JPH05178740A - 徐放性組成物およびその製造方法 - Google Patents
徐放性組成物およびその製造方法Info
- Publication number
- JPH05178740A JPH05178740A JP3192950A JP19295091A JPH05178740A JP H05178740 A JPH05178740 A JP H05178740A JP 3192950 A JP3192950 A JP 3192950A JP 19295091 A JP19295091 A JP 19295091A JP H05178740 A JPH05178740 A JP H05178740A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gel
- particles
- microballs
- viscosity
- mpa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000011806 microball Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 6
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 8
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 8
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 8
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 6
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 DEXPIBGCLCPUHE-UISHROKMSA-N 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940078986 somatuline Drugs 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- HUEYSSLYFJVUIS-MRFSYGAJSA-N (2s,3r,11bs)-2-[[(1r)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]methyl]-3-ethyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizine;hydron;chloride Chemical compound Cl.N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC HUEYSSLYFJVUIS-MRFSYGAJSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical class NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001923 emetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 101150089730 gly-10 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- -1 papaverine Chemical compound 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 有効量の活性成分を所定の時間に亘って放出
する粒子の製造方法を提供する。 【構成】 粒子が１種またはそれ以上の活性成分を生体
再吸収性および／または生分解性の重合体または共重合
体と混合した状態で含み、且つ粒子の大きさが特定範囲
にあり、粒子の製造方法が第一段階は各成分の乾燥状態
での混合工程、タブレット化および／または押出工程、
粉砕工程、および適切粒径選択工程からなり、第二段階
が粒子を６０℃以上（上限温度は成分の安定性によって
限定される）において、ゲルが親水性である場合には約
４０〜５００ｍＰａ．ｓの粘度、疎水性である場合には
約３，０００〜１２，５００ｍＰａ．ｓの粘度を有する
ゲル中に攪拌しながら懸濁させ、溶融するのに十分な温
度に加熱してマイクロボールを形成し、ゲルを冷却し、
濾過によりマイクロボールを回収することを特徴とする
粒子の製造方法、およびそれによって得られた徐放性組
成物。
する粒子の製造方法を提供する。 【構成】 粒子が１種またはそれ以上の活性成分を生体
再吸収性および／または生分解性の重合体または共重合
体と混合した状態で含み、且つ粒子の大きさが特定範囲
にあり、粒子の製造方法が第一段階は各成分の乾燥状態
での混合工程、タブレット化および／または押出工程、
粉砕工程、および適切粒径選択工程からなり、第二段階
が粒子を６０℃以上（上限温度は成分の安定性によって
限定される）において、ゲルが親水性である場合には約
４０〜５００ｍＰａ．ｓの粘度、疎水性である場合には
約３，０００〜１２，５００ｍＰａ．ｓの粘度を有する
ゲル中に攪拌しながら懸濁させ、溶融するのに十分な温
度に加熱してマイクロボールを形成し、ゲルを冷却し、
濾過によりマイクロボールを回収することを特徴とする
粒子の製造方法、およびそれによって得られた徐放性組
成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、有効量の活性成分を所
定の時間に亘って放出するようにした粒子の製造方法に
関する。これらの粒子は生体再吸収性および／または生
分解性の重合体または共重合体と混合した状態で１種ま
たはそれ以上の活性成分を含んでなる。本明細書におい
て、「活性成分」と言う用語は、病気の診断、治癒、鎮
静、治療または予防のためにヒトまたは他の動物に有利
に投与することができる治療学的に活性な物質または混
合物を示すために使用する。
定の時間に亘って放出するようにした粒子の製造方法に
関する。これらの粒子は生体再吸収性および／または生
分解性の重合体または共重合体と混合した状態で１種ま
たはそれ以上の活性成分を含んでなる。本明細書におい
て、「活性成分」と言う用語は、病気の診断、治癒、鎮
静、治療または予防のためにヒトまたは他の動物に有利
に投与することができる治療学的に活性な物質または混
合物を示すために使用する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】徐放
性組成物として微粒子を製造する方法は周知である。当
該技術分野の現状においては、マイクロカプセルおよび
微小球(microsphere) は１種またはそれ以上の活性成分
を持続して放出する医薬組成物として説明されている。
性組成物として微粒子を製造する方法は周知である。当
該技術分野の現状においては、マイクロカプセルおよび
微小球(microsphere) は１種またはそれ以上の活性成分
を持続して放出する医薬組成物として説明されている。
【０００３】マイクロカプセルは一般に溶液中に重合体
および／または共重合体を懸濁または溶解させ、次に溶
媒を減圧除去することによって得られる。マイクロカプ
セル重合体および／または共重合をかなり高い含有量で
含む外被によって包み込まれた活性成分をかなり高い含
有量で含む芯(core)によって形成されている。完全な溶
媒の排除は決して実行できないので、マイクロカプセル
は少なくとも微量の溶媒をそれらの組成物中に含んでい
る。このことによって活性成分に関するカプセル化率(e
ncapsulation rate)は決して１００％にならない。
および／または共重合体を懸濁または溶解させ、次に溶
媒を減圧除去することによって得られる。マイクロカプ
セル重合体および／または共重合をかなり高い含有量で
含む外被によって包み込まれた活性成分をかなり高い含
有量で含む芯(core)によって形成されている。完全な溶
媒の排除は決して実行できないので、マイクロカプセル
は少なくとも微量の溶媒をそれらの組成物中に含んでい
る。このことによって活性成分に関するカプセル化率(e
ncapsulation rate)は決して１００％にならない。
【０００４】微小球は同様に溶媒を用いて一般的に形成
される微粒子であり、重合体中で活性成分のより規則正
しい分配を呈する。微小球の形成の第二の工程、例えば
押出しおよび粉砕は不規則で不ぞろいな外表面を形成
し、どのようにしても非回転楕円形(non-spheroidal)に
なることを意味する。微小球の外表面に活性成分が存在
すると、また前記表面が不規則であると微小球の破裂(b
urst) 効果を正確に制御することが不可能である。さら
にまた、第一の工程において溶媒が用いられるので、溶
媒の完全な除去は実際には不可能である。
される微粒子であり、重合体中で活性成分のより規則正
しい分配を呈する。微小球の形成の第二の工程、例えば
押出しおよび粉砕は不規則で不ぞろいな外表面を形成
し、どのようにしても非回転楕円形(non-spheroidal)に
なることを意味する。微小球の外表面に活性成分が存在
すると、また前記表面が不規則であると微小球の破裂(b
urst) 効果を正確に制御することが不可能である。さら
にまた、第一の工程において溶媒が用いられるので、溶
媒の完全な除去は実際には不可能である。
【０００５】
【課題を解決するための手段、作用および効果】これに
対し、マイクロボール(microball) と呼び得る本発明の
粒子は溶媒を使用せずに乾式で加工される。活性成分と
重合体とを乾式で混合することによって得られる固体組
成物は製薬技術分野で周知の慣用の方法によって製造さ
