JPH05178802A

JPH05178802A - Ｎ−ベンジルグリシンおよびその誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH05178802A
Application number: JP3345894A
Authority: JP
Inventors: Katsuhiko Yoshida; 勝彦吉田; Hiroshi Itsuda; 博五田
Original assignee: Sumitomo Seika Chemicals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Seika Chemicals Co Ltd
Priority date: 1991-12-27
Filing date: 1991-12-27
Publication date: 1993-07-20

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】塩基の存在下、下記一般式（Ｉ）で表わされ
るグリシン誘導体と下記一般式（ＩＩ）で表わされるベ
ンズアルデヒド誘導体を反応せしめてシッフ塩基とな
し、引き続き還元することを特徴とするＮ−ベンジルグ
リシンおよびその誘導体の製造方法。（ＲはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_７〜Ｃ_８のアラ
ルキル基、ヒドロキシ置換アラルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３の
ヒドロキシアルキル基、該アルキル基のＨがフェニル基
で置換されていてもよい。）（ＸはＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_１〜
Ｃ_４のアルコキシ基、ｎは１〜５）【効果】容易にしかも高収率で目的とするＮ−ベンジ
ルグリシンおよびその誘導体を得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−ベンジルグリシン
およびその誘導体の製造方法に関する。Ｎ−ベンジルグ
リシンの誘導体には、Ｎ−ベンジルヒダントインおよび
その誘導体も含まれる。

【０００２】Ｎ−ベンジルグリシンおよびその誘導体
は、医薬、写真薬等の中間体として有用な化合物であ
る。

【０００３】

【従来の技術】従来、Ｎ−ベンジルグリシンおよびその
誘導体の製造方法はいくつか知られている。例えば、（１）ベンジルアミンとクロロ酢酸を塩基の存在下に反
応させる方法（特開昭５４−１４９３１）

【化３】（２）ベンジルアミンとグリオキザールを二酸化イオウ
の存在下に反応させる方法（ＵＳ４６８４４８３）

【化４】（３）グリシンの銅錯体とベンジルクロライドを極性溶
媒中で反応させる方法（Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ
ａ１３３，１，１９８７）

【化５】等が知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、前記した公知
の方法は、高価なベンジルアミンを使用する、人体
に有害な重金属を有する排水が出る、生産効率が悪
い、などの欠点を有しており、工業的に有利な方法とは
言い難い。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
状況に鑑み、簡易にかつ経済的に有利にＮ−ベンジルグ
リシンおよびその誘導体を製造する方法を提供すべく鋭
意検討した。

【０００６】その結果、下記反応式で示す如く、塩基の
存在下にグリシンとベンズアルデヒドを反応せしめて得
られるシッフ塩基を還元することにより、目的とするＮ
−ベンジルグリシンおよびその誘導体が高収率で得られ
ることを見い出し、請求項１〜６に記載の発明に至っ
た。

【化６】

【０００７】また、さらに、上記反応式で得られるＮ−
ベンジルグリシンおよびその誘導体を含む反応液に、下
記反応式に示すようにシアン酸アルカリ金属と鉱酸を反
応させると、容易にＮ−ベンジルヒダントインおよびそ
の誘導体が得られることを見い出し、請求項２〜８に記
載の発明に至った。

【化７】

【０００８】すなわち、請求項１〜６に記載の発明の要
旨は、塩基の存在下、グリシン誘導体とベンズアルデヒ
ド誘導体を反応せしめてシッフ塩基となし、引き続き還
元することを特徴とするＮ−ベンジルグリシンおよびそ
の誘導体の製造方法である。

【０００９】本発明によるＮ−ベンジルグリシンおよび
その誘導体の製造方法は、新規な方法であり、その特徴
は、工業的に容易にかつ安価に入手することができるグ
リシン誘導体とベンズアルデヒド誘導体から、Ｎ−ベン
ジルグリシンおよびその誘導体が高収率で得られる点に
ある。

【００１０】グリシン誘導体としては、グリシン、アラ
ニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、セ
リン、トレオニン、チロシン、バリン、フェニルセリン
等が挙げられる。

