JPH05178804A - ニトラトアルカンカルボン酸誘導体、該誘導体の製造方法及び該誘導体を含有する心臓及び循環系疾患を予防する医薬 - Google Patents
ニトラトアルカンカルボン酸誘導体、該誘導体の製造方法及び該誘導体を含有する心臓及び循環系疾患を予防する医薬Info
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- JPH05178804A JPH05178804A JP3076186A JP7618691A JPH05178804A JP H05178804 A JPH05178804 A JP H05178804A JP 3076186 A JP3076186 A JP 3076186A JP 7618691 A JP7618691 A JP 7618691A JP H05178804 A JPH05178804 A JP H05178804A
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- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
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- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 循環系疾患、高血圧、心不全の治療及び抹消
血管の拡張のための医薬に使用される化合物を提供す
る。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 で示される、特にＮ−アシルアミノ酸もしくはＮ−アシ
ルペプチドを含有する、ニトラトアルカンカルボン酸誘
導体。 【効果】 該誘導体は、従来公知のニトレート耐性を阻
止するか又はすでに開始した耐性を弱化する作用物質に
比して、有利な物理的特性及び良好な生理的許容性によ
り優れている。
血管の拡張のための医薬に使用される化合物を提供す
る。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 で示される、特にＮ−アシルアミノ酸もしくはＮ−アシ
ルペプチドを含有する、ニトラトアルカンカルボン酸誘
導体。 【効果】 該誘導体は、従来公知のニトレート耐性を阻
止するか又はすでに開始した耐性を弱化する作用物質に
比して、有利な物理的特性及び良好な生理的許容性によ
り優れている。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ニトラトアルカンカル
ボン酸誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体の用途及
び該誘導体を含有する医薬に関する。
ボン酸誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体の用途及
び該誘導体を含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】有機ニトレート（硝酸エステル）は心臓
疾患の治療に効果を発揮する。
疾患の治療に効果を発揮する。
【０００３】該物質は、前後の負担を低下して心臓の負
担を軽減することにより及び冠状血管を拡張して心臓へ
の酸素供給を改良することにより効果を発揮する。
担を軽減することにより及び冠状血管を拡張して心臓へ
の酸素供給を改良することにより効果を発揮する。
【０００４】確かに従来治療に使用される有機ニトレー
ト、例えばニトログリセリン（ＧＴＮ）、イソソルビド
−５−モノニトレート又はイソソルビドジニトレートを
器官に比較的短時間で高率及び連続的に供給すると作用
の明らかな弱化、即ちニトレート耐性を呈することが近
年確認された。多くの実験で、スルフィドリル基の存在
がニトレート耐性の発生を阻止し、かつすでに開始した
耐性を弱化することができると指摘された。
ト、例えばニトログリセリン（ＧＴＮ）、イソソルビド
−５−モノニトレート又はイソソルビドジニトレートを
器官に比較的短時間で高率及び連続的に供給すると作用
の明らかな弱化、即ちニトレート耐性を呈することが近
年確認された。多くの実験で、スルフィドリル基の存在
がニトレート耐性の発生を阻止し、かつすでに開始した
耐性を弱化することができると指摘された。
【０００５】耐性発生のメカニズムは、今日では次のよ
うに解される：現在の知識水準によれば、有機ニトロ化
合物の薬理作用は、システインの存在に依存している。
該システインと、有機ニトレートは共通の前駆物質を形
成し、該前駆物質の分解から特にＮＯ基が遊離され、Ｎ
Ｏ基は目的酵素、すなわち平滑筋細胞の可溶性グアニラ
トシクラーゼを活性化する。更にｃＧＭＰの形成により
引き起こされた継続反応がその後弛緩ないし血管の拡張
を促す。
うに解される：現在の知識水準によれば、有機ニトロ化
合物の薬理作用は、システインの存在に依存している。
該システインと、有機ニトレートは共通の前駆物質を形
成し、該前駆物質の分解から特にＮＯ基が遊離され、Ｎ
Ｏ基は目的酵素、すなわち平滑筋細胞の可溶性グアニラ
トシクラーゼを活性化する。更にｃＧＭＰの形成により
引き起こされた継続反応がその後弛緩ないし血管の拡張
を促す。
【０００６】反応性、寿命の短い、今日までなお仮説的
な中間生成物としては、硝酸のチオエステル又はチオニ
トレートが問題になることがある。結局、分子内転位及
び引き続くなお解明されていない継続反応により、一酸
化窒素ないしニトリットイオンを遊離するニトロソチオ
ールの形成が絶対的に必要とされる。それに対して、Ｇ
ＳＨレダクターゼを用いた酵素依存の分解は、専らニト
リットイオンの形成を促すので、薬理作用に関して意義
を有しない。従って、酵素によらない分解は既に述べた
ように、システインを必要とし、それにより用量に依存
して消耗（ＳＨ−基−プールの消耗）が可能であるの
で、持続的にはグアニルシクラーゼの本来の活性剤とし
て十分なＮＯをもはや形成されずかつ臨床上効果の弱化
を生ずる。
な中間生成物としては、硝酸のチオエステル又はチオニ
トレートが問題になることがある。結局、分子内転位及
び引き続くなお解明されていない継続反応により、一酸
化窒素ないしニトリットイオンを遊離するニトロソチオ
ールの形成が絶対的に必要とされる。それに対して、Ｇ
ＳＨレダクターゼを用いた酵素依存の分解は、専らニト
リットイオンの形成を促すので、薬理作用に関して意義
を有しない。従って、酵素によらない分解は既に述べた
ように、システインを必要とし、それにより用量に依存
して消耗（ＳＨ−基−プールの消耗）が可能であるの
で、持続的にはグアニルシクラーゼの本来の活性剤とし