れる。重合体中での活性成分の分配は上述の微小球とほ
ぼ同じである。粉砕および篩分けの後、粒子を激しく攪
拌しながらゲル中に懸濁させる。その後、混合物を使用
した成分に応じて温度および時間を精密に制御して加熱
する。懸濁粒子は溶融し、そしてゲルの粘度が十分であ
る場合には、表面張力によって球形になり易い。粘度は
凝集を避けるようなものでなければならない。この操作
は“球形化(spheronization)”と呼ばれる。球形化がな
された時に、懸濁物を非常に急速に冷却（浸漬によっ
て）し、そして重合体の溶媒でもまた活性成分の溶媒で
もない洗浄剤を添加することによってゲルを解離させ
る。マイクロボールの表面の滑らかな構造が洗浄剤の保
持を確実に防止する。
対し、マイクロボール(microball) と呼び得る本発明の
粒子は溶媒を使用せずに乾式で加工される。活性成分と
重合体とを乾式で混合することによって得られる固体組
成物は製薬技術分野で周知の慣用の方法によって製造さ
れる。重合体中での活性成分の分配は上述の微小球とほ
ぼ同じである。粉砕および篩分けの後、粒子を激しく攪
拌しながらゲル中に懸濁させる。その後、混合物を使用
した成分に応じて温度および時間を精密に制御して加熱
する。懸濁粒子は溶融し、そしてゲルの粘度が十分であ
る場合には、表面張力によって球形になり易い。粘度は
凝集を避けるようなものでなければならない。この操作
は“球形化(spheronization)”と呼ばれる。球形化がな
された時に、懸濁物を非常に急速に冷却（浸漬によっ
て）し、そして重合体の溶媒でもまた活性成分の溶媒で
もない洗浄剤を添加することによってゲルを解離させ
る。マイクロボールの表面の滑らかな構造が洗浄剤の保
持を確実に防止する。
【０００６】本発明のマイクロボールは有効量の活性成
分を所定の時間に亘って放出するようにした生体再吸収
性重合体に均一に分散させた１種またはそれ以上の活性
成分から成る生体再吸収性の刺激性のない医薬組成物で
ある。
分を所定の時間に亘って放出するようにした生体再吸収
性重合体に均一に分散させた１種またはそれ以上の活性
成分から成る生体再吸収性の刺激性のない医薬組成物で
ある。
【０００７】本発明のマイクロボールは非経口投与の部
位から制御された時間，活性成分の長期にわたる放出を
可能とし、また投薬頻度をできるだけ少なくし、従って
従来の毎日行う注射剤に伴う不快さおよび不便を最小に
する。従来の蓄積(depot) 注射と異なり、本発明のマイ
クロボールは生体中で生分解されて正常または実質的に
正常の代謝産物となり、生体組織に反応せじ、しかも重
合体の重量平均分子量および数平均分子量を調節するこ
とによって加水分解を行いおよび所定の速度で貯蔵(dep
ot) 部位から活性成分を放出するようにすることができ
る。
位から制御された時間，活性成分の長期にわたる放出を
可能とし、また投薬頻度をできるだけ少なくし、従って
従来の毎日行う注射剤に伴う不快さおよび不便を最小に
する。従来の蓄積(depot) 注射と異なり、本発明のマイ
クロボールは生体中で生分解されて正常または実質的に
正常の代謝産物となり、生体組織に反応せじ、しかも重
合体の重量平均分子量および数平均分子量を調節するこ
とによって加水分解を行いおよび所定の速度で貯蔵(dep
ot) 部位から活性成分を放出するようにすることができ
る。
【０００８】本発明は、有効量の活性成分を所定の時間
に亘って放出するようにした粒子の製造方法であって、
前記粒子が１種またはそれ以上の活性成分を生体再吸収
性および／または生分解性重合体または共重合体および
適切な製薬用添加剤と混合した状態で含んでなるもので
あり、且つ前記粒子の大きさが特定の範囲にあるもので
あり、前記の粒子の製造方法が各成分を混合する工程、
得られた混合物をタブレット化(tabletting)および／ま
たは押出しする工程、得られたタブレット(tablet)また
は押出物を粉砕する工程、および粒子の適切な粒径範囲
を選択する工程から成る当該技術分野で周知の通常の経
路によって粒子を加工することを第一段階として包含す
るものである前記製造方法において、前記第一の段階で
各成分を乾燥状態で混合すること、および第一段階の後
の第二段階が、前記第一段階で得た粒子をいずれの成分
の溶媒でもないゲルであって且つ６０℃以上（上限温度
は成分の安定性によって限定される）において、親水ゲ
ルを使用する場合は約４０〜約５００ｍＰａ．ｓの粘
度、あるいはまた疎水ゲルを使用する場合は約３，００
０〜約１２，５００ｍＰａ．ｓの粘度を有するゲル中に
攪拌しながら懸濁させ、前記粒子を溶融するのに十分な
温度に前記ゲルを加熱してマイクロボールを形成し、前
記ゲルを冷却し、そして濾過によって前記マイクロボー
ルを回収することによって前記粒子を処理することから
なることを特徴とする前記の粒子の製造方法に関する。
に亘って放出するようにした粒子の製造方法であって、
前記粒子が１種またはそれ以上の活性成分を生体再吸収
性および／または生分解性重合体または共重合体および
適切な製薬用添加剤と混合した状態で含んでなるもので
あり、且つ前記粒子の大きさが特定の範囲にあるもので
あり、前記の粒子の製造方法が各成分を混合する工程、
得られた混合物をタブレット化(tabletting)および／ま
たは押出しする工程、得られたタブレット(tablet)また
は押出物を粉砕する工程、および粒子の適切な粒径範囲
を選択する工程から成る当該技術分野で周知の通常の経
路によって粒子を加工することを第一段階として包含す
るものである前記製造方法において、前記第一の段階で
各成分を乾燥状態で混合すること、および第一段階の後
の第二段階が、前記第一段階で得た粒子をいずれの成分
の溶媒でもないゲルであって且つ６０℃以上（上限温度
は成分の安定性によって限定される）において、親水ゲ
ルを使用する場合は約４０〜約５００ｍＰａ．ｓの粘
度、あるいはまた疎水ゲルを使用する場合は約３，００
０〜約１２，５００ｍＰａ．ｓの粘度を有するゲル中に
攪拌しながら懸濁させ、前記粒子を溶融するのに十分な
温度に前記ゲルを加熱してマイクロボールを形成し、前
記ゲルを冷却し、そして濾過によって前記マイクロボー
ルを回収することによって前記粒子を処理することから
なることを特徴とする前記の粒子の製造方法に関する。
【０００９】前記ゲルの粘度は、親水ゲルを使用する場
合に、６０℃以上において約８０〜約２００ｍＰａ．ｓ
であり、また疎水ゲルを使用する場合に、約５，０００
〜１１，０００ｍＰａ．ｓであり、また好ましい実施態
様においては、親水ゲルを使用する場合には約１００で
あり、また疎水ゲルを使用する場合には約９，０００ｍ
Ｐａ．ｓである。
合に、６０℃以上において約８０〜約２００ｍＰａ．ｓ
であり、また疎水ゲルを使用する場合に、約５，０００
〜１１，０００ｍＰａ．ｓであり、また好ましい実施態
様においては、親水ゲルを使用する場合には約１００で
あり、また疎水ゲルを使用する場合には約９，０００ｍ
Ｐａ．ｓである。
【００１０】本発明はまた、このようにして得られた実
質的に回転楕円形(spheroidal form) の、外被上に活性
成分が実質的に存在しないマイクロボールに関する。
質的に回転楕円形(spheroidal form) の、外被上に活性
成分が実質的に存在しないマイクロボールに関する。
【００１１】重合体または共重合体と共に粉砕すること
ができる製薬学的に不活性な添加剤としては、ＰＶＰ、
マンニトール、カルボワックス（商品名：固形ポリエチ
レングリコール）、ポリエチレングリコール類、グリセ
リド類およびエチルセルロースが挙げられる。
ができる製薬学的に不活性な添加剤としては、ＰＶＰ、
マンニトール、カルボワックス（商品名：固形ポリエチ
レングリコール）、ポリエチレングリコール類、グリセ
リド類およびエチルセルロースが挙げられる。
【００１２】上述の溶融はガラス転移温度以上の温度に
おいてなされる。例えば、Ｄ、Ｌ−乳酸−グリコール酸
共重合体（５０：５０）については、温度は７５℃であ
りうる。本発明の方法は典型的ばタブレットを提供する
かまたは粉砕に際し、例えば１ｃｍの長さに切断しうる
製薬技術分野で周知の他の剤形を提供する。粉砕は凝固
粉砕装置で行うことができる。
おいてなされる。例えば、Ｄ、Ｌ−乳酸−グリコール酸
共重合体（５０：５０）については、温度は７５℃であ
りうる。本発明の方法は典型的ばタブレットを提供する
かまたは粉砕に際し、例えば１ｃｍの長さに切断しうる
製薬技術分野で周知の他の剤形を提供する。粉砕は凝固
粉砕装置で行うことができる。
【００１３】ゲルは疎水性または親水性でありうる。親
水ゲルはＰＶＰ、カルボキシメチルセルロース、ポロキ
サマー(poloxamer) および水のようなものであり、疎水
性活性成分に適しており、一般に工業的に使用されてい
る。ゲルに粒子を分散させるために本質的に本方法の初
めに、ゲルに活性成分と重合体との混合物を懸濁させる
間中攪拌し続けねばならない。例えば、注射用の製剤を
必要とする場合には、０．４５〜１０μｍのＰＴＦＥ膜
によって濾過を行うことができる。
水ゲルはＰＶＰ、カルボキシメチルセルロース、ポロキ
サマー(poloxamer) および水のようなものであり、疎水
性活性成分に適しており、一般に工業的に使用されてい
る。ゲルに粒子を分散させるために本質的に本方法の初
めに、ゲルに活性成分と重合体との混合物を懸濁させる
間中攪拌し続けねばならない。例えば、注射用の製剤を
必要とする場合には、０．４５〜１０μｍのＰＴＦＥ膜
によって濾過を行うことができる。
【００１４】本発明の方法においては、機械的装置だけ
を使用する。本発明の方法は、スプレー微粉化、パンコ
ーティング(pan coating) 、流動床コーティング、コア
