JPH08269059A

JPH08269059A - 新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びその製法、これを含有する抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤及びこの薬剤の製法

Info

Publication number: JPH08269059A
Application number: JP8066712A
Authority: JP
Inventors: Norbert Hoefgen; ヘーフゲンノルベルト; Thomas Buechner; ビュヒナートーマス; Ute Achterrath-Tuckermann; アッハテルラート−トゥッカーマンウーテ; Stefan Szelenyi; スツェレニュイシュテファン; Bernhard Kutscher; クチャーベルンハルト
Original assignee: Asta Medica GmbH
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 1996-10-15
Anticipated expiration: 2016-03-22
Also published as: HRP960129A2; ZA962270B; SG43249A1; NO961173L; PL184800B1; DE59609201D1; PT736532E; KR100401395B1; MX9601069A; HU9600731D0; AU4825796A; EP0736532A1; NZ286232A; RU2143433C1; CN1058968C; CN1140173A; AR002039A1; SK36596A3; ATE217624T1; DE19510965A1

Abstract

(57)【要約】【課題】抗喘息作用を有する新規のピリド［３，２−
ｅ］ピラジノン及びその製法【解決手段】本発明は、新規の、【化１】のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン、その製法及びその
製薬学的使用に関する。この化合物は、抗喘息及び抗ア
レルギー作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規の、式Ｉ：

【０００２】

【化４】

【０００３】［式中、Ａは、ＣＨ₂、ＮＲ³又はＯを表わ
し、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｎ又はＣＲ⁴を表わし、この際、
Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１個は、Ｎを表わすべきであ
り、Ｒ¹は、Ｈ（しかし、ＡがＮＲ³を表わす場合だ
け）、並びにＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキル基（場合により、分
枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル
オキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルケニルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−
アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換され
た）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘ
テロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリ
ールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置
換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、Ｎ
Ｏ₂、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ⁵又はＳ（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは０〜２で
ある）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ₁〜Ｃ
₁₀−アルケニル基（場合により分枝鎖も）（これは、ヒ
ドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−
アルケニルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキニルオキシ−、
アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ
−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合
により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合に
より置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基
で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ＝Ｏ
Ｒ⁵又はＳ（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは０〜２である）で１個又は
数個置換されていてよい）；Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキニル基
（場合により分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ₁
〜Ｃ₆−アルキルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルケニルオキ
シ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキニルオキシ−、アリール−（場
合により置換された）、アリールオキシ−（場合により
置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換され
た）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換され
た）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしま
た、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ⁵又はＳ
（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換さ
れていてよい）；Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル基（これ
は、ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルオキシ−、Ｃ₁
〜Ｃ₆−アルケニルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキニルオ
キシ−、アリール−（場合により置換された）、アリー
ルオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール
−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−
（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミ
ノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、
Ｃ＝ＯＲ⁵又はＳ（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは０〜２である）で１
個又は数個置換されていてよい）を表わしてよく、Ｒ²
は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル基（場合により、分枝鎖
も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルオキ
シ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルケニルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル
キニルオキシ−、アリール−（場合により置換され
た）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘ
テロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリ
ールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置
換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、Ｎ
Ｏ₂、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ⁵又はＳ（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは０〜３で
ある）で１個又は数個置換されていてよい）；Ｃ₁〜Ｃ
₁₀−アルケニル基（場合により分枝鎖も）（これは、ヒ
ドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−
アルケニルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキニルオキシ−、
アリール−（場合により置換された）、アリールオキシ
−（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合
により置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合に
より置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基
で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ＝Ｏ
Ｒ⁵又はＳ（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは０〜２である）で１個又は
数個置換されていてよい）；Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキニル基
（場合により分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ₁
〜Ｃ₆−アルキルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルケニルオキ
シ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキニルオキシ−、アリール−（場
合により置換された）、アリールオキシ−（場合により
置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換され
た）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換され
た）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしま
た、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ⁵又はＳ
（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換さ
れていてよい）；Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル基（これ
は、ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルオキシ−、Ｃ₁
〜Ｃ₆−アルケニルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキニルオ
キシ−、アリール−（場合により置換された）、アリー
ルオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール
−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−
（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミ
ノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、
Ｃ＝ＯＲ⁵又はＳ（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは０〜２である）で１
個又は数個置換されていてよい）を表わしてよく、Ｒ³
は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表わし、Ｒ⁴は、
Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基（場合により分枝鎖）、ハロ
ゲン原子を表わし、Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基
（場合により分枝鎖）、フェニル基、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−
アルキルオキシ基（場合により分枝鎖）、アリールオキ
シ基（場合により置換された）、アミノ基（場合により
置換された）を表わし、Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
ル基、アリール基（場合により置換された）、ＯＨ、Ｃ
₁〜Ｃ₆−アルキルオキシ基、アリールオキシ基（場合に
より置換された）、アミノ基（場合により置換された）
を表わす］の化合物に関する。