て十分なＮＯをもはや形成されずかつ臨床上効果の弱化
を生ずる。
【０００７】欧州特許出願第８９１１６７００．９号明
細書には、ニトラト脂肪酸（ニトラトアルカンカルボン
酸）及び硫黄含有アミノ酸もしくはペプチドから構成さ
れた、特別に構成された化合物が記載されている。スル
フィドリル基の存在はニトレート耐性又はすでに開始さ
れた耐性を阻止し又は弱化するべきである。
細書には、ニトラト脂肪酸（ニトラトアルカンカルボン
酸）及び硫黄含有アミノ酸もしくはペプチドから構成さ
れた、特別に構成された化合物が記載されている。スル
フィドリル基の存在はニトレート耐性又はすでに開始さ
れた耐性を阻止し又は弱化するべきである。
【０００８】特に硫黄含有アミノ酸、例えばシステイン
もしくはメチオニンを、メチル、エチル又はプロピルエ
ステルの形で含有する化合物が挙げられる。最後に、シ
ステインのＳＨ基は２個から８個の炭素原子を有する低
級アルカンカルボン酸でエステル化することができる。
もしくはメチオニンを、メチル、エチル又はプロピルエ
ステルの形で含有する化合物が挙げられる。最後に、シ
ステインのＳＨ基は２個から８個の炭素原子を有する低
級アルカンカルボン酸でエステル化することができる。
【０００９】これら化合物は、ニトレート耐性の阻止ま
たはすでに開始した耐性の阻止又は弱化に関してすでに
貴重な薬理作用を有するにもかかわらず、欠点と結びつ
いている。該化合物は低い融点を有し、低い水溶性を有
しかつ純粋析出が困難である。
たはすでに開始した耐性の阻止又は弱化に関してすでに
貴重な薬理作用を有するにもかかわらず、欠点と結びつ
いている。該化合物は低い融点を有し、低い水溶性を有
しかつ純粋析出が困難である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、前記の欠点を回避する新規の化合物を製造し、当業
者に提供することであった。
は、前記の欠点を回避する新規の化合物を製造し、当業
者に提供することであった。
【００１１】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明に基
づく化合物が、一般式（Ｉ）：
づく化合物が、一般式（Ｉ）：
【００１２】
【化４】
【００１３】〔式中、Ｒは、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、低級アルケンオキシ基、ジ−低級アルキル−ア
ミノ−低級アルコキシ基、アシルアミノ−低級アルコキ
シ基、アシルオキシ−低級アルコキシ基、アリールオキ
シ基、アリール低級アルキルオキシ基、置換されたアリ
ールオキシ基又は置換されたアリール低級アルコキシ基
（その場合置換基はメチル基、ハロゲン原子、又はメト
キシ基である）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ
−低級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルアミノ
基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基又はアミノ酸基を
表し、これらはペプチド結合を介している、Ｒ1は水素
原子、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基、置
換された低級アルキル基を表し（その場合、置換基はハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アシル
アミノ基、アシルオキシ基、アリールアミノ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基であ
る）、Ｒ2は、Ｒ1と同様に水素原子又は低級アルキル基
を表し、Ｒ3は、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、メト
キシフェニル基、フェニル低級アルキル基、メトキシ−
フェニル−低級アルキル基、ヒドロキシフェニル−低級
アルキル基、ヒドロキシフェニル低級アルキル基、アル
コキシ低級アルキル基、アミノ−低級アルキル基、アシ
ルアミノ低級アルキル基、メルカプト−低級アルキル基
又は低級アルキルチオ−低級アルキル基を表し、Ｒ
5は、低級アルキルチオールのＳ−アシル化合物、特に
そのアミノ酸チオエステル、Ｎ−アシルアミノ酸チオエ
ステル、ペプチドチオエステル又はＮ−アシルペプチド
チオエステルを表し、これらは２個から５個のペプチド
結合したアミノ酸基を有する、ＲとＲ4は、エステル又
はアミドを形成して互いに結合されていてもよい、Ｒ3
とＲ4は、互いに結合して、２個から４個の炭素原子を
有するアルキレン橋、２個から３個の炭素原子及び硫黄
原子を有するアルキレン橋、二重結合又はアルキレン橋
を前記のように含有する、３個から４個の炭素原子を有
するアルキレン橋を形成し、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基又はジ−低級アルキル基により
置換されていてもよい、ｍ、ｎ及びｏは０から１０まで
の数を表す〕で示されるニトラトアルカンカルボン酸誘
導体並びにその生理的に認容される塩であることにより
解決される。
キシ基、低級アルケンオキシ基、ジ−低級アルキル−ア
ミノ−低級アルコキシ基、アシルアミノ−低級アルコキ
シ基、アシルオキシ−低級アルコキシ基、アリールオキ
シ基、アリール低級アルキルオキシ基、置換されたアリ
ールオキシ基又は置換されたアリール低級アルコキシ基
（その場合置換基はメチル基、ハロゲン原子、又はメト
キシ基である）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ
−低級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルアミノ
基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基又はアミノ酸基を
表し、これらはペプチド結合を介している、Ｒ1は水素
原子、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基、置
換された低級アルキル基を表し（その場合、置換基はハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アシル
アミノ基、アシルオキシ基、アリールアミノ基、メルカ
プト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基であ
る）、Ｒ2は、Ｒ1と同様に水素原子又は低級アルキル基
