JPH05178986A - 糖修飾ポリグルタミン酸誘導体 - Google Patents

糖修飾ポリグルタミン酸誘導体

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JPH05178986A
JPH05178986A JP4144984A JP14498492A JPH05178986A JP H05178986 A JPH05178986 A JP H05178986A JP 4144984 A JP4144984 A JP 4144984A JP 14498492 A JP14498492 A JP 14498492A JP H05178986 A JPH05178986 A JP H05178986A
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浩 洲崎
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（１）で示される構造単位（Ａ）および
（Ｂ）からなる糖修飾ポリグルタミン酸誘導体、その合
成中間体並びにそれらの製法。 【化４１】 （Ｒ1 は水素原子、アルカリ金属原子又は生理活性物
質；Ｒ2 はグリコシル基；ｎは７〜１０の整数；Ｋに対
するｍのモル比は１〜１００）。 【効果】 臓器指向性のある薬理運搬担体である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、臓器指向性のある薬物
運搬担体として有用な新規な糖修飾ポリグルタミン酸誘
導体、その合成中間体及びそれらの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ポリグルタミン酸を薬物運搬担体として
使用する試みは、例えば下記文献に示されるように、主
として抗癌剤の運搬担体として研究されてきた。 １）Goldberg,E.P. ら，Org.Coat Plast.chem. 44,132-
136(1981) ２）イスラエル特許第６８４４９／３号 ３）Hurwitz,E.ら,J.Appl.Biochem. 2, 25-35(1980) ４）Morimoto,Y. ら,J.Pharm.Dyn. 7, 688-698(1984) ５）Kato,A. ら,Chem.Pharm.Bull. 30, 2951-2957(198
2) ６）Kato,Y. ら,Cancer Res. 44, 25-30(1984) ７）Rowland,G.F.ら,Nature 255, 487-488(1975) ８）Tsukada,Y.ら,J.Natl.Cancer Institute 73, 721-7
29(1984)
【０００３】上記文献１）〜３）にはドキソルビシンあ
るいはダウノルビシンをポリグルタミン酸に結合させた
例が示され、４）にはメルファランを結合させた例が示
され、５）にはマイトマイシンＣを結合させた例が示さ
れ、６）にはアラビノフラノシルシトシンを結合させた
例が示され、７）にはフェニレンジアミンマスタードと
抗リンパ腫イムノグロブリンとを結合させた例が示さ
れ、８）にはダウノルビシンと抗α−フェトプロテイン
抗体とを結合させた例が示されている。
【０００４】これらの例におけるように、ポリグルタミ
ン酸に直接或は薬物結合のための修飾を加えたポリグル
タミン酸に抗癌剤あるいは抗腫瘍剤を結合させ、癌組織
や腫瘍細胞への選択的な運搬を可能にする目的で、これ
らの組織や細胞を認識する抗体を更に結合させることが
提案されている。従って、ポリグルタミン酸が臓器指向
性を付与された薬物運搬担体となり得ることは予測され
ていた。しかしながら、この予測を実現する具体的な試
みはなく、薬物運搬技術上の解決すべき課題として残さ
れている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従来技術における上記
の実状にかんがみ、本発明者らは種々の検討を行ったと
ころ、ポリグルタミン酸を糖で修飾することにより、臓
器指向性が付与されることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。すなわち、本発明の目的はポリグルタミン
酸に臓器指向性を付与するための技術を提供することで
ある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
（物質）本発明における最終目的物質は、下記式（Ｉ）
で示される糖修飾ポリグルタミン酸誘導体である。
【０００７】
【化１６】
【０００８】（式中、Ｒ1 はＯＲ′またはＮＨＲ″を表
し、Ｒ′は水素原子、アルカリ金属原子または生理活性
物質をし、Ｒ″は水素原子または生理活性物質を表す。
Ｒ2は、グリコシル基であって、その水酸基又は２位の
アミノ基にアセチル基が置換していてもよい。ｎは７〜
１０の整数を表す。ｋに対するｍのモル比は１〜１００
である）
【０００９】式（Ｉ）は、本発明の糖修飾ポリグルタミ
ン酸誘導体が２種類の異なるグルタミン酸単位から構成
されることを示す。第一の単位（Ａ）は修飾されていな
いグルタミン酸単位であり、第二の単位（Ｂ）はスペー
サーとしてのアミノアルキル鎖を介して、糖によって修
飾されたグルタミン酸単位である。更に式（Ｉ）は、こ
れら２種類の単位（Ａ）および（Ｂ）が１分子中にそれ
ぞれｋ個、ｍ個含まれていることを意味する。しかし、
式（Ｉ）の記述は、各単位（Ａ）および（Ｂ）がランダ
ムに共重合していることを意味する。
【００１０】Ｒ2 のグリコシル基としては、マンノピラ
ノシル、ガラクトピラノシル、キシロピラノシル、フコ
ピラノシル、２−アミノ−２−デオキシ−マンノピラノ
シル、２−アミノ−２−デオキシ−フコピラノシル等が
挙げられ、；グリコシル基の水酸基又はアミノ基にアセ
チル基が置換したものとしては、２，３，４，６−テト
ラ−０−アセチル−マンノピラノシル、２−アセタミド
−２−デオキシ−フコピラノシル等が挙げられる。
【００１１】生理活性物質は、標的臓器に運搬されて薬
理効果を示す薬物であって、例えばダウノルビシン、ト
リプロリジン、ドキソルビシン、末端にアミノ基を有す
るスペーサーを介したメトトレキサート等が挙げられ
る。
【００１２】本発明の糖修飾ポリグルタミン酸誘導体
（Ｉ）は、単位（Ａ）および単位（Ｂ）を必須の構成単
位とするものであるが、第三の単位、例えば糖修飾ポリ
グルタミン酸誘導体（Ｉ）を動物実験に供すべくヨード
ラベル化する場合の便益のために必要な構成単位（Ｃ）
【００１３】
【化１７】
【００１４】を含んでいてもよい。
【００１５】式（Ｉ）の物質が薬物運搬担体として使用
される場合に、薬物は前記第一の単位（Ａ）、すなわち
修飾されていないグルタミン酸単位の中のいくつかに結
合させる。結合は薬物のアミノ基を介して直接に、或い
はアミノ基を有するスペーサーの該アミノ基を介して間
接に行えばよく、酸アミド結合を形成させる通常の方法
に従って実施すればよい。またエステル結合、酸無水物
結合を介した薬物の結合も可能である。
【００１６】式（II）の物質は、式（Ｉ）の物質を共重
合法によって合成する場合に有用であり、この目的のた
めの合成中間体である。
【００１７】
【化１８】
【００１８】（式中、Ｒ2 及びｎは前記と同じ）式(II
I) の物質は、式（II）の物質を合成するための有用な
出発物質であり、グルタミン酸のアミノ基の保護に９−
フルオレニルメトキシカルボニル基が特に選択されてい
る。この選択により式（II）の物質に至る一連の反応工
程が実現可能となった点に特徴がある。
【００１９】
【化１９】
【００２０】（式中、Ｒ3 は９−フルオレニルメトキシ
カルボニル基を表し、Ｒ4 はカルボキシル基の保護基を
表す）。Ｒ4 の保護基としては、ｔ−ブチル等があげら
れる。
【００２１】式（IV）の物質は、式（II）の物質を合成
するために、或いはポリグルタミン酸を原料にして式
（Ｉ）の物質を合成するために有用であり、本発明の特
徴である糖修飾の目的を達成するためにアミノ基を有す
るスペーサーの付いた糖として予め用意される。
【００２２】
【化２０】
【００２３】（製造法）式（IV）の物質を製造するに
は、グリコシドの水酸基を保護した、或いは更に２位水
酸基をアジド基に換えたグリコシルハライドに、下記式
（Ｖ）のＮ−（ヒドロキシアルキル）フタルイミドを反
応させ、更に必要に応じて脱保護し、或いは更にアジド
基を還元してアミノ基とし、更にアミノ基をアセチル化
し、次にこれをヒドラジンで処理してフタルイミドを脱
離することにより得られる。反応は−１０℃以下の低温
で銀シリケート等の存在下で行われる。
【００２４】
【化２１】
【００２５】（式中、ｎは前記と同じ）なお、式（Ｖ）
の物質は、例えば一方の末端ＯＨ基を２，３−ジヒドロ
ピラニル基で保護したアルカンジオールにフタルイミド
を反応させ、次に脱保護してＯＨ基を遊離させることに
より得られる。
【００２６】式(III) の物質を製造するには、γ−カル
ボキシル基が保護されたグルタミン酸のα−アミノ基
に、９−フルオレニルメトキシカルボン酸の反応性誘導
体、例えば該酸にコハク酸イミドを反応させ、更にα−
カルボキシル基を保護し、次にγ−カルボキシル基の保
護基を脱離することにより得られる。
【００２７】式（II）の物質を製造するには、式(III)
で示されるグルタミン酸誘導体に、式（IV）で示される
グリコシルオキシアルキルアミンまたはその塩を反応さ
せ、更にα−カルボキシル基の保護基及びα−アミノ基
の保護基を脱離し、次にビス（トリクロロメチル）カー
ボネートのような炭酸エステルを反応させて、Ｎ−カル
ボキシグルタミン酸無水物誘導体が得られる。
【００２８】式（Ｉ）の糖修飾ポリグルタミン酸誘導体
を製造するには２つの方法がある。第一の方法は、式
（II）で示されるＮ−カルボキシグルタミン酸無水物誘
導体と、下記式（VI）で示されるＮ−カルボキシグルタ
ミン酸無水物とを共重合させる方法であり、第二の方法
は、式（VI）のＮ−カルボキシグルタミン酸無水物を共
重合させ、カルボキシル基の保護基を脱離して得られる
ポリグルタミン酸に、式（IV）で示されるグリコシルオ
キシアルキルアミン又はその塩を反応させる方法であ
る。
【００２９】
【化２２】
【００３０】（式中、Ｒ5 はベンジル基のようなカルボ
キシル基の保護基を表す）第一の共重合法は、共重合の
常法に従って行えばよく、異なる上記式（II）と（VI）
の二種のＮ−カルボキシグルタミン酸無水物を、例えば
ヘキシルアミンのような縮合剤の存在下に、ジメチルホ
ルムアミド中で反応させ、次にカルボキシル基の保護基
を脱離し、要すればカルボキシル基に生理活性物質を結
合させることにより、式（Ｉ）の物質が得られる。
【００３１】第二の方法は、ポリグルタミン酸に、グリ
コシルオキシアルキルアミン又はその塩（IV）を、縮合
剤として、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリンの存在下に、ジメチルホルムアミド
中で反応させ、要すればγ−カルボキシル基に生理活性
物質を結合させることにより、式（Ｉ）の物質が得られ
る。
【００３２】また必要があれば、グリコシルオキシアル
キルアミンまたはその塩（IV）と共に、２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミンを加えて同様に反応させ
れば、前記第三の単位（Ｃ）を含む式（Ｉ）の物質を得
ることができる。
【００３３】なお、ポリグルタミン酸を製造するにあた
って、Ｎ−カルボキシ−Ｌ−グルタミン酸無水物および
Ｎ−カルボキシ−Ｄ−グルタミン酸無水物を共重合させ
れば、Ｌ−グルタミン酸およびＤ−グルタミン酸が不規
則に配列したポリグルタミン酸が得られる。
【００３４】（物質の特性）式（Ｉ）の物質の分子量の
測定は各種の方法により可能であるが、例えば標準物質
としてポリエチレングリコールを用いたゲルパーミエイ
ションクロマトグラフィー法（カラム：TSK-GEL G4000P
WXL+G3000PWXL 、溶出液：０．２Ｍ食塩水、溶出速度：
０．５ml／分）によって重量平均分子量（Ｍｗ）を求め
ることができる。式（Ｉ）の物質の分子量は、特に限定
はないが、通常は５，０００〜１５０，０００の分子量
である。
【００３５】式（Ｉ）の物質における糖含量は、フェノ
ール−硫酸法による比色定量で求めることができる。ま
た式（Ｉ）の物質における単位（Ｃ）のヒドロキシフェ
ニルエチルアミノ基含量は、２７５ｎｍの吸光度によっ
て求めることができる。
【００３６】単位（Ａ）に対する単位（Ｂ）のモル比は
１〜１００であり、また動物実験のためにヨードラベル
化が必要である場合、単位（Ａ）に対する単位（Ｃ）の
モル比は１〜１５である。
【００３７】
【発明の効果】式（Ｉ）の物質の薬物運搬体としての効
力は、後記実験例に示すように、ガラクトースで修飾さ
れた式（Ｉ）の物質では、無修飾のポリグルタミン酸に
比較して、腎臓への蓄積が小さく、反対に肝臓への蓄積
が大きいことがわかった。従来から肝臓には特異的なガ
ラクトースを認識するレクチンの存在が知られているの
で、ガラクトースで修飾された式（Ｉ）の物質が、該レ
クチンによって認識されたものと推定される。従って、
臓器あるいは癌細胞などが特異的な糖を認識するレクチ
ンを有する場合には、式（Ｉ）の物質は臓器指向性のあ
る薬物運搬担体となり得る。
【００３８】
【実施例】実施例によって本発明を更に具体的に説明す
る。なお実施例に対応する反応工程を反応式１〜１７に
示す。また反応式中の化合物番号は参考例及び実施例中
に記載した化合物番号に対応する。
【００３９】
【化２３】
【００４０】
【化２４】
【００４１】
【化２５】
【００４２】
【化２６】
【００４３】
【化２７】
【００４４】
【化２８】
【００４５】
【化２９】
【００４６】
【化３０】
【００４７】
【化３１】
【００４８】
【化３２】
【００４９】
【化３３】
【００５０】
【化３４】
【００５１】
【化３５】
【００５２】
【化３６】
【００５３】
【化３７】
【００５４】
【化３８】
【００５５】
【化３９】
【００５６】
【化４０】
【００５７】参考例１ １，８−オクタンジオール モ
ノテトラヒドロピラニルエーテル（２） ２，３−ジヒドロピラン３６ml( ３９２ミリモル）を、
１，８−オクタンジオール（１）５０ｇ（３４２ミリモ
ル）および濃塩酸０．５ml（６ミリモル）のエチレング
リコールジメチルエーテル４００ml溶液に撹拌しながら
加えた。更に室温で２時間撹拌した後、反応液にトリエ
チルアミン１mlを加えて中和した。析出したトリエチル
アミン塩酸塩を濾過して除いた後、濾液を減圧下濃縮乾
固した。得られた残渣を高度真空下で蒸留して精製し
て、標記化合物（２）３２．１ｇ（４１％）を得た。
【００５８】２：Bp1.5mmHg 140-150℃ IR(CHCl3)cm-1 : 3400(OH),1460,1355,10151 H-NMR(CDCl3):δ 4.55(1H, m, -OCHO-)
【００５９】参考例２ ８−フタルイミドオクタノール
テトラヒドロピラニルエーテル（３） 化合物（２）１４．９ｇ（６４．７ミリモル）、トリフ
ェニルホスフィン１８．６７ｇ（７１．２ミリモル）お
よびフタルイミド１０．４７ｇ（７１．２ミリモル）の
無水テトラヒドロフラン３００ml溶液に、窒素気流中
で、撹拌しながら室温でジエチルアゾジカルボン酸エス
テル１１．２ml（７１．２ミリモル）をゆっくりと滴下
した。更に室温で４時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製して、標
記化合物（３）２３ｇ（定量的）を得た。
【００６０】３：1H-NMR(CDCl3):δ 7.9-7.7(4H, m, aromatic H) 4.58(1H, m, CH)
【００６１】参考例３ ８−フタルイミドオクタノール
（４） 化合物（３）４７ｇ（１３７ミリモル）を８０％酢酸５
００mlに溶解した後、８０℃で３時間加熱撹拌した。反
応混合物を減圧下濃縮乾固した後、得られた残渣を水層
と酢酸エチル層とに分配した。有機層を分離し、水、炭
酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化
合物（４）２４．３ｇ（６５％）を得た。
【００６２】４： m.p. 64.5 - 65°℃ IR(CHCl3)cm-1 : 3630(OH), 1773, 1712, 13901 H-NMR(CDCl3):δ 7.9-7.65 (4H, m, aromatic H) 3.8-3.6 (4H, m, -CH2N, -CH2O) 1.8-1.2 (12H, m, -(CH2)6-)
【００６３】参考例４ ８−フタルイミドオクチル ２
−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α
−Ｄ−マンノピラノシド（６） 文献記載の方法(T.OGAWAら、 Tetrahedron, 37,2779(19
81))で合成した２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリ−
Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシルクロリド
（５）１．６ｇ（３１．５８ミリモル）、８−フタルイ
ミドオクタノール（４）８．７ｇ（３１．５８ミリモ
ル）および１，１，３，３−テトラメチル尿素１７ml
（１２６．３ミリモル）をジクロロエタン２００mlに溶
解した後、窒素気流下−４０℃に冷却した。この混合物
に銀トリフレート８．９３ｇ（３４．７３ミリモル）を
加え同温度で３０分間撹拌した。冷却浴を除いた後、更
に室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用
いて濾過した後、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：
１）で精製して、標記化合物（６）１２．３ｇ（５２
％）を得た。
【００６４】６：シロップ状 ［α］D 24 + 17.7° (c 0.61, CHCl3) IR(CHCl3)cm-1 : 1710, 1522, 1477, 14231 H-NMR(CDCl3):δ 7.81 (2H, d, J=10Hz, aromatic H) 7.68 (2H, d, J=10Hz, aromatic H) 7.4-7.2 (15H, m, aromatic H) 5.33 (1H, dd, J1,2 = 1.5Hz, J2,3 = 3.5Hz, H-2) 4.80 (1H, d, J1,2 = 1.5Hz, H-1) 3.96 (1H, dd, J2,3 = 3.5Hz, H-3) 3.86 (1H, t, J3,4 = 10Hz, H-4) 2.13 (3H, s, OAc) 1.75-1.20 (12H, m, -(CH2)6-) 1.45 (9H, s, C(CH3)3)
【００６５】参考例５ ８−フタルイミドオクチル
３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラ
ノシド（７） 化合物（６）１２．３ｇ（１６．４ミリモル）のメタノ
ール２００mlおよびテトラヒドロフラン５０ml混液に、
１Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液４．１mlを
加え室温に４時間放置した。反応液にイオン交換樹脂ア
ンバーライトＩＲ１２０Ｂ（Ｈ+ 型）を加えて中和した
後、樹脂を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液および
洗液を合わせ減圧下で溶媒を留去して、シロップ状残渣
１１．４ｇを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製し
て、標記化合物（７）８．５ｇ（７３．３％）を得た。
【００６６】７：シロップ状 ［α］D 26.5 + 31.4° (c 1.12, CHCl3) IR(film)cm-1 : 3467, 1772, 1712, 1395, 13651 H-NMR(CDCl3):δ 7.83 (2H, d, J=10Hz, aromatic H) 7.70 (2H, d, J=10Hz, aromatic H) 7.4-7.2 (15H, m, aromatic H) 5.33 (1H, dd, J1,2 = 1.5Hz, J2,3 = 3.5Hz, H-2) 4.87 (1H, d, J1,2 = 1.5Hz, H-1)
【００６７】参考例６ ８−アミノオクチル ３，４，
６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マンノピラノシド
（８） 化合物（７）８．５ｇ（１２ミリモル）のエタノール６
０ml溶液に、ヒドラジン・水和物３ml（６０ミリモル）
を加えて油浴上で３時間加熱還流した。室温まで冷却し
た後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にトルエンを加
え、減圧下で濃縮乾固して残存するヒドラジンを除去し
て、標記化合物（８）７．１ｇ（定量的）を得た。
【００６８】８：無定形粉末 ［α］D 27 + 37.1° (c 0.21, MeOH) IR(film)cm-1 : 3300, 1496, 1454, 1363, 1103, 10581 H-NMR(CDCl3):δ 7.4-7.1 (15H, m, aromatic H) 4.75 (1H, d, J1,2 = 1.5Hz, H-1) 4.00 (1H, dd J2,3 = 3.5Hz, H-2) 2.62 (2H, t, J = 8Hz, -CH2N) 1.6-1.25 (12H, m, -(CH2)6-)
【００６９】実施例１ ８−アミノオクチル α−Ｄ−
マンノピラノシド（９） 化合物（８）６．９ｇ（１２ミリモル）のメタノール２
００ml溶液に、１Ｍ塩酸１２mlおよび１０％パラジウム
−炭素１ｇを加えて室温で１６時間水素添加した。触媒
を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮乾固して、標記化合
物（９）の塩酸塩３．９９ｇ（定量的）を得た。
【００７０】９（塩酸塩）：無定形粉末 ［α］D 26 + 42.9° (c 1.13, MeOH) IR(Nujol)cm-1 : 3346, 1620, 1506, 1460, 13771 H-NMR(CD3OD):δ 4.72 (1H, d, J1,2 = 2Hz, H-1) 3.81 (1H, dd J5,6a = 2.5Hz, J6a,6b = 11.5Hz, H-6a) 3.76 (1H, dd, J2,3 = 3.5Hz, H-2) 3.59 (1H, t, J3,4 = 9.5Hz, H-4) 3.51 (1H, m, H-5) 2.90 (2H, t, J = 8Hz, -CH2N) 1.7-1.35 (12H, m, -(CH2)6-)
【００７１】上記で得た化合物（９）の塩酸塩２．６４
ｇを含水メタノールに溶解して、イオン交換樹脂アンバ
ーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ型）５０mlのカラムを通
した。カラムを５０％含水メタノール５００mlで洗浄し
た。溶出液および洗浄液を合わせて減圧下で濃縮乾固し
て、標記化合物（９）の遊離塩基２．３１ｇを得た。
【００７２】９（遊離塩基）：無定形粉末 ［α］D 22 + 51.5° (c 1.02, MeOH)1 H-NMR(CD3OD):δ 4.69 (1H, d, J1,2 = 1.5Hz, H-1) 3.78 (1H, dd J5,6a = 2.5Hz, J6a,6b = 12Hz, H-6a) 3.74 (1H, dd, J2,3 = 3Hz, H-2) 3.57 (1H, t, J3,4 = 9.5Hz, H-4) 3.49 (1H, ddd, H-5) 2.59 (2H, t, J = 7.5Hz, -CH2N) 1.6-1.25 (12H, m, -(CH2)6-)
【００７３】参考例７ ８−フタルイミドオクチル
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−マン
ノピラノシド（１１）および８−フタルイミドオクチル
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−マ
ンノピラノシド（１２） （ｉ）文献記載の方法（Bull. Soc. Chem. Jpn, 49, 26
39 (1976))で合成した２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−α−Ｄ−マンノピラノシルクロリド（１０）
１．７ｇ（２．８９ミリモル）のトルエン１０ml溶液を
窒素気流下、撹拌しながら−１８℃で８−フタルイミド
オクタノール（４）７９５mg（２．８９ミリモル）、粉
末状モレキュラ−シ−ブ４Ａを２ｇおよび銀シリケート
２ｇのトルエン懸濁液に滴下した。冷却浴を除き更に室
温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて
濾過した後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残
渣をローバーカラム Ｃ（ヘキサン−酢酸エチル＝４：
１）で精製して、標記化合物（１１）１．５１ｇ（６
５．４％）および標記化合物（１２）１８０mg（７．８
％）を得た。
【００７４】１１：シロップ状 ［α］D 26 - 39.2° (c 0.13, CHCl3) IR(film)cm-1 : 1770, 1712, 1496, 1467, 1396, 1365,
1105, 10681 H-NMR(CDCl3):δ 7.82 (2H, dd, aromatic H) 7.68 (2H, dd, aromatic H) 7.5-7.2 (20H, m, aromatic H) 3.96 (1H, s, H-1) 1.7-1.2 (12H, m, -(CH2)6-)
【００７５】１２：シロップ状 ［α］D 26 + 26.2℃ (c 0.13, CHCl3) IR(film)cm-1 : 1770, 1712, 1496, 1467, 1346, 1365,
1105, 10681 H-NMR(CDCl3):δ 7.82 (2H, dd, aromatic H) 7.68 (2H, dd, aromatic H) 7.4-7.2 (20H, m, aromatic H) 4.62 (1H, s, H-1) 3.97 (1H, t, J3,4 = 9.5Hz, H-4) 3.80 (1H, dd, J2,3 = 3Hz, J3,4 = 9.5Hz, H-3) 3.31 (1H, m, -CH2N) 1.7-1.2 (12H, m, -(CH2)6-)
【００７６】（ii）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベン
ジル−α−Ｄ−マンノピラノシルクロリド（１０）８．
９ｇ（１４．５ミリモル）の塩化メチレン２０ml溶液
を、アルゴン気流下、室温で、８−フタルイミドオクタ
ノール（４）１０．０ｇ（３６．２５ミリモル）、炭酸
銀７．８ｇ（２６．１ミリモル）および硫酸カルシウム
７．８ｇの塩化メチレン５０ml懸濁液に滴下した。反応
混合物をアルミホイルで遮光して、更に室温で１９時間
撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過した後、
濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝
４：１）で精製して上記と同一の標記化合物（１１）
７．４９ｇ（６５．７％）を得た。
【００７７】参考例８ ８−アミノオクチル ２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−マンノピラノ
シド（１３） 化合物（１１）１．３９ｇ（１．７４ミリモル）および
ヒドラジン酢酸塩８．０ｇ（８７ミリモル）をメタノー
ル９０mlに溶解した後、油浴上で４時間加熱還流した。
室温まで冷却した後、反応混合物を大量の水に注ぎ、析
出した生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し
て水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で
溶媒を留去した。得られた結晶性残渣にエーテルを加え
て濾取して化合物（１３）１．１ｇ（９５％）を得た。
【００７８】１３： m.p. 89 - 90℃ ［α］D 23 -42.2 ° (c 0.49, MeOH) IR(film)cm-1 : 1661, 1603, 1497, 1454, 1302, 1113,
10591 H-NMR(CDCl3):δ 7.5-7.1 (20H, m, aromatic H) 4.37 (1H, s, H-1) 3.90 (1H, dd, J2,3 = 2.5Hz, H-2) 3.85 (1H, t, J3,4 = 9.5Hz, H-4) 3.50 (1H, dd, J2,3 = 2.5Hz, J3,4 = 9.5Hz, H-3) 2.66 (2H, t, -CH2N) 1.7-1.2 (12H, m, -(CH2)6-)
【００７９】参考例９ ８−ベンジルオキシカルボニル
アミノオクチル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジ
ル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１４） 化合物（１３）０．２９ｇおよびトリエチルアミン０．
０７ｇのクロロホルム２０ml溶液に、室温で撹拌しなが
らベンジルオキシカルボニルクロリド０．０４４ｇを加
えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を水で洗浄
した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：
１）で精製して標記化合物（１４）０．２９ｇ（８３
％）を得た。
【００８０】１４：無定形粉末 ［α］D 22 - 38.7° (c 1.27, CHCl3)1 H-NMR(CDCl3):δ 7.16-7.48 (25H, m, aromatic H) 4.38 (1H, s, H-1) 3.17 (2H, m) 1.67-1.25 (12H, m, -(CH2)6-)
【００８１】実施例２ ８−アミノオクチル β−Ｄ−
マンノピラノシド（１５） 塩酸塩化合物（１３）２０
０mg（０．２９９ミリモル）のメタノール１５ml溶液
に、１Ｍ塩酸０．３mlおよび１０％パラジウム−炭素５
０mgを加え、室温で８時間水素添加した。触媒を濾去
後、濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物（１５）
の塩酸塩１５３mgを得た。
【００８２】１５（塩酸塩）：無定形粉末 ［α］D 24 - 10.3° (c 0.62, MeOH) IR(KBr)cm-1 : 3358, 1614, 10741 H-NMR(CD3OD):δ 4.49 (1H, s, H-1) 3.44 (1H, dd, J5,6b = 3.5Hz, H-6b) 3.19 (1H, ddd, H-5) 2.90 (2H, t, J = 7.5Hz, -CH2N) 1.7-1.3 (12H, m, -(CH2)6-)
【００８３】実施例３ ８−アミノオクチル β−Ｄ−
マンノピラノシド（１５）のｐ−トルエンスルホン酸塩 化合物（１４）２．６４ｇ（３．３ミリモル）およびｐ
−トルエンスルホン酸０．６３ｇ（３．３ミリモル）を
メタノール２０mlに溶解した後、１０％パラジウム−炭
素５０mgを加え、室温で３時間水素添加した。触媒を濾
過した後、濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物
（１５）のｐ−トルエンスルホン酸塩１．５７ｇ（定量
的）を得た。
【００８４】１５（ｐ−トルエンスルホン酸塩）：無定
形粉末 ［α］D 24 - 10.3° (c 0.62, MeOH) IR(KBr)cm-1 : 3358, 1614, 10741 H-NMR(CD3OD):δ 7.71 (2H, d, J = 7.8Hz, aromatic H) 7.23 (2H, d, J = 7.8Hz, aromatic H) 4.49 (1H, d, J1,2 = 0.7Hz, H-1) 3.24 (2H, m) 2.90 (2H, t, J = 7.5Hz, -CH2N) 1.65-1.4 (12H, m, -(CH2)6-)
【００８５】実施例４ ８−アミノオクチル−β−Ｄ−
マンノピラノシド（１５） 実施例２の方法で合成した８−アミノオクチル β−Ｄ
−マンノピラノシド（１５）の塩酸塩を含水メタノール
に溶解した後、イオン交換樹脂ＩＲＣ−５０（ＮＨ4
型）のカラム（４．５cm×４０cm）を通した。水８００
mlで溶出した後、６％アンモニア水１７００mlで溶出し
た。１０００mlの溶出液を流した後の分画を集めて、減
圧下で濃縮乾固して、標記化合物（１５）の遊離塩基
１．３０５ｇ（５８％）を得た。
【００８６】１５（遊離塩基）：無定形粉末 ［α］D 21 - 38.9° (c 1.01, MeOH)1 H-NMR(D2O):δ 4.66 (1H, d, J1,2 = 1.0Hz, H-1) 3.97 (1H, d, J2,3 = 3.0Hz, H-2) 3.92 (1H, dd, J5,6a = 2.2Hz, J6a,6b = 12Hz, H-6a) 3.87 (1H, dd, J = 3.2Hz, 10Hz, -CH2O) 3.72 (1H, dd, J5,6b = 6.6Hz, H-6b) 3.65 (1H, m, -CH2O) 3.63 (1H, dd, J2,3 = 3.2, J3,4 = 9.8Hz, H-3) 3.56 (1H, t, J3,4 = 9.8Hz, H-4) 3.35 (1H, ddd, H-5) 2.68 (2H, t, J = 7.0Hz, -CH2N) 1.60-1.30 (12H, m, -(CH2)6-)
【００８７】参考例１０ ８−フタルイミドオクチル
３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デ