【０００４】更に本発明は、式Ｉによる化合物の生理学
的に認容性の塩、式Ｉによる化合物の製法及びその製薬
学的使用に関する。

【０００５】

【従来の技術】欧州特許出願第０４００５８３号明細書
は、一般式：

【０００６】

【化５】

【０００７】［式中、Ａは、窒素原子又はＣＨを表わ
し、Ｂ及びＤは窒素原子又はＣＨもしくは置換された炭
素原子を表わし、かつ基Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²は水素原子又は異
なった有機置換基である］のイミドキノキサリン及びそ
のアザ同族体に関する。この化合物については、筋変力
作用陽性血管拡張作用が挙げられる。

【０００８】更に、ＩｎｄｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏ
ｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１０巻、１９７２年、３４４
〜３５０頁に、殊に、式：

【０００９】

【化６】

【００１０】［式中、Ｒ＝−（ＣＨ₂）_nＮＲ¹Ｒ²］の化
合物の製造が記載され、この際、基Ｒは、３−ジメチル
アミノプロピル−（１）、２−モルホリノエチル−
（１）、２−ピロリジノエチル−（１）又は２−ジメチ
ルアミノエチル−（１）であり得る。薬物学的作用は挙
げられていない。

【００１１】欧州特許出願第０５８４４８７号明細書
は、一般式：

【００１２】

【化７】

【００１３】［式中、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、多数
の有機性置換基である］の４，５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン及びそのアザ−
同族体に関する。この化合物については、抗アレルギ
ー、抗喘息、不安解消（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｓｃｈ
ｅ）、低血圧及び血管拡張作用並びに筋変力作用陽性作
用が記載され、これは、因果的に、選択的ＰＤＥＩＩ
Ｉ−阻止に帰因する。

【００１４】特許出願ＷＯ（ＰＣＴ）第９３２００７７
号明細書は、一般式：

【００１５】

【化８】

【００１６】［式中、Ａは、環中に２又は３個の窒素原
子を有する５−環−複素環を表わし、Ｒ¹は、ＮＯ₂又は
ＣＦ₃であってよく、かつＸは、異なった、一部分窒素
原子を含有する、４個までの鎖員を有する鎖である］の
イミダゾキノキサリノンに関する。これらの化合物は、
精神作用の並びに抗虚血作用を有するグルタメート−受
容体拮抗体として記載されている。

【００１７】特願（ＪＰ）平６−１２８２６１号及び特
願（ＪＰ）平６−１２８２６２号は、一般式：

【００１８】

【化９】

【００１９】［式中、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、異な
った有機性の置換基である］の化合物の製造に関する。
薬物学的作用は挙げられていない。

【００２０】欧州特許出願第０６２３６２０号は、一般
式：

【００２１】

【化１０】

【００２２】［式中、Ａは、隣接芳香族又は複素芳香族
環系を表わし、かつＲ₁は置換されたアミノ基を表わ
す］の化合物の製造に関する。記載された化合物は、部
分的に、５ＨＴ₃−拮抗作用を有する。

【００２３】欧州特許出願第０５１８５３０号は、一般
式：

【００２４】

【化１１】

【００２５】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、異なった有
機性の置換基を表わし、かつＡ₁〜Ａ₅は、Ｃ又はＮを表
わし、この際、そのうちの少なくとも２個は、Ｎを表わ
す］の化合物の製造に関する。これらの化合物は、興奮
性アミノ酸の受容体の拮抗体である。

【００２６】西ドイツ国特許公開公報第４３２９９７０
号は、一般式：

【００２７】

【化１２】

【００２８】［式中、Ａは、１〜５個のＣ−原子を有す
る飽和又は不飽和のアルキレン−基を表わし、Ｒ₁、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、異なった有機性の置換基を表
わし、かつＲ₆は、官能性の基を表わし、これはカルボ
ニル基を含有する］の化合物の製造に関する。これらの
化合物は、興奮性アミノ酸の受容体の拮抗体として記載
されている。

【００２９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、特許請求の
範囲に記載の化合物に関する。本発明による新規の化合
物は、薬物学的に有効であり、かつ特に、選択的ＰＤＥ
ＩＶ／Ｖ−阻止に基づく強い抗喘息及び抗アレルギー
作用を有する。