セルベーション(coacervation)によるマイクロカプセル
化および溶媒蒸発によるマイクロカプセル化とは異な
る。上記方法のいずれも均質なマイクロボールを得るに
は至らない。
を使用する。本発明の方法は、スプレー微粉化、パンコ
ーティング(pan coating) 、流動床コーティング、コア
セルベーション(coacervation)によるマイクロカプセル
化および溶媒蒸発によるマイクロカプセル化とは異な
る。上記方法のいずれも均質なマイクロボールを得るに
は至らない。
【００１５】本発明で使用することができる活性成分の
群としては、中枢神経系に作用する薬剤、例えばモルヒ
ネ等の麻薬; ナロキソン等の麻薬(narcotic)桔抗剤；ペ
ントバルビタールナトリウム、クロルプロマジン等の抗
精神病剤；イミプラミン塩酸塩等の抗うつ剤；メチルフ
ェナデート、ニケタミド等の興奮剤；幻覚薬；ムモルハ
ン(mumorphan) メペリジン等の鎮痛剤；および食欲抑制
剤が挙げられる。
群としては、中枢神経系に作用する薬剤、例えばモルヒ
ネ等の麻薬; ナロキソン等の麻薬(narcotic)桔抗剤；ペ
ントバルビタールナトリウム、クロルプロマジン等の抗
精神病剤；イミプラミン塩酸塩等の抗うつ剤；メチルフ
ェナデート、ニケタミド等の興奮剤；幻覚薬；ムモルハ
ン(mumorphan) メペリジン等の鎮痛剤；および食欲抑制
剤が挙げられる。
【００１６】他の群は、薬力学的薬剤、例えばレセルピ
ン等の抗高血圧剤およびパパベリン等の抗狭心症剤並び
にテオフィリンエチレンジアミン塩等の肺疾患の治療用
薬剤である。さらに他の群は、化学療法剤、例えば抗ウ
イルス薬；エメチン塩酸塩等の抗寄生虫薬；シクロヘキ
セミド等の抗真菌剤；トリエチレンチオホスホロアミド
等の抗腫瘍剤；代謝性疾患および内分泌機能に作用する
薬剤、例えばプロスタグラジン類；ヘパリン等のアテロ
ーム性動脈硬化治療剤；ステロイドおよび生物関連化合
物；バシトラシン、ポリマイシンＢ硫酸塩等のポリペプ
チド類；プロゲステロン等の天然および合成ホルモン
類；ヒドロコルチゾン等のステロイド性および非ステロ
イド性抗炎症剤；結晶性トリプシン等の血栓症に作用す
る薬剤；ビタミンＢ１２等のビタミン類；フェノバルビ
タール等の抗癲癇剤；その他である。名を挙げた特定の
薬剤は例示的なものであり、限定するものではないこと
を理解されたい。
ン等の抗高血圧剤およびパパベリン等の抗狭心症剤並び
にテオフィリンエチレンジアミン塩等の肺疾患の治療用
薬剤である。さらに他の群は、化学療法剤、例えば抗ウ
イルス薬；エメチン塩酸塩等の抗寄生虫薬；シクロヘキ
セミド等の抗真菌剤；トリエチレンチオホスホロアミド
等の抗腫瘍剤；代謝性疾患および内分泌機能に作用する
薬剤、例えばプロスタグラジン類；ヘパリン等のアテロ
ーム性動脈硬化治療剤；ステロイドおよび生物関連化合
物；バシトラシン、ポリマイシンＢ硫酸塩等のポリペプ
チド類；プロゲステロン等の天然および合成ホルモン
類；ヒドロコルチゾン等のステロイド性および非ステロ
イド性抗炎症剤；結晶性トリプシン等の血栓症に作用す
る薬剤；ビタミンＢ１２等のビタミン類；フェノバルビ
タール等の抗癲癇剤；その他である。名を挙げた特定の
薬剤は例示的なものであり、限定するものではないこと
を理解されたい。
【００１７】内分泌用薬剤は本発明においては特に有用
な化合物群を構成し、天然モルモン類として、またはあ
る程度まで同様に作用するかまたはトリプトレリン、ソ
マツリン等の天然ホルモン類を桔抗させる合成薬剤とし
て定義することができる。内分泌用薬剤には、それらに
限定されないが、受胎調節剤として機能するステロイド
類および非ステロイド類；プロゲストゲン類；エステロ
ゲン類；アンドロゲン類；抗アンドロゲン類；コルチコ
イド類；蛋白同化剤；および抗炎症剤がある。
な化合物群を構成し、天然モルモン類として、またはあ
る程度まで同様に作用するかまたはトリプトレリン、ソ
マツリン等の天然ホルモン類を桔抗させる合成薬剤とし
て定義することができる。内分泌用薬剤には、それらに
限定されないが、受胎調節剤として機能するステロイド
類および非ステロイド類；プロゲストゲン類；エステロ
ゲン類；アンドロゲン類；抗アンドロゲン類；コルチコ
イド類；蛋白同化剤；および抗炎症剤がある。
【００１８】マイクロボールを形成するためにはいかな
る生分解性重合体も使用することができる。例示的であ
って限定するものではないそれらの例として、以下のも
のが挙げられる。すなわち、 ε−カプロラクトンの単独重合体および共重合体；変性
蛋白質；乳酸およびグリコール酸の単独重合体およびそ
れらの共重合体；ポリオルトエステル類；ポリ酸無水物
類；ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）；ポリホスファゼン
類；ポリアルキルシアノアクリレート類；ポリセタル(p
olycetal) ；多糖類、セルロースポリマー類；およびポ
リペプチド類；が挙げられる。
る生分解性重合体も使用することができる。例示的であ
って限定するものではないそれらの例として、以下のも
のが挙げられる。すなわち、 ε−カプロラクトンの単独重合体および共重合体；変性
蛋白質；乳酸およびグリコール酸の単独重合体およびそ
れらの共重合体；ポリオルトエステル類；ポリ酸無水物
類；ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）；ポリホスファゼン
類；ポリアルキルシアノアクリレート類；ポリセタル(p
olycetal) ；多糖類、セルロースポリマー類；およびポ
リペプチド類；が挙げられる。
【００１９】グリコール酸または乳酸を用いて重合体を
製造する場合には、重合体の加水分解生成物には生体の
正常の代謝物質であるグリコール酸または乳酸が含まれ
る。上に挙げた他の化合物から重合体を製造する場合に
は、上記加水分解生成物はその単純構造体に同類であ
り、生体に有毒または有害な影響を何等及ぼさない。
製造する場合には、重合体の加水分解生成物には生体の
正常の代謝物質であるグリコール酸または乳酸が含まれ
る。上に挙げた他の化合物から重合体を製造する場合に
は、上記加水分解生成物はその単純構造体に同類であ
り、生体に有毒または有害な影響を何等及ぼさない。
【００２０】本発明の組成物に有用な重合体類および共
重合体類は米国特許第２，７０３，３１６号明細書、米
国特許第２，７５８，９８７号明細書および欧州特許第
０２４１１４号明細書に記載された方法によって製造す
ることができる。
重合体類は米国特許第２，７０３，３１６号明細書、米
国特許第２，７５８，９８７号明細書および欧州特許第
０２４１１４号明細書に記載された方法によって製造す
ることができる。
【００２１】本発明に関し、良好に加工するために以下
の種々の重合体パラメータ；すなわち 結晶化度；重合度；重量及び数平均分子量；重量平均分
子量と数平均分子量との比に相当する多分散性値；ガラ
ス転移温度、すなわちＴｇ；が知られている。
の種々の重合体パラメータ；すなわち 結晶化度；重合度；重量及び数平均分子量；重量平均分
子量と数平均分子量との比に相当する多分散性値；ガラ
ス転移温度、すなわちＴｇ；が知られている。
【００２２】この基本的なパラメーターはゲル化したビ
ヒクル中での溶融に重要である。上に挙げた重合体パラ
メーターを用いてマイクロボールの放出曲線を調節する
ことができる。
ヒクル中での溶融に重要である。上に挙げた重合体パラ
メーターを用いてマイクロボールの放出曲線を調節する
ことができる。
【００２３】活性成分と重合体との相対的な割合は所望
の効果に応じて広範に変えることができる。活性成分は
制御された期間に亘って放出される量で存在させること
ができる。このことは必然的に従来の１回の投与量より
多い活性成分量を意味する。
の効果に応じて広範に変えることができる。活性成分は
制御された期間に亘って放出される量で存在させること
ができる。このことは必然的に従来の１回の投与量より
多い活性成分量を意味する。
【００２４】それらの割合は１％の活性成分と９９％の
重合体から９９％の活性成分と１％の重合体までの範囲
でありうる。良好な結果を示した割合が１０〜３０部の
重合体に対して１部の活性成分を含むものである。
重合体から９９％の活性成分と１％の重合体までの範囲
でありうる。良好な結果を示した割合が１０〜３０部の
重合体に対して１部の活性成分を含むものである。
【００２５】本発明のマイクロボールを使用することに
よって得られる薬動力学的結果は、非回転楕円形の粒子
あるいは通常の方法によって製造されたマイクロカプセ
ルに比べて非常に良好である。ラットに非経口的に投与
した場合には、マイクロボールはトリプトレリン(tript
oreline)については２０日の期間に亘って「プラトー
（平坦域）」相を有して本質的に二相の放出曲線を示
す。この第一の相は生理学的液体洗浄による重要な活性
成分の放出を示す。第二の相は「プラトー」相を有して
有効量の活性成分の持続した放出を示す。「プラトー」
相の持続期間は関連する活性成分−重合体によって左右
される。
よって得られる薬動力学的結果は、非回転楕円形の粒子
あるいは通常の方法によって製造されたマイクロカプセ
ルに比べて非常に良好である。ラットに非経口的に投与
した場合には、マイクロボールはトリプトレリン(tript
oreline)については２０日の期間に亘って「プラトー
（平坦域）」相を有して本質的に二相の放出曲線を示
す。この第一の相は生理学的液体洗浄による重要な活性
成分の放出を示す。第二の相は「プラトー」相を有して
有効量の活性成分の持続した放出を示す。「プラトー」
相の持続期間は関連する活性成分−重合体によって左右
される。
【００２６】本発明のマイクロボールは非回転楕円形粒
子に比べて僅かな(limited) 破裂効果を呈し、生理学的