オキシ−β−Ｄ−マンノピラノシド（１７）および８−
フタルイミドオクチル ３，４，６−トリ−Ｏ−アセチ
ル−２−アジド−２−デオキシ−α−Ｄ−マンノピラノ
シド（１８）
【００８８】文献記載の方法（Carbohydr. Res., 136,
153(1985))で合成した３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル
−２−アジド−２−デオキシ−α−Ｄ−マンノピラノシ
ルブロミド（１６）９．５ｇ（２４．１ミリモル）のト
ルエン８０ml溶液を、窒素気流下撹拌しながら−１５℃
で、８−フタルイミドオクタノール（４）６．６３ｇ
（２４．０９ミリモル）、粉末状モレキュラ−シ−ブ４
Ａを１０ｇ、銀シリケート１０ｇのトルエン８０ml懸濁
液に滴下した。反応混合物を同温度で３時間撹拌した。
冷却浴を除き更に室温で１５時間撹拌した。反応混合物
をセライトを用いて濾過した後、濾液を減圧下で濃縮乾
固した。得られた残渣をローバーカラムＣ（ヘキサン−
酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物（１７）
５．０１ｇ（３５．６％）および標記化合物（１８）
１．８４ｇ（１２．４％）を得た。
【００８９】１７：シロップ状 ［α］D 23 - 49° (c 0.5, CHCl3) IR(CHCl3)cm-1 : 2250, 1750, 1715, 1398, 13701 H-NMR(CDCl3):δ 7.82 (2H, dd, aromatic H) 7.69 (2H, dd, aromatic H) 5.23 (1H, t, J3,4 = 9.5Hz, H-4) 4.96 (1H, dd, J2,3 = 3.5Hz, H-3) 4.64 (1H, d, J1,2 = 1.5Hz, H-1) 4.25 (1H, dd, J5,6a = 5Hz, J6a,6b = 12.5Hz, H-6a) 4.11 (1H, dd, J5,6b = 2.5Hz, H-6b) 4.07 (1H, dd, J2,3 = 3.5Hz, H-2) 3.89 (1H, m, CH2N) 3.65 (1H, t, J = 7.5Hz, -CH2O) 3.58 (1H, ddd, H-5) 3.48 (1H, m, -CH2N) 2.09 (3H, s, OAc) 2.07 (3H, s, OAc) 2.02 (3H, s, OAc) 1.7-1.2 (12H, m, -(CH2)6-)
【００９０】１８：シロップ状 ［α］D 23 + 47.7° (c 0.56, CHCl3) IR(CHCl3)cm-1 : 2250, 1750, 1715, 1398, 13701 H-NMR(CDCl3):δ 7.83 (2H, dd, aromatic H) 7.70 (2H, dd, aromatic H) 5.38 (1H, dd, J2,3 = 4Hz, J3,4 = 9.5Hz, H-3) 5.30 (1H, t, J3,4 = 9.5Hz, H-4) 4.81 (1H, d, J1,2 = 1.5Hz, H-1) 4.24 (1H, dd, J5,6a = 5Hz, J6a,6b = 12.5Hz, H-6a) 4.07 (1H, dd, J5,6b = 2.5Hz, H-6b) 4.00 (1H, dd, J2,3 = 3.5Hz, H-2) 3.72-3.62 (3H, m, -CH2O, -CH2N) 3.41(1H, m, -CH2N) 3.58 (1H, ddd, H-5) 2.09 (3H, s, OAc) 2.08 (3H, s, OAc) 2.04 (3H, s, OAc) 1.7-1.2 (12H, m, -(CH2)6-)
【００９１】参考例１１ ８−フタルイミドオクチル
２−アジド−２−デオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシド
（１９） 化合物（１７）４．０ｇ（６．７９５ミリモル）のメタ
ノール５５ml溶液に１Ｍナトリウムメトキシド−メタノ
ール溶液１．７mlを加え室温に１６時間放置した。反応
液にイオン交換樹脂アンバーライトＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ
+ 型）を加えて中和した後、樹脂を濾去しメタノールで
洗浄した。濾液および洗液を合わせ減圧下で濃縮乾固し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール＝１０：１）で精製し
て、標記化合物（１９）１．８２ｇ（５８％）を得た。
【００９２】１９：シロップ状 ［α］D 28 - 72.5° (c 1.03, CHCl3) IR(CHCl3)cm-1 : 3500, 2114, 1772, 1711, 1398, 10721 H-NMR(CD3OD):δ 7.77 (2H, dd, aromatic H) 7.83 (2H, dd, aromatic H) 4.64 (1H, d, J1,2 = 1.5Hz, H-1) 3.89 (1H, m, -CH2N) 3.56 (1H, dd, J2,3 = 3.5Hz, J3,4 = 9.5Hz, H-3) 3.50 (1H, m, -CH2N) 3.39 (1H, t, J = 9.5Hz, H-4) 3.16 (1H, ddd, J5,6a = 2.5Hz, J5,6b= 6.3Hz, H-5) 1.7-1.25 (12H, m, -(CH2)6-)
【００９３】参考例１２ ８−フタルイミドオクチル
２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−マンノピラ
ノシド（２０） 化合物（１９）１．６８ｇ（３．６３ミリモル）のエタ
ノール４３ml溶液に、塩化ニッケル六水和物３８０mg
（１．６ミリモル）をエタノール１０mlに溶解した液
０．６８mlを加えた後、水素化ホウ素ナトリウム４１２
mg（１０．８９ミリモル）をエタノール４０mlに溶解し
た液を撹拌しながらゆっくりと滴下した。室温で３０分
間撹拌した後、反応液に酢酸を加えて中和した。反応混
合物に無水酢酸２mlを加え室温に１８時間放置した。反
応混合物を減圧下で濃縮乾固した後、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール＝７：１）で精製して、標記化合物（２０）５
８７mg（３４％）を得た。
【００９４】２０：無定形粉末 ［α］D 26.5 - 28.2° (c 1.42, MeOH) IR(KBr)cm-1 : 3425, 1672, 10601 H-NMR(CD3OD):δ 7.7-7.5 (4H, m, aromatic H) 4.58 (1H, d, J1,2 = 1.5Hz, H-1) 4.36 (1H, dd, J2,3 = 3.5Hz, H-2) 3.48 (1H, t, J3,4 = 9.5Hz, H-4) 2.00 (3H, s, NAc) 1.8-1.2 (12H, m, -(CH2)6-)
【００９５】実施例５ ８−アミノオクチル ２−アセ
トアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシド
（２１） 化合物（２０）５８０ｇ（１．２１２ミリモル）のエタ
ノール１０ml溶液に、ヒドラジン・水和物２mlを加えて
７０℃で５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反
応液にトルエンを加えて希釈し、減圧化で溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール＝７：１）で精製して、
標記化合物（２１）１４０mg（３４％）を得た。同時に
化合物（２０）１２１mgを回収した。
【００９６】２１：無定形粉末 ［α］D 21 - 35.8° (c 0.45, MeOH) IR(KBr)cm-1 : 3350, 1715, 1660, 1545, 1370, 10701 H-NMR(CD3OD):δ 4.47 (1H, s, H-1) 4.56 (1H, dd, J1,2 = 1.5Hz, J2,3 = 3.5Hz, H-2) 1.98 (3H, s, NAc) 1.6-1.2 (12H, m, -(CH2)6-)
【００９７】参考例１３ ８−フタルイミドオクチル
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシド（２３） ８−フタルイミドオクタノール（４）２．７５ｇ（１０
ミリモル）、シアン化第２銀２．５３ｇ（１０ミリモ
ル）および無水硫酸カルシウム５ｇの乾燥ベンゼン５０
ml−乾燥ニトロメタン５０mlの懸濁液を、アルゴン気流
下室温で３０分間撹拌した。この懸濁液に２，３，４，
６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシ
ルブロミド（２２）６ｇ（１４．６ミリモル）を乾燥ベ
ンゼン２０mlに溶解した液を室温で撹拌しながら滴下し
た。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物
をセライトを用いて濾過した後、濾液を減圧下で濃縮乾
固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）で精製して、
標記化合物（２３）５．４８ｇ（９０．５％）を無色油
状物として得た。
【００９８】２３：シロップ状 ［α］D 27 - 1.02° (c 2.25, CHCl3) IR(CHCl3)cm-1 : 1750, 17101 H-NMR(CDCl3):δ 7.80-7.85 (2H, m, aromatic H) 7.65-7.70 (2H, m, aromatic H) 5.36 (1H, d, J3,4 = 3.4Hz, H-4) 5.18 (1H, dd, J2,3 = 10.5Hz, J1,2 = 7.8Hz, H-2) 4.99 (1H, dd, J2,3 = 10.5Hz, J3,4 = 3.4Hz, H-3) 4.43 (1H, d, J1,2 = 7.8Hz, H-1) 4.05-4.20 (2H, m, -CH2O) 3.82-3.90 (2H, m, -CH2O) 3.65 (2H, t, J = 7.6Hz, -CH2N) 3.40-3.50 (1H, m, H-5) 2.12 (3H, s, OAc) 2.03 (6H, s, OAc×2) 1.96 (3H, s, OAc) 1.50-1.70 (4H, m, CH2 ×2) 1.20-1.40 (8H, m, CH2 ×4)
【００９９】参考例１４ ８−フタルイミドオクチル
β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２４） 化合物（２３）５．４ｇ（８．９ミリモル）のメタノー
ル１００ml溶液に２８％ナトリウムメトキシド−メタノ
ール溶液０．５mlを加え、室温で１６時間撹拌した。反
応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を水５
０mlに溶解した後、イオン交換樹脂アンバーライトＩＲ
−１２０Ｂ（Ｈ+ 型）を加えて中和した。樹脂を濾去し
た後、濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物（２
４）１．６１ｇ（４１．３％）を得た。
【０１００】２４： m.p. 123 - 125℃ ［α］D 27 - 11.4° (c 1.09, CHCl3)1 H-NMR(CD3OD):δ 7.80-7.90 (2H, m, aromatic H) 7.75-7.80 (2H, m, aromatic H) 4.16 (1H, d, J1,2 = 7.6Hz, H-1) 3.82-3.88 (1H, m) 3.79 (1H, d, J = 2.7Hz) 3.65-3.75 (2H, m) 3.62 (2H, t, J = 7.3Hz, -CH2O) 3.40-3.52 (4H, m) 1.50-1.70 (4H, m, CH2 ×2) FAB-Mass : m/z 460(M+Na)+, 438(M+H)+, 276, 258, 16
0
【０１０１】実施例６ ８−アミノオクチル β−Ｄ−
ガラクトピラノシド（２５） 化合物（２４）９７０mg（２．２２ミリモル）のエタノ
ール３０ml溶液に、ヒドラジン・水和物５００mgを加え
て油浴上６６時間加熱還流した。室温まで冷却した後、
生じた不溶物を濾去した。濾液を減圧下に濃縮乾固し
た。得られた粗生成物を精製水３０mlに溶解した後、濃
塩酸を加えて中和した。反応混合物をイオン交換樹脂Ｉ
ＲＣ−５０（ＮＨ4 +型）３００mlのカラムに通した。目
的物を２Ｍアンモニア水８００mlで溶出した。得られた
溶出液を減圧下に濃縮乾固して、標記化合物（２５）の
４４０mg（６４．６％）を得た。
【０１０２】２５： m.p. 135 - 142℃(EtOH - イソプ
ロピルエーテル) ［α］D 22 - 13.5° (c 0.55, MeOH)1 H-NMR(CD3OD):δ 4.19 (1H, d, J1,2 = 7.6Hz, H-1) 3.85-3.92 (1H, m) 3.81 (2H, d, J = 3.2Hz) 3.42-3.55 (4H, m) 3.70-3.76 (2H, q) 2.63(2H, t, J= 7.1Hz, -CH2N) 1.58-1.65 (2H, m, -CH2) 1.42-1.50 (2H, m, -CH2) 1.35-1.42 (2H, m, -CH2) 1.33 (6H, m, -CH2 ×3) FAB-Mass : m/z 308(M+H)+, 146
【０１０３】参考例１５ ８−フタルイミドオクチル
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラ
ノシド（２７）、８−フタルイミドオクチル ２，３，
４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシド
（２８）、および８−フタルイミドオクチル ３，４−
ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラノシド（２９） ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラ
ノシルブロミド（２６）１．８５ｇ（５．４５ミリモ
ル）のベンゼン３０ml溶液に、シアン化第二水銀１．３
８ｇ（５．４５ミリモル）、粉末状モレキュラーシーブ
４Ａ（３．５ｇ）および８−フタルイミドオクタノール
（４）１．５０ｇ（５．４５ミリモル）を加え、アルゴ
ン気流中室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し
て不溶物を除いた後、濾液に酢酸エチル４０mlを加え
た。反応液を水４０mlで洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られたシロップ
状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエ
ン−酢酸エチル＝１０：１）で精製して、標記化合物
（２７）６９４mg（２３．９％）、化合物（２８）３１
７mg（１０．９％）および化合物（２９）３１３mg（１
１．７％）を得た。
【０１０４】２７：［α］D + 81.5° (CHCl3) IR(KBr)cm-1 : 2940, 1760, 1710, 1230, 10501 H-NMR(CDCl3):δ 7.70-7.72 (2H, m, aromatic H) 7.83-7.85 (2H, m, aromatic H) 5.47 (1H, t, J2,3 = 10.2Hz, H-3) 4.97 (1H, d, J1,2 = 3.7Hz, H-1) 4.9-5.0 (1H, m, H-4) 4.78 (1H, dd, J2,3 = 10.2Hz, J1,2 = 3.7Hz, H-2) 3.76 (1H, dd, J = 11.0Hz, J = 6.1Hz, H-5b) 3.6-3.8 (4H, m, H-5a, -CH2O and -CH2N) 3.5-3.6 (1H, m, -CH2O) 2.02 (3H, s, OAc) 2.03 (3H, s, OAc) 2.05 (3H, s, OAc) 1.5-1.7 (4H, m, -CH2×2) 1.3-1.4 (8H, m, -CH2×4)
【０１０５】２８：［α］D - 22.4° (CHCl3) IR(KBr)cm-1 : 2940, 1760, 1710, 1230, 10501 H-NMR(CDCl3):δ 7.83-7.85 (2H, m, aromatic H) 7.70-7.72 (2H, m, aromatic H) 5.12 (1H, t, J = 8.6Hz, H-3) 4.9-5.0 (1H, m, H-4) 4.90 (1H, dd, J2,3 = 8.6Hz, J1,2 = 6.8Hz, H-2) 4.45 (1H, d, J = 6.8Hz, H-1) 4.11 (1H, dd, J = 11.8Hz, J = 5.1Hz, H-5b) 3.7-3.8 (1H, m, -CH2O) 3.67 (2H, t, J= 7.1Hz, -CH2N) 3.4-3.5 (1H, m, -CH2O) 3.35 (1H, dd, J = 11.8Hz, J = 8.8Hz, H-5a) 2.03 (3H, s, OAc) 2.04 (3H, s, OAc) 2.05 (3H, s, OAc) 1.5-1.7 (4H, m, -CH2×2) 1.3-1.4 (8H, m, -CH2×4)
【０１０６】２９：［α］D + 79.8° (CHCl3) IR(KBr)cm-1 : 2940, 1760, 1710, 1230, 10501 H-NMR(CDCl3):δ 7.83-7.85 (2H, m, aromatic H) 7.70-7.72 (2H, m, aromatic H) 5.22 (1H, t, J = 9.5Hz, H-3) 4.7-4.8 (1H, m, H-4) 3.6-3.8 (4H, m, H-5b, -CH2O, -CH2N) 3.5-3.6 (2H, m, H-2, H-5a) 4.82 (1H, d, J = 3.7Hz, H-1) 3.4-3.5 (1H, m, -CH2O) 2.03 (3H, s, OAc) 2.09 (3H, s, OAc) 1.5-1.7 (4H, m, -CH2×2) 1.3-1.4 (8H, m, -CH2×4)
【０１０７】実施例７ ８−アミノオクチル β−Ｄ−
キシロピラノシド（３０） 化合物（２７）６８０mg（１．２７ミリモル）のメタノ
ール１０ml溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタ
ノール溶液０．１６mlを加え室温で２時間撹拌した。反
応溶液をアンバーライトＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ+ ）で中和
した。樹脂を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮乾固し
た。得られたシロップ状残渣をエタノール１mlに溶解さ
せた後、ヒドラジン・水和物３１８mg（６．３５ミリモ
ル）を加え、１００℃で２時間加熱還流した。さらにヒ
ドラジン・水和物３１８mg（６．３５ミリモル）を加
え、２時間加熱還流した。析出した不溶物を濾去した
後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られたシロップ状
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノールー濃アンモニア水＝１０：１０：１）
で精製した。ニンヒドリン試薬に陽性の分画を集め減圧
下で溶媒を留去した。得られた粉末状物質を水３０mlに
溶解し、３Ｍ塩酸を加えて中和した。この溶液をアンバ
ーライトＩＲＣ−５０（ＮＨ4 +型）１００mlのカラムに
通過させ２００mlの水で洗浄した。次いで２Ｍアンモニ
ア水で溶出した。溶出液を集め減圧下で溶媒を留去し
て、標記化合物（３０）２７４mg（７７．８％）を得
た。
【０１０８】３０：［α］D + 72.5° (H2O) IR(KBr)cm-1 : 3300, 2940, 1580, 10301 H-NMR(D2O):δ 4.88 (1H, d, J1,2 = 3.4Hz, H-1) 3.5-3.7 (7H, m, H-2, H-3, H-4, H-5, -CH2O) 2.98 (2H, t, J = 7.8Hz, -CH2N) 1.6-1.7 (4H, m, -CH2×2) 1.3-1.5 (8H, m, -CH2×4)
【０１０９】参考例１６ ８−フタルイミドオクチル
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−フコピラノ
シド（３２）および８−フタルイミドオクチル２，３，
４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシド（３
３） ２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノ
シルブロミド（３１）４．２６ｇ（８．５７ミリモル）
のベンゼン４０ml溶液に、シアン化第二水銀２．１７ｇ
（８．５７ミリモル）、粉末状モレキュラーシーブ４Ａ
を４．０ｇ及び８−フタルイミドオクタノール（４）
２．３６ｇ（８．５７ミリモル）を加え、アルゴン気流
中室温で２２時間撹拌した。反応混合物を濾過して不溶
物を除いた後、濾液に酢酸エチル３０mlを加えた。反応
液を水８０mlで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。得られたシロップ状残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチル＝６：１）で精製して、標記化合物（３２）
１．８３ｇ（３０．９％）および標記化合物（３３）８
４２mg（１４．２％）を得た。
【０１１０】３２：［α］D + 4.0 ° (CHCl3) IR(KBr)cm-1 : 2980, 1770, 1710, 1400, 10691 H-NMR(CDCl3):δ 7.6-7.7 (2H, m, aromatic H) 7.8-7.9 (2H, m, aromatic H) 7.2-7.4 (15H, m, aromatic H) 4.9-5.0 (2H, m, -CH2ph) 4.6-4.8 (4H, m, -CH2ph) 4.29 (1H, d, J1,2 = 7.6Hz, H-1) 3.78 (1H, dd, J2,3 = 9.8Hz, J1,2 = 7.6Hz, H-2) 3.65 (1H, t, J = 7.3Hz, -CH2N) 3.54 (1H, d, J3,4 = 2.9Hz, H-4) 3.50 (1H, dd, J2,3 = 9.8Hz, J3,4 = 2.9Hz, H-3) 3.4-3.5 (2H, m, H-5 and -CH2O) 3.9-4.0 (1H, m, -CH2O) 1.5-1.7 (4H, m, -CH2×2) 1.2-1.4 (8H, m, -CH2×4) 1.16 (3H, d, J = 6.4Hz, H-6)
【０１１１】３３：［α］D - 35.2° (CHCl3) IR(KBr)cm-1 : 2970, 1770, 1400, 11001 H-NMR(CDCl3):δ 7.8-7.9 (2H, m, aromatic H) 7.6-7.7 (2H, m, aromatic H) 7.2-7.4 (15H, m, aromatic H) 4.77 (1H, d, J1,2 = 3.4Hz, H-1) 4.6-5.0 (6H, m, -CH2ph×3) 4.01 (1H, dd, J2,3 = 10.3Hz, J1,2 = 3.4Hz, H-2) 3.93 (1H, dd, J2,3 = 10.3Hz, J3,4 = 2.7Hz, H-3) 3.86 (1H, q, J = 6.4Hz, H-5) 3.6-3.7 (3H, m, H-4 and -CH2N) 3.5-3.6 (1H, m, -CH2O) 3.4-3.5 (1H, m, -CH2O) 1.5-1.7 (4H, m, -CH2×2) 1.3-1.4 (8H, m, -CH2×4) 1.09 (3H, d, J5,6 = 6.4Hz, H-6)
【０１１２】参考例１７ ８−フタルイミドオクチル
β−Ｌ−フコピラノシド（３４） 化合物（３２）１．７０ｇ（２．４６ミリモル）のエタ
ノール１０ml溶液に、酢酸１mlおよび１０％パラジウム
−炭素１ｇ加え、パールの装置（５０ｐｓｉ）で接触還
元した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮乾固し
た。得られたシロップ状残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール＝４０：１）
で精製して、標記化合物（３４）８９４mg（８６．２
％）を得た。
【０１１３】３４：［α］D + 12.5° (MeOH) IR(KBr)cm-1 : 3510, 2940, 1690, 1400, 10801 H-NMR(CD3OD):δ 7.8-7.9 (4H, m, aromatic H) 4.16 (1H, d, J1,2 = 7.6Hz, H-1) 3.8-3.9 (1H, m, -CH2O) 3.66 (2H, t, J = 7.1Hz, -CH2N) 3.5-3.6 (2H, m, H-4 and H-5) 3.4-3.5 (3H, m, H-2 H-3 and -CH2O) 1.6-1.7 (4H, m, -CH2×2) 1.3-1.4 (8H, m, -CH2×4) 1.25 (3H, d, J5,6 = 6.4Hz, H-6)
【０１１４】実施例８ ８−アミノオクチル β−Ｌ−
フコピラノシド（３５） 化合物（３４）８００mg（１．９０ミリモル）のエタノ
ール１０ml溶液に、ヒドラジン・水和物４７６mg（９．
５０ミリモル）を加え、１００℃で２時間加熱還流し
た。更にヒドラジン・水和物４７６mg（９．５０ミリモ
ル）を加え、同温で２２時間加熱還流した。析出した不
溶物を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得ら
れたシロップ状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水＝２
０：１０：１）で精製した。ニンヒドリン試薬陽性分画
を集めて減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を水１
０mlに溶解した後、３Ｍ塩酸を加えて中和した。この溶
液をアンバーライトＩＲＣ−５０（ＮＨ4 +型）５０mlの
カラムを通過させた。カラムを水１００mlで洗浄した
後、２Ｍアンモニア水で目的物を溶出した。溶出液を減
圧下で濃縮乾固して、標記化合物（３５）５０５mg（９
１．３％）を得た。
【０１１５】３５：［α］D + 10.6° (H2O) IR(KBr)cm-1 : 3480, 2980, 1610, 1380, 10801 H-NMR(D2O):δ 4.36 (1H, d, J1,2 = 8.1Hz, H-1) 3.88 (1H, dt, J = 10.0Hz, J = 6.8Hz, -CH2O) 3.78 (1H, q, J = 6.8Hz, H-5) 3.74 (1H, d, J3,4 = 3.2Hz, H-4) 3.65 (1H, dt, J = 10.0Hz, J = 6.8Hz, -CH2O) 3.63 (1H, dd, J2,3 = 10.0Hz, J3,4 = 3.2Hz, H-3) 3.45 (1H, dd, J1,2 = 8.1Hz, J2,3 = 3.2Hz, H-2) 2.98 (2H, t, J = 7.8Hz, -CH2N) 1.6-1.7 (4H, m, -CH2×2) 1.3-1.4 (8H, m, -CH2×4) 1.25 (3H, d, J5,6 = 6.4Hz, H-6)
【０１１６】参考例１８ ８−フタルイミドオクチル
３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ
−α−Ｌ−フコピラノシド（３７）および８−フタルイ
ミドオクチル ３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド
−２−デオキシ−β−Ｌ−フコピラノシド（３８） 文献記載の方法（R.U.Lemieux ら、Canadian. J. Che
m., 57,1244(1979))で合成した３，４−ジ−Ｏ−アセチ
ル−２−アジド−２−デオキシ−β−Ｌ−フコピラノシ
ルブロミド（３６）９１１mg（２．７１ミリモル）のベ
ンゼン１０ml溶液に、シアン化第二水銀６８５mg（２．
７１ミリモル）、粉末状モレキュラーシーブ４Ａを１ｇ
および８−フタルイミドオクタノール（４）７４６mg
（２．７１ミリモル）を加え、アルゴン気流中室温で１
５時間撹拌した。反応混合物を濾過して不溶物を除いた
後、濾液に酢酸エチル２０mlを加えた。反応液を水３０
mlで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮乾固した。得られたシロップ状残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：
１）で精製して、標記化合物（３７）３０８mg（２１．
４％）および標記化合物（３８）６１０mg（４２．４
％）を得た。
【０１１７】３７：［α］D - 110.4 ° (CHCl3) IR(KBr)cm-1 : 2980, 2110, 1750, 12341 H-NMR(CDCl3):δ 7.70 (2H, dd, J = 5.4Hz, J = 2.9Hz, aromatic H) 7.84 (2H, dd, J = 5.4Hz, J = 2.9Hz, aromatic H) 5.36 (1H, dd, J2,3 = 11.2Hz, J3,4 = 3.2Hz, H-3) 5.30 (1H, d, J3,4 = 3.2Hz, H-4) 4.93 (1H, d, J1,2 = 3.4Hz, H-1) 4.14 (1H, q, J = 6.6Hz, H-5) 3.6-3.7 (3H, m, -CH2N and -CH2O) 3.57 (1H, dd, J2,3 = 11.2Hz, J1,2 = 3.4Hz, H-2) 3.4-3.5 (1H, m, -CH2O) 2.05 (3H, s, OAc) 2.16 (3H, s, OAc) 1.6-1.7 (4H, m, -CH2×2) 1.13 (3H, d, J5,6 = 6.5Hz, H-6) 1.2-1.4 (8H, m, -CH2×4)
【０１１８】３８：［α］D + 9.1 ° (CHCl3) IR(KBr)cm-1 : 3020, 2110, 1750, 12421 H-NMR(CDCl3):δ 7.70 (2H, dd, J = 5.4Hz, J = 2.9Hz, aromatic H) 7.84 (2H, dd, J = 5.4Hz, J = 2.9Hz, aromatic H) 5.17 (1H, d, J3,4 = 3.2Hz, H-4) 4.75 (1H, dd, J2,3 = 10.7Hz, J3,4 = 3.2Hz, H-3) 4.31 (1H, d, J1,2 = 7.8Hz, H-1) 3.9-4.0 (1H, m, -CH2O) 3.73 (1H, q, J5,6 = 6.6Hz, = 6.6 H-5) 3.6-3.7 (3H, m, H-2 and -CH2N) 3.5-3.6 (1H, m, -CH2O) 2.05 (3H, s, OAc) 2.16 (3H, s, OAc) 1.6-1.7 (4H, m, -CH2×2) 1.20 (3H, d, J = 6.4Hz, H-6) 1.2-1.4 (8H, m, -CH2×4)
【０１１９】実施例９ ８−アミノオクチル ２−アセ
トアミド−２−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシド（４
０） 化合物（３７）３００mg（０．５６５ミリモル）のメタ
ノール５ml溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタ
ノール溶液０．０８mlを加え、室温で２４時間撹拌し
た。反応溶液をアンバーライトＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ+
型）で中和した。樹脂を濾去した後、濾液を減圧下で濃
縮乾固した。得られたシロップ状残渣をエタノール１５
mlに溶解した後、水素化ホウ素ナトリウム６４．１mg
（１．７０ミリモル）および塩化ニッケル・六水和物４
０mgのエタノール溶液０．５mlを加え、室温で２時間撹
拌した。反応溶液を６Ｍ塩酸で中和した後、沈殿物を濾
去した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られたシロップ
状残渣をメタノール５mlに溶解した。この溶液に無水酢
酸１mlを加え室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下
で濃縮乾固して得られたシロップ状残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝
３０：１）で精製して、８−フタルイミドオクチル２−
アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシド
（３９）２５７mgを得た。化合物（３９）２５７mgをエ
タノール５mlに溶解し、ヒドラジン・水和物１４１mg
（２．８３ミリモル）を加えて１００℃で２時間加熱還
流した。さらにヒドラジン・水和物１４１mg（２．８３
ミリモル）を加え、同温で２時間加熱還流した。反応混
合物を濾過して不溶物を除いた後、濾液を減圧下で濃縮
乾固した。得られたシロップ状残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−濃ア
ンモニア水＝３０：１０：１）で精製し、ニンヒドリン
陽性分画を集めて減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣
を水１０mlに溶解し、３Ｍ塩酸で中和した。この溶液を
アンバーライトＩＲＣ−５０（ＮＨ4 +型）５０mlのカラ
ムを通した。水１００mlで洗浄した後、２Ｍアンモニア
水で目的物を溶出した。溶出液を減圧下で濃縮乾固し
て、標記化合物（４０）４１．１mg（２３％）を得た。
【０１２０】４０：［α］D - 74.8° (H2O) IR(KBr)cm-1 : 3400, 1640, 10301 H-NMR(D2O) : δ 4.1-4.2 (2H, m, H-2 and H-5) 3.92 (1H, dd, J2,3 = 11.2Hz, J3,4 = 3.2Hz, H-3) 3.82 (1H, d, J3,4 = 3.2Hz, H-4) 3.6-3.7 (1H, m, -CH2O) 3.4-3.5 (1H, m, -CH2O) 3.00 (2H, t, J = 7.6Hz, -CH2N) 2.05 (3H, s, NAc) 1.5-1.7 (4H, m, -CH2×2) 1.24 (3H, d, J5,6 = 6.6Hz, H-6) 1.2-1.4 (8H, m, -CH2×4)
【０１２１】参考例１９ ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４
５） 市販ポリ−Ｌ−グルタミン酸 ナトリウム塩（平均分子
量分布（粘度法）＝１３，３００）（４１）１０ｇ
（０．７５１ミリモル）の水溶液２００mlに、氷冷下、
撹拌しながら１Ｍ塩酸５１mlを滴下して溶液のｐＨ値を
約２に調整した。析出した沈殿物を遠心分離により集め
た。沈殿物を十分量の冷水で洗浄した後、精製水に懸濁
させて凍結乾燥してポリ−Ｌ−グルタミン酸（４５）
６．５ｇを得た。化合物（４５）の物理恒数を表１に示
した。
【０１２２】
【表１】
【０１２３】参考例２０ ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４
６）、（４７）および（４８） 参考例１９の場合と同様にして、市販ポリ−Ｌ−グルタ
ミン酸ナトリウム塩（平均分子量分布（粘度法）＝３
６，２４０）（４２）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリ
ウム塩（平均分子量分布（粘度法）＝６１，０００）
（４３）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩（平均
分子量分布（粘度法）＝７７，８００）（４４）を水溶
液中、それぞれ１Ｍ塩酸と処理して遊離酸にして標記化
合物（４６）、（４７）および（４８）を得た。得られ
た化合物の物理恒数を表１に示した。
【０１２４】参考例２１ ポリ−γ−［２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｌ−グルタミン酸ナ
トリウム塩（４９） ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４５）１００mg（０．００７
５１ミリモル）、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
ルアミン１０mg（０．０７２ミリモル）および２−エト
キシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノ
リン１９mg（０．０７６８ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３．５mlに溶解し、室温で１８時間撹
拌した。反応液０．０１Ｍ等張燐酸緩衝液（ｐＨ７．
４）１０mlで希釈した後、ゲル濾過カラムクロマトグラ
フィー（セファデックスＧ−１００、５０cm×２．５c
m）にかけ、各分画５mlずつ溶出した。分画No. １５〜
２７を集めてスペクトラ／ポア３（分子量カットオフ＝
約３，５００）透析膜を用いて、精製水に対して４℃で
１６時間透析した。透析内液を取り出し、凍結乾燥して
標記化合物（４９）７５mgを得た。導入された２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ残基量を吸光度２
７５ｎｍを用いて定量すると、ポリ−Ｌ−グルタミン酸
１モル当り５モルの２−（４−ヒドロキシフェニル）エ
チルアミノ基が導入されていることが判明した。化合物
（４９）の物理恒数を表２に示した。
【０１２５】
【表２】
【０１２６】参考例２２ ポリ−γ−［２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｌ−グルタミン酸ナ
トリウム塩（５０） ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４６）１００mg（０．００７
５１ミリモル）、Ｏ−スルホベンズイミド１４５mg
（０．７９１ミリモル）およびＮ，Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール１４１mg（０．８６９ミリモル）を、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶解し、室温で１時間
３０分撹拌した。この溶液に２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エチルアミン２００mg（１．４５８ミリモル）お
よび１，１，３，３−テトラメチルグアニジン０．１９
ml（１．５１４ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド４mlに溶解した液０．０７ml（０．０２５ミリモ
ル）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物を０．
０１Ｍ等張燐酸緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈した後、ス
ペクトラ／ポア１（分子量カットオフ＝６，０００−
８，０００）透析膜を用いて、精製水に対して４℃で４
８時間透析した。透析内液を取り出し、凍結乾燥して標
記化合物（５０）７８mgを得た。導入された２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミノ残基量を吸光度２７
５ｎｍを用いて定量すると、ポリ−Ｌ−グルタミン酸１
モル当り５モルの２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
ルアミノ基が導入されたことが判明した。化合物（５
０）の物理恒数を表２に示した。
【０１２７】参考例２３ ポリ−γ−［２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｌ−グルタミン酸ナ
トリウム塩（５１）および（５２） 参考例２２の場合と同様にして、ポリ−Ｌ−グルタミン
酸（４７）および（４８）に、それぞれ１０モル当量の
２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを用いて
２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基の導入
を行い、標記化合物（５１）および（５２）を得た。導
入された２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ
基量（モル比）および得られた化合物の物理恒数を表２
に示した。
【０１２８】参考例２４ ポリ−Ｄ−グルタミン酸（５
６），（５７）および（５８） 参考例１９の場合と同様にして、市販ポリ−Ｄ−グルタ
ミン酸ナトリウム塩（平均分子量分布（粘度法）＝１
０，６００）（５３）、ポリ−Ｄ−グルタミン酸ナトリ
ウム塩（平均分子量分布（粘度法）＝４１，０００）
（５４）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩（平均
分子量分布（粘度法）＝９５，１００）（５５）を水溶
液中、それぞれ１Ｍ塩酸で処理して遊離酸とし、標記化
合物（５６）、（５７）および（５８）を得た。得られ
た化合物の物理恒数を表３に示した。
【０１２９】
【表３】
【０１３０】参考例２５ ポリ−γ−［２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｄ−グルタミン酸ナ
トリウム塩（５９）、（６０）および（６１） 参考例２１の場合と同様にして、化合物（５６）、（５
７）および（５８）に、それぞれ２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルアミノ基の導入を行い、標記化合物
（５９）、（６０）および（６１）を得た。導入された
２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基量（モ
ル比）および得られた化合物の物理恒数を表４に示し
た。
【０１３１】
【表４】
【０１３２】実施例１０ ポリ−γ−［８−（β−Ｄ−
ガラクトピラノシルオキシ）オクチルアミノ］−γ−
［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｌ
−グルタミン酸ナトリウム塩（６２） ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４５）７５mg（０．００６６
ミリモル）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５
ml溶液に、８−アミノオクチル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシド（２５）１８０mg（０．５８６ミリモル）、２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン７．２mg
（０．０５４７ミリモル）およびＮ−ヒドロキシコハク
酸イミド８０．５mg（０．７ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド１．５mlに溶解した液を加えて氷
冷した。この反応混合物に撹拌しながら１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩
酸塩１３５mg（０．７ミリモル）、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１０ml溶液を加えた。冷却浴を除いた
後、室温で一夜撹拌した。反応混合物に精製水３０mlを
加え、析出した不溶物を遠心分離して除去した。上澄液
をスペクトラ／ポア３（分子量カットオフ＝約３，５０
０）透析膜を用いて、精製水に対して４℃で２４時間透
析した。透析内液を取り出し、凍結乾燥した。得られた
残渣を０．０１Ｍ等張燐酸緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解
してゲル濾過カラムクロマトグラフィー（セファデック
スＧ−１００、５cm×３０cm）で精製した。溶出された
各分画を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＴＳＫ
−ＧＥＬ Ｇ３０００ＰＷＸＬ、溶出液：０．２Ｍ食塩
水、溶出速度：０．５ml／分、検出：紫外部吸収（２８
０ｎｍ））でモニターした。ポリ−Ｌ−グルタミン酸誘
導体含有分画を集めて再びスペクトラ／ポア３（分子量
カットオフ＝約３，５００）透析膜を用いて、精製水に
対して４℃で４８時間透析した。透析内液を取り出し、
凍結乾燥して標記化合物（６２）８９．２mgを得た。導
入された８−（β−Ｄ−ガラクピラノシルオキシ）オク
チルアミノ残基含量をフェノール−硫酸法で比色定量す
ると、導入量はポリグルタミン酸１モル当り３６モルで
あった。また、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル
アミノ基量を吸光度２７５ｎｍを用いて定量すると、そ
の導入量（モル比）は３であった。化合物の糖含量およ
び２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含量
を表５に示した。また、化合物の物理恒数を表６に示し
た。
【０１３３】
【表５】
【０１３４】
【表６】
【０１３５】実施例１１ ポリ−γ−［８−（β−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ］−γ−［２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（６３） ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４５）５０mg（０．００３７
ミリモル）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶
液に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリン１５２mg（０．６１５ミリモル）を
加え、室温で１時間撹拌した。この溶液に８−アミノオ
クチル β−Ｄ−マンノピラノシド（１５）の塩酸塩１
９０mg（０．５６ミリモル）およびトリエチルアミン
０．４８ml（０．５６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２ml溶液を加え、室温で１．５時間撹拌し
た。次いで、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルア
ミン５mgを加え、更に１５．５時間撹拌した。反応液に
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５mlを加えて希釈し
た後、更に２５時間撹拌を続けた。反応混合物に０．１
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．５mlおよび０．０１Ｍ等
張燐酸緩衝液１５mlを加えた。析出した不溶物を遠心分
離して除いた後、上澄液をミリポア濾紙を用いて濾過し
た。濾液をゲル濾過カラムクロマトグラフィー（セファ
デックスＧ−１００、２．５cm×４０cm）で精製した。
ポリ−Ｌ−グルタミン酸誘導体含有分画を集め、スペク
トラ／ポア３（分子量カットオフ＝約３，５００）透析
膜を用いて、精製水に対して４８時間透析した。透析内
液を取り出し、凍結乾燥すると無色アモルファス状の化
合物（６３）３５mgを得た。糖含量をフェノール−硫酸
法で比色定量すると、ポリ−Ｌ−グルタミン酸１モル当
り７モルの８−（β−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）オ
クチルアミノ基が導入されたことが判明した。また、２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基量を吸光
度２７５ｎｍを用いて定量すると、３モルの２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基が導入されている
ことが判明した。得られた化合物の物理恒数を表６に示
した。
【０１３６】実施例１２ ポリ−γ−［８−（β−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ］−γ−［２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（６４） ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４５）５０mg（０．００３７
ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml溶
液に、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリン１５２mg（０．６１５ミリモル）を
加え、１時間４０分撹拌した。次いで８−アミノオクチ
ル β−Ｄ−マンノピラノシド（１５）の塩酸塩１９０
mg（０．５６ミリモル）およびトリエチルアミン０．７
８ml（０．５６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５０ml溶液ならびに２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチルアミン５mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０ml溶液を加え、室温で４５時間撹拌した。反応混合
物を実施例１１に記載した方法と同様の方法で精製し
て、標記化合物（６４）を得た。化合物の２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチルアミノ基含量ならびに糖含量
を表５に示した。また、化合物の物理恒数を表６に示し
た。