【００３０】重要な薬物学的特性を有する新規の化合物
を得るという課題が、本発明の基礎にある。

【００３１】更に、本発明は、特許請求の範囲に挙げた
新規化合物の製法並びにその使用に関する。

【００３２】

【課題を解決するための手段】不斉炭素原子を有し、か
つ通例ラセミ化合物として存在する、式Ｉの化合物は、
自体公知の方法で、例えば、光学的活性酸を用いて、光
学的活性異性体に分割され得る。しかし、最初から、光
学的活性の出発物質を使用することも可能であり、この
際、更に、最終生成物として、相応する光学的活性もし
くはジアステレオマー化合物が得られる。要するに、本
発明は、不斉炭素原子を有する式Ｉの化合物の、Ｄ−
形、Ｌ−形及びＤ，Ｌ−混合物並びに多数の不斉炭素原
子の場合には、ジアステレオマー形を包含する。

【００３３】方法条件及び出発物質に応じ、式Ｉの化合
物は、遊離化合物として、又はその塩の形で得られう
る。得られる塩は、自体公知の方法で、例えば、アルカ
リ又はイオン交換体で、遊離塩基に、もしくは無機又は
有機酸で、遊離酸に変えられうる。そうして遊離された
式Ｉの化合物から、治療的に使用可能な塩の生成に好適
である無機又は有機酸と、もしくは無機又は有機塩基と
の反応によって、塩を得ることができる。

【００３４】本発明による化合物は、製薬学的調製物の
製造に好適である。製薬学的調製物は、１種又は数種の
本発明による化合物を含有しうる。製薬学的調製物もし
くは治療的に使用可能な形態の製造のために、常用の生
理学的に認容性の希釈剤、賦形剤及び助剤を使用するこ
とができる。

【００３５】本発明により、式ＩＩ：

【００３６】

【化１３】

【００３７】［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＲ²は、前記
のものである］の化合物を、式：Ｒ¹−Ｈａｌ［式中、Ｒ¹は前記のものであり、かつＨａｌはハロゲ
ン原子である］の化合物と、無機又は有機塩基触媒の存
在下に反応させることによって、式Ｉの化合物は製造さ
れる。この方法は、溶剤無しで、又は適当な溶剤又は分
散剤中で、実施されうる。溶剤又は分散剤としては、例
えば、次のものがこれに該当する：芳香族炭化水素、例
えば、ベンゾール、トルオール、キシロール、メシチレ
ン；低級脂肪族ケトン、例えば、アセトン、メチルエチ
ルケトン、ジエチルケトン；エーテル、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン；スルホキ
シド、例えばジメチルスルホキシド；三級酸アミド、例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
テトラメチル尿素、ヘキサメチル燐酸トリアミド、Ｎ−
メチルピロリドン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロル
ベンゾール、ジクロルベンゾール、四塩化炭素；低級ア
ルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、並びに前記試剤の混合物、また場合により水
との混合物。反応は、例えば、２０〜２００℃、殊に５
０〜１３０℃の温度で実施される。

【００３８】出発成分Ｒ¹−Ｈａｌの場合に、Ｈａｌ
は、有利に塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表わす。

【００３９】反応は、有利に、酸結合剤、例えば、アル
カリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、ア
ルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物又は三級塩基
（トリエチルアミン、ピリジン）の存在で実施される。
殊に、式Ｉの出発成分は、その金属塩の形で使用され
る。特にアルカリ金属塩が重要である。アルカリ金属塩
の製造は、例えば、相応するアルカリ金属水素化物、ア
ルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコラート又は同様
に溶剤（低級アルコール、芳香族炭化水素、三級酸アミ
ド）中のアルカリ金属との、又は水性アルカリ（例えば
ＮａＯＨ）との反応によって行なわれる。

【００４０】更に、本発明による式Ｉの化合物は、式Ｉ
Ｉ：

【００４１】

【化１４】

【００４２】［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ¹は、前記
のものである］の化合物を、式：Ｒ²−Ｈａｌ［式中、Ｒ²は前記のものであり、かつＨａｌはハロゲ
ン原子である］の化合物と、無機又は有機塩基触媒の存
在下に反応させることによって製造される。この方法
は、溶剤無しで、又は適当な溶剤又は分散剤中で実施さ
れうる。溶剤又は分散剤として、例えば、次のものがこ
れに該当する：芳香族炭化水素、例えば、ベンゾール、
トルオール、キシロール、メシチレン；低級脂肪族ケト
ン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチル
ケトン；エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン；スルホキシド、例えばジメチ
ルスルホキシド；三級酸アミド、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素、ヘ
キサメチル燐酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン；ハ
ロゲン化炭化水素、例えば、クロルベンゾール、ジクロ
ルベンゾール、四塩化炭素；低級アルコール、例えば、
メタノール、エタノール、イソプロパノール並びに前記
試剤の混合物、また場合により水との混合物。反応は、
例えば２０〜２００℃、殊に５０〜１３０℃の温度で実
施される。