環境中において活性成分の有利な持続した放出を可能と
する。
子に比べて僅かな(limited) 破裂効果を呈し、生理学的
環境中において活性成分の有利な持続した放出を可能と
する。
【００２７】走査電子顕微鏡観察によって、マイクロボ
ールの表面はマイクロカプセル化されていない活性成分
結晶を含まずに均質であることが証明された。
ールの表面はマイクロカプセル化されていない活性成分
結晶を含まずに均質であることが証明された。
【００２８】本発明の組成物は、マイクロボールを液状
ビヒクルに懸濁させることによって皮下細胞組織または
筋肉組織に注射器で注射するために調剤することができ
る。適切な液状ビヒクルとしては、水、規定塩化ナトリ
ウム溶液および油類例えばごま油、落花生油、植物油が
挙げられる。必要に応じて、また望むならば、補助剤を
添加することもできる。これらには、ポリソルベート８
０等の分散助剤、カルボキシメチルセルロース等の増粘
剤、クロルブタノール、メチルバラベン、プロピルバラ
ベン等の防腐剤およびモノステアリン酸アルミニウム等
の沈殿防止剤がある。ベンジルアルコール等の他の補助
剤も含まれる。
ビヒクルに懸濁させることによって皮下細胞組織または
筋肉組織に注射器で注射するために調剤することができ
る。適切な液状ビヒクルとしては、水、規定塩化ナトリ
ウム溶液および油類例えばごま油、落花生油、植物油が
挙げられる。必要に応じて、また望むならば、補助剤を
添加することもできる。これらには、ポリソルベート８
０等の分散助剤、カルボキシメチルセルロース等の増粘
剤、クロルブタノール、メチルバラベン、プロピルバラ
ベン等の防腐剤およびモノステアリン酸アルミニウム等
の沈殿防止剤がある。ベンジルアルコール等の他の補助
剤も含まれる。
【００２９】
【実施例】本発明は以下の実施例の記載から更によく理
解されるであろう。
解されるであろう。
【００３０】実施例１ 本実施例ならびに実施例２〜４および実施例７〜１３に
おいては、以下に示した特性を有するポリ（ラクチド−
コ−グリコリド）〔poly(lactide−co−glycolide)〕を
使用した。
おいては、以下に示した特性を有するポリ（ラクチド−
コ−グリコリド）〔poly(lactide−co−glycolide)〕を
使用した。
【００３１】重合体固有粘度(inherent viscosity)範囲
［０．１ｗ／Ｖ％クロロホルム溶液］：０．１〜５．０
ｄｌ／ｇ ラクチド（Ｄ，ＬまたはＬ）の割合：５０〜１００％ グリコリドの割合：０〜５０％ 平均分子量範囲； Ｍｗ：１，０００〜２０，００００ Ｍｎ：１００〜１０，００００ 多分散性値： Ｐ：２〜１０ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．４ｄｌ／ｇ、０．１ｗ／ｖ％クロロ
ホルム溶液；Ｔｇ：４０℃、示差走査熱量計（ＤＳＣ）
によって測定］１０ｇを粉砕し、２５０ｍｇのＤ−Trp
６ LHRH Acetate と混合した。混合物を７５℃で溶融し
た。タブレットを粉砕した。得られた０．５〜２００ミ
クロンの粒径の粒子をカルボキシメチルセルロースナト
リウムゲル（純水中１０ｗ／ｗ％）中に懸濁させた。
［０．１ｗ／Ｖ％クロロホルム溶液］：０．１〜５．０
ｄｌ／ｇ ラクチド（Ｄ，ＬまたはＬ）の割合：５０〜１００％ グリコリドの割合：０〜５０％ 平均分子量範囲； Ｍｗ：１，０００〜２０，００００ Ｍｎ：１００〜１０，００００ 多分散性値： Ｐ：２〜１０ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．４ｄｌ／ｇ、０．１ｗ／ｖ％クロロ
ホルム溶液；Ｔｇ：４０℃、示差走査熱量計（ＤＳＣ）
によって測定］１０ｇを粉砕し、２５０ｍｇのＤ−Trp
６ LHRH Acetate と混合した。混合物を７５℃で溶融し
た。タブレットを粉砕した。得られた０．５〜２００ミ
クロンの粒径の粒子をカルボキシメチルセルロースナト
リウムゲル（純水中１０ｗ／ｗ％）中に懸濁させた。
【００３２】制御して加熱して（２０℃、８０℃、２０
℃）、粒子を徐々に溶融させて、ホルモン類縁体を含む
ＰＬＧＡ５０／５０のマイクロカプセルとした。
℃）、粒子を徐々に溶融させて、ホルモン類縁体を含む
ＰＬＧＡ５０／５０のマイクロカプセルとした。
【００３３】実施例２ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃，ＤＳＣによって測定］１０ｇを１ｇのＤ−
Trp ６ LHRH Acetate と共に同様に使用した。
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃，ＤＳＣによって測定］１０ｇを１ｇのＤ−
Trp ６ LHRH Acetate と共に同様に使用した。
【００３４】実施例３ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．４ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４０℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５０ｍｇ
のＤ−Trp ６ LHRH Pamoate と共に同様に使用した。
０）［ηinh ：０．４ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４０℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５０ｍｇ
のＤ−Trp ６ LHRH Pamoate と共に同様に使用した。
【００３５】実施例４ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを１ｇのＤ−
Trp ６ LHRH Pamoate と共に同様に使用した。
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを１ｇのＤ−
Trp ６ LHRH Pamoate と共に同様に使用した。
【００３６】実施例５ ポリ−Ｌ−ラクチド［ηinh ：１．２ｄｌ／ｇ、クロロ
ホルム溶液；Ｔｇ：６０℃、ＤＳＣによって測定］１０
ｇを１．８ｇのSomatuline Acetateと共に同様に使用し
た。溶融温度は少し高く８５℃であった。
ホルム溶液；Ｔｇ：６０℃、ＤＳＣによって測定］１０
ｇを１．８ｇのSomatuline Acetateと共に同様に使用し
た。溶融温度は少し高く８５℃であった。
【００３７】実施例６ ポリＬ−ラクチド［ηinh ：１．２ｄｌ／ｇ、クロロホ
ルム溶液；Ｔｇ：６０℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇ
を１．８ｇのSomatuline Pomaeteと共に同様に使用し
た。
ルム溶液；Ｔｇ：６０℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇ
を１．８ｇのSomatuline Pomaeteと共に同様に使用し
た。
【００３８】実施例７ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（７５／２
５）［ηinh ：１．０３ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；
Ｔｇ：５５℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを１ｇのＤ
−Trp ６ LHRH Acetate と共に同様に使用した。溶融温
度は８２℃であった。
５）［ηinh ：１．０３ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；
Ｔｇ：５５℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを１ｇのＤ
−Trp ６ LHRH Acetate と共に同様に使用した。溶融温
度は８２℃であった。
【００３９】実施例８ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを１．４ｇの
コルチコトロピン(ACTH １−３９）と共に同様に使用し
た。
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを１．４ｇの
コルチコトロピン(ACTH １−３９）と共に同様に使用し
た。
【００４０】実施例９ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５０ｍｇ
の噴霧乾燥したＤ−Trp ６ LHRH Acetate と共に同様に
使用した。
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５０ｍｇ
の噴霧乾燥したＤ−Trp ６ LHRH Acetate と共に同様に
使用した。
【００４１】実施例１０ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５０ｍｇ
の噴霧乾燥したSomatuline Acetateと共に同様に使用し
た。
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５０ｍｇ
の噴霧乾燥したSomatuline Acetateと共に同様に使用し
た。
【００４２】実施例１１ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを５００ｍｇ
の［Ｄ−Trp ６、des Gly １０］− LHRH エチルアミド
と共に同様に使用した。