を表し、Ｒ3は、水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、メト
キシフェニル基、フェニル低級アルキル基、メトキシ−
フェニル−低級アルキル基、ヒドロキシフェニル−低級
アルキル基、ヒドロキシフェニル低級アルキル基、アル
コキシ低級アルキル基、アミノ−低級アルキル基、アシ
ルアミノ低級アルキル基、メルカプト−低級アルキル基
又は低級アルキルチオ−低級アルキル基を表し、Ｒ
5は、低級アルキルチオールのＳ−アシル化合物、特に
そのアミノ酸チオエステル、Ｎ−アシルアミノ酸チオエ
ステル、ペプチドチオエステル又はＮ−アシルペプチド
チオエステルを表し、これらは２個から５個のペプチド
結合したアミノ酸基を有する、ＲとＲ4は、エステル又
はアミドを形成して互いに結合されていてもよい、Ｒ3
とＲ4は、互いに結合して、２個から４個の炭素原子を
有するアルキレン橋、２個から３個の炭素原子及び硫黄
原子を有するアルキレン橋、二重結合又はアルキレン橋
を前記のように含有する、３個から４個の炭素原子を有
するアルキレン橋を形成し、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基又はジ−低級アルキル基により
置換されていてもよい、ｍ、ｎ及びｏは０から１０まで
の数を表す〕で示されるニトラトアルカンカルボン酸誘
導体並びにその生理的に認容される塩であることにより
解決される。
【００１４】本発明の１実施態様によれば、ニトラト脂
肪酸部分は２個から６個の炭素原子の鎖長を有する：こ
れらは直鎖状、枝分かれ鎖状、ラセミ又は光学異性体で
あってもよい。
肪酸部分は２個から６個の炭素原子の鎖長を有する：こ
れらは直鎖状、枝分かれ鎖状、ラセミ又は光学異性体で
あってもよい。
【００１５】有利には、本発明による一般式（Ｉ）で示
される、硫黄含有アミノ系列からなるニトラトアルカン
カルボン酸誘導体は、アミノ酸のシステイン、メチオニ
ン又はホモシステインを含有する。
される、硫黄含有アミノ系列からなるニトラトアルカン
カルボン酸誘導体は、アミノ酸のシステイン、メチオニ
ン又はホモシステインを含有する。
【００１６】本発明の他の構成によれば、該アミノ酸は
立体化学的にＬ型で存在する。
立体化学的にＬ型で存在する。
【００１７】該硫黄含有アミノ酸は、Ｃ−末端位でエス
テル化されていてもよい。
テル化されていてもよい。
【００１８】本発明による有利な実施態様によれば、該
アミノ酸のシステインおよび／又はメチオニンはメチ
ル、エチル又はプロピルエステルとして存在する。
アミノ酸のシステインおよび／又はメチオニンはメチ
ル、エチル又はプロピルエステルとして存在する。
【００１９】特に、Ｎ−ニトラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ
−アセチルグリシル）−Ｌ−システインエチルエステ
ル、Ｎ−ニトラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルアラ
ニル）−Ｌ−システインエチルエステル及びＮ−ニトラ
トピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルロイシル）−Ｌ−シ
ステインエチルエステルが本発明の範囲内では有利であ
る。
−アセチルグリシル）−Ｌ−システインエチルエステ
ル、Ｎ−ニトラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルアラ
ニル）−Ｌ−システインエチルエステル及びＮ−ニトラ
トピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルロイシル）−Ｌ−シ
ステインエチルエステルが本発明の範囲内では有利であ
る。
【００２０】本発明による一般式（Ｉ）で示される化合
物は、自体公知の方法で、一般式（ＩＩ）：
物は、自体公知の方法で、一般式（ＩＩ）：
【００２１】
【化５】
【００２２】〔式中、Ｒは、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、低級アルケンオキシ基、ジ−低級アルキル−ア
ミノ−低級アルコキシ基、アシルアミノ−低級アルコキ
シ基、アシルオキシ−低級アルコキシ基、アリールオキ
シ基、アリール低級アルキルオキシ基、置換されたアリ
ールオキシ基又は置換されたアリール低級アルコキシ基
（その場合、置換基はメチル、ハロゲン原子又はメトキ
シである）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ−低
級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルアミノ基、
ヒドロキシ低級アルキルアミノ基又はアミノ酸基を表
し、これらはペプチド結合を介している、Ｒ1は水素原
子、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基、置換
された低級アルキル基を表し（その場合、置換基はハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール
オキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アシルア
ミノ基、アシルオキシ基、アリールアミノ基、メルカプ
ト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基である）Ｒ
2はＲ1と同様に水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ
3は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4は水素原
子、低級アルキル基、フェニル基、メトキシフェニル
基、フェニル低級アルキル基、メトキシ−フェニル−低
級アルキル基、ヒドロキシフェニル−低級アルキル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、アルコキシ低級アルキル
基、アミノ−低級アルキル基、アシルアミノ低級アルキ
ル基、メルカプト−低級アルキル基又は低級アルキルチ
オ−低級アルキル基を表し、ＲとＲ4はエステル又はア
ミドを形成して互いに結合されていてもよい、Ｒ3とＲ4
は互いに結合して、２個から４個の炭素原子を有するア
ルキレン橋、２個から３個の炭素原子及び硫黄原子を有
するアルキレン橋、二重結合又はアルキレン橋を前記の
ように含有する、３個から４個の炭素原子を有するアル
キレン橋を形成し、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