【００４３】出発成分Ｒ²−Ｈａｌにおいて、Ｈａｌ
は、有利に塩素原子、臭素原子又は沃素原子を表わす。

【００４４】反応は有利に、酸結合剤、例えばアルカリ
金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、アルカ
リ金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物又は三級塩基（ト
リエチルアミン、ピリジン）の存在で実施される。式Ｉ
ＩＩの出発成分は、その金属塩の形で使用するのが有利
である。特に、アルカリ金属塩が重要である。アルカリ
金属塩の製造は、例えば、相応するアルカリ金属水素化
物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコラート又
は同様に、溶剤（低級アルコール、芳香族炭化水素、三
級酸アミド）中のアルカリ金属との、又は水性アルカリ
（例えばＮａＯＨ）との反応によって行なわれる。

【００４５】新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン
は、無機又は有機酸又は塩基で、水中又は有機溶剤中
で、相応する塩に変えられる。

【００４６】本発明による式Ｉの化合物及びその塩は、
生物学的に活性である。

【００４７】本発明による化合物は、試験管内で、ホス
ホジエステラーゼ−イソ酵素ＩＶ及びＶの強い抑制、ヒ
スタミンにより前収縮された気管の強い影響（モルモッ
ト）並びに、生体内での喘息−型における、例えばモル
モットにおける喘息後相−反応（好酸球増加）の際の良
好な作用を示す。

【００４８】方法：ホスホジエステラーゼ−活性の測定ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−活性を、Ｔｈｏｍｐ
ｓｏｎｅｔａｌ．によって記載された方法により、
若干の変法（Ｂａｕｅｒ，Ａ．Ｃ．；Ｓｃｈｗａｂｅ，
Ｕ．，Ａｎｉｍｐｒｏｖｅｄａｓｓａｙｏｆｃ
ｙｃｌｉｃ３′，５′−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈ
ｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｗｉｔｈＱＡＥ
ＳｅｐｈａｄｅｘＡ−２５．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍ
ｉｅｄｅｂｅｒｇ′ｓＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．３１１１９３−１９８（１９８０））で測定す
る。（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．；Ａｐｐｌｅｍａ
ｎ，Ｍ．Ｍ．，Ａｓｓａｙｏｆｃｙｃｌｉｃｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓ
ｅａｎｄｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉ
ｐｌｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｏｒｍｓｏｆｔｈ
ｅｅｎｚｙｍｅ．Ａｄｖ．Ｃｙｃｌ．Ｎｕｃｌ．Ｒｅ
ｓ．１０６９−９２（１９７９））。反応混合物は、
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）４０ミリモル、ＭｇＣ
ｌ₂ ５ミリモル、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ、［³Ｈ］ｃＡ
ＭＰ又は［³Ｈ］ｃＧＭＰ０．５０マイクロモル（約
２００００ｃｐｍ／試験）及び個々のイソ酵素の検出に
必要な他の成分（後記参照）を含有する。最終量は２０
０μｌである。試験物質は、ＤＭＳＯ中の母液として調
製される。反応混合物中のＤＭＳＯ−濃度は、１％ｖ／
ｖであるか、又はそれよりも少ない。このＤＭＳＯ−濃
度では、ＰＤＥ−活性は影響されない。３７℃で５分間
の予備保温後に、反応を基質（ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ）
の添加によって開始させる。試料を、更に１５分間３７
℃で恒温保持する。０．２ＮＨＣｌ５０μｌの添加
によって、反応を停止される。試料を更に１０分間氷中
に留める。３７℃で１０分間５′−ヌクレオチダーゼ
（クロタルス・アトロックスＣｒｏｔａｌｕｓａｔ
ｒｏｘ）２５μｇと共に恒温保持した後に、試料を、Ｑ
ＡＥＳｅｐｈａｄｅｘＡ−２５−カラム（Ｅｃｏｎ
ｏｒｃｏｌｕｍｎｓ，Ｂｉｏ−Ｒａｄ）上に施こす。
カラムを３０ミリモル蟻酸アンモニウム（ｐＨ６．０）
２ｍｌで溶離させる。個々のフラクションの放射能を、
シンチグラフにより検出する。