【００１１】ベンズアルデヒド誘導体としては、ベンズ
アルデヒド、ｏ−，ｍ−，ｐ−クロルベンズアルデヒ
ド、ｏ−，ｍ−，ｐ−ブロムベンズアルデヒド、３，５
−ジクロルベンズアルデヒド、３，５−ジブロムベンズ
アルデヒド、ｏ−，ｍ−，ｐ−トルアルデヒド、ｏ−，
ｍ−，ｐ−エチルベンズアルデヒド、ｏ−，ｍ−，ｐ−
プロピルベンズアルデヒド、ｍ−，ｐ−ｎ−ブチルベン
ズアルデヒド、ｍ−，ｐ−ｔ−ブチルベンズアルデヒ
ド、ｏ−，ｍ−，ｐ−メトキシベンズアルデヒド、ｏ
−，ｍ−，ｐ−エトキシベンズアルデヒド、ｏ−，ｍ
−，ｐ−プロポキシベンズアルデヒド等が挙げられる。

【００１２】これらのグリシン誘導体とベンズアルデヒ
ド誘導体を反応せしめてシッフ塩基とする際には、通
常、塩基が用いられる。この塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属や、ナ
トリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルカ
リ金属アルコラート等を挙げることができるが、通常は
安価な水酸化ナトリウムが好ましく用いられる。塩基の
使用量としては、グリシン誘導体に対し、通常０．３〜
１．５倍モルの範囲で用いられ、好ましくは０．５〜
１．１倍モルである。０．３倍モル未満だと目的とする
シッフ塩基の収率が低下し、１．５倍モルを超えると副
反応のため収率が低下する。

【００１３】ベンズアルデヒド誘導体の使用量は、グリ
シン誘導体に対し、通常０．６〜１．５倍モルの範囲で
用いられ、好ましくは０．９〜１．２倍モルである。
０．６倍モル未満だと目的とするシッフ塩基の収率が低
下し、１．５倍モルを超えて用いてもそれに見合う効果
が得られず、経済的に不利である。

【００１４】反応溶媒は特に限定されるものではなく、
水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、エチレングリコール等のアルコール類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の極性
溶媒等；またはこれらの混合物を用いることができる
が、経済的な理由から水が好ましく用いられる。

【００１５】反応温度は、通常０〜８０℃の範囲、好ま
しくは１０〜４０℃の範囲である。反応温度が８０℃を
超えると、副反応のためシッフ塩基の収率が低下し、他
方、反応温度が０℃未満では、実用上、反応速度が遅す
ぎるからである。

【００１６】このようにして得られるシッフ塩基を含む
反応液を、引き続き還元することにより、目的とするＮ
−ベンジルグリシンおよびその誘導体を容易に製造する
ことができる。還元方法としては、水素添加接触還元ま
たは水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウムハ
イドライド等の水素化金属化合物による還元方法を挙げ
ることができる。なかでも、工業的見地からは水素添加
接触還元による方法が好ましい。水素添加接触還元に用
いる触媒としては、通常用いられる触媒が挙げられ、そ
の例としては、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウ
ム、レニウム等の貴金属あるいはそれらの酸化物を、そ
のまま、あるいはアルミナ、炭素等の担体に担持させた
ものを挙げることができる。特に、水を溶媒に用いた場
合、パラジウム−炭素を用いると好結果が得られる。

【００１７】触媒の使用量は、用いる触媒の種類により
異なるため、一概には言えないが、グリシン誘導体に対
して、貴金属またはその酸化物の純分換算で０．００５
〜０．５重量％の範囲で用いると、好結果が得られる。

【００１８】反応温度は、通常０〜８０℃の範囲、好ま
しくは１０〜４０℃の範囲である。反応温度が８０℃を
超えると、副反応のためＮ−ベンジルグリシンおよびそ
の誘導体の収率が低下し、他方、反応温度が０℃未満で
は、実用上、反応速度が遅すぎるからである。

【００１９】本還元反応は、常圧すなわち１ｋｇ／ｃｍ
^２（以下、圧力の単位は絶対圧で表示する）でも進行す
るが、その場合、反応完了には１０〜５０時間を要す
る。また、本反応は加圧下で行なうことも可能であり、
加圧下で反応する際、圧力範囲としては、通常２０ｋｇ
／ｃｍ^２以下であり、好ましくは２〜１０ｋｇ／ｃｍ^２
である。このように本反応を加圧下で行ない、反応温度
を上げたり使用触媒量を増加した場合には、反応時間を
短縮することができる。従って、本反応は、後述の実施
例で記載されているように、前記の範囲で反応圧力や使
用触媒量等を選択することにより、任意の反応時間で反
応を完結することができる。

【００２０】以上のようにして得られるＮ−ベンジルグ
リシンおよびその誘導体は、触媒を濾別した後に反応液
を中性または酸性にして、例えば濾過などの公知の手段
を適宜使用することによって取得（単離）することがで
きる。

【００２１】次に、請求項２〜８に記載の発明の要旨
は、前記した方法により得られたＮ−ベンジルグリシン
およびその誘導体にシアン酸アルカリ金属と鉱酸を反応
せしめることにより、Ｎ−ベンジルヒダントインおよび
その誘導体を容易に製造する方法である。

【００２２】この際、Ｎ−ベンジルグリシンおよびその
誘導体は特に単離したものを用いる必要はなく、上記で
述べたＮ−ベンジルグリシンおよびその誘導体を含む反
応液をそのまま用いることができる。

【００２３】シアン酸アルカリ金属としては、シアン酸
ナトリウム、シアン酸カリウム等が挙げられる。シアン
酸アルカリ金属の使用量は、生成したＮ−ベンジルグリ
シンおよびその誘導体に対し０．９〜２．０倍モルの範
囲であり、好ましくは１．０〜１．５倍モルの範囲であ
る。０．９倍モル未満だと、Ｎ−ベンジルヒダントイン
およびその誘導体の収率が低下し、２．０倍モルを超え
て用いても、それに見合う効果が得られないため、経済
的に不利である。

【００２４】なお、Ｎ−ベンジルグリシンおよびその誘
導体とシアン酸アルカリ金属との反応に用いる溶媒とし
ては、Ｎ−ベンジルグリシンおよびその誘導体を得るた
めに用いた溶媒と同じ溶媒を使用することができる。

【００２５】本発明で用いる鉱酸としては、塩酸、硫
酸、リン酸等が挙げられる。鉱酸の使用量は、生成した
Ｎ−ベンジルグリシンおよびその誘導体に対し０．９〜
５．０倍モルの範囲であり、好ましくは１．０〜３．０
倍モルの範囲である。０．９倍モル未満だと、Ｎ−ベン
ジルヒダントインおよびその誘導体の収率が低下し、
５．０倍モルを超えて用いても、それに見合う効果が得
られないため、経済的に不利である。

【００２６】Ｎ−ベンジルグリシンおよびその誘導体に
シアン酸アルカリ金属と鉱酸を反応せしめる反応温度
は、通常２０〜１００℃、好ましくは３０〜１００℃の
範囲である。２０℃未満だと、反応速度と収率が低下す
るためである。反応時間は、通常０．５〜６時間の範囲
である。

【００２７】このようにして得られたＮ−ベンジルヒダ
ントインおよびその誘導体は、通常、冷却・晶析・濾過
により、容易に単離することができる。

【００２８】

【発明の効果】本発明によれば、塩基の存在下でグリシ
ン誘導体とベンズアルデヒド誘導体を反応させて得られ
るシッフ塩基を還元することにより、容易にしかも高収
率で目的とするＮ−ベンジルグリシンおよびその誘導体
を得ることができる。

【００２９】さらに、上記で得られたＮ−ベンジルグリ
シンおよびその誘導体にシアン酸アルカリ金属と鉱酸を
反応させることにより、容易にＮ−ベンジルヒダントイ
ンおよびその誘導体に導くことができる。

【００３０】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定される
ものではない。

【００３１】実施例１撹拌機、温度計を備えた１リットルオートクレーブに、
グリシン７５．３ｇ（１．００モル）、水酸化ナトリウ
ム３６ｇ（０．９０モル）、水３５０ｇを仕込み、室温
で撹拌し溶解させた後、ベンズアルデヒド１１１．７ｇ
（１．０５モル）を注入した。さらに、５％パラジウム
−炭素０．４７ｇを添加して、オートクレーブ内を窒素
置換した後、約３０分間撹拌した。オートクレーブの内
部温度が３０℃以下であることを確認した後、オートク
レーブ内を水素で置換し、水素圧力約５ｋｇ／ｃｍ^２、
内部温度３０℃で約５時間撹拌した。水素吸収が停止し
たことを確認した後、オートクレーブ内の水素を排気
し、反応液を取り出し、触媒を濾別した。反応液を高速
液体クロマトグラフィーで定量したところ、１５６．８
ｇのＮ−ベンジルグリシンが生成していた。反応生成率
は原料グリシンに対して９０．４％であった。この反応
液に３５％塩酸を滴下して、反応液のｐＨを１以下まで
酸性化し、析出した結晶を濾取して、Ｎ−ベンジルグリ
シン塩酸塩の結晶１２６ｇを得た。

【００３２】実施例２〜５表１に示す反応圧力（水素圧）、触媒量及び反応時間で
反応を行なうこと以外はすべて実施例１と同様にして、
Ｎ−ベンジルグリシンを得た。結果を表１に示す。

【００３３】

【表１】

【００３４】実施例６〜１２表２に示す原料を使用し、パラジウム純分換算による触
媒使用量を表２に示す値とする以外はすべて実施例１と
同様にして、Ｎ−ベンジルグリシン誘導体を得た。結果
を表２に示す。

【００３５】

【表２】

【００３６】実施例１３撹拌機、温度計、冷却器を備えた１リットル四つ口フラ
スコに、実施例１と同様にして得られたＮ−ベンジルグ
リシンを含む反応溶液を仕込み、引き続きシアン酸ナト
リウム６８ｇ（０．９４９モル）を加え、４０℃まで加
熱した。この反応液を４０〜４５℃に保ちながら、３５
％塩酸９４ｇ（０．９０４モル）を滴下した。滴下終了
後、反応液を７５℃まで加熱し、約１時間その温度を保
った。さらに、３５％塩酸１４９ｇ（１．４２４モル）
を滴下した後、９５℃まで加熱した。約１時間ほど加熱
を続け、反応を終了した。反応液を室温まで冷却し、濾
過、水洗、乾燥し、白色粉末のＮ−ベンジルヒダントイ
ン１６８ｇ（０．８８５モル）を得た。Ｎ−ベンジルグ
リシンに対する収率は９７．８％であった。

【００３７】実施例１４シアン酸ナトリウムのかわりにシアン酸カリウムを使用
した以外は実施例９と同様に反応を行ない、Ｎ−ベンジ
ルヒダントイン１６７ｇを得た。Ｎ−ベンジルグリシン
に対する収率は９７．２％であった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】塩基の存在下、下記一般式（Ｉ）で表わ
されるグリシン誘導体と下記一般式（ＩＩ）で表わされ
るベンズアルデヒド誘導体を反応せしめてシッフ塩基と
なし、引き続き還元することを特徴とするＮ−ベンジル
グリシンおよびその誘導体の製造方法。【化１】
【請求項２】塩基の存在下、下記一般式（Ｉ）で表わ
されるグリシン誘導体と下記一般式（ＩＩ）で表わされ
るベンズアルデヒド誘導体を反応せしめてシッフ塩基と
なし、引き続き還元して得られたＮ−ベンジルグリシン
およびその誘導体に、シアン酸アルカリ金属と鉱酸を反
応させることを特徴とするＮ−ベンジルヒダントインお
よびその誘導体の製造方法。【化２】
【請求項３】塩基が水酸化ナトリウムである請求項１
または２記載の方法。
【請求項４】還元が水素添加接触還元である請求項１
〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】接触還元の触媒がパラジウムまたはパラ
ジウムを担体に担持させたものである請求項４記載の方
法。
【請求項６】接触還元を２０ｋｇ／ｃｍ^２以下の加圧
下で行なう請求項４または５記載の方法。
【請求項７】シアン酸アルカリ金属がシアン酸ナトリ
ウムまたはシアン酸カリウムである請求項２〜６のいず
れか１項に記載の方法。
【請求項８】鉱酸が塩酸である請求項２〜７のいずれ
か１項に記載の方法。