低級アルキル基又はジ−低級アルキル基により置換され
ていてもよい、Ｒ6は低級アルキルチオールを表す〕で
示される化合物を２個から５個のペプチド結合したアミ
ノ酸基を有するアミノ酸、Ｎ−アシルアミノ酸、ペプチ
ド又はＮ−アシルペプチドと自体公知のチオエステル形
成反応させることにより製造することができる。
キシ基、低級アルケンオキシ基、ジ−低級アルキル−ア
ミノ−低級アルコキシ基、アシルアミノ−低級アルコキ
シ基、アシルオキシ−低級アルコキシ基、アリールオキ
シ基、アリール低級アルキルオキシ基、置換されたアリ
ールオキシ基又は置換されたアリール低級アルコキシ基
（その場合、置換基はメチル、ハロゲン原子又はメトキ
シである）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ−低
級アルキルアミノ基、アリール低級アルキルアミノ基、
ヒドロキシ低級アルキルアミノ基又はアミノ酸基を表
し、これらはペプチド結合を介している、Ｒ1は水素原
子、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基、置換
された低級アルキル基を表し（その場合、置換基はハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリール
オキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アシルア
ミノ基、アシルオキシ基、アリールアミノ基、メルカプ
ト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基である）Ｒ
2はＲ1と同様に水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ
3は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4は水素原
子、低級アルキル基、フェニル基、メトキシフェニル
基、フェニル低級アルキル基、メトキシ−フェニル−低
級アルキル基、ヒドロキシフェニル−低級アルキル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、アルコキシ低級アルキル
基、アミノ−低級アルキル基、アシルアミノ低級アルキ
ル基、メルカプト−低級アルキル基又は低級アルキルチ
オ−低級アルキル基を表し、ＲとＲ4はエステル又はア
ミドを形成して互いに結合されていてもよい、Ｒ3とＲ4
は互いに結合して、２個から４個の炭素原子を有するア
ルキレン橋、２個から３個の炭素原子及び硫黄原子を有
するアルキレン橋、二重結合又はアルキレン橋を前記の
ように含有する、３個から４個の炭素原子を有するアル
キレン橋を形成し、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
低級アルキル基又はジ−低級アルキル基により置換され
ていてもよい、Ｒ6は低級アルキルチオールを表す〕で
示される化合物を２個から５個のペプチド結合したアミ
ノ酸基を有するアミノ酸、Ｎ−アシルアミノ酸、ペプチ
ド又はＮ−アシルペプチドと自体公知のチオエステル形
成反応させることにより製造することができる。
【００２３】一般式（ＩＩ）で示される化合物の製造
は、例えば欧州特許出願第８９１１６７００．９号明細
書に記載の方法により実施することができる。
は、例えば欧州特許出願第８９１１６７００．９号明細
書に記載の方法により実施することができる。
【００２４】その後、一般式（Ａ）：
【００２５】
【化６】
【００２６】（式中、Ｒ1，Ｒ2及びｍは前記のものを表
す）で示されるニトラト脂肪酸をその遊離酸、反応性酸
ハロゲン原子化物、酸アジ化物、エステル及び酸無水物
の形で使用し及びアミノ酸及び／又はペプチドを含有す
る、一般式（Ｂ）：
す）で示されるニトラト脂肪酸をその遊離酸、反応性酸
ハロゲン原子化物、酸アジ化物、エステル及び酸無水物
の形で使用し及びアミノ酸及び／又はペプチドを含有す
る、一般式（Ｂ）：
【００２７】
【化７】
【００２８】（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、ｎ及びｏは
前記のものを表す）で示される化合物と反応させ、一般
式（ＩＩ）で示される化合物を形成することができる。
前記のものを表す）で示される化合物と反応させ、一般
式（ＩＩ）で示される化合物を形成することができる。
【００２９】一般式（Ｉ）で示される化合物を薬理的に
認容される塩に転化するためには、該化合物を有利には
有機溶剤又は水性有機溶剤中で、当量の、場合により無
機又は有機酸と反応させる。該酸としては、塩酸、臭化
水素酸、硝酸、燐酸、硫酸、蟻酸、プロピオン酸、蓚
酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、アジピン酸、安息
香酸、サリチル酸、Ｏ−アセトキシ安息香酸、桂皮酸、
ナフテン酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸
又はｐ−トルオールスルホン酸が該当する。
認容される塩に転化するためには、該化合物を有利には
有機溶剤又は水性有機溶剤中で、当量の、場合により無
機又は有機酸と反応させる。該酸としては、塩酸、臭化
水素酸、硝酸、燐酸、硫酸、蟻酸、プロピオン酸、蓚
酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、アジピン酸、安息
香酸、サリチル酸、Ｏ−アセトキシ安息香酸、桂皮酸、
ナフテン酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸
又はｐ−トルオールスルホン酸が該当する。
【００３０】一般式（Ｉ）で示される本発明に基づく新
規化合物及び該化合物の塩は、液体又は固体の形で腸管
内又は腸管外投与することができる。
規化合物及び該化合物の塩は、液体又は固体の形で腸管
内又は腸管外投与することができる。
【００３１】注射媒体としては、有利には注射溶液とし
て通常の添加物、例えば安定化剤、溶解補助剤又は緩衝
剤を含有する水を使用する。この種の添加物は、例えば
酒石酸塩及びクエン酸塩緩衝剤、エタノール、錯体形成
剤（例えばエチレンジアミンテトラ酢酸及びその毒性の
ない塩）、粘度を調整する高分子ポリマー（例えば液状
ポリエチレンオキシド）である。固体の坦持物質は例え
ば澱粉、ラクトース、マンニット、メチルセルロース、
タルク、高分散シリカゲル酸、高分子脂肪酸（例えばス
テアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂肪並びに固
体の高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコール）
である。経口投与のために適当な調剤は、所望の場合は
味覚物質及び人工甘味料を有することができる。
て通常の添加物、例えば安定化剤、溶解補助剤又は緩衝
剤を含有する水を使用する。この種の添加物は、例えば
酒石酸塩及びクエン酸塩緩衝剤、エタノール、錯体形成
剤（例えばエチレンジアミンテトラ酢酸及びその毒性の
ない塩）、粘度を調整する高分子ポリマー（例えば液状
ポリエチレンオキシド）である。固体の坦持物質は例え
ば澱粉、ラクトース、マンニット、メチルセルロース、
タルク、高分散シリカゲル酸、高分子脂肪酸（例えばス
テアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂肪並びに固
体の高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコール）
である。経口投与のために適当な調剤は、所望の場合は
味覚物質及び人工甘味料を有することができる。
【００３２】本発明の他の構成によれば、医薬は本発明
による化合物及び／又は該化合物の混合物を含有する。
による化合物及び／又は該化合物の混合物を含有する。
【００３３】該医薬は循環系疾患の治療のために、例え
ば冠状血管拡張薬として、高血圧、心不全の治療薬とし
て、脳及び腎臓の血管も含めた抹消血管の拡張のために
使用することができる。
ば冠状血管拡張薬として、高血圧、心不全の治療薬とし
て、脳及び腎臓の血管も含めた抹消血管の拡張のために
使用することができる。
【００３４】予め算定した量で、本発明による化合物を
１種以上を含有する製薬的調剤を遅延製剤形で、又は規
則的間隔をおいて１日に複数回（１日２ないし３回）投
与することができる。通常１日に投与される作用物質の
量は、体重７５ｋｇに対して１日当り２０〜３００ｍｇ
である。注射の形では、本発明による化合物を１日当り
１〜８回もしくは長時間注入により投与することができ
る。通常は１日当り５〜２００ｍｇの量で十分である。
１種以上を含有する製薬的調剤を遅延製剤形で、又は規
則的間隔をおいて１日に複数回（１日２ないし３回）投
与することができる。通常１日に投与される作用物質の
量は、体重７５ｋｇに対して１日当り２０〜３００ｍｇ
である。注射の形では、本発明による化合物を１日当り
１〜８回もしくは長時間注入により投与することができ
る。通常は１日当り５〜２００ｍｇの量で十分である。
【００３５】典型的な錠剤は以下の組成を有する： １） Ｎ−ニトラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルグリシル）−Ｌ−システ インエチルエステル ２５ｍｇ ２） 澱粉，Ｕ．Ｓ．Ｐ． ５７ｍｇ ３） ラクトース，Ｕ．Ｓ．Ｐ． ７３ｍｇ ４） タルク，Ｕ．Ｓ．Ｐ． ９ｍｇ ５） ステアリン酸 ６ｍｇ 物質１，２及び３をふるいにかけ、粒状化し、４及び５
と均質に混合し、引続
と均質に混合し、引続
【００３６】き錠剤にする。
【実施例】本発明を実施例により説明するが、本発明は
該例に限定されない。
該例に限定されない。
【００３７】例１ Ｎ−ニトラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルグリシ
ル）−Ｌ−システインエチルエステルの製造 Ｎ−アセチルグリシン４８ｇ（０．４１モル）を室温で
撹拌下で塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）３００ｍｌ中に懸
濁させ、１０℃に冷却した。撹拌下でＣＨ2Ｃｌ2３００
ｍｌ中のＮ−ニトラトピバロイル−Ｌ−システインエチ
ルエステル１０９．８ｇ（０．３７３モル）溶液を弱い
発熱反応で加えた。反応混合物を撹拌して５℃に冷却
し、ＣＨ2Ｃｌ2２００ｍｌ中のジシクロヘキシカルボジ
イミド（ＤＣＣ）８４．６ｇ（０．４１モル）溶液を、
温度が５℃〜１０℃の範囲内になるように撹拌下で緩慢
に滴加した。室温に加熱後、４日間室温で撹拌した。Ｄ
ＣＣ−尿素を吸引濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2でそれぞれ２度１
００ｍｌ洗浄した。
ル）−Ｌ−システインエチルエステルの製造 Ｎ−アセチルグリシン４８ｇ（０．４１モル）を室温で
撹拌下で塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）３００ｍｌ中に懸
濁させ、１０℃に冷却した。撹拌下でＣＨ2Ｃｌ2３００
ｍｌ中のＮ−ニトラトピバロイル−Ｌ−システインエチ
ルエステル１０９．８ｇ（０．３７３モル）溶液を弱い
発熱反応で加えた。反応混合物を撹拌して５℃に冷却
し、ＣＨ2Ｃｌ2２００ｍｌ中のジシクロヘキシカルボジ
イミド（ＤＣＣ）８４．６ｇ（０．４１モル）溶液を、
温度が５℃〜１０℃の範囲内になるように撹拌下で緩慢
に滴加した。室温に加熱後、４日間室温で撹拌した。Ｄ
ＣＣ−尿素を吸引濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2でそれぞれ２度１
００ｍｌ洗浄した。
【００３８】合したＣＨ2Ｃｌ2相を、９％のＮａＨＣＯ
3溶液２００ｍｌ、１Ｎ−ＨＣｌ３００ｍｌ及び蒸留水
３００ｍｌでそれぞれ１度、連続して洗浄した。引続き
塩化メチレン相を水不含の硫酸ナトリウムを介して乾燥
し、回転蒸発器（Rotavapor(R),Buechi）で一定重量ま
で濃縮した。
3溶液２００ｍｌ、１Ｎ−ＨＣｌ３００ｍｌ及び蒸留水
３００ｍｌでそれぞれ１度、連続して洗浄した。引続き
塩化メチレン相を水不含の硫酸ナトリウムを介して乾燥
し、回転蒸発器（Rotavapor(R),Buechi）で一定重量ま
で濃縮した。
【００３９】収量は、淡黄色の油状物としてのＮ−ニト
ラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルグリシル）−Ｌ−
システインエチルエステル１６２．９ｇ（理論値１４
６．７４ｇ）であった。
ラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルグリシル）−Ｌ−
システインエチルエステル１６２．９ｇ（理論値１４
６．７４ｇ）であった。
【００４０】Ｎ−ニトラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセ
チルグリシル）−Ｌ−システインエチルエステル１６
２．９ｇを室温で酢酸エチル４７０ｍｌ中に溶かした。
室温で１５分間撹拌後、未溶の白い沈殿物を瀘別した。
澄んだ淡黄色の瀘液にｎ−ヘキサン３９０ｍｌを室温撹
拌下で緩慢に混合した。