【００４９】ＰＤＥＩＶ（ｃＡＭＰ−固有の）−活性
は、Ｓｃｈｕｄｔｅｔａｌ．（Ｓｃｈｕｄｔ
Ｃ．；ＷｉｎｔｅｒＳ．；Ｆｏｒｄｅｒｋｕｒｚ
Ｓ．；ＨａｔｚｅｌｍａｎｎＡ．；Ｕｌｌｒｉｃｈ
Ｖ．，Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓｏｎｈｕｍａｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｆ
ｕｎｃｔｉｏｎｓａｎｄｌｅｖｅｌｓｏｆｃＡＭ
ＰａｎｄＣａ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅ
ｂｅｒｇ′ｓＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４
４，６８２−６９０（１９９１））によって記載された
方法によって、ヒトの多形核白血球の細胞質ゾル中で測
定する。基質はｃＡＭＰである。モタピゾン（Ｍｏｔａ
ｐｉｚｏｎ）、特殊なＰＤＥＩＩＩ−阻害剤の添加
（１マイクロモル）により、予想される血小板不純物か
ら由来するＰＤＥＩＩＩ−活性が、完全に抑制され
る。

【００５０】ＰＤＥＶ（ｃＧＭＰ固有）を、ヒト−血
小板から単離する（ＳｃｈｕｄｔＣ．；Ｗｉｎｄｅｒ
Ｓ．；ＭｕｅｌｌｅｒＢ．；ＵｋｅｎａＤ．，Ｚａ
ｒｄａｖｅｒｉｎｅａｓａｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅ
ｒａｓｅｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２，１５３−１６２（１９９
１））。基質として、ｃＧＭＰを使用する。

【００５１】ヒスタミンにより前収縮された気管の影響モルモットを麻酔して失血（ｅｎｔｂｌｕｔｅｔ）させ
る。引続いて、気管を結合組織から離して、５個の同一
部分（少なくとも３つの気管鉤巾（Ｔｒａｃｈｅａｓｐ
ａｎｇｅｎｂｒｅｉｔ）に切断して標本にする。気管
部分を、培養液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）で
満されている浴中につるす。筋力測定器（Ｋｒａｆｔａ
ｕｆｎｅｈｍｅｒ）で、気管の収縮の強さを測定するこ
とができる。つり下げ後、順応のために、１５分間待
つ。その後に、イソプレナリン（１×１０^-7モル／ｌ）
で気管を完全に弛緩させる。引続いて、浴容器を洗浄す
る。メタコリン（１０×１０^-5モル／ｌ）で、最大収縮
を起こさせる。その後に浴容器を再び洗浄する。次い
で、ヒスタミン（１×１０⁴モル／ｌ）を加える。約１
０分間後に、最大収縮が達成される。この時、試験物質
を勾配濃度で、浴中に加え、かつ収縮解除作用を、非処
理対照に対するパーセントで調べる。平均的収縮解除濃
度を、回帰装置（Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｓｇｅｒａｅｔ
ｅｎ）で算出する。器官の機能検査のために、実験の終
りで、器官がなお弛緩することができるかどうかを見る
ために、もう一度イソプレナリン（１×１０^-5モル／
ｌ）を浴中に加える。

【００５２】モルモットにおける喘息性後相−反応（好
酸球増加）の測定オスのモルモット（２５０〜３００ｇ、Ｐｉｒｂｒｉｇ
ｈｔＷｈｉｔｅ，ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＷｉ
ｇａ）を、オバルブミン（１０μｇ＋水酸化アルミニウ
ム１００ｍｇ）の腹腔内注射によって活性感作させ、か
つ２週間後に増強させる（ｇｅｂｏｏｓｔｅｒｔ）。増
強（１０μｇ＋水酸化アルミニウム１００ｍｇ）の１週
間後に、噴霧された０．５％のオバルブミン−溶液から
なるエーロゾルに、動物を２０秒間さらす。２４時間後
に、ペントバルビタール過量投与によって殺された動物
に、食塩溶液２×５ｍｌでの気管支肺胞性洗浄（ｂｒｏ
ｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｅｒｅＬａｖａｇｅ）（ＢＡ
Ｌ）を実施する。洗浄液をプールし、かつ１０分間遠心
分離にかける。細胞ペレット状物を生理食塩液１ｍｌ中
に懸濁させ、かつ好酸球を、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉ
ｎｓｏｎＥｏｓｉｎｏｐｈｉｌｅｎＫｉｔを用い
て、顕微鏡で、計算室で算出する。各モルモットについ
て、好酸球を数える。各群について、平均値を算定す
る。物質処理群についての好酸球増加の抑制は、次の式
から明らかである：（Ａ−Ｃ）−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）×１００＝％抑制Ａ＝非処理の、オバルブミン攻撃の対照群における好酸
球増加Ｂ＝物質で処理され、かつオバルブミンで攻撃された群
における好酸球増加Ｃ＝オバルブミンで攻撃されなかった対照群における好
酸球増加。