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを５００ｍｇ
の［Ｄ−Trp ６、des Gly １０］− LHRH エチルアミド
と共に同様に使用した。
【００４３】実施例１２ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５０ｍｇ
のナファレリンアセテート(Nafareline Acetate）と共
に同様に使用した。
０）［ηinh ：０．８ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶液；Ｔ
ｇ：４４℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５０ｍｇ
のナファレリンアセテート(Nafareline Acetate）と共
に同様に使用した。
【００４４】実施例１３ ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（５０／５
０）［ηinh ：０．４ｄｌ／ｇ、０．１ｗ／ｖ％クロロ
ホルム溶液；Ｔｇ：４０℃、ＤＳＣによって測定］１０
ｇを粉砕し、２５０ｍｇのＤ−Trp ６ LHRH Acetate と
混合した。混合物を７５℃で溶融した。タブレットを粉
砕した。０．５〜２００ミクロンの粒径の得られた粒子
をシリコーン油（粘度：６０℃で９０００ｍＰａ．ｓに
相当）中に懸濁させた。制御して加熱して（２０℃、８
０℃、２０℃）、粒子を徐々に溶融させて、ホルモン類
縁体を含むＰＬＧＡ５０／５０のマイクロボールとし
た。
０）［ηinh ：０．４ｄｌ／ｇ、０．１ｗ／ｖ％クロロ
ホルム溶液；Ｔｇ：４０℃、ＤＳＣによって測定］１０
ｇを粉砕し、２５０ｍｇのＤ−Trp ６ LHRH Acetate と
混合した。混合物を７５℃で溶融した。タブレットを粉
砕した。０．５〜２００ミクロンの粒径の得られた粒子
をシリコーン油（粘度：６０℃で９０００ｍＰａ．ｓに
相当）中に懸濁させた。制御して加熱して（２０℃、８
０℃、２０℃）、粒子を徐々に溶融させて、ホルモン類
縁体を含むＰＬＧＡ５０／５０のマイクロボールとし
た。
【００４５】実施例１４ ポリ（ε−カプロラクトン−コ−Ｌ−ラクチド）（２０
／８０）［ηinh ：０．５ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶
液；Ｔｇ：１８℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５
０ｍｇのＤ−Trp ６ LHRH Acetate と共に同様に使用し
た。溶融温度は低く、３５℃であった。
／８０）［ηinh ：０．５ｄｌ／ｇ、クロロホルム溶
液；Ｔｇ：１８℃、ＤＳＣによって測定］１０ｇを２５
０ｍｇのＤ−Trp ６ LHRH Acetate と共に同様に使用し
た。溶融温度は低く、３５℃であった。
フロントページの続き (72)発明者 ジヤン−マルク・ルイ フランス国．49800・トルラゼ．アンパ ス・デユ・シヤンプ・ド・ラ・クロワ．18
Claims (6)
- 【請求項１】 有効量の活性成分を所定の時間に亘って
放出するようにした粒子の製造方法であって、前記粒子
が１種またはそれ以上の活性成分を生体再吸収性および
／または生分解性の重合体または共重合体と混合した状
態で含んでなるものであり、且つ前記粒子の大きさが特
定の範囲にあるものであり、前記の粒子の製造方法が各
成分を混合する工程、得られた混合物をタブレット化お
よび／または押出しする工程、得られたタブレットまた
は押出物を粉砕する工程、および粒子の適切な粒径範囲
を選択する工程から成る当該技術分野で周知の通常の経
路によって粒子を加工することを第一段階として包含す
るものである前記製造方法において、前記第一の段階で
各成分を乾燥状態で混合すること、および第一段階の後
の第二段階が、前記第一段階で得た粒子を６０℃以上
（上限温度は成分の安定性によって限定される）におい
て、ゲルが親水性である場合には約４０〜約５００ｍＰ
ａ．ｓの粘度、あるいはまたゲルが疎水性である場合に
は約３，０００〜約１２，５００ｍＰａ．ｓの粘度を有
するゲル中に攪拌しながら懸濁させ、前記粒子を溶融す
るのに十分な温度に前記ゲルを加熱してマイクロボール
を形成し、前記ゲルを冷却し、そして濾過によって前記
マイクロボールを回収することによって前記粒子を処理
することからなることを特徴とする前記の粒子の製造方
法。 - 【請求項２】 親水ゲルを使用する場合に、前記ゲルの
粘度が６０℃以上において約８０〜約２００ｍＰａ．ｓ
である請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 疎水ゲルを使用する場合に、前記ゲルの
粘度が６０℃以上において約５，０００〜約１１，００
０ｍＰａ．ｓである請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】 親水ゲルを使用する場合に、前記ゲルの
粘度が６０℃以上において約１００ｍＰａ．ｓである請
求項２記載の製造方法。 - 【請求項５】 疎水ゲルを使用する場合に、前記ゲルの
粘度が６０℃以上において約９，０００ｍＰａ．ｓであ
る請求項３記載の製造方法。 - 【請求項６】 実質的に回転楕円形の、外被上に活性成
分が実質的に存在しない請求項１〜５記載の方法によっ
て製造された粒子。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9016885:7 | 1990-08-01 | ||
| GB909016885A GB9016885D0 (en) | 1990-08-01 | 1990-08-01 | Sustained release pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05178740A true JPH05178740A (ja) | 1993-07-20 |
| JP2818704B2 JP2818704B2 (ja) | 1998-10-30 |
Family
ID=10679993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3192950A Expired - Fee Related JP2818704B2 (ja) | 1990-08-01 | 1991-08-01 | 徐放性組成物およびその製造方法 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5213812A (ja) |
| JP (1) | JP2818704B2 (ja) |
| KR (1) | KR920003962A (ja) |
| AT (1) | AT396425B (ja) |
| AU (2) | AU649696B2 (ja) |
| BE (1) | BE1004772A3 (ja) |
| CA (1) | CA2048270C (ja) |
| CH (1) | CH682715A5 (ja) |
| DE (1) | DE4125542A1 (ja) |
| DK (1) | DK175756B1 (ja) |
| ES (1) | ES2046083B1 (ja) |
| FI (1) | FI104149B (ja) |
| FR (1) | FR2665360B1 (ja) |
| GB (1) | GB9016885D0 (ja) |
| GR (1) | GR1001512B (ja) |
| HK (1) | HK33294A (ja) |
| IE (1) | IE65124B1 (ja) |
| IN (1) | IN178446B (ja) |
| IT (1) | IT1251788B (ja) |
| LU (1) | LU87982A1 (ja) |
| MA (1) | MA22245A1 (ja) |
| MY (1) | MY107500A (ja) |
| NL (1) | NL194637C (ja) |
| NO (1) | NO300158B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ238981A (ja) |
| OA (1) | OA09387A (ja) |
| PT (1) | PT98497B (ja) |
| SE (1) | SE505734C2 (ja) |
| TN (1) | TNSN91067A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA915565B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001146520A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-05-29 | Rohm & Haas Co | ペレット |
| JP2002532408A (ja) * | 1998-12-16 | 2002-10-02 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | 生分解性のポリマーカプセル化されたセロトニン受容体拮抗物質およびその製造方法 |
| JP2007520533A (ja) * | 2004-02-05 | 2007-07-26 | ソシエテ ド コンセイユ ド ルシェルシェ エ ダアップリカーション シャンティフィック（エス．セー．エール．アー．エス．） | トリプトレリンアセテートを含有してなる持続性の固体組成物 |