チルグリシル）−Ｌ−システインエチルエステル１６
２．９ｇを室温で酢酸エチル４７０ｍｌ中に溶かした。
室温で１５分間撹拌後、未溶の白い沈殿物を瀘別した。
澄んだ淡黄色の瀘液にｎ−ヘキサン３９０ｍｌを室温撹
拌下で緩慢に混合した。
【００４１】該瀘液に接種結晶を添加し、室温で夜通し
撹拌した。沈殿した吸引濾過し、酢酸エチル２０ｍｌ及
びｎ−ヘキサン８０ｍｌからなる混合物１００ｍｌでそ
れぞれ２度、室温で洗浄した。
撹拌した。沈殿した吸引濾過し、酢酸エチル２０ｍｌ及
びｎ−ヘキサン８０ｍｌからなる混合物１００ｍｌでそ
れぞれ２度、室温で洗浄した。
【００４２】結晶を真空乾燥棚内で、室温、真空２ｍｍ
Ｈｇで一定重量まで乾燥させた。
Ｈｇで一定重量まで乾燥させた。
【００４３】Ｎ−ニトラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセ
チルグリシル）−Ｌ−システインエチルエステル収量は
８５．４ｇ（理論値１４６．７４ｇ）であった。
チルグリシル）−Ｌ−システインエチルエステル収量は
８５．４ｇ（理論値１４６．７４ｇ）であった。
【００４４】沸点：７１．８℃例２ Ｎ−ニトラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルアラニ
ル）−Ｌ−システインエチルエステルの製造 Ｎ−アセチルアラニン５３．８ｇ（０．４１モル）を室
温撹拌下で、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）３００ｍｌ中
で懸濁させ、かつ１０℃に冷却した。撹拌下で、ＣＨ2
Ｃｌ2３００ｍｌ中のＮ−ニトラトピバロイル−Ｌ−シ
ステインエチルエステル１０９．８ｇ（０．３７３モ
ル）溶液を、弱い発熱反応で加えた。反応混合物を撹拌
下で５℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2２００ｍｌ中のジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）８４．６ｇ（０．４
１モル）溶液を、温度が５℃〜１０℃の範囲内になるよ
うに撹拌下で緩慢に滴加した。室温に加熱した後、４日
間室温で撹拌した。ＤＣＣ−尿素を吸引濾過し、ＣＨ2
Ｃｌ2１００ｍｌでそれぞれ２度洗浄した。
ル）−Ｌ−システインエチルエステルの製造 Ｎ−アセチルアラニン５３．８ｇ（０．４１モル）を室
温撹拌下で、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）３００ｍｌ中
で懸濁させ、かつ１０℃に冷却した。撹拌下で、ＣＨ2
Ｃｌ2３００ｍｌ中のＮ−ニトラトピバロイル−Ｌ−シ
ステインエチルエステル１０９．８ｇ（０．３７３モ
ル）溶液を、弱い発熱反応で加えた。反応混合物を撹拌
下で５℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2２００ｍｌ中のジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）８４．６ｇ（０．４
１モル）溶液を、温度が５℃〜１０℃の範囲内になるよ
うに撹拌下で緩慢に滴加した。室温に加熱した後、４日
間室温で撹拌した。ＤＣＣ−尿素を吸引濾過し、ＣＨ2
Ｃｌ2１００ｍｌでそれぞれ２度洗浄した。
【００４５】合した塩化メチレン相を、９％のＮａＨＣ
Ｏ3溶液２００ｍｌ、１Ｎ−ＨＣｌ３００ｍｌ及び蒸留
水３００ｍｌでそれぞれ１度、連続して洗浄した。引続
き塩化メチレン相を水不含の硫酸ナトリウムを介して乾
燥し、回転蒸発器（Rotavapor(R),Buechi）で一定重量
まで濃縮した。
Ｏ3溶液２００ｍｌ、１Ｎ−ＨＣｌ３００ｍｌ及び蒸留
水３００ｍｌでそれぞれ１度、連続して洗浄した。引続
き塩化メチレン相を水不含の硫酸ナトリウムを介して乾
燥し、回転蒸発器（Rotavapor(R),Buechi）で一定重量
まで濃縮した。
【００４６】収量は、淡黄色の油状物としてのＮ−ニト
ラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルアラニル）−Ｌ−
システインエチルエステル１６０．５ｇ（理論値１５
１．８４ｇ）であった。
ラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルアラニル）−Ｌ−
システインエチルエステル１６０．５ｇ（理論値１５
１．８４ｇ）であった。
【００４７】Ｎ−ニトラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセ
チルアラニル）−Ｌ−システインエチルエステル１６
０．５ｇを、酢酸エチル３４５ｍｌ中に室温で溶かし
た。１５分間撹拌後、室温で未溶の白色の沈殿物を瀘別
した。澄んだ淡黄色の濾過液にｎ−ヘキサン３４５ｍｌ
を室温撹拌下で緩慢に混合した。
チルアラニル）−Ｌ−システインエチルエステル１６
０．５ｇを、酢酸エチル３４５ｍｌ中に室温で溶かし
た。１５分間撹拌後、室温で未溶の白色の沈殿物を瀘別
した。澄んだ淡黄色の濾過液にｎ−ヘキサン３４５ｍｌ
を室温撹拌下で緩慢に混合した。
【００４８】該溶液に接種結晶を添加し、室温で夜通し
撹拌した。沈殿した結晶を吸引濾過し、酢酸エチル２０
ｍｌ及びｎ−ヘキサン８０ｍｌからなる混合物１００ｍ
ｌでそれぞれ２度室温で洗浄した。
撹拌した。沈殿した結晶を吸引濾過し、酢酸エチル２０
ｍｌ及びｎ−ヘキサン８０ｍｌからなる混合物１００ｍ
ｌでそれぞれ２度室温で洗浄した。
【００４９】結晶を真空乾燥棚で室温、真空２ｍｍＨｇ
で、一定重量まで乾燥した。
で、一定重量まで乾燥した。
【００５０】収量は、Ｎ−ニトラトピバロイル−Ｓ−
（Ｎ−アセチルアラニル）−Ｌ−システインエチルエス
テル７８．２ｇ（理論値１５１．８４ｇ）であった。
（Ｎ−アセチルアラニル）−Ｌ−システインエチルエス
テル７８．２ｇ（理論値１５１．８４ｇ）であった。
【００５１】沸点：７６．６℃例３ Ｎ−ニトラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルロイシ
ル）−Ｌ−システインエチルエステルの製造 ニトラトピバリン酸システインエチルエステル０．０２
モル（≒６ｇ）をジクロルメタン１００ｍｌ中に溶かし
た。１０℃でかつ窒素を供給しながら、Ｎ−アセチル−
ロイシン０．０３モル（≒５．１９ｇ）及びジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．１ｇを緩慢に添加した。
引続きジクロルメタン８０ｍｌ中に溶かした。ジシクロ
カルボジイミド（ＤＣＣ）０．０３モル≒６．１５ｇを
滴加した。該液を室温で夜通し撹拌した。
ル）−Ｌ−システインエチルエステルの製造 ニトラトピバリン酸システインエチルエステル０．０２
モル（≒６ｇ）をジクロルメタン１００ｍｌ中に溶かし
た。１０℃でかつ窒素を供給しながら、Ｎ−アセチル−
ロイシン０．０３モル（≒５．１９ｇ）及びジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．１ｇを緩慢に添加した。
引続きジクロルメタン８０ｍｌ中に溶かした。ジシクロ
カルボジイミド（ＤＣＣ）０．０３モル≒６．１５ｇを
滴加した。該液を室温で夜通し撹拌した。
【００５２】後処理：バッチを吸引濾過した。溶液を当
量の０．１Ｎ−ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ3飽和溶液及び
Ｈ2Ｏ（蒸留）で連続して抽出した。引続き溶剤を回転
蒸発器（Rotavapor(R),Buechi）で濃縮した。油状の残
滓１０ｇが残留した。
量の０．１Ｎ−ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ3飽和溶液及び
Ｈ2Ｏ（蒸留）で連続して抽出した。引続き溶剤を回転
蒸発器（Rotavapor(R),Buechi）で濃縮した。油状の残
滓１０ｇが残留した。
【００５３】再結晶化：油状物１０ｇを弱く加熱して、
エタノール４５ｍｌ及びＨ2Ｏ（蒸留）４０ｍｌ中に溶
かした。該物質を冷却棚内で夜通し晶出させた。結晶を
吸引濾過し、真空乾燥棚内で乾燥させた。
エタノール４５ｍｌ及びＨ2Ｏ（蒸留）４０ｍｌ中に溶
かした。該物質を冷却棚内で夜通し晶出させた。結晶を
吸引濾過し、真空乾燥棚内で乾燥させた。
【００５４】質量分析により構造を確認した。
【００５５】融点： ９１．４℃ ＨＰＬＣ分析： ９８．７％ 収率： ５ｇ＝０．０１２モル＝５７．４
％ｄ．Ｔｈ．
％ｄ．Ｔｈ．
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8930−4Ｈ (72)発明者 アイケ ノアック ドイツ連邦共和国 ノイス リュビスラー ター シュトラーセ 37 (72)発明者 エドガー フリッチ ドイツ連邦共和国 シュヴァルムタール− リュッテルフォルスト リュッテルフォル スト 113 ブルンネンホーフ (72)発明者 ラルフ カンツラー ドイツ連邦共和国 レフェルクゼン １ モンタヌスシュトラーセ ８ (72)発明者 マルチン フェーリッシュ ドイツ連邦共和国 デュッセルドルフ １ ハイゲルヴェーク 33
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒは、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級
アルケンオキシ基、ジ−低級アルキル−アミノ−低級ア
ルコキシ基、アシルアミノ−低級アルコキシ基、アシル
オキシ−低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アリー
ル低級アルキルオキシ基、置換されたアリールオキシ基
又は置換されたアリール低級アルコキシ基（その場合置
換基はメチル基、ハロゲン原子、又はメトキシ基であ
る）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ−低級アル
キルアミノ基、アリール低級アルキルアミノ基、ヒドロ
キシ低級アルキルアミノ基又はアミノ酸基を表し、これ
らはペプチド結合を介している、Ｒ1は水素原子、１個
から６個の炭素原子を有するアルキル基、置換された低
級アルキル基を表し（その場合、置換基はハロゲン原
子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アシルアミノ
基、アシルオキシ基、アリールアミノ基、メルカプト
基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基である）、Ｒ
2は、Ｒ1と同様に水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ3は、水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4は、水
素原子、低級アルキル基、フェニル基、メトキシフェニ
ル基、フェニル低級アルキル基、メトキシ−フェニル−
低級アルキル基、ヒドロキシフェニル−低級アルキル
基、ヒドロキシフェニル低級アルキル基、アルコキシ低
級アルキル基、アミノ−低級アルキル基、アシルアミノ
低級アルキル基、メルカプト−低級アルキル基又は低級
アルキルチオ−低級アルキル基を表し、Ｒ5は、低級ア
ルキルチオールのＳ−アシル化合物、特にそのアミノ酸
チオエステル、Ｎ−アシルアミノ酸チオエステル、ペプ
チドチオエステル又はＮ−アシルペプチドチオエステル
を表し、これらは２個から５個のペプチド結合したアミ
ノ酸基を有する、ＲとＲ4は、エステル又はアミドを形
成して互いに結合されていてもよい、Ｒ3とＲ4は、互い
に結合して、２個から４個の炭素原子を有するアルキレ
ン橋、２個から３個の炭素原子及び硫黄原子を有するア
ルキレン橋、二重結合又はアルキレン橋を前記のように
含有する、３個から４個の炭素原子を有するアルキレン
橋を形成し、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキル基又はジ−低級アルキル基により置換されていて
もよい、ｍ、ｎ及びｏは０から１０までの数を表す〕で
示される化合物並びに該化合物の生理的に認容される
塩。 - 【請求項２】 化合物のニトラト脂肪酸成分が２個から
６個の炭素原子の鎖長を有し、直鎖状、枝分かれ鎖状、
ラセミ又は光学異性体である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 硫黄含有のアミノ酸が、有利にはシステ
イン、メチオニン又はホモシステインである請求項１又
は２記載の化合物。 - 【請求項４】 アミノ酸が立体化学的にＬ型である請求
項１から３までのいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項５】 硫黄含有のアミノ酸をＣ−末端位でエス
テル化されている請求項１から４までのいずれか１項記
載の化合物。 - 【請求項６】 アミノ酸のシステイン及び／又はメチオ
ニンがメチル、エチル又はプロピルエステルとして存在
する請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項７】 化合物が ａ） Ｎ−ニトラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルグ
リシル）−Ｌ−システインエチルエステル、 ｂ） Ｎ−ニトラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルア
ラニル）−Ｌ−システインエチルエステル、 ｃ） Ｎ−ニトラトピバロイル−Ｓ−（Ｎ−アセチルロ
イシル）−Ｌ−システインエチルエステルである請求項
１から６までのいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項８】 一般式（Ｉ）： 【化２】 〔式中、Ｒは、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級
アルケンオキシ基、ジ−低級アルキル−アミノ−低級ア
ルコキシ基、アシルアミノ−低級アルコキシ基、アシル
オキシ−低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アリー
ル低級アルキルオキシ基、置換されたアリールオキシ基
又は置換されたアリール低級アルコキシ基（その場合置
換基はメチル基、ハロゲン原子、又はメトキシ基であ
る）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ−低級アル
キルアミノ基、アリール低級アルキルアミノ基、ヒドロ
キシ低級アルキルアミノ基又はアミノ酸基を表し、これ
らはペプチド結合を介している、Ｒ1は水素原子、１個
から６個の炭素原子を有するアルキル基、置換された低
級アルキル基を表し（その場合、置換基はハロゲン原
子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アシルアミノ
基、アシルオキシ基、アリールアミノ基、メルカプト
基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基である）、Ｒ
2は、Ｒ1と同様に水素原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ3は、水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4は、水
素原子、低級アルキル基、フェニル基、メトキシフェニ
ル基、フェニル低級アルキル基、メトキシ−フェニル−
低級アルキル基、ヒドロキシフェニル−低級アルキル
基、ヒドロキシフェニル低級アルキル基、アルコキシ低
級アルキル基、アミノ−低級アルキル基、アシルアミノ
低級アルキル基、メルカプト−低級アルキル基又は低級
アルキルチオ−低級アルキル基を表し、Ｒ5は、低級ア
ルキルチオールのＳ−アシル化合物、特にそのアミノ酸
チオエステル、Ｎ−アシルアミノ酸チオエステル、ペプ
チドチオエステル又はＮ−アシルペプチドチオエステル
を表し、これらは２個から５個のペプチド結合したアミ
ノ酸基を有する、ＲとＲ4は、エステル又はアミドを形
成して互いに結合されていてもよい、Ｒ3とＲ4は、互い
に結合して、２個から４個の炭素原子を有するアルキレ
ン橋、２個から３個の炭素原子及び硫黄原子を有するア
ルキレン橋、二重結合又はアルキレン橋を前記のように
含有する、３個から４個の炭素原子を有するアルキレン
橋を形成し、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキル基又はジ−低級アルキル基により置換されていて
もよい、ｍ、ｎ及びｏは０から１０までの数を表す〕で
示されるニトラトアルカンカルボン酸誘導体並びにその
生理学的に認容される塩を製造する方法において、一般
式（ＩＩ）： 【化３】 〔式中、Ｒは、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級
アルケンオキシ基、ジ−低級アルキル−アミノ−低級ア
ルコキシ基、アシルアミノ−低級アルコキシ基、アシル
オキシ−低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アリー
ル低級アルキルオキシ基、置換されたアリールオキシ基
又は置換されたアリール低級アルコキシ基（その場合、
置換基はメチル、ハロゲン原子又はメトキシである）、
アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルア
ミノ基、アリール低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低
級アルキルアミノ基又はアミノ酸基を表し、これらはペ
プチド結合を介している、Ｒ1は水素原子、１個から６
個の炭素原子を有するアルキル基、置換された低級アル
キル基を表し（その場合、置換基はハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル
オキシ基、アリールアミノ基、メルカプト基、低級アル
キルチオ基、アリールチオ基である）Ｒ2はＲ1と同様に
水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ3は水素原子又
は低級アルキル基を表し、Ｒ4は水素原子、低級アルキ
ル基、フェニル基、メトキシフェニル基、フェニル低級
アルキル基、メトキシ−フェニル−低級アルキル基、ヒ
ドロキシフェニル−低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、アルコキシ低級アルキル基、アミノ−低級ア
ルキル基、アシルアミノ低級アルキル基、メルカプト−
低級アルキル基又は低級アルキルチオ−低級アルキル基
を表し、ＲとＲ4はエステル又はアミドを形成して互い
に結合されていてもよい、Ｒ3とＲ4は互いに結合して、
２個から４個の炭素原子を有するアルキレン橋、２個か
ら３個の炭素原子及び硫黄原子を有するアルキレン橋、
二重結合又はアルキレン橋を前記のように含有する、３
個から４個の炭素原子を有するアルキレン橋を形成し、
ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基又は
ジ−低級アルキル基により置換されていてもよい、Ｒ6
は低級アルキルチオールを表す〕で示される化合物を通
常の方法で、アミノ酸及び／又はＮ−アシルアミノ酸、
ペプチド結合した２個から５個のアミノ酸基を有するペ
プチド及び／又はＮ−アシルペプチドとチオエステル形
成反応させ、引続き所望の場合は得られた化合物を生理
的に認容される塩に転化することを特徴とする、ニトラ
トアルカンカルボン酸誘導体の製造方法。 - 【請求項９】 請求項１から８までのいずれか１項記載
の化合物１種以上並びに常用の坦持物質及び補助物質を
含有する、心臓及び循環系疾患を予防する医薬。
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