【００５３】物質適用は、アレルゲン−攻撃ｐ．ｏ．
（１％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ中）又はｉ．ｐ．（０．５％
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ中）の２時間前に行なう。対照群
は、アレルゲン−攻撃の２時間前に、１％Ｍｅｔｈｏ
ｃｅｌｐ．ｏ．又は０．５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌｉ．
ｐ．を含有する。

【００５４】例えば、実施例１による化合物について、
次の作用を調査する：ＰＤＥＩＶ−抑制（試験管内）：ＩＣ₅₀＝０．１マイ
クロモル／ｌＰＤＥＶ−抑制（試験管内）：ＩＣ₅₀＝０．０９５マ
イクロモル／ｌヒスタミン前収縮気管：ＩＣ₅₀＝０．７マイクロモル／
ｌオバルブミン−誘発好酸球増加（モルモット）：１ｍｇ
／ｋｇｉ．ｐ．７４％抑制。

【００５５】

【実施例】式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物から製造する
ための例：例１：１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−５−プ
ロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］
−ピラジノン変法Ａ：１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン１
０ｇ（０．０３８モル）を、ジメチルホルムアミド２０
０ｍｌ中に入れて撹拌する。水素化ナトリウム（８０％
の）３ｇ（０．０９５モル）を、２０℃で、撹拌下で、
少量ずつ添加する。混合物を２時間撹拌した後に、ｎ−
プロピルブロミド８．５ｇ（０．０７モル）を、１５分
間かかって滴加する。生成する溶液を、撹拌下で、２時
間７０〜８０℃に加熱し、かつ引続いて、８時間、１０
０℃に加熱する。２０℃に冷却した後に、溶剤を真空中
で除去する。この際晶出する粗生成物を、先ず、約５０
℃の熱水１５０ｍｌで撹拌抽出し、かつ引続いてシクロ
ヘキサンから再結晶させる。

【００５６】収量：８．５ｇ（理論値の７３％）融点：１３６〜１３７℃ 変法Ｂ：１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン１
０ｇ（０．０３８モル）を、ジメチルアセトアミド２０
０ｍｌ中に入れて撹拌する。水素化ナトリウム（８０％
の）３ｇ（０．０９５モル）を、２０℃で、撹拌下で、
少量ずつ添加する。混合物を２時間撹拌した後に、ｎ−
プロピルブロミド８．５ｇ（０．０７モル）を１５分間
かかって滴加する。生成する溶液を、更に１５時間、２
０〜２５℃で撹拌する。引続いて、溶剤を真空中で除去
する。晶出する粗生成物の精製は、変法Ａに記載したよ
うに行なう。

【００５７】収量：８．１ｇ（理論値の７０％）融点：１３５〜１３７℃ 変法Ｃ：１−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン１
０ｇ（０．０３８モル）を、無水の炭酸カリウム６．９
ｇ（０．０５モル）と共に、ジメチルホルムアミド８０
ｍｌ中で、撹拌下で、１時間、１２０℃に加熱する。次
いで、ｎ−プロピルブロミド８．５ｇ（０．０７モル）
を加熱下で１５分間かかって滴加する。反応混合物を、
１２０〜１３０℃で７時間撹拌する。冷却後に、無機塩
を吸引濾過し、かつ濾液から溶剤を真空中で除去する。
晶出する粗生成物の精製のために、シクロヘキサンから
再結晶させる。

【００５８】収量：８．０ｇ（理論値の６９％）融点：１３５〜１３７℃ 前記の例として挙げた変法の使用下で、多数の他の式Ｉ
の化合物を製造することができ、そのうち、次のものが
例として挙げられる：