| JP2013534920A (ja) * | 2010-06-22 | 2013-09-09 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | 新規なオクタペプチド化合物及びその治療目的使用 |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| GB9310030D0 (en) * | 1993-05-15 | 1993-06-30 | Scras | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
| US5569467A (en) * | 1993-05-15 | 1996-10-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications (S.C.R.A.S.) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained |
| DE69529054T2 (de) * | 1994-02-28 | 2003-08-21 | Nanopharm Ag | System zur gezielten wirkstoffzufuhr, verfahren zu seiner herstellung und verwendung |
| US5980945A (en) * | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
| DE19604744A1 (de) | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Henkel Kgaa | Technische Di-/Triglyceridgemische |
| DE19617137C1 (de) * | 1996-04-29 | 1997-02-27 | Henkel Kgaa | Verwendung von Copolymerestern für die Herstellung von Mikrosphären |
| CA2267930A1 (en) * | 1996-10-09 | 1998-04-16 | Nobuyuki Takechi | A method for producing a microparticle |
| AR012448A1 (es) * | 1997-04-18 | 2000-10-18 | Ipsen Pharma Biotech | Composicion en forma de microcapsulas o de implantes que comprende un excipiente biodegradable, polimero o co-polimero, o una mezcla de talesexcipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, procedimiento para la preparacion de una sustancia soluble en agua de elevada |
| EP1079967A4 (en) | 1998-04-13 | 2003-07-23 | Luminex Corp | LIQUID MARKING USING FLUORESCENT MICROPARTICLES |
| US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
| EP1335661B1 (en) | 2000-10-27 | 2009-05-06 | Baxter Healthcare S.A. | Production of microspheres |
| ATE395042T1 (de) * | 2001-08-16 | 2008-05-15 | Baxter Int | Darreichungsformen welche mikropartikel und treibgas enthalten |
| US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
| US20040166077A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-08-26 | L'oreal | Process for treating keratin materials with aromatic active principles |
| FR2848113B1 (fr) * | 2002-12-04 | 2005-02-25 | Oreal | Stabilisation de principes actifs aromatiques par des polymeres aromatiques |
| US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
| US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
| RU2426590C2 (ru) * | 2003-07-18 | 2011-08-20 | Бакстер Интернэшнл Инк. | Способы изготовления, применение и композиции небольших сферических частиц, приготовленных регулируемым фазовым разделением |
| US20050048127A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-03-03 | Larry Brown | Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof |
| US20060135277A1 (en) * | 2003-09-10 | 2006-06-22 | Marnocha Bendict F | Golf club and practice arrangement |
| DK2072040T3 (da) | 2004-05-12 | 2013-07-29 | Baxter Healthcare Sa | Terapeutisk anvendelse af nukleinsyremikrokugler |
| WO2005112885A2 (en) * | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Baxter International Inc. | Oligonucleotide-containing microspheres, their use for the manufacture of a medicament for treating diabetes type 1 |
| US8333995B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-12-18 | Baxter International, Inc. | Protein microspheres having injectable properties at high concentrations |
| US8728525B2 (en) * | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
| JP2008506700A (ja) * | 2004-07-13 | 2008-03-06 | アルテアーナノ，インコーポレーテッド | 薬物の制御された放出のためのセラミック構造体 |
| JP2008506699A (ja) * | 2004-07-13 | 2008-03-06 | アルテアーナノ，インコーポレーテッド | 薬物転用防止用セラミック構造体 |
| US20070243234A1 (en) * | 2004-10-29 | 2007-10-18 | Peter Gabriele | Microscopic Tagging System for Security Identification |
| AU2006241145B2 (en) * | 2005-04-27 | 2011-04-28 | Baxter Healthcare S. A. | Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same |
| JP2009505824A (ja) * | 2005-08-23 | 2009-02-12 | アルテアナノ インコーポレイテッド | 高度な光触媒のリンドープアナターゼＴｉＯ２組成物及びその製造方法 |
| US20080008843A1 (en) * | 2006-03-02 | 2008-01-10 | Fred Ratel | Method for Production of Metal Oxide Coatings |
| WO2007103812A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Altairnano, Inc. | Method for low temperature production of nano-structured iron oxide coatings |
| WO2007103820A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Altairnano, Inc. | Nanostructured indium-doped iron oxide |
| US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