【０１３７】実施例１３ ポリ−γ−［８−（β−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ］−γ−［２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（６５） ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４５）１００mg（０．０７５
１ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．
５ml溶液に、Ｏ−スルホベンズイミド９６mg（０．５２
４ミリモル）、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール９
３mg（０．５７３ミリモル）を加え、室温で１．５時間
撹拌した。この混合物に２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチルアミン２０mg（０．１４６ミリモル）および
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン０．１９ml
（１．５１４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド４mlに溶解した液２．０mlおよび８−アミノオクチル
β−Ｄ−マンノピラノシド（１５）の塩酸塩１５３mg
（０．４６１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１ml溶液を加えて、室温で２４時間撹拌した。反応混
合物を実施例１１に記載した方法と同様にして精製し
て、標記化合物（６５）を得た。化合物の糖含量ならび
に２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含量
を表５に示した。また、化合物の物理恒数を表６に示し
た。
【０１３８】実施例１４ ポリ−γ−［８−（β−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ］−γ−［２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（６６） 実施例１０に記載した方法と同様にして、ポリ−Ｌ−グ
ルタミン酸（４５）に、８−アミノオクチル α−Ｄ−
マンノピラノシド（９）および２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチルアミンを用いて、８−（β−Ｄ−マンノ
ピラノシルオキシ）オクチルアミノ基および２−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基の導入を行い、標
記化合物（６６）を得た。得られた化合物の糖含量およ
び２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含量
を表５に示した。また、化合物の物理恒数を表６に示し
た。
【０１３９】実施例１５ ポリ−γ−［８−（α−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ］−γ−［２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（６７） ポリ−Ｌ−グルタミン酸（４５）７５mg（０．００５６
ミリモル）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml
溶液に、撹拌しながら８−アミノオクチル α−Ｄ−マ
ンノピラノシド（９）１８０mg（０．６１１ミリモ
ル）、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン
７．５mg（０．００５４６ミリモル）および１−エトキ
シカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン９８mg（０．０３９６ミリモル）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３ml溶液を加え、室温で１６時間撹拌
した。反応混合物を０．０１Ｍ等張燐酸緩衝液３０mlで
希釈した後、スペクトラ／ポア３（分子量カットオフ＝
約３，５００）透析膜を用いて、精製水に対して４℃で
２４時間透析した。透析内液を取り出し、凍結乾燥し
た。得られた残渣を０．０１Ｍ等張燐酸緩衝液（ｐＨ
７．４）に溶解してゲル濾過カラムクロマトグラフィー
（セファデックスＧ１００、５cm×３０cm）で精製し
た。溶出された各分画を高速液体クロマトグラフィー
（カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬＧ３０００ＰＷＸＬ、溶出
液：０．２Ｍ食塩水、溶出速度：０．５ml／ min．、検
出：紫外部吸収（２８０ｎｍ））でモニターした。ポリ
−Ｌ−グルタミン酸誘導体含有分画を集めて、再びスペ
クトラ／ポア３（分子量カットオフ＝約３，５００）透
析膜を用いて、精製水に対して４℃で４８時間透析し
た。透析内液を取り出し、凍結乾燥して標記化合物（６
７）８０mgを得た。得られた化合物の糖含量および２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含量を表５
に示した。また、化合物の物理恒数を表６に示した。
【０１４０】実施例１６ ポリ−γ−［８−（α−Ｄ−
キシロピラノシルオキシ）オクチルアミノ］−γ−［２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（６８） 実施例１２に記載した方法と同様にして、ポリ−Ｌ−グ
ルタミン酸（４５）に、８−アミノオクチル α−Ｄ−
キシロピラノシド（３０）および２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルアミンを用いて、８−（α−Ｄ−キシ
ロピラノシルオキシ）オクチルアミノ基および２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基の導入を行い、
標記化合物（６８）を得た。化合物の２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチルアミノ基含量ならびに糖含量を表
５に示した。また、化合物の物理恒数を表６に示した。
【０１４１】実施例１７ ポリ−γ−［８−（β−Ｌ−
フコピラノシルオキシ）オクチルアミノ］−γ−［２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｌ−グル
タミン酸ナトリウム塩（６９） 実施例１２に記載した方法と同様にして、ポリ−Ｌ−グ
ルタミン酸（４５）に、化合物（３４）および２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを用いて、８−
（β−Ｌ−フコピラノシルオキシ）オクチルアミノ基お
よび２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基の
導入を行い、標記化合物（６９）を得た。化合物の２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含量ならび
に糖含量を表５に示した。また、化合物の物理恒数を表
６に示した。
【０１４２】実施例１８ ポリ−γ−［８−（２−アセ
タミド−２−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノシルオキ
シ）オクチルアミノ］−γ−［２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチルアミノ］−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
塩（６９） 実施例１２に記載した方法と同様にして、ポリ−Ｌ−グ
ルタミン酸（４５）に、化合物（４０）および２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを用いて、８−
（２−アセタミド−２−デオキシ−α−Ｌ−フコピラノ
シルオキシ）オクチルアミノ基および２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチルアミノ基の導入を行い、標記化合
物（７０）を得た。化合物（７０）の糖含量を求めるた
めに、４Ｍ塩酸と１００℃で４時間加熱撹拌して加水分
解した。得られた加水分解生成物をElson-Morgan法で比
色定量すると、８−（２−アセタミド−２−デオキシ−
α−Ｌ−フコピラノシルオキシ）オクチルアミノ基含量
は、ポリ−Ｌ−グルタミン酸１モル当り３モルであっ
た。化合物の２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルア
ミノ基含量ならびに糖含量を表５に示した。また、化合
物の物理恒数を表６に示した。
【０１４３】実施例１９ ポリ−γ−［８−（２−アセ
タミド−２−デオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシルオキ
シ）オクチルアミノ］−γ−［２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチルアミノ］−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
塩（７１） 実施例１０に記載した方法と同様にして、ポリ−Ｌ−グ
ルタミン酸（４５）に、化合物（２１）および２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを用いて、８−
（２−アセタミド−２−デオキシ−β−Ｄ−マンノピラ
ノシルオキシ）オクチルアミノ基および２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ基の導入を行い、標記化
合物（７１）を得た。化合物（７１）の糖含量を実施例
１８に記載した方法と同様の方法により、４Ｍ塩酸で加
水分解後、Elson-Morgan法で比色定量した。化合物の糖
含量および２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミ
ノ基含量を表５に示した。また、化合物の物理恒数を表
６に示した。
【０１４４】参考例２６ ポリ−Ｌ−グルタミン酸ナト
リウム塩（７３） 文献記載の方法（J. Am.Chem. Soc., 78, 941(1956))で
合成したγ−ベンジル−Ｎ，Ｏ−カルボニル−Ｌ−グル
タメ−ト（７２）２．６３ｇ（１０．０ミリモル）を乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに窒素気流下で
撹拌しながら溶解した。この溶解にヘキシルアミン６．
６μｌを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００μｌ
に溶解した溶液を加え、窒素気流下室温で２４時間撹拌
した。反応混合物をイソプロピルエーテル５００mlに撹
拌しながら注ぎ、析出した沈殿物を濾取した。沈殿物を
エタノールでよく洗浄した後、減圧下で乾燥した。得ら
れた沈殿物を、トリフルオロ酢酸１７mlとアニソール３
mlの混合液に溶解した後、窒素気流下でメタンスルホン
酸１７mlを加えた。反応混合物を氷冷下で２０分撹拌し
た。冷却浴を除き、さらに室温で３０分撹拌した。反応
液をイソプロピルエーテル３００mlに撹拌しながら注
ぎ、析出した沈殿物を濾取した。沈殿物をイソプロピル
エーテルで洗浄した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
２０mlに添加して、室温で３０分間撹拌した。得られた
溶液をスペクトラ／ポア透析膜を用いて、精製水に対し
て４℃で２日間透析した。透析内液を取り出し、凍結乾
燥して、標記化合物（７３）１．１ｇを得た。標準物質
としてポリエチレングリコールを用いたゲルパーミエイ
ションクロマトグラフィー法（カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ
Ｇ４０００ＰＷＸＬ＋Ｇ３０００ＰＷＸＬ、溶出液：
０．２Ｍ食塩水、溶出速度：０．５ml／分）で求めた重
量平均分子量（Ｍｗ）は２２，０００であった。得られ
た化合物の物理恒数を表７に示した。
【０１４５】
【表７】
【０１４６】参考例２７ ポリ−Ｌ−グルタミン酸
（７４） 参考例２６の場合と同様にして、γ−ベンジル−Ｎ，Ｏ
−カルボニル−Ｌ−グルタメ−ト（７２）を用いてＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中、重合開始剤としてトリエ
チルアミンを用いて重合させた。生成物を参考例２６の
場合と同様にしてトリフルオロ酢酸、アニソールおよび
メタンスルホン酸で脱ベンジル化した後、精製して、標
記化合物（７４）を得た。化合物（７４）の重量平均分
子量（Ｍｗ）を、標準物質としてポリエチレングリコー
ルを用いたゲルパーミエイションクロマトグラフィー法
（カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ Ｇ４０００ＰＷＸＬ＋Ｇ３
０００ＰＷＸＬ、溶出液：０．２Ｍ食塩水、溶出速度：
０．５ml／分）で求めると、５７，２００であった。得
られた化合物の物理恒数を表７に示した。
【０１４７】実施例２０ ポリ−γ−［８−（β−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ］−γ−［２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（７５） 参考例２６で合成した化合物（７３）を用いて、参考例
１９の場合と同様にして１Ｍ塩酸で処理して得た化合物
（７３）の遊離酸１２９．０mgのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１．０ml溶液にＮ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド５１．６mg（０．２５ミリモル）およびＮ
−ヒドロキシコハク酸イミド３５．５mg（０．３１ミリ
モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５mlに溶解
した液を加えて、４℃で２時間撹拌した。この溶液に２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン６．８mg
（０．０５ミリモル）、８−アミノオクチル β−Ｄ−
マンノピラノシド（１５）ｐ−トルエンスルホン酸塩９
６．０mg（０．２０ミリモル）およびトリエチルアミン
２８μｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５mlに溶
解した液を加えて４℃で２時間撹拌した。冷却浴を除
き、更に室温で２時間撹拌した。反応混合物に５％炭酸
水素ナトリウム水溶液５mlを加え、析出した不溶物を遠
心分離して除去した。得られた上澄液をミリポア濾紙を
用いて濾過した。濾液をゲル濾過カラムクロマトグラフ
ィー（セファデックスＧ−１００、２．５cm×２０cm）
で精製した。ポリ−Ｌ−グルタミン酸誘導体を含む分画
を集め、スペクトラ／ポア透析膜を用いて精製水に対し
て４℃で２日間透析した。透析内液を取り出して、凍結
乾燥して、標記化合物（７５）１２７．５mgを得た。化
合物（７５）の糖含量はフェノール−硫酸法で比色定量
した。２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基
含量は吸光度２７５ｎｍを用いて定量した。得られた結
果を表８に示した。また、化合物の物理恒数を表９に示
した。
【０１４８】
【表８】
【０１４９】
【表９】
【０１５０】実施例２１ ポリ−γ−［８−（β−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ］−γ−［２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｌ−グ
ルタミン酸ナトリウム塩（７６） 実施例２０の場合と同様にして、化合物（７４）の遊離
酸に化合物（１５）のｐ−トルエンスルホン酸塩および
２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを用いて
８−（β−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）オクチルアミ
ノ基および２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミ
ノ基の導入を行い、標記化合物（７６）を得た。化合物
（７６）の糖含量および２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチルアミノ基含量を表８に示した。また、化合物
の物理恒数を表９に示した。
【０１５１】参考例２８ γ−ベンジル−Ｄ−グルタメ
ート（７８） 市販Ｄ−グルタミン酸（７７）１００ｇ（６８０ミリモ
ル）の６０％硫酸溶液７５mlに、氷冷下でベンジルアル
コール７５．０ｇ（６９４ミリモル）を加えた。反応混
合物を７０℃で１時間撹拌した後、生成した水を減圧下
で留去した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム１２０ｇ
を冷水４００mlに溶解した液に撹拌しながら注いだ。更
に冷水２００mlを加えてしばらく放置した。析出した結
晶を濾取し、冷水でよく洗浄した。生成物を熱水より２
回再結晶し、結晶を濾取した。結晶をエタノール１００
mlおよびエーテル１００mlで洗浄した後、減圧下で乾燥
して、標記化合物（７８）５２．１ｇ（３２％）を得
た。
【０１５２】７８：m.p. 164 - 164.5 ℃ ［α］D 25 -19.4 ° (c 1.29, AcOH) IR(KBr)cm-1 : 3000, 1724, 1582, 1517, 1173
【０１５３】参考例２９ γ−ベンジル−Ｎ，Ｏ−カル
ボニル−Ｄ−グルタメート（７９） 化合物（７８）２４ｇ（１０１ミリモル）の無水テトラ
ヒドロフラン１５０ml懸濁液に、窒素気流下、撹拌しな
がらビス（トリクロロメチルカーボネート）１１ｇ（３
７．１ミリモル）の無水テトラヒドロフラン４０ml溶液
を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で１５分間
撹拌した後、加熱を開始して内温４０−５０℃で４時間
撹拌した。室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた結晶性残渣にヘキサン１５０mlを加えて結
晶を濾取した。ヘキサン−酢酸エチル混液から再結晶し
て、標記化合物（７９）１７．７ｇ（６６％）を得た。
【０１５４】７９：m.p. 84 - 85 ℃ ［α］D 25 + 16.7° (c 1.05, AcOEt) IR(KBr)cm-1 : 1867, 1716, 1704, 1258, 9281 H-NMR(CDCl3):δ 7.4 (5H, m, aromatic H) 6.18 (1H, s, NH) 5.14 (2H, s, CH2ph) 4.36 (1H, t, J = 5.5Hz, α-CH) 2.60 (2H, m, -CH2CO) 2.28 (1H, m, Glu-CH2) 2.10 (1H, m, Glu-CH2)
【０１５５】参考例３０ Ｌ−グルタミン酸とＤ−グル
タミン酸の不規則共重合体（８０） γ−ベンジル−Ｎ，Ｏ−カルボニル−Ｌ−グルタメ−ト
（７２）２．３７ｇ（９０ミリモル）およびγ−ベンジ
ル−Ｎ，Ｏ−カルボニル−Ｄ−グルタメ−ト（７９）２
６０mg（１０ミリモル）を、窒素気流下、撹拌しながら
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶解した。
この溶液に、ヘキシルアミン１３．２μｌを乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１００μｌに溶解した溶液を加
え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を撹拌しなが
らイソプロピルエーテル５００mlに注いだ。析出した沈
殿物を濾取した後、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥
した。得られた沈殿物を、トリフルオロ酢酸１７mlおよ
びアニソール３mlの混液に氷冷しながら溶解した。次い
でメタンスルホン酸１７mlを加え、同温度で２０分間撹
拌した。冷却浴を除き、更に室温で３０分間撹拌した。
反応混合物を撹拌しながらイソプロピルエーテル３００
mlに注ぎ、析出した沈殿物を濾取した。得られた沈殿物
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０mlに加え、室温で
３０分間撹拌した。得られた溶液をスペクトラ／ポア透
析膜を用いて、精製水に対して４℃で２日間透析した。
透析内液を取り出し、凍結乾燥して、標記化合物（８
０）１．１０ｇを得た。化合物（８０）の平均分子量
を、標準物質としてポリエチレングリコールを用いたゲ
ルパーミエイションクロマトグラフィーで求めると、重
量平均分子量（Ｍｗ）は１３，０００であった。得られ
た化合物の物理恒数を表１０に示した。
【０１５６】
【表１０】
【０１５７】参考例３１ Ｌ−グルタミン酸とＤ−グル
タミン酸の不規則共重合体（８１）および（８２） 参考例３０の場合と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中、γ−ベンジル−Ｎ，Ｏ−カルボニル−Ｌ−
グルタメ−ト（７２）およびγ−ベンジル−Ｎ，Ｏ−カ
ルボニル−Ｄ−グルタメ−ト（７９）の重合反応の際の
モル比を１：１および１：９にして重合反応させた後、
脱ベンジル化すると、それぞれ標記化合物（８１）およ
び（８２）を得た。得られた化合物の重量平均分子量
を、参考例３０の場合と同様にして求めると、いずれの
化合物も１３，０００であった。得られた化合物の物理
恒数を表１０に示した。
【０１５８】参考例３２ ポリ−γ−［２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｄ，Ｌ−グルタミン
酸ナトリウム塩（８３） 化合物（８０）３８．７mg（０．００３ミリモル）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ml溶液、Ｎ，Ｎ´
−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．８５mg（０．０
０００９ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
１．７３mg（０．０００１５ミリモル）および２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチルアミン２．０６mg（０．
０００１５ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド０．５mlに溶解した液を加えて室温で２０時間撹拌し
た。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液５mlを
加えた。析出した不溶物を遠心分離して除いた後、上澄
液をミリポア濾紙を用いて濾過した。濾液をゲル濾過カ
ラムクロマトグラフィー（セファデックスＧ−１００、
２．５cm×２０cm）で精製した。ポリグルタミン酸誘導
体含有分画を集め、スペクトラ／ポア透析膜を用いて精
製水に対して４℃で２日間透析した。透析内液を取り出
して、凍結乾燥して、標記化合物（８３）を得た。化合
物（８３）の２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルア
ミノ基含量は吸光度２７５ｎｍを用いて定量した。得ら
れた２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含
量および物理恒数を表１１に示した。
【０１５９】
【表１１】
【０１６０】参考例３３ ポリ−γ−［２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルアミノ］−Ｄ，Ｌ−グルタミン
酸 ナトリウム塩（８４）および（８５） 参考例３２に記載した方法と同様にして、化合物（８
１）および（８２）に、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチルアミノ基の導入を行い、それぞれ標記化合物
（８４）および（８５）を得た。得られた化合物の２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ基含量および
物理恒数を表１１に示した。
【０１６１】参考例３４ γ−ベンジル−Ｎ−（９−フ
ルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート
（８７） 文献記載の方法（E.R.BLOUT AND R.H.KARTSON, J. Am.C
hem. Soc., 78, 941(1956)）で合成したγ−ベンジル−
Ｌ−グルタメ−ト（８６）６．０ｇ（２５．２８ミリモ
ル）および炭酸ナトリウム２．６８ｇ（２５．２８ミリ
モル）を、水１２０mlおよびアセトニトリル６０mlの混
液に溶解した後、氷冷した。ついでＮ−（９−フルオレ
ニルメトキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド８．５
３ｇ（２５．２８ミリモル）をアセトニトリル３６mlに
溶解した液を撹拌しながら滴下した。冷却浴を除いた
後、室温で更に２時間撹拌した。反応液を少量まで濃縮
した後、大量の水を加え析出した不溶物を濾去した。濾
液を希塩酸で酸性にした後、析出した生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して残渣１２．３ｇを得
た。残渣に酢酸エチル−ヘキサン混液を加えて洗浄し、
生成物を集め、標記化合物（８７）９．４ｇ（８１％）
を得た。
【０１６２】８７：無定形粉末 ［α］D 24 + 9.3 ° (c 0.92, CHCl3) IR(KBr)cm-1 : 1728, 1688, 15121 H-NMR(CDCl3-CD3OD):δ 7.8-7.2 (13H, m, aromatic H) 5.06 (2H, s, CH2ph) 4.37 (1H, dd, J = 7.5Hz, Fmoc-CH2) 4.34 (1H, dd, J = 7.5Hz, 10Hz, Fmoc-CH2) 4.26 (1H, t, J = 10.5Hz, Fmoc-CH2) 4.01 (1H, m, Glu-CH) 2.44 (2H, m, -CH2COO-) 2.19 (1H, m, Glu-CH2) 1.95 (1H, m, Glu-CH2)
【０１６３】参考例３５ γ−ベンジル−α−tert−ブ
チル−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−
Ｌ−グルタメート（８８） 化合物（８７）１８ｇ（３９．１７ミリモル）を塩化メ
チレン３７５mlに溶解した後、窒素気流下で−１８℃に
冷却した。この溶液に濃硫酸１．９５ml（３６．５８ミ
リモル）を加えた後、撹拌しながらイソブテンガス約６
０mlを吹き込んだ。反応容器を密栓した後、室温に１６
時間放置した。反応混合物にトリエチルアミン５．１ml
を加えて中和した後、減圧下で溶媒を留去した。得られ
た残渣を水層と酢酸エチル層とに分配した。有機層を分
離して水、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を留去した。得られたシロップ状残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：
１）で精製して、標記化合物（８８）１８．１ｇ（８９
％）を得た。
【０１６４】８８：シロップ状 ［α］D 24 + 50.7° (c 1.34, CHCl3) IR(film)cm-1 : 1732, 1516, 14501 H-NMR(CDCl3):δ 7.8-7.2 (13H, m, aromatic H) 5.11 (2H, s, CH2ph) 4.37 (2H, dd, J = 7Hz, Fmoc-CH2) 4.32 (1H, m, Glu-CH2) 4.20 (1H, t, J = 7Hz, Fmoc-CH) 2.42 (2H, m, -CH2COO-) 2.22 (1H, m, Glu-CH2) 1.97 (1H, m, Glu-CH2) 1.45 (9H, s, C(CH3)3)
【０１６５】実施例２２ α−tert−ブチル−Ｎ−（９
−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメー
ト（８９） 化合物（８８）１５ｇ（２９．０９ミリモル）のメタノ
ール１５６mlおよびテトラヒドロフラン１５６ml混液
に、１０％パラジウム−炭素、５．６３ｇを加え、窒素
気流下、１０℃に冷却した。次いでギ酸アンモニウム
５．６３ｇ（８９．２８ミリモル）を加え、同温度で２
時間激しく撹拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下
で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノ−ル＝１０：
１）で精製して、標記化合物（８９）８．９ｇ（７５
％）を得た。
【０１６６】８９：m.p. 94.5 - 95.5 ℃ ［α］D 24 + 0.4 ° (c 1.34, CHCl3) IR(film)cm-1 : 1728, 1688, 15121 H-NMR(CDCl3):δ 7.8-7.2 (13H, m, aromatic H) 4.38 (2H, dd, J = 6Hz, Fmoc-CH2) 4.35 (2H, dd, J = 6Hz, Fmoc-CH2) 4.28 (1H, m, Glu-CH) 4.18 (1H, t, J = 7Hz, Fmoc-CH) 2.45 (1H, br.signal, OH) 2.40 (2H, m, -CH2COO-) 2.17 (1H, m, Glu-CH2) 1.91 (1H, m, Glu-CH2) 1.45 (9H, s, C(CH3)3)
【０１６７】参考例３６ ８−［α−tert−ブチル−Ｎ
−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グル
タミド］オクチル α−Ｄ−マンノピラノシド（９０） α−tert−ブチル−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル）−Ｌ−グルタメート（８９）１．４２ｇ
（３．３４４ミリモル）およびＮ−ヒドロキシコハク酸
イミド３８５mg（３．３４４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド８ml溶液に、Ｎ，Ｎ´−ジシクロロヘ
キシルカルボジイミド６９０mg（３．３４４ミリモル）
を加え、室温で２時間撹拌した。析出した不溶物を濾去
した後、濾液を８−アミノオクチル α−Ｄ−マンノピ
ラノシド（９）８９５mg（３．０４ミリモル）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５ml溶液に加え、室温で１６時
間撹拌した。析出した不溶物を濾去した後、濾液を減圧
下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ−ル＝１０：
１）で精製して、標記化合物（９０）１．５６ｇ（７３
％）を得た。
【０１６８】９０：無定形粉末 ［α］D 28 + 21.0° (c 0.79, CHCl3) IR(CHCl3)cm-1 : 1716, 16601 H-NMR(CD3OD):δ 7.9-7.3 (8H, m, aromatic H) 4.69 (1H, d, J1,2 = 1.5Hz, H-1) 4.39 (1H, dd, J = 7Hz, Fmoc-CH2) 4.29 (1H, dd, J = 7Hz, Fmoc-CH2) 4.21 (1H, t, J = 7Hz, Fmoc-CH) 4.03 (1H, dd, J = 4.5Hz, Glu-CH) 3.80 (1H, dd, J5,6a = 2.5Hz, J6a,6b = 12.5Hz, H-6
a) 3.76 (1H, dd, J1,2 = 1.5Hz, J2,3 = 3.5Hz, H-2) 3.59 (1H, t, J3,4 = 9.5Hz, H-4) 3.50 (1H, ddd, H-5) 2.30 (2H, m, -CH2COO-) 2.10 (1H, m, Glu-CH2) 1.90 (1H, m, Glu-CH2) 1.45 (9H, s, C(CH3)3)
【０１６９】参考例３７ ８−［α−tert−ブチル−Ｎ
−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グル
タミド］オクチル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセ
チル−α−Ｄ−マンノピラノシド（９１） 化合物（９０）１．７７ｇ（２．５２ミリモル）のピリ
ジン１５ml溶液に、無水酢酸５mlを加え、室温に１６時
間放置した。反応混合物を大量の水に注いだ後、析出し
た生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、炭
酸水素ナトリウム溶液および水で順次洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して、標
記化合物（９１）２．０６ｇ（９４％）を得た。