【００５９】

【表１】

【００６０】

【表２】

【００６１】式Ｉの化合物を式ＩＩＩの化合物から製造
するための例例３０：８−シクロペンチルオキシ−１−エチル−３−
メチル−５−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリド
［３，２−ｅ］ピラジノン変法Ａ：１−エチル−８−ヒドロキシ−３−メチル−イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン
３．２ｇ（０．０１１モル）を、ジメチルホルムアミド
６０ｍｌ中に入れて撹拌する。水素化ナトリウム（８０
％の）０．９ｇ（０．０３モル）を、撹拌下で、２０℃
で、少量ずつ添加する。混合物を２時間撹拌した後に、
シクロペンチルクロリド２．１ｇ（０．０２モル）を１
５分間かかって滴加する。生成する溶液を、撹拌下で２
時間７０〜８０℃に加熱し、かつ引続いて、更に８時間
１００℃に加熱する。２０℃に冷却後に、溶剤を真空中
で除去する。その際晶出する粗生成物を、先ず、約５０
℃の熱水５０ｍｌで撹拌抽出し、かつ引続いて酢酸エス
テルから再結晶させる。

【００６２】収量：３．０ｇ（理論値の７７％）融点：１３８〜１４０℃ 変法Ｂ：１−エチル−８−ヒドロキシ−３−メチル−イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン
３．２ｇ（０．０１１モル）を、ジメチルアセトアミド
６０ｍｌ中に入れて撹拌する。水素化ナトリウム（８０
％の）０．９ｇ（０．０３モル）を、２０℃で撹拌下
で、少量ずつ添加する。混合物を２時間撹拌した後に、
シクロペンチルクロリド２．１ｇ（０．０２モル）を１
５分間かかって滴加する。生成する溶液を更に１５時間
２０〜２５℃で撹拌する。引続いて、溶剤を真空中で除
去する。晶出する粗生成物の精製は、変法Ａで記載した
ように行なう。

【００６３】収量：２．７ｇ（理論値の７０％）融点：１３８〜１４０℃ 前記の例に挙げた変法の使用下で、多数の他の式Ｉの化
合物を製造することができ、そのうち次のものが例とし
て挙げられる：

【００６４】

【表３】

【００６５】

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者トーマスビュヒナードイツ連邦共和国ボンシュタインヴェーク２ (72)発明者ウーテアッハテルラート−トゥッカーマンドイツ連邦共和国マインタールバーンホーフシュトラーセ 120アー (72)発明者シュテファンスツェレニュイドイツ連邦共和国シュヴァイクヘンデルシュトラーセ 32 (72)発明者ベルンハルトクチャードイツ連邦共和国マインタールシュトレーゼマンシュトラーセ９

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】新規の、式Ｉ：【化１】［式中、Ａは、ＣＨ₂、ＮＲ³又はＯを表わし、Ｘ、Ｙ及
びＺは、Ｎ又はＣＲ⁴を表わし、ここで、Ｘ、Ｙ及びＺ
の少なくとも１個は、Ｎを表すべきであり、Ｒ¹は、Ｈ
（しかし、ＡがＮＲ³を表わす場合だけ）、並びにＣ₁〜
Ｃ₁₀−アルキル基（場合により、分枝鎖も）（これは、
ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆
−アルケニルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキニルオキシ
−、アリール−（場合により置換された）、アリールオ
キシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール−
（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−
（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミ
ノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、
Ｃ＝ＯＲ⁵又はＳ（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは０〜２である）で１
個又は数個置換されていてよい）；Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルケ
ニル基（場合により分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ
−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルケニ
ルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキニルオキシ−、アリール
−（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合
により置換された）、ヘテロアリール−（場合により置
換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換
された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかし
また、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ⁵又はＳ
（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換さ
れていてよい）；Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキニル基（場合によ
り分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル
キルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルケニルオキシ−、Ｃ₁〜
Ｃ₆−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置
換された）、アリールオキシ−（場合により置換され
た）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘ
テロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミ
ノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン
原子、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ⁵又はＳ（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは
０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；
Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル基（これは、ヒドロキシ−、
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルケニルオ
キシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキニルオキシ−、アリール−
（場合により置換された）、アリールオキシ−（場合に
より置換された）、ヘテロアリール−（場合により置換
された）、ヘテロアリールオキシ−（場合により置換さ
れた）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、しかしま
た、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ⁵又はＳ
（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは０〜２である）で１個又は数個置換さ
れていてよい）を表わしてよく、Ｒ²は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀
−アルキル基（場合により、分枝鎖も）（これは、ヒド
ロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−ア
ルケニルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキニルオキシ−、ア
リール−（場合により置換された）、アリールオキシ−
（場合により置換された）、ヘテロアリール−（場合に
より置換された）、ヘテロアリールオキシ−（場合によ
り置換された）、アミノ−、置換されたアミノ−基で、
しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ⁵又
はＳ（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは０〜３である）で１個又は数個置
換されていてよい）；Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルケニル基（場合
により分枝鎖も）（これは、ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−
アルキルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルケニルオキシ−、Ｃ
₁〜Ｃ₆−アルキニルオキシ−、アリール−（場合により
置換された）、アリールオキシ−（場合により置換され
た）、ヘテロアリール−（場合により置換された）、ヘ
テロアリールオキシ−（場合により置換された）、アミ
ノ−、置換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン
原子、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ⁵又はＳ（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは
０〜２である）で１個又は数個置換されていてよい）；
Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキニル基（場合により分枝鎖も）（こ
れは、ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルオキシ−、Ｃ
₁〜Ｃ₆−アルケニルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキニルオ
キシ−、アリール−（場合により置換された）、アリー
ルオキシ−（場合により置換された）、ヘテロアリール
−（場合により置換された）、ヘテロアリールオキシ−
（場合により置換された）、アミノ−、置換されたアミ
ノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、ＮＯ₂、ＣＮ、
Ｃ＝ＯＲ⁵又はＳ（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは０〜２である）で１
個又は数個置換されていてよい）；Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロア
ルキル基（これは、ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル
オキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルケニルオキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−
アルキニルオキシ−、アリール−（場合により置換され
た）、アリールオキシ−（場合により置換された）、ヘ
テロアリール−（場合により置換された）、ヘテロアリ
ールオキシ−（場合により置換された）、アミノ−、置
換されたアミノ−基で、しかしまた、ハロゲン原子、Ｎ
Ｏ₂、ＣＮ、Ｃ＝ＯＲ⁵又はＳ（Ｏ）_nＲ⁶（ｎは０〜２で
ある）で１個又は数個置換されていてよい）を表わして
よく、Ｒ³は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基を表わし、
Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基（場合により分枝
鎖）、ハロゲン原子を表わし、Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−
アルキル基（場合により分枝鎖）、フェニル基、ＯＨ、
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルオキシ基（場合により分枝鎖）、ア
リールオキシ基（場合により置換された）、アミノ基
（場合により置換された）を表わし、Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ₁〜
Ｃ₆−アルキル基、アリール基（場合により置換され
た）、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルオキシ基、アリールオ
キシ基（場合により置換された）、アミノ基（場合によ
り置換された）を表わす］のピリド［３，２−ｅ］ピラ
ジノン及びその生理学的に認容性の塩。
【請求項２】新規の式Ｉ［式中Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、請求項１に記載し
たものである］のピリド［３，２−ｅ］ピラジノンを製
造するために、式ＩＩ：【化２】［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＲ²は、請求項１に記載し
たものである］の化合物を、式：Ｒ¹−Ｈａｌ［式中、Ｒ¹は、請求項１に記載したものであり、かつ
Ｈａｌは、ハロゲン原子を表わす］の化合物と、無機又
は有機塩基触媒の存在下に反応させることを特徴とする
新規ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの製法。
【請求項３】新規の式Ｉ［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ
¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、請求項１に記載した
ものである］のピリド［３，２−ｅ］ピラジノンを製造
するために、式ＩＩＩ：【化３】［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ¹は、請求項１に記載し
たものである］の化合物を、式：Ｒ²−Ｈａｌ［式中、Ｒ²は、請求項１に記載したものであり、かつ
Ｈａｌはハロゲン原子である］と、無機又は有機塩基触
媒の存在下に反応させることを特徴とする、新規ピリド
［３，２−ｅ］ピラジノンの製法。
【請求項４】式Ｉの塩基性化合物を塩に変えることを
特徴とする、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】式Ｉの酸性化合物を塩に変えることを特
徴とする、請求項２から４のいずれか１項に記載の方
法。
【請求項６】抗喘息及び抗アレルギー作用を有する治
療的作用物質として使用するための式Ｉの化合物。
【請求項７】請求項１に記載の、１種又は数種の式Ｉ
の化合物を、常用の生理学的に認容性の賦形剤及び／又
は希釈剤もしくは助剤と共に含有する、抗喘息及び抗ア
レルギー作用を有する薬剤。
【請求項８】請求項７に記載の薬剤を製造するため
に、１種又は数種の式Ｉの化合物を、慣用の製薬学的賦
形剤及び／又は希釈剤もしくはその他の助剤と、製薬学
的調製剤に加工し、もしくは治療的に使用可能な形にす
ることを特徴とする、請求項７に記載の薬剤の製法。
【請求項９】請求項１に記載の一般式Ｉの化合物及び
／又は請求項７及び８に記載の製薬学的調製剤を、抗喘
息及び抗アレルギー作用を有する薬剤として、単独で、
又は相互に組合せて、又は賦形剤及び／又は希釈剤もし
くはその他の助剤と組合せて含有する、請求項７に記載
の薬剤。