| JP5118139B2 (ja) | 2006-08-04 | 2013-01-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 新規発症自己免疫性糖尿病を予防および／または逆転させるためのマイクロスフィアに基づく組成物 |
| EP2068845A2 (en) * | 2006-10-06 | 2009-06-17 | Baxter International Inc. | Microencapsules containing surface-modified microparticles and methods of forming and using the same |
| JP2010505883A (ja) | 2006-10-12 | 2010-02-25 | ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド | 免疫応答を調節するための組成物および方法 |
| US20090169628A1 (en) | 2006-10-17 | 2009-07-02 | Armark Authentication Technologies, Llc | Article and method for focused delivery of therapeutic and/or diagnostic materials |
| US20080254258A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-16 | Altairnano, Inc. | Teflon® replacements and related production methods |
| CN101686939B (zh) * | 2007-04-17 | 2013-03-27 | 巴克斯特国际公司 | 用于肺部投送的核酸微粒 |
| US9782300B2 (en) | 2008-02-01 | 2017-10-10 | Kci Licensing, Inc. | Fiber-microsphere bioresorbable composite scaffold for wound healing |
| AU2009237577B2 (en) | 2008-04-18 | 2014-06-05 | Baxter Healthcare Sa | Microsphere-based composition for preventing and/or reversing new-onset autoimmune diabetes |
| US8323615B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
| US8323685B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US20100047292A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Baxter International Inc. | Methods of processing microparticles and compositions produced thereby |
| US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| WO2010037021A2 (en) * | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Armark Authentication Technologies, Llc | Spinneret and method of spinning fiber |
| US20100291214A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-11-18 | Armark Authentication Technologies, Llc | Three-dimensional microfiber extrudate structure and process for forming three-dimensional microfiber extrudate structure |
| US20100291384A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Armark Authentication Technologies, Llc | Fiber having non-uniform composition and method for making same |
| CA2762653A1 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Selecta Biosciences, Inc. | Immunomodulatory agent-polymeric compounds |
| WO2011038053A1 (en) * | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Armark Authentication Technologies, Llc | Tissue fiber scaffold and method for making |
| AU2011258165B2 (en) | 2010-05-26 | 2016-11-17 | Selecta Biosciences, Inc. | Dose selection of adjuvanted synthetic nanocarriers |
| BR112013010926A2 (pt) | 2010-11-01 | 2016-08-23 | Univ Technology Sidney | agentes imunomoduladores e seus usos |
| JP2014521687A (ja) | 2011-07-29 | 2014-08-28 | セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド | 体液性および細胞傷害性ｔリンパ球（ｃｔｌ）免疫応答を生成する合成ナノキャリア |
| EP3149049B1 (en) | 2014-05-27 | 2022-10-26 | The University Of Queensland | Il-22 for use in treating metabolic disorders |
| FR3067226B1 (fr) * | 2017-06-13 | 2021-10-08 | Rossignol Lange | Element de chaussure de ski |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3567650A (en) * | 1969-02-14 | 1971-03-02 | Ncr Co | Method of making microscopic capsules |
| US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| IN167096B (ja) * | 1985-04-04 | 1990-09-01 | Akzo Nv | |
| US4666705A (en) * | 1985-06-03 | 1987-05-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| GB8628728D0 (en) * | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
| GB8705083D0 (en) * | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
| AU4369589A (en) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Abbott Laboratories | Controlled-release delivery device, method for producing device, and method of using device |
-
1990
- 1990-08-01 GB GB909016885A patent/GB9016885D0/en active Pending
-
1991
- 1991-07-15 IN IN627DE1991 patent/IN178446B/en unknown
- 1991-07-15 IT ITMI911953A patent/IT1251788B/it active IP Right Grant
- 1991-07-16 ZA ZA915565A patent/ZA915565B/xx unknown
- 1991-07-16 NZ NZ238981A patent/NZ238981A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-19 BE BE9100685A patent/BE1004772A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-07-22 MY MYPI91001315A patent/MY107500A/en unknown