【０１７０】９１：無定形粉末 ［α］D 22.5 + 19.2° (c 0.5, CHCl3) IR(CHCl3)cm-1 : 1744, 1664, 1514, 1450, 13711 H-NMR(CDCl3):δ 7.8-7.2 (8H, m, aromatic H) 5.98(1H, s, NH) 5.62 (1H, d, J = 7.5Hz, NH) 5.34 (1H, dd, J2,3 = 3.5Hz, J3,4 = 10Hz, H-3) 5.27 (1H, t, J3,4 = 10Hz, H-4) 5.22 (1H, dd, J1,2 = 1.5Hz, J2,3 = 3.5Hz, H-2) 4.78 (1H, d, J1,2 = 1.5Hz, H-1) 4.39 (2H, m, Fmoc-CH2) 4.26 (1H, dd, J5,6a = 5.5Hz, J6a,6b = 12.5Hz, H-6
a) 4.21 (2H, t, J = 7Hz, Fmoc-CH Glu-CH) 4.10 (1H, dd, J5,6b = 2.5Hz, H-6b) 3.97 (1H, ddd, H-5) 3.65 (1H, m, -CH2O) 3.42 (1H, m, -CH2O) 3.23 (2H, m, -CH2N) 2.20 (2H, m, -CH2COO-) 2.15 (3H, s, OAc) 2.09 (3H, s, OAc) 2.04 (3H, s, OAc) 1.98 (3H, s, OAc) 1.47 (9H, s, C(CH3)3) 1.7-1.2 (12H, m, -(CH2)6-)
【０１７１】参考例３８ ８−［Ｎ−（９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミド］オクチル
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マン
ノピラノシド（９２） 化合物（９１）２．０ｇ（２．２９ミリモル）を８５％
ギ酸−メタノール溶液５７mlに溶解し、室温に１６時間
放置した。反応混合物をトルエンで希釈した後、減圧下
で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノ−ル＝７：１）
で精製して、標記化合物（９２）１．９０ｇ（定量的）
を得た。
【０１７２】９２：無定形粉末 ［α］D 26.5 + 26.2° (c 0.5, CHCl3) IR(CHCl3)cm-1 : 3400, 1745, 1371, 1084, 10511 H-NMR(CDCl3):δ 7.8-7.2 (8H, m, aromatic H) 6.18(1H, s, NH) 6.03 (1H, d, J = 7.5Hz, NH) 5.32 (1H, dd, J2,3 = 3.5Hz, J3,4 = 10Hz, H-3) 5.26 (1H, t, J3,4 = 10Hz, H-4) 5.21 (1H, dd, J1,2 = 1.5Hz, J2,3 = 3.5Hz, H-2) 4.33 (3H, m, Fmoc-CH2, Glu-CH) 4.25 (1H, dd, J5,6a = 5.5Hz, J6a,6b = 12.5Hz, H-6
a) 4.20 (1H, t, J = 7Hz, Fmoc-CH) 4.10 (1H, dd, J5,6b = 2.5Hz, H-6b) 3.88 (1H, ddd, H-5) 3.66 (1H, m, -CH2O) 3.42 (1H, m, -CH2O) 3.27 (2H, m, -CH2N) 2.56(1H, m, Glu-CH2) 2.45(1H, m, Glu-CH2) 2.14 (3H, s, OAc) 2.09 (3H, s, OAc) 2.03 (3H, s, OAc) 1.98 (3H, s, OAc) 1.85 (1H, br.s, OH) 1.6-1.2 (12H, m, -(CH2)6-)
【０１７３】参考例３９ ８−［γ−Ｌ−グルタミド］
オクチル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α
−Ｄ−マンノピラノシド（９３） 化合物（９２）１．９ｇ（２．３４１ミリモル）をモル
ホリン２０mlに溶解した後、室温に４０分間放置した。
反応混合物をトルエンで希釈した後、減圧下で濃縮乾固
した。残渣にトルエンを加えて濃縮乾固することを繰り
返して、残存するモルホリンを完全に除去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノ−ル＝５：１）で精製して、標記化合物
（９３）５９０mg（４３％）を得た。
【０１７４】９３：無定形粉末 IR(KBr)cm-1 : 3000, 1750, 1640, 1595, 1530, 1323,1
226, 1136, 1089, 1047
【０１７５】実施例２３ ８−［γ−（Ｎ，Ｏ−ジカル
ボニル）−Ｌ−グルタミド］オクチル２，３，４，６−
テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（９
４） 化合物（９３）４９０mg（０．８２８ミリモル）の無水
テトラヒドロフラン２０ml溶液に、ビス（トリクロロメ
チルカーボネート）８６mg（０．２９ミリモル）を加
え、窒素気流下、６０℃で３時間加熱撹拌した。室温ま
で冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にトルエ
ンを加えて濃縮乾固することを繰り返して、生成した塩
化水素を完全に除き、標記化合物（９４）５００mg（９
８％）を得た。
【０１７６】９４：無定形粉末 IR(KBr)cm-1 : 1857, 1787, 1747, 1659, 1369, 10881 H-NMR(CDCl3) : δ 4.76 (1H, s, H-1) 2.12 (3H, s, OAc) 2.06 (3H, s, OAc) 2.01 (3H, s, OAc) 0.96 (3H, s, OAc)
【０１７７】参考例４０ ポリ−γ−［８−（２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノ
シルオキシ）オクチルアミノ］−γ−ベンジル−Ｌ−グ
ルタメート（９５） 化合物（９４）５００mg（０．８２８ミリモル）および
文献記載の方法（J.Am. Chem. Soc., 78,941(1956)）で
合成したγ−ベンジル−（Ｎ，Ｏ−カルボニル）−Ｌ−
グルタメート（７２）２２０mg（０．８２８ミリモル）
の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに、ｎ−ヘ
キシルアミン２９６mg（２．９２ミリモル）を無水Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶解した液０．０２
８ml（０．００８２ミリモル）を加えて、室温で２４時
間撹拌した。反応混合物をエタノール１５０mlに注ぎ、
析出した沈殿物を遠心分離して集めた。沈殿物をエタノ
ールでよく洗浄した後、減圧下、５０℃で４時間加熱乾
燥して、標記化合物（９５）１４０mgを得た。
【０１７８】実施例２４ ポリ−γ−［８−（α−Ｄ−
マンノピラノシルオキシ）オクチルアミノ］−Ｌ−グル
タミン酸ナトリウム塩（９６） 参考例４０で得た化合物（９５）１４０mgを無水テトラ
ヒドロフラン３０mlに溶解した後、１Ｍナトリウムメト
キシド−メタノール溶液１mlを加えて室温で３時間撹拌
した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した後、得られた
残渣に氷冷下、アニソール０．６mlを含むトリフルオロ
酢酸４mlを加えて溶解した。この溶液にメタンスルホン
酸４mlを加え、同温度で１時間撹拌した。反応混合物を
撹拌しながらイソプロピルエーテル２００mlに注いだ
後、析出した沈殿物を遠心分離して集めた。沈殿物を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlに溶解した後、スペ
クトラ／ポア３（分子量カットオフ＝約３，５００）透
析膜を用いて、精製水に対して４８時間透析した。透析
内液を取り出し、凍結乾燥して、標記化合物（９６）６
０mgを得た。化合物（９６）の平均分子量分布をゲルパ
ーミエイションクロマトグラフィー（カラム：ＴＳＫ−
ＧＥＬ Ｇ４０００ＰＷＸＬ＋Ｇ３０００ＰＷＸＬ、溶
出液：０．２Ｍ食塩水、溶出速度：０．５ml／分）によ
り、標準物質としてポリエチレングリコールを用いて測
定すると数平均分子量（Ｍｎ）＝１０，３６８、重量平
均分子量（Ｍｗ）＝１１，３２０、分子量分布（Ｍｗ／
Ｍｎ）＝１．０９であることが判明した。また、化合物
（９６）のマンノース含量をフェノール−硫酸法で比色
定量するとその含量は１重量％であることが判明した。
【０１７９】９６：無定形粉末 ［α］D 24 - 61.1° (c 0.35, 0.01MPBS) IR(KBr)cm-1 : 3300, 1720, 1655, 1549, 1410, 1258
【０１８０】実施例２５ ポリ−γ−［８−（α−Ｄ−
キシロピラノシルオキシ）オクチルアミノ］−γ−［２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−ドキソ
ルビシン−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム塩（９７） 実施例１６で得た化合物（６８）１３．０mgを水５mlに
溶解し、ドキソルビシン塩酸塩５．０mgの水溶液３mlを
加えて、１N 塩酸でpHを７．０に調製した。得られた溶
液に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド１０mgを加えて、室温で１５時間撹
拌した。反応混合物をスペクトラポア／ポア３（分子量
カットオフ＝約３，５００）透析膜を用いて、０．０１
M リン酸緩衝液（pH７．０）及び水に対してそれぞれ４
℃で２４時間透析した。反応内液を取り出し、凍結乾燥
した。得られたドキソルビシン量を吸光度４９０nmを用
いて定量すると、１モルのドキソルビシンが導入されて
いることが判明した。
【０１８１】実験例 １．試料 実施例１０で得たポリグルタミン酸（分子量１３，３０
０）にガラクトース３６個を修飾したものを検体試料と
した。対照試料としては無修飾のポリグルタミン酸（分
子量１３，３００）を用いた。
【０１８２】２．方法 動物実験に先立ち検体の 125Ｉ標識化を行った。 125Ｉ
標識化はクロラミンＴ法により、常法通り行った。反応
液をセファデックスＧ−２５カラムでゲル濾過し、高分
子フラクションを得た。このフラクションにウシ血清ア
ルブミン１％および非ラベル体を加え１mg／mlの投与液
を調整し、以下の動物実験に用いた。ラット（ＳＤ系雄
性、７週令）の大腿静脈内に 125Ｉ標識した検体試料あ
るいは対照試料を１mg／kgで投与し、投与後１、２およ
び３分後に頚動脈より採血し、５分後には腹部大動脈よ
り全採血し致死せしめ、主要な１１の臓器を摘出した。
血液は遠心分離後の血漿を、摘出臓器はそのまま秤量
後、ガンマカウンターにより放射活性を測定し、血漿中
濃度および各臓器中濃度を算出した。また、同様に検体
試料あるいは対照試料を投与した後、１時間および４時
間後の主要臓器中の濃度も上記と同様に測定した。各動
物実験は、１群３匹で行った。
【０１８３】３．結果と考察 投与後５分までの血中濃度の結果を図１に示した。検体
は対照と比較して速やかに血中から消失することがわか
った。また投与５分後に臓器分布（図２）では対照が腎
臓に集積していたのに比較して、検体では腎臓の集積が
減り肝臓への集積が確認された。さらに、その他の各臓
器中濃度においても、検体では対照より少なくなってい
ることより、ガラクトース修飾によりポリグルタミン酸
は肝臓への指向性が増大したことが明らかとなった。
【０１８４】投与５分、１時間、４時間後の肝臓および
腎臓中の検体および対照の濃度の時間に対する推移を示
したのが図３および図４である。腎臓では検体のＡＵＣ
（曲線下面積）は対照と比較して小さいが、肝臓では逆
に検体のＡＵＣは非常に大きく、検体は肝臓に蓄積する
傾向が認められた。
【０１８５】従来から肝臓には特異的なガラクトースを
認識するレクチンの存在が知られており、ガラクトース
修飾ポリグルタミン酸は、このレクチンに認識されて肝
臓に集積すると考えられた。従って、本発明物質は肝臓
への薬物送達系（ＤＤＳ）の担体として非常に有用であ
ることが示唆される。また本発明中のそのほかの糖修飾
ポリグルタミン酸においても、ある臓器あるいは癌細胞
などに特異的な糖を認識するレクチンが存在するなら
ば、臓器指向性のあるＤＤＳ担体として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】静脈投与後の血中推移を示すグラフ。
【図２】投与５分後の各臓器内濃度を示すグラフ。
【図３】腎臓内の濃度推移を示すグラフ。
【図４】肝臓内の濃度推移を示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野草 秀夫 千葉県柏市明原２丁目９−10 パイロット ハウス柏103 (72)発明者 洲崎 浩 東京都調布市染地３丁目１−166 多摩川 住宅 ホ−８−106 (72)発明者 権正 晃徳 千葉県柏市千代田３丁目８−７ ヴィヌス 柏203

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で示される構造単位（Ａ）
    及び（Ｂ）からなる糖修飾ポリグルタミン酸誘導体。 【化１】 （式中、Ｒ1 はＯＲ′またはＮＨＲ″を表し、Ｒ′は水
    素原子、アルカリ金属原子または生理活性物質を表し、
    Ｒ″は水素原子または生理活性物質を表す。Ｒ2 は、グ
    リコシル基であって、その水酸基又は２位のアミノ基に
    アセチル基が置換していてもよい。ｎは７〜１０の整数
    を表す。ｋに対するｍのモル比は１〜１００である）
  2. 【請求項２】 下記式（II）で示されるＮ−カルボキシ
    グルタミン酸無水物誘導体。 【化２】 （式中、Ｒ2 及びｎは前記と同じ）
  3. 【請求項３】 下記式(III) で示されるグルタミン酸誘
    導体。 【化３】 （式中、Ｒ3 は９−フルオレニルメトキシカルボニル基
    を表し、Ｒ4 はカルボキシル基の保護基を表す）
  4. 【請求項４】 下記式（IV）で示されるグリコシルオキ
    シアルキルアミン又はその塩。 【化４】 （式中、Ｒ2 及びｎは前記と同じ）
  5. 【請求項５】 グリコシドの水酸基を保護した或いは更
    に２位の水酸基をアジド基に換えたグリコシルハライド
    に式（Ｖ） 【化５】 （式中、ｎは前記と同じ）で示されるＮ−（ヒドロキシ
    アルキル）フタルイミドを反応させ、更に必要に応じて
    脱保護し、或いは更にアジド基を還元してアミノ基と
    し、更にアミノ基をアセチル化し、次にこれをヒドラジ
    ンで処理してフタルイミドを脱離することを特徴とす
    る、式（IV） 【化６】 （式中、Ｒ2 及びｎは前記と同じ）で示されるグリコシ
    ルオキシアルキルアミン又はその塩の製法。
  6. 【請求項６】 γ−カルボキシル基が保護されたグルタ
    ミン酸に、９−フルオレニルメトキシカルボン酸の反応
    性誘導体を反応させ、更にα−カルボキシル基を保護
    し、次にγ−カルボキシル基の保護基を脱離することを
    特徴とする式(III) 【化７】 （式中、Ｒ3 は前記と同じ、Ｒ4 はカルボキシル基の保
    護基を表す）で示されるグルタミン酸誘導体の製法。
  7. 【請求項７】 式(III) 【化８】 （式中、Ｒ3 及びＲ4 は前記と同じ）で示されるグルタ
    ミン酸誘導体に、式（IV） 【化９】 （式中、Ｒ2 及びｎは前記と同じ）で示されるグリコシ
    ルオキシアルキルアミン又はその塩を反応させ、更にα
    −カルボキシル基の保護基及びα−アミノ基の保護基を
    脱離し、次に炭酸エステルを反応させることを特徴とす
    る、式（II） 【化１０】 （式中、Ｒ2 及びｎは前記と同じ）で示されるＮ−カル
    ボキシグルタミン酸無水物誘導体の製法。
  8. 【請求項８】 式（II） 【化１１】 （式中、Ｒ2 及びｎは前記と同じ）で示されるＮ−カル
    ボキシグルタミン酸無水物誘導体と、式（VI） 【化１２】 （式中、Ｒ5 はカルボキシル基の保護基を表す）で示さ
    れるＮ−カルボキシグルタミン酸無水物とを反応させ、
    次にカルボキシル基の保護基を脱離し、要すればカルボ
    キシル基に生理活性物質を結合させることを特徴とする
    式（Ｉ） 【化１３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 ｎ、ｋ及びｍは前記と同じ）で示さ
    れる糖修飾ポリグルタミン酸誘導体の製法。
  9. 【請求項９】 ポリグルタミン酸に、式（IV） 【化１４】 （式中、Ｒ2 及びｎは前記と同じ）で示されるグリコシ
    ルオキシアルキルアミン又はその塩を反応させ、要すれ
    ばカルボキシル基に生理活性物質を結合させることを特
    徴とする、式（Ｉ） 【化１５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 ｎ、ｋ及びｍは前記と同じ）で示さ
    れる糖修飾ポリグルタミン酸誘導体の製法。
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