酸素＋５％の炭酸ガスを吹き込む。
回腸片は０．５ｇの静止力で伸張させ、等張収縮は力発
現変換器によってインク記載レコーダーに記録する。標
本は上記のクイロード液中で３０分間平衡化させ、次い
でアトロピン（３．２×１０^−７ｇ／ｍｌ）にさらす。
５分後、アンジオテンシンＩＩ（１×１０^−８ｇ／ｍ
ｌ）に対する応答が得られ、標本を２，３回洗浄する。
この方法を２回繰り返す。アンジオテンシンＩＩに対す
る最後の応答（対照応答）が得られた後、標本を洗浄
し、アンジオテンシンＩＩ（１０^−８ｇ／ｍｌ）に対す
る応答が試験化合物の存在下に得られる。試験化合物の
濃度は１０^−７、１０^−８、１０^−９、１０^−１０Ｍで
ある。試験化合物はアンジオテンシンＩＩを加える３分
前に加える。アトロピンもアンジオテンシンＩＩを加え
る５分前に加える。アンジオテンシンＩＩ収縮に対する
試験化合物の阻止は対照応答に対する変化パーセントと
して表現し、ＩＣ_５０（Ｍ）を計算する。

【００１０】治療または予防のために、この発明の目的
化合物（Ｉ）は、経口投与、非経口投与および外用投与
に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状のような
医薬として許容される担体とともに前記化合物を有効成
分として含有する慣用の医薬製剤の形で使用される。医
薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状で
あってもよく、また溶液、懸濁液、シロップ、エマルジ
ョン、レモネードなどのような液状であってもよい。必
要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤およびそ
の他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コーンスターチ、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリー
ブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどのような慣用
添加剤が含まれていてもよい。化合物（Ｉ）の投与量
は、患者の年齢、条件、疾患の種類、使用する化合物
（Ｉ）の種類などによって変化する。一般的には１日あ
たり０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲もしくはそれ以
上を患者に投与すればよい。この発明の目的化合物
（Ｉ）は平均１回投与量約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、
０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍ
ｇ、１００ｍｇを疾患の治療に投与すればよい。

【００１１】以下、製造例および実施例に従ってこの発
明をさらに詳細に説明する。製造例１３，４−ジアミノ２，５−ジメチルチオフェン（１．２
２ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に、酢酸（０．０
４ｍｌ）およびオルト吉草酸トリメチル（１．９４ｍ
ｌ）を加える。混合物を５０℃で４０分間攪拌後、４時
間還流する。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと酢
酸エチルの混合溶媒（４：１）を溶出液とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付す。目的化合物を含む
画分を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化
して２−ブチル−４，６−ジメチルチエノ〔３，４−
ｄ〕イミダゾール（５６８ｍｇ）を得る。ｍｐ：１３７−１３９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，
ｍ），２．４７（６Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）実施例１２−ブチル−１−〔｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕チエノ〔３，
４−ｄ〕イミダゾール（４２８ｍｇ）の酢酸（３ｍｌ）
溶液に、塩化スルフリル（０．１６６ｍｌ）を室温で加
える。９０分間攪拌後、反応混合物の溶媒を減圧下に蒸
発し、クロロホルムで抽出する。目的化合物を含む画分
を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルムとメ
タノールの混合溶媒（１０：１）を溶出液とするシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、２−ブチル−４，６−
ジクロロ−１−〔｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕チエノ〔３，４
−ｄ〕イミダゾール（１３８ｍｇ）を得る。ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ_６，δ）：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．
７（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．３２（２Ｈ，ｓ），７．０９（４Ｈ，ｓ），７．４
５−７．７（４Ｈ，ｍ）

【００１２】実施例２２−ブチル−４，６−ジメチルチエノ〔３，４−ｄ〕イ
ミダゾール（５６２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１
３．５ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（１０９
ｍｇ）を室温で加えた後、４′ブロモメチル−２−（１
−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル（１．５０ｇ）を固体のまま室温で加え、混合物を
１．５時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、水を加えて、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩
水で洗浄する。塩化メチレンと酢酸エチルの混合溶媒
（４：１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、２−ブチル−４，６−ジメチル−１−
〔｛２′−（１−トリチル−１−Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕チエノ〔３，
４−ｄ〕イミダゾール（１．３６ｇ）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），１．３３（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，
ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），
２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，
ｓ），６．８−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８９（１
Ｈ，ｍ）実施例３２−ブチル−４，６−ジメチル−１−〔｛２′−（１−
トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル｝メチル〕チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾー
ル（１．３６ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）および水
（０．８ｍｌ）の混液に溶解し、ＩＲ１２０Ｂ（５０ｍ
ｇ）を加え、５時間還流する。反応混合物をエタノール
でろ過し、ろ液を濃縮し、残存する水をエタノール共沸
で除去する。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、さらに
ジエチルエーテルで粉末化して、２−ブチル−４，６−
ジメチル−１−〔｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕チエノ〔３，４
−ｄ〕イミタゾール（５７６ｍｇ）を得る。ｍｐ：１９５℃（分解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．３４（２Ｈ，ｍ），１．６３（２
Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，
ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．２６
（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．
４５−７．７５（４Ｈ，ｍ）

【００１３】実施例４２−ブチル−４，６−ジメチル−１−〔｛２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メ
チル〕チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール（５７６ｍ
ｇ）のエタノール中懸濁液に炭酸水素ナトリウム水溶液
（１０８ｍｇ）を加え、加温して溶解させる。溶液を活
性炭で処理し、シリポアろ過し、水より凍結乾燥し、２
−ブチル−４，６−ジメチル−１−〔｛２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチ
ル〕チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾールのナトリウム塩
（５２６ｍｇ）を得る。ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ）：０．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），０．８−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．
３（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．９９（３
Ｈ，ｓ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），４．４０（２
Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ）実施例５２−ブチル−１−〔｛２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕チエノ〔３，
４−ｄ〕イミダゾール（４２８ｍｇ）の酢酸（３ｍｌ）
溶液に、塩化スルフリル（０．１６６ｍｌ）を室温で加
える。１．５時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、トルエン共
沸後、りん酸二水素カリウム水溶液を加え、クロロホル
ムで抽出する。クロロホルムとメタノールの混合溶媒
（１０：１）を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付する。フェノールより凍結乾燥し、２−ブチル
−４，６−ジクロロ−１−〔｛２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝メチル〕チエ
ノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
_６，δ）：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２
−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．７（２Ｈ，
ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３２
（２Ｈ，ｓ），７．０９（４Ｈ，ｓ），７．４５−７．
７（４Ｈ，ｍ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者佐藤茂樹茨城県つくば市東２−３−17 サンライフ横田Ｂ−101 (72)発明者井上隆幸茨城県つくば市松代２−25−10

Claims

【特許請求の範囲】【請求項１】式：【化１】（式中、Ｒ^１は低級アルキル基、Ｒ^２は水素原子またはイミノ保護基、Ｒ^３は低級アルキル基またはハロゲン原子、Ｒ^４は低級アルキル基またはハロゲン原子、Ａは低級アルキレン基である）で示される化合物および
その塩類。