- 1991-07-22 CH CH2179/91A patent/CH682715A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 US US07/734,493 patent/US5213812A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-25 LU LU87982A patent/LU87982A1/fr unknown
- 1991-07-26 SE SE9102249A patent/SE505734C2/sv unknown
- 1991-07-30 ES ES09101785A patent/ES2046083B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 GR GR910100330A patent/GR1001512B/el not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 TN TNTNSN91067A patent/TNSN91067A1/fr unknown
- 1991-07-30 NL NL9101306A patent/NL194637C/nl not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 PT PT98497A patent/PT98497B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 AU AU81466/91A patent/AU649696B2/en not_active Ceased
- 1991-07-31 AT AT0152591A patent/AT396425B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 DK DK199101418A patent/DK175756B1/da not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 KR KR1019910013237A patent/KR920003962A/ko not_active Ceased
- 1991-07-31 NO NO912986A patent/NO300158B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 FI FI913646A patent/FI104149B/fi active
- 1991-07-31 IE IE270091A patent/IE65124B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 CA CA002048270A patent/CA2048270C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 DE DE4125542A patent/DE4125542A1/de not_active Withdrawn
- 1991-08-01 JP JP3192950A patent/JP2818704B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-01 MA MA22524A patent/MA22245A1/fr unknown
- 1991-08-01 OA OA60055A patent/OA09387A/xx unknown
- 1991-08-01 FR FR9109773A patent/FR2665360B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-04-11 AU AU59393/94A patent/AU666808B2/en not_active Ceased
- 1994-04-14 HK HK33294A patent/HK33294A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002532408A (ja) * | 1998-12-16 | 2002-10-02 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | 生分解性のポリマーカプセル化されたセロトニン受容体拮抗物質およびその製造方法 |
| JP4759141B2 (ja) * | 1998-12-16 | 2011-08-31 | アベンティスユービー・セカンド・インコーポレイテッド | 生分解性のポリマーカプセル化されたセロトニン受容体拮抗物質およびその製造方法 |
| JP2001146520A (ja) * | 1999-09-24 | 2001-05-29 | Rohm & Haas Co | ペレット |
| JP2007520533A (ja) * | 2004-02-05 | 2007-07-26 | ソシエテ ド コンセイユ ド ルシェルシェ エ ダアップリカーション シャンティフィック（エス．セー．エール．アー．エス．） | トリプトレリンアセテートを含有してなる持続性の固体組成物 |
| JP2013534920A (ja) * | 2010-06-22 | 2013-09-09 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | 新規なオクタペプチド化合物及びその治療目的使用 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2818704B2 (ja) | 徐放性組成物およびその製造方法 | |
| CA2148823C (en) | Sustained release microsphere preparation containing antipsychotic drug and production process thereof | |
| Dinarvand et al. | Preparation of biodegradable microspheres and matrix devices containing naltrexone | |
| KR20020053057A (ko) | 주사가능한 부프레노르핀 미세 입자 조성물 및 이의 용도 | |
| US5569467A (en) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained | |
| GB2246514A (en) | Sustained release particles preparation | |
| JPH10502673A (ja) | 持続性の局所麻酔を施すための製剤および方法 | |
| JP2003521491A (ja) | 乾燥注入用の圧密微粒子 | |
| CN112972388B (zh) | 卡利拉嗪释放制剂 | |
| US4186189A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates) | |
| CN102740837A (zh) | 用于缓释活性化合物的降解性可摘式植入物 | |
| AU685094B2 (en) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained | |
| Singh et al. | In vitro characterization of methotrexate loaded poly (lactic-co-glycolic) acid microspheres and antitumor efficacy in Sarcoma-180 mice bearing tumor | |
| CA1098443A (en) | Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions | |
| CN101612111B (zh) | 醋酸诺美孕酮或其类似物的缓释微球及其制备方法和用途 | |
| JPH04124127A (ja) | マイクロカプセル型徐放性製剤及びその製造法 | |
| WO2024037536A1 (zh) | 包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法 | |
| ESLAMI et al. | Preparation and characterization of estradiol valerate microspheres using biodegradable polymers | |
| JPWO1994010982A1 (ja) | 抗精神病薬含有徐放性マイクロスフェアおよびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080821 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080821 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090821 Year of fee payment: 11 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090821 Year of fee payment: 11 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090821 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100821 Year of fee payment: 12 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |