JPH0159275B2 - - Google Patents
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- JPH0159275B2 JPH0159275B2 JP55087705A JP8770580A JPH0159275B2 JP H0159275 B2 JPH0159275 B2 JP H0159275B2 JP 55087705 A JP55087705 A JP 55087705A JP 8770580 A JP8770580 A JP 8770580A JP H0159275 B2 JPH0159275 B2 JP H0159275B2
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- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は免疫刺激活性を有するトリペプチドと
その製造法並びにそれらを含む組成物に関する。 バクテリア壁、たとえばミコバクテリアの壁は
本質的にＮ―アセチルムラミン酸から作られるト
リペプチドグリカンからなり、それに対して連続
したＬ―Ala―Ｄ―Glu―DAPを含有するペプチ
ドが固定される。ここでAlaはアラニンを表わ
し、Gluはグルタミンを表わし、DAPはジアミノ
ピメリン酸を表わす。更にバクテリア壁は非常に
脂質に富み、その中のあるものは遊離して抽出す
ることができ、その中の他のものは壁の構造に結
合しておりミコール酸（α―分枝しかつβ―水酸
基を持つ巨大脂肪酸）からなる、細胞壁の構成成
分はともにペプチドグリカン及びアラビノガラク
タンミコレートの共有結合構造を作り、ホスホジ
エステル結合によつてたがいに結合している。こ
れらのバクテリア壁はそれらが鉱物又は植物油と
結合し、生理溶液中に懸濁した後投与する時は全
細胞についての大ていの生物学的性質を有する。 Ｎ―アセチルムラミン酸でカツプリングされ、
連続したＬ―Ala―Ｄ―Glu―又はＬ―Ser―Ｄ―
Glu（ここでSerはセリンを表わす、）を含有し、
免疫学的補助薬及び抗感染剤として有効なペプチ
ドは、イギリス特許1496332及び1496333及びベル
ギー特許852348及び852349に記載されている。 脂肪酸と、“Ｄ”ワツクスを含有するミコバク
テリアから単離されたヘプタペプチドサツカリド
とのカツプリングによつて得られ、次式 ここで特にNAGはＮ―アセチルグリコースア
ミンを表わし、NAMはＮ―アセチルムラミン酸
を表わし、Ｒは炭素原子数が９−17のアルキル基
を表わす。 で表わすことができる生成物はイギリス特許
1525763に記載されている。これらの生成物は抗
体の生成及び遅延過感作の相乗作用（potea―
tiation of delayed hypersensitiuity）のための
免疫学的補助剤であり、それは夫自身で作用し即
ちそれを油性溶液中に投与する必要はない。 これらすべての生成物はＮ―アセチルムラミン
酸の存在によつて特徴づけられ、“カスモト等、
テトラヘドロンレター、49、4899（1978）”によれ
ば免疫学的作用と関係があると考えられる。 この度Ｎ―アセチルムラミン酸が存在しないに
も拘らず顕著な補助的及び免疫刺激性を有するあ
る種の他のトリペプチドが発見された。さらにこ
れらの化合物は充分はつきりしており、治療用と
して要求される純度で容易に得ることができる。 それ故、本発明によれば、 一般式 ここでＲはヒドロキシ基により置換されていて
もよい炭素数１〜45のアルカノイル基を表わし、 R1はヒドロキシ又はアミノ基を表わすか又は
アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有し且つフ
エニル基によつて置換されたアルコキシ基を表わ
し、 R2は水素原子又はカルバモイル基を表わし、 R3はカルボキシを表わすか又はアルキル部分
が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニル基を表わす、但し、一般式中で、アラニン
部分はＬ型であり、 グルタミン酸部分はＤ型であり、 リジン部分は、R2が水素原子を表わすときは、
Ｌ型であり、 ２，６―ジアミノピメリン酸誘導体は、R2が
カルバモイル基を表わしそしてR3がカルボキシ
又はアルコキシカルボニル基を表わすときは、
Ｄ，Ｄ，Ｌ，Ｌ，Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ）又は
Ｄ，Ｌ（メソ）型である、 のトリペプチド及びその塩が提供される。 本明細書においてアルキル基；アルコキシ、ア
ルコキシカルボニル基及びアルカノイル基中のア
ルキル部分は直鎖又は分枝であつてよいと解すべ
きである。 本発明の態様に従えば、一般式のトリペプチ
ドはペプチド合成に一般に用いられる方法に従つ
て得られる。種々の反応が、適当な保護基によつ
て、反応に関与してはならないアミノ又はカルボ
キシ酸基を保護した後に行なわれ、次いでこれら
の基が脱保護される。 特に一般式のトリペプチドは一般式 ここでＲは上記定義のとおりであり、そして
R4はアミノ基を表わすか又はフエニル基で置換
された炭素数１〜４のアルコキシ基を表わす、の
ジペプチドを一般式 ここで、R2およびR3は上記定義のとおりであ
り、そしてR5は例えばベンジルオキシカルボニ
ル又はｔ―ブトキシカルボニル基のようなアミノ
基の保護基を表わす、 のアミノ酸と反応し、次いで既知の方法でアミノ
基の保護基を水素原子に変換し、次いで必要によ
り、R4が１〜４個の炭素原子を有し且つフエニ
ル基で置換されたアルコキシ基を表わす時は既知
の方法でアルコキシ基をヒドロキシ基に変換し、
次いで必要によりR3がアルキル部分が１〜４個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表
わす時は既知の方法でアルコキシカルボニル基を
カルボキシ基に変換することによつて得られる。 本明細書中で用いられる“既知の方法”という
表現は今迄に使用されたか又は化学文献に記載さ
れた方法を意味する。 一般に、一般式のジペプチドの遊離のカルボ
キシル酸基を、一般式のアミノ酸と反応する前
に活性化することが必要である。好ましくは、一
般式のジペプチドの活性化された誘導体は、ア
ルキルハロゲノホルメート（たとえばイソブチル
クロロホルメート）と一般式のジペプチドとを
その場で反応させて得られる混合無水物である。
一般式のジペプチドの活性化された誘導体と一
般式のアミノ酸との反応は、一般にたとえばジ
オキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
トルエン又はジメチルホルムアミドのような有機
溶媒、又は水―有機媒質中で、塩基（水酸化ナト
リウムのような無機塩基、又はトリエチルアミン
のような有機塩基）の存在下で、−10〜＋30℃の
温度で行なわれる。 R5の水素原子による置換、R4のヒドロキシ基
による置換、R3のカルボキシ基による置換のた
めに必要なときに用いられる既知の方法は保護基
の性状に依存する。特にヒドロキシ又はカルボキ
シ基、又は特別の場合には水素原子によるそれら
の置換が一工程で行なわれるようにR3、R4及び
R5を選ぶのが便利である。この目的のために、
R4及びR5基としてベンジルオキシ基を選びR5基
としてベンジルオキシカルボニル又はニトロベン
ジルオキシカルボニル基を選ぶのが適当である。
このような条件の下で、これらの基の置換は水素
添加によつて行なわれ、反応は酢酸のような適当
な有機溶媒（必要ならばメタノールのような他の
溶媒と混合する）又は水―有機溶媒中で、パラジ
ウム―炭素のようなパラジウム触媒の存在下で、
20℃程度の温度でかつ760mmHg程度の圧力下で行
なわれる。 一般式のジペプチドは一般式 ここでＲは前に定義した通りである、 のＬ―アラニンの活性化された誘導体と、一般式 ここでR4は前に定義した通りであるか、 のＤ―グルタミン酸誘導体とを、上記したような
一般式のジペプチドと一般式のアミノ酸との
反応条件下で反応することによつて、得られる。 一般式のジペプチドは一般式 R′―CO―OH （） ここでR′―CO―は前に定義したようにヒドロ
キシ基で置換されていてもよい炭素数１〜45の脂
肪酸残基を表わす、 の脂肪酸の活性化誘導体と、一般式 ここでR4は前に定義した通りである のジペプチドとを反応することによつて得られ
る。 一般にイソブチルクロロホルメートのようなア
ルキルハロゲノホルメートと一般式の酸とを塩
基の存在下でその場で反応することによつて得ら
れる酸ハライド又は混合無水物は、一般式の酸
の活性化された誘導体として特に好適に用いられ
る。 一般式の酸が酸ハライド、特にクロライド、
の形で用いられる場合は、反応は一般に、ジエチ
ルエーテル又はメチレンクロライドのような有機
溶媒中で、塩基（水酸化ナトリウムのような無機
塩基又はトリエチルアミンのような有機塩基）の
存在下で、０〜30℃の温度で行なわれる。一般式
のジペプチドは一般に塩酸塩のような塩の形で
用いられる。 一般式の酸が混合無水物の形で用いられる場
合は、反応は一般式のジペプチドと一般式の
アミノ酸との反応のための上述したような条件下
で行なわれる。一般式のジペプチドは一般に塩
酸塩のような塩の形で用いられる。 R2がカルバモイル基を表わし、R3がカルボキ
シ基を表わし、R5がベンジルオキシカルボニル
基を表わす場合の一般式のアミノ酸、たとえば
ベンジルオキシカルボニル―（Ｄ）―メゾ―２，
６―ジアミノピメリン酸の（Ｄ）―モノアミドは
イギリス特許第1496332に記載された方法によつ
て得られる。 R2がカルバモイル基を表わし、R3がカルボキ
シ基を表わし、R5がラセミＤ，Ｄ又かＬ，Ｌ型
のアミノ保護グループを表わす場合の一般式の
アミノ酸は、対応する２，６―ジアミノピメリン
酸から得られる。この目的のために２，６―ジベ
ンジルオキシカルボニル―アミノピメリン酸のベ
ンジルエステルは既知の方法で得られ、エ―・ア
レント等、Roczniki Chemii Ann.Soc.Chim.
Polonorm、48、1305（1974）〔Chem.Abstr.、82、
31497g（1975）〕に記載された手法に従つてモノ
―けん化され、モノ―けん化された生成物は、そ
の後アンモニア性メタノールとの反応によつて、
一般式 （ここでＺはベンジルオキシカルボニル基を表わ
す） のモノアミドに変換され、パラジウム―炭素の存
在下で水素添加してベンジルオキシカルボニル基
を水素原子に変換して、２，６―ジアミノピメラ
ミン酸を得る。臭化銅又は塩基性炭酸銅のような
銅塩と、２，６―ジアミノピメラミン酸との反応
によつて、式 で示されるような錯化合物が作られ、ここでカル
バモイル基に対してα―位置のアミノ基はアルキ
ルハロゲノホルメート又はベンジルハロゲノホル
メートとの反応によつて保護されることができ
る。このような方法で作られる錯化合物は硫化水
素との反応によつて解離してR2がカルバモイル
基、R3がカルボキシ基を表わし、R5が前に定義
した通りである一般式のアミノ酸を生ずる。 R3がカルボキシ基又はアルキル部分が炭素数
１〜４個のアルコキシカルボニル基を表わし、
R5がＤ，Ｄ，Ｌ，Ｌ，Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ）
又はＤ，Ｌ（メゾ）型のアミノ基の保護基を表わ
す一般式のアミノ酸は、R2及びR3は前に定義
した通りであり、R5が水素原子を表わす一般式
のアミノ酸を、その二つのアミン基の一つを、
イ―・ブリカス等、Biochemistry、９、823
（1970）に記載された方法に従つて保護してアミ
ン基の１つにアミノ基の保護基を入れることによ
つて得られる。 R2がカルバモイル基を表わし、R3がアルキル
部分が炭素数１〜４個を有するアルコキシカルボ
ニル基を表わし、R5がＤ，Ｄ，Ｌ，Ｌ，Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ）又はＤ，Ｌ（メゾ）型のアミ
ノ基の保護基を表わす一般式のアミノ酸は、
R2、R3及びR5が前に定義した通りでありR3に対
してα―位置のアミン基がR5とは異なつた保護
基によつて保護されている一般式のアミノ酸か
らこの保護基をR5に影響を与えないで除去する
ことによつて得られる。 R3に対してα―位置のアミン基がアミノ基の
保護基によつて保護されている一般式の生成物
は、R2及びR3の中の１つがカルボキシ基を表わ
し、他がカルバモイル基を表わす一般式の生成
物をエステル化した後、既知の方法でアミン基を
保護することによつて得られる。 R5がアミノ基の保護基を表わし、R2が水素原
子を表わし、R3がカルボキシ基又はアルキル部
分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカル
ボニル基を表わす一般式のアミノ基は既知の方
法によつてリジンから得られる。 一般式のＬ―アラニン誘導体は、一般式の
酸又はその活性化された誘導体と、カルボキシ基
が保護されており、必要ならばエステルの形のＬ
―アラニンとの反応によつて、次いで必要ならば
カルボキシ保護基を除くことによつて得られる。 Ｌ―アラニンのカルボキシ基が保護される場合
は、一般式の酸は一般にジシクロ―ヘキシルカ
ルボジイミドのような縮合剤の存在下で縮合し、
反応はメチレンクロライド又はジメチルホルムア
ミドのような有機溶媒中で、−10〜＋30℃の温度
で行なわれる。 Ｌ―アラニンのカルボキシ基を遊離している場
合は、一般式の酸を、Ｌ―アラニンとの反応の
前に活性化することが必要である。一般式の酸
の活性化誘導体として酸ハライド又は混合無水物
が特に好適に用いられる。反応はその後一般式
の酸と一般式のジペプチドとの反応について上
記したような条件下で行なわれる。 一般式のジペプチドは、アミン基が保護され
ているＬ―アラニンとＤ―グルタミン酸又はその
誘導体とをペプチド化学において用いられている
既知の方法によつて縮合し、ついでアミノ基の保
護基を取除くことによつて得られる。 本発明は又固相中でメリフイールド（Merri―
field）のペプチド合成法によつて一般式のト
リペプチドを製造する方法を提供する。 この方法は、適当な支持物に対して、一般式 ここでR3はカルボキシ基又はアルキル部分が
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル基を表わし、R2は水素原子又は、カルバモイ
ル基を表わし、R5はアミノ保護基を表わし、R6
はアミノ基の保護基を表わす、 但し、これらの保護基は異なると解される、 のアミノ基を固定し、R6によつて保護されるア
ミン基を脱保護した後、支持体に固定されたアミ
ノ酸を、 (i) アミン及びα―カルボキシル基が適当に保護
されているＤ―グルタミン酸誘導体、即ち一般
式 ここでR4およびR6の定義は上記に同じであ
る、 の化合物と反応せしめ、R6によつて保護され
たアミン基を脱保護した後、得られた生成物
を、 (a) 一般式 ここでR6の定義は上記に同じである のＬ―アラニン誘導体と反応せしめ、R6に
よつて保護されているアミン基を脱保護した
後、随意に得られた生成物を一般式の脂肪
酸と反応させアミン基をＲ―NH―（Ｒは上
記に定義したとおりである）に変換するか、
又は (b) 一般式 （ここでＲは前に定義した通りである） のＬ―アラニンと反応させ、あるいは (ii) 一般式 ここでR4は前に定義した通りであり、R7は
ヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数１
〜45のアルカノイル基又はアミノ基の保護基を
表わす、但し、R7がアミノ基の保護基を表わ
すならば、前記保護基は一般式の保護基
R5とは異なることを理解すべきである、 のジペプチドと反応させ、そしてこの場合には
R7によつて保護されたアミン基を脱保護した
後、得られた生成物を一般式（ここでR′―
CO―は前に定義した通りである）の酸と反応
せしめてアミン基をＲ―NH―（ここでＲは前
に定義した通りである）に変換し、しかる後生
成物をその支持体から分離し、そして必要なら
ばアミン及びカルボキシ基から保護基を除去す
ることからなる。 本発明の更に他の方法は適当な支持物に一般式 ここでR3はカルボキシ基を表わし、R2はカル
バモイル基を表わし、R4及びR5は前に定義した
通りであり、 R8はアミノ基の保護基であり、もしもR5及び
R8の各々がアミノ基の保護基である場合はこれ
らは異なると解すべきである、 のトリペプチドを固定し、R10で保護されたアミ
ン基を脱保護した後得られた生成物を一般式の
脂肪酸と反応させアミン基をＲ―NH―（Ｒは前
に定義した通りである）に変換し、得られた生成
物を支持体から分離し、そして必要ならばアミン
及びカルボキシ基から保護基を除去することから
なる。 特に適当な支持物はクロロメチル又はヒドロキ
シメチル化スチレン／ジビニルベンゼン共重合体
である。好ましくはクロロメチル化スチレン／ジ
ビニルベンゼン共重合体（98／２又は99／１）が
用いられる。 一般式XIのアミノ酸又は一般式のトリペプ
チドは既知の方法によつて支持体に固定される。
クロロメチル化された支持体を用いる時は支持体
との反応は一般にアミノ酸、ジペプチド又はトリ
ペプチドをエタノールのような有機溶媒中で、ト
リエチルアミンのような酸受容体の存在下で反応
することによつて行なわれる。特に反応混合物を
溶媒の沸点近くまで加熱するのが便利である。 上記の方法において、アミノ酸、ペプチド又は
式の酸と、適当な支持体に固定されたアミノ酸
又はペプチドとの反応は、ペプチド化学において
用いられる既知の方法によつて行なわれる。反応
に関与してはならない基の保護と、必要な場合の
上記基の脱保護は同様に既知の方法で行なわれ
る。 一般式のアミノ酸のアミノ基の保護基又は
一般式のトリペプチドのアミノ基の保護基
は、それらの除去がアミノ酸―支持体結合に影響
しないで行なわれるように選択しなければならな
い。特にR6、R7及びR8は、もしR5がアミノ基の
保護基を表わす場合は、又それらの除去が保護基
R5及びペプチド―支持体結合に影響しないで行
なわれるようなものでなければならない。 一般にR3又はR4がエステル基を表わす場合は、
ペプチド―支持体結合の破壊中にそのペプチド―
支持体結合の破壊が酸加水分解、又はアルコール
分解によるかによつてそれがそのまま残るかある
いはカルボキシ基に変換するようなものを選択す
る。 一般にベンジル型のペプチド―支持体結合は、
一般に臭化水素酸／トリフルオロ酢酸混合物によ
る処理によつて破壊される。 必要ならば一般式のトリペプチドを物理的な
方法（たとえば結晶化又はクロマトグラフイ）又
は化学的方法（たとえば塩の生成、塩の結晶化と
その後の分解）で精製される。 本発明に従う生成物は、既知の方法で、その置
換基の性状によつて、酸の付加塩、金属塩又は有
機塩基の付加塩に変換される。 酸付加塩は一般式の化合物を適当な溶媒中で
酸と反応させることによつて得られる。一般に生
成物は理論量の酸を添加することによつて水に溶
解性になり、そして得られる溶液は凍結乾燥され
る。 金属塩又は有機塩基の付加塩は一般式の化合
物を適当な溶媒中で塩基と反応させることによつ
て得られる。一般に生成物は理論量の塩基の添加
によつて水に溶解性になり、その結果の溶液は凍
結乾燥される。 好ましくは一般式の化合物の塩は無毒性の
塩、たとえば陽イオン又は酸付加塩の場合は陰イ
オンの塩であり、動物生体に対して治療学的に比
較的に無毒であつて、一般式の化合物の生理学
的性質は陽イオン又は陰イオンによる二次的な影
響で悪くされないような塩が望ましい。 適当な酸付加塩はたとえばハイドロクロライ
ド、サルフエート、ナイトレート、ホスフエー
ト、アセテート、プロピオネート、サクシネー
ト、ベンゾエート、フマレート、マレエート、テ
オフイリン―アセテート、サリシレート、フエノ
ールフタリネート及びメチレン―ビス―β―ヒド
ロキシナフトエートである。 本発明による新規な化合物は、ワクチン助剤及
び免疫刺激剤として有用である。それらは過敏性
反応及び／又は一緒に投与される抗原に対する循
環抗体の生成を増加させ、及びそれらは非特異的
状態で、ある種の感染（例えばマウスに対し、細
胞間単球症リステリア（Liseria monocyte―
genes）で引き起こされる感染）に対する防禦反
応を刺激する。 試験管内において、一般式の化合物は、特に
次の試験により一般に10-6〜10-8のモル濃度で活
性があることがわかつた： G.マーシヤル（Marchal）、Ann.Immunol.
（Inst.Pasteur）、125c、519（1974）の技術に従
い、DNAの合成〔ミトゲネチツク・パワー
（mitogenetic power）〕を刺激、 R.W.ダツトン（Dutton）、J.exp.Med.、122、
759（1966）及びA.B.ペツク（Peck）及びF.H.バ
ツハ（Bach）、J.Im―munol.Methods.３、147
（1973）の技術に従い、アロゲニツク反応（all
ogenic re―action）（組織不適合反応）を刺激、 P.H.クレシウス（Klesius）、Proc.Soc.exp.
Biol.Med.（N.Y.）、135、155（1970）及びH.フア
ン・デイズク（van Dijk）及びN.ブロクスマ
（Bloksma）、J.Immunol.Methods.14、325
（1977）の技術に従い、抗体の生成を刺激、 J.ミチユル（Michl）ら、J.exp.Med.144、1465
（1976）の技術に従い、食細胞大食球の数を増加、
及び P.ダビエス（Davies）ら、J.exp.Med.、139、
1262（1974）の技術に従い、ラクテート・デヒド
ロゲナーゼの増加なしに、酸ホスフアターゼ及び
Ｎ―アセチルグルコサミジナーゼ活性〔マクロフ
アージ（macrophage）のリソソーム酵素〕を刺
激。 生体内において、マウスに対し１〜30mg／Kgの
投薬量の場合、それらは特にT.E.ミラー（Mi―
ller）ら、J.Nath.Cancer Inst.、51、1669（1973）
の技術に従い、遅延された過敏性及び抗体の生成
を増加させる。 モルモツトの場合、それらはF.フロツフ
（Floc′h）ら、Immunol.Communic.、７．41
（1978）の技術に従い、過敏性反応及びヘプテン
ジニトロフエノールと結合させた豚のγ―グロブ
リンに対する抗体の生成を増加させる。 マウスの場合、それらはF.M.フオーブ
（Fauve）及びB.ヘビン（Hevin）、C.R.Acad.
Sci.、（Ｄ）、285、1589（1977）の技術に従い、単
球症リスラリアによつて引き起こされる感染に対
する防禦反応を刺激する。 マウスの場合、それらはB.N.ハルパーン（Ha
―lpern）ら、Ann.Institut Pastrr、80、582
（1951）の技術に従い、コロイド状炭素を捕捉す
るレチキユロ―エンドセリアル系（reticulo―
endothelial system）の能力を刺激する。 ウサギの場合、一般的に0.1〜３mg／Kgの投薬
量において、それらはG.H.ウエルナー
（Werner）ら、Biomedicine、22、440（1975）の
技術に従い、インフルエンザビールスに対する血
清抗体の生成を刺激する。 R1がヒドロキシ基を表わし、R2が水素原子又
はカルバモイル基を表わし、R3がカルボキシ基
又はアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むア
ルコキシカルボニルを表わし、Ｌ―アラニル残基
に結合したＲが８〜16個の炭素原子を含有するア
ルカノイル基である一般式のトリペプチドは極
めて有用である。 更に、R1がヒドロキシ基を表わし、R2がカル
バモイル基を表わし、R3がカルボキシ基を表わ
し、そしてＲがすぐ上に定義したとおりである一
般式の生成物は特に有用である。 次に実施例で本発明を説明する。 一般式の新規生成物はアルカリ金属又はアル
カリ土類金属と錯化合物を作る。その結果元素分
析の結果は理論値とは実質的に違うところがあ
る。しかしながらシリカゲル上の薄層クロマトグ
ラフイにおけるＣ／Ｎ比及びそれらの均一性によ
つて生成物のアミノ酸含有量が同定される。 実施例 １ イソブチルクロロホルメート（1.88c.c.）を10℃
に保つたベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル
―α―Ｄ―グルタメート（7.03g）のジオキサン
（280c.c.）及びトリエチルアミン（2.0c.c.）混合液
中溶液に加える。混合物を10℃で20分間撹拌し、
その後Ｎ―ε―ベンジルオキシ―カルボニル―Ｌ
―リジン（4.04g）のジオキサン（30c.c.）及び1N
水酸化ナトリウム溶液（14.4c.c.）の混合液中溶液
を加える。反応混合物を18℃で20時間撹拌する。
生成した不溶物質と水（280c.c.）を加えて溶解す
る。得られた溶液を更に１時間撹拌した後1N塩
酸（20c.c.）を加えてPH３にまで酸性化する。生成
した不溶物質を過し水で洗浄し20℃で減圧下
（0.3mmHg）で乾燥し白色の固体（7.72g）を得、
これを中性シリカゲル（230g）を含有する径3.5
cmのカラムでクロマトグラフにかける。溶離はア
セトンとシクロヘキサン混合物（容積比９／１：
700c.c.）、アセトン（1.1リツトル）及びメタノー
ル（1.7リツトル）を用いて順次行ない、フラク
シヨン100c.c.を集める。フラクシヨン22〜35を一
緒にし、減圧下（20mmHg）45℃で濃縮乾固し、
Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ
―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―リジン
（5.97g）を得る。 R＝0.84〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（容積比で50／20／６／24）〕 Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロ
イル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
Ｎ―ε―ベンジル―オキシカルボニル―Ｌ―リジ
ン（1.77g）をメタノール（177c.c.）に溶解する。
炭素上パラジウム（パラジウム３％Ｗ／Ｗを含
む；1.77g）を加え、その後混合物に水素のゆる
やかな流れを４時間通す。過し濃縮乾固した
後、残留する油をアセトン（20c.c.）中にとる。得
られた溶液から白色の固体（1.06g）を得、エタ
ノール（12c.c.）とアセトン（24c.c.）の混合液から
再結晶して、Ｎ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―
Ｌ―アラニン）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ―リ
ジン（0.9g）を得、これは180―186℃で溶融しペ
ースト状になる。 R＝0.29〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（容積比で50／20／６／24）〕 分 析 計算値Ｃ59.07％ Ｈ9.15％ Ｎ10.60％ 実測値 58.4 ％ 8.8 ％ 10.0 ％ 全加水分解後、テクニコン（Tchnicon）自動
分析による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala：1.02（理論上＝１） Glu：1.00（理論上＝１） Lys：0.89（理論上＝１） ベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニン―α―
Ｄ―グルタメートは次の２方法の１つによつて得
られる： (a) 1N水酸化ナトリウム溶液（75c.c.）中Ｌ―ア
ラニン―α―Ｄ―グルタミン酸ベンジル塩酸塩
（12.75g）の溶液に、ジエチルエーテル（75c.c.）
に溶解したラウロイルクロライド（8g）を37
分間に亘つて添加し、及び1N水酸化ナトリウ
ム溶液（37.4c.c.）を同時に添加して反応混合物
のPHを８〜９に保つた。この混合物を１時間20
分撹拌した。傾斜後、1N塩酸（60c.c.）を添加
して水性相をPH２まで酸性にし、酢酸エチル
（全量で300c.c.）で３回抽出した。併せた有機抽
出物を水（25c.c.）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、45℃、減圧（20mmHg）下に乾固
するまで濃縮し、白色の固体（7.4g）を得た。
これを、中性シリカゲル（80g）を含む直径２
cmのカラムによりクロマトグラフイーで処理し
た。流出は、酢酸エチル及びメタノールの混合
物（容量比８／２；100c.c.）及び酢酸エチル及
びメタノールの混合物（容量比１／１；200c.c.）
で連続的に行ない、50c.c.の画分を集めた。画分
１を45℃、減圧（20mmHg）下に乾固するまで
濃縮し、130℃で溶融するＮ―ラウロイル―Ｌ
―アラニン―α―Ｄ―グルタミン酸ベンジル
（2g）を得た。画分２〜４を同様に乾固するま
で濃縮し、直径２cmのカラムに含有される中性
シリカゲル（0.063〜0.20mm、100g）のクロマ
トグラフイーで処理した。流出はアセトン
（250c.c.）で行ない、25c.c.の画分を集めた。この
画分１及び２を45℃、減圧（20mmHg）下に乾
固するまで濃縮し、130℃で溶融し及び次の特
性を有するＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―α
―Ｄ―グルタメート（4.07g）を得た： R＝0.9〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピ
リジン／酢酸／水（容量比50／20／６／24）〕 分析： 計算値Ｃ66.10％ Ｈ8.63％ Ｎ5.71％ 実測値 66.3 ％ 8.8 ％ 5.6 ％ (b) ジオキサン（3l）及びトリエチルアミン
（33.3c.c.）中ラウリン酸（47.75g）の、10℃程
度の温度に保つた溶液に、クロルぎ酸イソブチ
ル（31c.c.）を添加した。この混合物を10℃で20
分間撹拌し、ジオキサン（1l）、水（476c.c.）及
び1N水酸化ナトリウム溶液（476c.c.）の混合物
中Ｌ―アラニン―α―Ｄ―グルタミン酸ベンジ
ル塩酸塩（88.95g）の、10℃に冷却した溶液を
10分間に亘つて添加した。この反応混合物を10
℃で１時間及び次いで20℃程度の温度で18時間
撹拌した。次いで水（4l）を添加してこれを稀
釈し、1N塩酸（約475c.c.）の添加によつてPHを
２まで酸性にし、０℃に２時間保つた。得られ
た沈殿を別し、水（500c.c.）及びジエチルエ
ーテル（500c.c.）で連続的に洗浄し、及び次い
で20℃で減圧（20mmHg）下に乾燥した。生成
物をエーテル（800c.c.中）に懸濁させ、この懸
濁液を１時間撹拌し、生成物を別し、エーテ
ル（全量で200c.c.）で２回洗浄した。20℃で減
圧（20mmHg）下に乾燥した後、130℃で溶融す
るＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グ
ルタミン酸ベンジル（71.79g）を得た。 R＝0.77〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノ
ール（容量比４／１）〕 Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタミン酸ベンジ
ル塩酸塩は次の方法で製造することができた： 酢酸（970c.c.）中塩化水素の1.7N無水溶液
に、Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―アラニ
ル―α―Ｄ―グルタミン酸ベンジル（97.16g）
を溶解した。得られた溶液を２時間撹拌し、次
いで無水ジエチルエーテル（3.8l）を迅速に添
加し、混合物を０℃で２時間放置した。生成し
た油状の沈殿を傾斜によつて上澄液から分離
し、アセトン（500c.c.）に溶解した；このよう
にして得た溶液を50℃、減圧（20mmHg）下に
乾固するまで濃縮し、Ｌ―アラニル―α―Ｄグ
ルタミン酸ベンジル塩酸塩（88.9g）を得た。 Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―アラニル
―α―Ｄ―グルタミン酸ベンジルは、E.ブリカ
ス（Bricas）ら、Biochemistry、９、823
（1970）の方法に従つて製造することができた。 Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―リ
ジンはA.Neuberger等、Biochem.J.、37、515
（1943）の方法に従つて得られる。 実施例 ２ イソブチルクロロホルメート（0.65c.c.）を−10
℃に保つたベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル―α―Ｄ―グルタメート（2.45g）のテトラヒ
ドロフラン（80c.c.）とトリエチルアミン（0.70
c.c.）の混合液中溶液に加える。混合物を−10℃で
20分間撹拌し、その後−10℃に冷却したＮ―ε―
ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―リジネートハイ
ドロクロライド（2.24g）のテトラヒドロフラン
（40c.c.）とトリエチルアミン（0.77c.c.）混合液中
溶液を加える。反応混合物を−10℃で20時間撹拌
した後約20℃で２日間撹拌する。しかる後反応混
合物を減圧下（20mmHg）40℃で濃縮乾固する。
得られた白色固体を40℃の酢酸エチル（100c.c.）
中にとり、すりつぶして粉末を過し、0.1N塩
酸（50c.c.）中で再びすりつぶし、過し減圧下
（0.3mmHg）で乾燥する。ベンジルＮ―α―〔O1
―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジル
オキシカルボニル―Ｌ―リジネート（2.69g）を
得る。 R＝0.80〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（容積比９／１）〕 ベンジルＮ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ
―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタ
ミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ
―リジネート（2.65g）を酢酸（265c.c.）中に溶解
する。炭素上パラジウム（パラジウム３％Ｗ／Ｗ
を含む；2.65g）を加え、混合に水素のゆるやか
な流れを３時間通す。過し液を減圧下（20mm
Hg）50℃で濃縮乾固し、Ｎ―α―〔Ｎ―（Ｎ―
ラウロイル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ―リジ
ン（1.81g）を得、これは実施例１で得られたも
のと同じである。 ベンジルＮ―ε―ベンジルオキシカルボニル―
Ｌ―リジネートはT.Shiba等、Bull.Chem.Soc.
Japan33、1721（1960）の方法によつて得られる。 実施例 ３ イソブチルクロロホルメート（3.17c.c.）を約10
℃に保つたベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル―α―Ｄ―グルタメート（11.96g）のジオキサ
ン（490c.c.）とトリエチルアミン（3.43c.c.）混合
液中溶液に加える。溶液を約10℃で20分間撹拌
し、その後純度88.8％（過塩素酸決定）のN6―
ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸（8.87g）の水
（219c.c.）と1N水酸化ナトリウム液（24.4c.c.）の
混合液中溶液を加える。反応混合物を10℃程度の
温度で２時間撹拌した後20℃程度の温度で15時間
撹拌し、過する。液に水（360c.c.）を加え、
生成した少量の不溶物質を過する。液を1N
塩酸（49c.c.）を加えてPH２まで酸性化する。生成
した沈殿を過し水（合計750c.c.）で３回洗浄し
乾燥して得られる白色粉末（16.3g）をカラムの
径６cmの中性シリカゲル（0.0635〜0.20mm；
800g）上でクロマトグラフにかける。クロマト
グラフにかけるために、粉末（16.3g）をメタノ
ールに溶解し得られた溶液にフオンテンブロー砂
（160g）を加える。混合物を減圧下（20mmHg）60
℃で蒸発乾固し得られた残留物をシリカのカラム
上に入れる。溶離は酢酸エチル（１リツトル）、
酢酸エチルとメタノール混合液（容積比９／１；
４リツトル）、酢酸エチルとメタノール混合液
（容積比85／15；７リツトル）、酢酸エチルとメタ
ノール混合液（容積比１／１；４リツトル）で順
次行ない、フラクシヨン250c.c.を集める。フラク
シヨン45−60を一緒にし、減圧下（20mmHg）60
℃で濃縮乾固し、N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―
（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グ
ルタミル〕N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸
（9.4g）を得る。 R＝0.83〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸エチル（容積比50／20／６／24）〕 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸（4.07g）を酢酸
200c.c.中に溶解する。炭素上パラジウム（パラジ
ウム３％Ｗ／Ｗを含む；4g）を加え混合物に水
素のゆるい流れを７時間通す。過し液を減圧
下（20mmHg）60℃で濃縮乾固し、得られた硬い
フオームをメチルシクロヘキサン（合計45c.c.）中
に３回トリ、混合物を各回減圧下（20mmHg）60
℃で蒸発乾固する。得られた粉末を減圧下（0.3
mmHg）50℃で乾燥し、N2―ラウロイル―Ｌ―ア
ラニル―γ―Ｄ―グルタミル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ
―２，６―ジアミノピメラミン酸（2.76g）を得
る。 R＝0.49（シリカゲル；酢酸） 分析： 計算値Ｃ56.72％ Ｈ8.64％ Ｎ12.25％ 実測値 53.4 ％ 8.5 ％ 10.9 ％ 全量加水分解後、テクニコン自動分析による分
析は次のアミノ酸の存在を示す。 Ala 1.00（理論上＝１） Dap 0.99（理論上＝１） Glu 1.05（理論上＝１） N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸は次のように
して得られる： 水（44c.c.）に溶解した臭化銅（4.35g）をＤ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸ジハ
イドロクロライド（9.7g）の水（63c.c.）溶液に加
え、溶液に1N水酸化ナトリウム溶液（37c.c.）を
加えてPH10に調節する。反応混合物を約20℃で２
時間撹拌する。小量の不溶物質を過し液を−
3゜〜０℃の間の温度で冷却する。重炭酸ソーダ
（9.2g）を加えた後ベンジルクロロホルメート
（7.9c.c.）を30分間で滴状に加える。反応混合物を
20℃程度の温度で18時間撹拌する。生成した青色
の沈殿を過し水（15c.c.）、エタノールで２回
（合計30c.c.）、及びジエチルエーテル（15c.c.）で洗
浄する。減圧下（20mmHg）50℃で乾燥して、N6
―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸（9.6g）を得、こ
れを1N塩酸（60c.c.）に加える。混合物を20℃程
度の温度で１時間撹拌する。不溶物質を過す
る。メタノール（30c.c.）を液に加え硫化水素の
流れを１ 1/2時間この混合物に通す。混合物を16
時間放置する。得られた黒色のスラリーを過
し、固体を水（合計160c.c.）で４回洗浄する。一
緒にした液を減圧下（20mmHg）50℃で30c.c.ま
で濃縮し、トリエチルアミン（7.5c.c.）によつて
PH９に調節し水で稀釈し、1N塩酸（5.5c.c.）を加
えてPH６に調節する。かくして得られた白色スラ
リーを０℃で２時間保つ。生成物を過し、水
（20c.c.）、エタノール（20c.c.）で順次洗浄し減圧乾
燥してN6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸
（5.8g）の96％純度（過塩素酸決定）のものを得
る。 Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン
酸ジハイドロクロライドは次のようにして得られ
る： Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ベンジルオキシカル
ボニルアミノピメラミン酸（83g）をメタノール
（1.6リツトル）と濃塩酸（ｄ＝1.19；14.6c.c.）の
混合液に溶解する。炭素上パラジウム（パラジウ
ム３％Ｗ／Ｗを含む；83g）を加え混合物に水素
流を10時間通す。過し、液を減圧下（20mm
Hg）60℃で濃縮乾固し、Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミン酸ジハイドロクロライド
（40.5g）を硬いフオームの形で得る。 Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ベンジルオキシカル
ボニルアミノピメラミン酸は次のようにして得ら
れる： Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ベンジルオキシカル
ボニルアミノピメリン酸のモノベンジルエステル
（168g）をメタノール（1.68リツトル）に溶解す
る。溶液を約０℃に冷却しアンモニアで飽和す
る。飽和すると直ちに３個の１リツトルのオート
クレーブ中に移す。これらのオートクレーブを閉
じ、約20℃で40時間保つ。ガスを抜いた後得られ
る溶液を減圧下（20mmHg）60℃で濃縮する。残
留物を水（２リツトル）に溶解し得られる溶液を
4N塩酸を加えてPH２に調節する。ゴム状の沈殿
ができ、これを傾斜して分離し、エチルエーテル
（２リツトル）ですりつぶし、過しジエチルエ
ーテル（合計400c.c.）で２回、水（合計400c.c.）で
２回洗浄する。乾燥した後、Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ベンジルオキシカルボニルアミノピメラ
ミン酸（83.5g）が得られ、それは145〜150℃に
溶融する。 R＝0.69〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／エタ
ノール／水／濃アンモニア（容積比４／４／１／
１）〕 Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ベンジルオキシカル
ボニルアミノピメリン酸のモノベンジルエステル
はAredt等、Roczniki Chemii Ann.Soc.Chim.
Polonlrm48、1305（1974）〔Chem.Abstr.、82、
31497g（1975）〕の方法に従つて得られる。 実施例 ４ イソブチルクロロホルメート（0.81c.c.）を、ジ
メチルホルムアミド（150c.c.）とトリエチルアミ
ン（0.87c.c.）中のＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル
―Ｄ―イソグルタミンの、−５℃に維持された溶
液に添加する。この混合物を−５℃で20分間撹拌
し、次いで水（62.5c.c.）と1N苛性ソーダ溶液
（6.25c.c.）の混合物中のN6―ベンジルオキシカル
ボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメ
ラミツクスアシツド（2.02g）の＋２℃に冷却さ
れた、溶液を添加する。この反応混合物を０℃で
１時間次いで約20℃で18時間撹拌し、次いで過
する。液を水（300c.c.）加えて希釈し、1N―塩
酸（15c.c.）を加えてPH１の酸性とする。生じた沈
殿を別し、水で３回洗浄し（全部で30c.c.）、次
いで乾燥し、同様の条件下で得られた生成物
（680mg）を添加して白色固体（2.03g）を得る。
この混合物を中性シリカゲル（0.04〜0.063mm；
5g）を含有する酢酸（30c.c.）中に溶解する。こ
の混合物を乾燥するまで濃縮し、次いで残渣を中
性シリカゲル（0.04〜0.063mm；60g）を含有する
直径２cmのカラム上に沈着させる。酢酸エチルと
酢酸（９／１容量比；400c.c.）の混合物、酢酸エ
チルと酢酸（８／２容積比；360c.c.）の混合物、
酢酸エチルと酢酸（７／３容積比；240c.c.）の混
合物、酢酸エチルと酢酸（１／１容量比；160c.c.）
の混合物および酢酸（480c.c.）で順次溶難を行な
い、40c.c.のフラクシヨンとして集める。フラクシ
ヨン17〜49を一緒にし、濃縮して乾燥し、N2―
〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―Ｄ―
イソグルタミニル〕―N6―ベンジルオキシカル
ボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―シアミノピメ
ラツクアシツド（1.78g）を得る。 R＝0.65〔シリカゲル／酢酸エチル／酢酸
（３／１容量比）〕 N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―Ｄ―イソグルタミニル〕―N6―ベンジルオキ
シカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミ
ノピメラミツクアシツド（1.76g）を酢酸（80c.c.）
中に溶解する。炭上のパラジウム（３％Ｗ／Ｗの
パラジウムを含有する；1.76g）を添加し、次い
で水素気流を２時間半に亘つてこの混合物中に通
じる。過後、液を約５c.c.まで濃縮し、エチル
エーテル（100c.c.）を加えることによつて希釈す
る。生成した沈殿を別し、ジエチルエーテルで
２回洗浄し（全部で40c.c.）そして乾燥し、N2―
〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―Ｄ―
イソグルタミニル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミツクアシツド（1.37g）を得る。 R＝0.40〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグル
タミンは次のようにして製造することができる。 Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグル
タミン酸ベンジル（6.6g）を酢酸（330c.c.）に溶
解した。パラジウム担持活性炭（パラジウム３％
Ｗ／Ｗ含有；6.6g）を添加し、水素を混合物中に
２時間ゆつくり通過させた。反応混合物を過し
た後、液を水（3l）中に注いだ。０℃で２時間
放置した後、析出した沈殿を別し、水（全量で
80c.c.）で２回洗浄し、乾燥し、生成物（5.16g）
を得た。これに同様の条件下で製造した生成物
（0.5g）を添加した。この混合物を沸とうメタノ
ール（90c.c.）に溶解し、得られた溶液に水（45
c.c.）を添加した。20℃程度の温度で２時間放置し
た後、析出した沈殿を別し、水（全量で60c.c.）
で２回洗浄し、減圧（20mmHg）下に乾燥した。
この結果163℃で溶融するＮ―ラウロイル―Ｌ―
アラニル―Ｄ―イソグルタミン（5.1g）を得た。 R＝0.18〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（容量比４／１）〕 分析： 計算値％＝Ｃ60.12 Ｈ9.33 Ｎ10.52 実測値 ＝ 60.2 9.5 10.9 Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグル
タミン酸ベンジルは次のようにして製造すること
ができる。 無水トルエン（156c.c.）及びトリエチルアミン
（2.7c.c.）中ラウリル酸（3.9g）の、０℃に保つた
溶液にクロルぎ酸イソブチル（2.54c.c.）を添加し
た。この混合物を０℃で20分間撹拌し、次いでト
リエチルアミン（2.7c.c.）及び水（52c.c.）の混合
物KL―アラニル―α―イソグルタミン酸ベンジ
ル塩酸塩（6.7g）の、０℃に冷却した溶液を添加
した。この反応混合物を20℃程度の温度で65時間
撹拌してゲル状の反応混合物を得た。これに酢酸
エチル（150c.c.）を添加した。沈殿を別し、水
（30c.c.）で洗浄し、次いで乾燥してＮ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミン酸ベンジ
ル（7.6g）を白色の粉末形で得た。上述の液の
水性相を酢酸エチル（全量で100c.c.）で２回抽出
し、酢酸エチル相を液の有機相と併せ、併せた
相を0.1N塩酸（125c.c.）及び水（120c.c.）で洗浄
し、燐酸マグネシウムで乾燥し、次いで50℃、減
圧（20mmHg）下に乾固するまで濃縮し、Ｎ―ラ
ウロイル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミン酸
ベンジルを更に1.5g得た。この生成物（7.6g及び
1.5g）をメタノール（120c.c.）から再結晶して、
169℃で溶融するＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル
―Ｄ―イソグルタミン酸ベンジル（6.6g）を得
た。 R＝0.13〔シリカゲル；酢酸エチル〕 Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミン酸ベンジル
塩酸塩はS.クスモト、Bull.Chem.Soc.Jpn.、49、
533（1976）の方法に従つて製造することができ
た。 実施例 ５ イソブチルクロロホルメート（0.91c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（150c.c.）とトリエチルアミン
（0.98c.c.）中のベンジルＮ―オクタノイル―Ｌ―
アラニル―α―Ｄ―グルタメート（3.04g）の、
０℃に維持された溶液に添加する。この混合物を
０℃で20分間撹拌し、次いで水（70c.c.）と1N苛
性ソーダ溶液（７c.c.）の混合物中のN6―ベンジ
ルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミツクアシツド（2.26g）の、２
℃に冷却された溶液を添加する。反応混合物を０
℃で１時間撹拌し、次いで20℃代の温度で20時間
撹拌する。次いでテトラヒドロフランを50℃で減
圧（20mmHg）下に留去する。濃縮物を水（50c.c.）
を加えて希釈し、そして1N―塩酸（10c.c.）を加
えてPH１の酸性とする。得られる白色沈殿を別
し、水で３回洗浄し（全部で75c.c.）、次いで乾燥
して白色固体（4.73g）を得る。この白色固体を
中性シリカゲル（0.04−0.063mm；100g）を含有
する直径2.2cmのカラム上でクロマトグラフイー
にかける。クロマトグラフイーを実施するため、
生成物を酢酸（20c.c.）に溶解する。中性シリカゲ
ル（10g）を生成する溶液に添加し、そして混合
物を50℃で減圧下（20mmHg）に乾燥するまで濃
縮する。かくして得られた残渣をカラム上に導入
し、そして酢酸エチル（280c.c.）、酢酸エチルと酢
酸（９／１容量比；360c.c.）の混合物、酢酸エチ
ルと酢酸（８／２容量比；200c.c.）の混合物およ
び酢酸エチルと酢酸（１／１容量比；160c.c.）の
混合物で順次溶離せしめ、40c.c.のフラクシヨンと
して集める。 フラクシヨン13〜23を一緒にし、そして50℃で
減圧下（20mmHg）乾燥するまで濃縮すると、ジ
エチルエーテル中で固化するオイルを生成する。 別しそして固体を乾燥すると、N2―〔O1―
ベンジル―Ｎ―（Ｎ―オクタノイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―ベンジルオ
キシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジア
ミノピメラミツクアシツド（2.84g）が得られる。 R＝0.68〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１容量比）〕 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―オクタノイ
ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミツクアシツド
（2.82g）を酢酸（80c.c.）に溶解する。炭上パラジ
ウム（３％Ｗ／Ｗパラジウムを含有する、2.82g）
を添加し、次いで２時間半に亘つて混合物中に水
素気流を通過させる。過後、液を50℃で減圧
下（20mmHg）に約５c.c.まで濃縮し、ジエチルエ
ーテルを加えて希釈し、沈殿を得る。この沈殿
は、別され、ジエチルエーテル（20c.c.）で洗浄
され次いで乾燥される。160〜164℃で溶解する
（ペーストを与える）N2―〔Ｎ―（Ｎ―オクタノ
イル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミツク
アシツド（2.0g）を与える。 R＝0.30〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 元素分析： 計算値C53.58％、H8.02％、N13.58％ 実測値C53.05％、H8.17％、N13.06％ 全加水分解後、テクニコンオートアナライザー
による分析によれば、次のアミノ酸の存在が示さ
れた。 Ala 1.00（理論値＝１） Dap 0.95（理論値＝１） Glu 1.02（理論値＝１） ベンジルＮ―オクタノイル―Ｌ―アラニル―α
―Ｄ―グルタメートは次のようにして製造するこ
とができる。 テトラヒドロフラン（140c.c.）及びトリエチル
アミン（3.8c.c.）中オクタン酸（3.95g）の、−１
℃に保つた溶液にクロルぎ酸イソブチル（3.6c.c.）
を添加した。この混合物を−１℃で20分間撹拌
し、次いで1N水酸化ナトリウム溶液（54.8c.c.）
及び水（30c.c.）の混合物中Ｌ―アラニル―α―Ｄ
―グルタミン酸ベンジル塩酸塩（9.45g）の、０
℃に冷却した溶液を添加した。この混合物を−１
℃で１時間及び次いで約20℃で20時間撹拌した。
次いでこれを、1N塩酸の添加によつてPH１まで
酸性にした。テトラヒドロフランを45℃、減圧
（20mmHg）下に蒸発させ、次いで濃縮物を酢酸エ
チル（100c.c.）で抽出した。このようにして得た
有機相を1N塩酸（全量で50c.c.）で２回及び飽和
塩化ナトリウム溶液（25c.c.）で洗浄し、45℃、減
圧（20mmHg）下に乾固するまで濃縮して淡黄色
の油（10g）を得た。この油を、中性シリカゲル
（0.063〜0.20mm、200g）含有の直径25cmのカラム
によるクロマトグラフイーで処理した。流出は酢
酸エチルで行ない、100c.c.の画分を集めた。画分
７〜９番を併せ、45℃、減圧（20mmHg）下に乾
固するまで濃縮した。得られた残渣をジエチルエ
ーテル及び石油エーテル（沸点＝35〜60℃）の混
合物（容量比１／４；100c.c.）でそしやくし、
別し及び乾燥した。この結果Ｎ―オクタノイル―
Ｌ―アラニル―α―グルタミン酸ベンジル
（3.27g）が白色の粉末の形で得られた。 R＝0.56〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（容量比８／２）〕 実施例 ６ イソブチルクロロホルメート（0.70c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（120c.c.）をトリエチルアミン
（0.75c.c.）中のベンジルＮ―パルミトイル―Ｌ―
アラニル―α―Ｄ―グルタメート（2.91g）の、
２℃に維持された溶液に添加する。この混合物を
２℃で20分間撹拌し、次いで水（53.4c.c.）と1N
苛性ソーダ溶液（5.34c.c.）の混合物中のN6―ベ
ンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミツクアシツドの、２℃に冷
却された溶液を添加する。反応混合物を２℃で１
時間撹拌し、次いで20℃代の温度で18時間撹拌す
る。テトラヒドロフランを50℃で減圧下（20mm
Hg）留去する。濃縮物を水（50c.c.）を加えて希
釈し、1N―塩酸（10c.c.）を加えてPH１の酸性と
する。得られた白色沈殿を別し、水で３回洗浄
し（全部で75c.c.）そして白色固体（4.15g）を与
える。この白色固体は中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm；85g）を含有する直径３cmのカラム上で
クロマトグラフイーに付される。クロマトグラフ
イーを実施するため、生成物を酢酸に60℃で溶解
する。中性シリカゲル（10g）を得られる溶液に
添加し、そして混合物を50℃で減圧下（20mmHg）
に乾燥するまで濃縮する。かくして得られた残渣
をカラム上に導入し、そして酢酸エチル（320
c.c.）、酢酸エチルと酢酸（９／１容量比；360c.c.）
の混合物および酢酸エチルと酢酸（８／２容量
比；320c.c.）の混合物で順次溶離を行ない、40c.c.
のフラクシヨンとして集める。フラクシヨン14〜
20を一緒にし、50℃で減圧下（20mmHg）に乾燥
するまで濃縮する。 得られる残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、
別し、乾燥する。かくしてN2―〔O1―ベンジ
ル―Ｎ―（Ｎ―パルミトイル―Ｌ―アラニル）―
γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―ベンジルオキシカ
ルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピ
メラミツクアシツド（2.20g）が得られる。 R＝0.75〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１容量比）〕 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―パルミトイ
ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミツクアシツド
（2.14g）を酢酸（80c.c.）中に溶解する。炭上パラ
ジウム（パラジウムを３％Ｗ／Ｗ含有する；
2.14g）を添加し、次いで２時間半に亘つて混合
物に水素のゆつくりした気流を通じる。過後、
液を50℃で減圧下（20mmHg）約５c.c.まで濃縮
し、次いでジエチルエーテル（011c.c.）を加えて
希釈し沈殿を得、沈殿を別し、ジエチルエーテ
ルで２回洗浄し（全部で20c.c.）そして乾燥する。 N2―〔Ｎ―（Ｎ―パルミトイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミツクアシツド（1.58g）
をこのようにして得る。 R＝0.30〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 ベンジルＮ―パルミトイル―Ｌ―アラニル―α
―Ｄ―グルタメートは次のようにして製造され得
る。 テトラヒドロフラン（140c.c.）及びトリエチル
アミン（3.8c.c.）中パルミチン酸（7.03g）の、０
℃に保つた溶液にクロルぎ酸イソブチル（3.6c.c.）
を添加した。この混合物を０℃で20分間撹拌し、
次いで1N水酸化ナトリウム溶液（54.8c.c.）及び
水（30c.c.）の混合物中Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グ
ルタミン酸ベンジル塩酸塩（9.45g）の、０℃に
冷却した溶液を添加した。この反応混合物を０℃
で１時間及び次いで約20℃で18時間撹拌した。次
いでこれを、1N塩酸（70c.c.）の添加によつてPH
１まで酸性にした。生成した沈殿を別し、水
（全量で200c.c.）で５回洗浄し、乾燥して白色の粉
末（12.11g）を得た。これを、中性シリカゲル
（0.063〜0.20mm；200g）を含有する直径2.5cmのカ
ラムでクロマトグラフイー処理した。流出は酢酸
エチル（200c.c.）、酢酸エチル及びメタノールの混
合物（容量比９／１；300c.c.）、酢酸エチル及びメ
タノールの混合物（容量比８／２；1.6l）及び酢
酸エチル及びメタノールの混合物（容量比６／
４；400c.c.）で連続的に行ない、100c.c.の画分を集
めた。画分５〜23を併せ、45℃減圧（20mmHg）
下に乾固するまで濃縮し、固体（5.18g）を得た。
これを沸とうジエチルエーテル（50c.c.）中で１／
２時間そしやくした。20℃程度の温度まで冷却し
た後、不溶性物質を別し、ジエチルエーテル
（全量で75c.c.）で３回洗浄し、次いで乾燥した。
この結果、ベンジルＮ―パルミトイル―Ｌ―アラ
ニル―α―Ｄ―グルタメート（2.97g）を得た。 R＝0.77〔シリカゲル；酢酸エチル〕 実施例 ７ イソブチルクロロホルメート（1.3c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（250c.c.）とトリエチルアミン
（1.4c.c.）の混合物中のベンジルＮ―ラウロイル―
Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート（4.91g）
の、−５℃に維持された溶液に添加する。混合物
を−５℃で20分間撹拌し、次いで1N―苛性ソー
ダ溶液（10c.c.）と水（10c.c.）の混合物中のメチル
Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―リジネ
ート塩酸塩（3.32g）の、０℃に冷却された溶液
を加える。反応混合物を約−５℃で10分間撹拌
し、次いで20℃代の温度で４日間撹拌する。次い
で、反応混合物を1N―塩酸（20c.c.）を加えてPH
１の酸性とする。テトラヒドロフランを45℃で減
圧下（20mmHg）に留去する。得られた濃縮物の
クロロホルムで５回抽出する（全部で150c.c.）、一
緒にしたクロロホルム相を0.1N塩酸（40c.c.）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。50℃で減
圧下（20mmHg）に乾燥するまで濃縮すると淡黄
色オイルを与える。このオイルを、中性シリカゲ
ル（0.04−0.063mm；15g）を含有するクロロホル
ム（60c.c.）に溶解する。混合物を乾燥するまで濃
縮し、次いで中性シリカゲル（0.04〜0.063mm；
150g）を含有する直径３cmのカラム上に導入す
る。溶離は、酢酸エチル（2.5l）、酢酸エチルと
酢酸（95／５容量比；400c.c.）の混合物で順次実
施し、100c.c.のフラクシヨンとして集める。フラ
クシヨン６−20を一緒にし、50℃で減圧下（20mm
Hg）で乾燥するまで濃縮する。 メチルＮ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―
ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ン〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―
リジネート（3.47g）が白色粉末の形態で得られ
る。 R＝0.70〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸95／
５容量比）〕 R＝0.40〔シリカゲル；酢酸エチル〕 メチルＮ―α―（O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―
ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ン〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―
リジネート（3.43g）を酢酸（70c.c.）中に溶解す
る。炭上パラジウム（パラジウムを30％Ｗ／Ｗ含
有する；3.43g）を添加し、次いで水素のゆつく
りした気流を２時間混合物に通じる。触媒を別
し、酢酸で２回洗浄し（全部で20℃）、液を一
緒にし50℃で減圧下（20mmHg）で乾燥するまで
濃縮する。かくして得られた残渣をジエチルエー
テル（50c.c.）中で粉砕すると、別しそして空気
中で乾燥することにより粉末を与える。かくし
て、メチルＮ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ
―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミン〕―Ｌ―リジ
ネート（1.89g）が得られる。 R＝0.50〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 R＝0.29〔シリカゲル；酢酸〕 実施例 ８ イソブチルクロロホルメート（1.6c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（280c.c.）とトリエチルアミン
（1.74c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート
（6.07g）の、−５℃に維持された溶液に加える。
混合物を−５℃で20分間撹拌し、次いで1N―苛
性ソーダ溶液（12.4c.c.）と水（124c.c.）との混合
物中のN6―ベンジルオキシカルボニル―メソ―
２（Ｌ）、６（Ｄ）―ジアミノピメラミツクアシツ
ド（4g）の、３℃に冷却された溶液を添加する。
反応混合物を約０℃で10分間撹拌し次いで約20℃
で70時間撹拌する。次いで、反応混合物を1N―
塩酸（20c.c.）を加えてPH１の酸性とする。テトラ
ヒドロフランを50℃で減圧下（20mmHg）で留去
する。得られた濃縮物は白色沈殿を含有してい
る。この沈殿を別し、0.1N―塩酸で３回洗浄
し（全部で150c.c.）、水で３回洗浄し（全部で150
c.c.）そして、20℃で減圧下（20mmHg）で乾燥す
ると、白色粉末（9.15g）を与える。この粉末を
中性シリカゲル（0.04―0.063mm；20g）を含有す
る酢酸（100c.c.）中に溶解せしめる。混合物を乾
燥するまで濃縮し次いで中性シリカゲル（0.04−
0.063mm；400g）を含有する直径５cmのカラム上
に導入する。 溶離を、酢酸エチル（1.6l）、酢酸エチルと酢
酸（97.5／2.5容量比）の混合物（900c.c.）、酢酸
エチルと酢酸（95／５容量比）の混合物（1200
c.c.）、酢酸エチルと酢酸（92.5／7.5容量比）の混
合物（900c.c.）、酢酸エチルと酢酸（90／10容量
比）の混合物（900c.c.）、酢酸エチルと酢酸（85／
15容量比）の混合物（300c.c.）および酢酸エチル
と酢酸（80／20容量比）の混合物（3200c.c.）で順
次実施し、100c.c.のフラクシヨンとして集める。
フラクシヨン61−90を一緒にし、50℃で減圧下
（20mmHg）乾燥するまで濃縮する。得られる白色
固体をジエチルエーテルで２回洗浄し（全部で
100c.c.）、60℃で減圧下（0.3mmHg）乾燥する。か
くして、N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウ
ロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕
―N6―ベンジルオキシカルボニル―メソ―２
（Ｌ），６（Ｄ）―ジアミノピメラミツクアシツド
（6.3g）が得られる。 R＝0.77〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１容量比）〕 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―ベンジルオキシカルボニル―メソ―２（Ｌ）、６
（Ｄ）―ジアミノピメラミツクアシツド（8.2g）
を酢酸（225c.c.）中に溶解する。炭上パラジウム
（３％Ｗ／Ｗのパラジウムを含有する；8.2g）を
添加し、３時間半に亘つて混合物にゆつくりした
水素気流を通じる。過し、そして液を50℃で
減圧下（20mmHg）乾燥するまで濃縮した後、得
られたオイルを、粉末に変わるまでジエチルエー
テル（100c.c.）中で粉砕する。次いで混合物を
過し、50℃で減圧下（0.3mmHg）で乾燥すると、
粉末（5.9g）を与える。この粉末（0.9g）を酢酸
に溶解し、溶液を直径２cm高さ２cmの中性シリカ
ゲル（0.04―0.063mm）のカラム上で過する。
液を50℃で減圧下20mmHg）に乾燥するまで濃
縮する。得られた残渣をジエチルエーテル（50
c.c.）中に取り、別し、そして55℃で減圧下
（0.3mmHg）に乾燥する。かくして、N2―〔Ｎ―
（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニ）―γ―Ｄ―グル
タミン〕―メソ―２（Ｌ）、６（Ｄ）ジアミノピメ
ラミツクアシツド（0.75g）が得られる。 R＝0.38〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 分析： 計算値Ｃ56.72％、Ｈ8.64％、Ｎ12.25％ 実測値Ｃ52.8 ％、Ｈ8.1 ％、Ｎ11.6 ％ 硫酸灰（sulphuric ach）6.9％ 全加水分解後、テクニコンオートアナライザー
で分析すると次のアミノ酸の存在が認められた。 Ala＝1.02（理論値＝１） Dap＝0.96（理論値＝１） Glu＝1.00（理論値＝１） N6―ベンジルオキシカルボニル―メソ―２
（Ｌ）、６（Ｄ）―ジアミノピメラミツクアシツド
は英国特許明細書第1496332号に記載された方法
に従つて製造することができる。 実施例 ９ イソブチルクロロホルメート（0.65c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（100c.c.）とトリエチルアミン
（0.7c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ウンデカノ
イル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメール
（2.383g）の、−５℃に維持された溶液に添加す
る。混合物を−５℃で30分間撹拌し、次いで1N
―苛性ソーダ溶液（５c.c.）と水（50c.c.）との混合
物中のN6―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，
Ｌ／Ｄ，Ｄ―２，６―ジアミノピメラミツクアシ
ツド（1.617g）の、０℃に冷却された溶液を添加
する。 反応混合物を約０℃で数分間次いで約20℃で40
時間撹拌する。次いで反応混合物を1N―塩酸
（10c.c.）を加えてPH１の酸性とする。テトラヒド
ロフランを50℃で減圧下（20mmHg）に留去する。
濃縮物は沈殿を含有する。沈殿を別し、Ｎ／10
塩酸で３回洗浄し（全部で60c.c.）そして水（20
c.c.）で洗浄する。20℃で減圧下（0.3mmHg）で乾
燥することにより白色固体（3.66g）を得る。こ
れを中性シリカゲル（0.04−0.063mm；10g）を含
有する酢酸（20c.c.）中に溶解する。混合物を減圧
下50℃で乾燥するまで濃縮し、次いで中性シリカ
ゲル（0.04−0.063mm；75g）を含む直径3.5cmのカ
ラム上に導入する。溶離を、酢酸エチルとシクロ
ヘキサン（１／１容量比）との混合物（600c.c.）、
酢酸エチルとシクロヘキサン（３／１容量比）の
混合物（600c.c.）、酢酸エチル（400c.c.）、酢酸エチ
ルと酢酸（95／５容量比）の混合物（600c.c.）、酢
酸エチルと酢酸（９／１容量比）の混合物（500
c.c.）および酢酸エチルと酢酸（85／15容量比）の
混合物（1200c.c.）で順次実施し、100c.c.のフラク
シヨンとして集める。フラクシヨン22〜32を一緒
にし、50℃で減圧下（20mmHg）乾燥するまで濃
縮する、得られたアモルフアス固体をジエチルエ
ーテル（80c.c.）に取り、粉末となるまで粉砕す
る。別し、減圧下（0.3mmHg）で乾燥する。か
くして、N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ウン
デカノイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ン〕―N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，
Ｌ／Ｄ，Ｄ―２，６―ジアミノピメラミツクアシ
ツド（2.58g）を得る。 R＝0.62〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（９／１容量比）〕 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ウンデカノ
イル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ／Ｄ，
Ｄ―２，６―ジアミノピメラミツクアシツド
（2.55g）を酢酸（35c.c.）中に溶解する。炭上パラ
ジウム（３％Ｗ／Ｗのパラジウムを含む；2.55g）
を添加し、ゆつくりした水素流を２時間半に亘つ
て混合物に通ずる。触媒を別し、そして酢酸で
３回洗浄する（全部で30c.c.）。液を50℃で減圧
下（20mmHg）に乾燥するまで濃縮する。アモル
フアス固体をジエチルエーテル（50c.c.）中に取
り、別し、そして20℃で減圧下（20mmHg）に
乾燥する。 かくしてN2―〔Ｎ―（Ｎ―ウンデカノイル―
Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ，
Ｌ／Ｄ，Ｄ―２，６―ジアミノピメラミツクアシ
ツド（1.87g）を得る。 R＝0.75〔シリカゲル；酢酸〕 ベンジルＮ―ウンデカノイル―Ｌ―アラニル―
α―Ｄ―グルタメートは次のようにして製造する
ことができる。 イソブチルクロロホーメート（3.56c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（140c.c.）とトリエチルアミン
（3.84c.c.）の混合物中のウンデカン酸（5.1g）の、
−５℃に維持された溶液に添加する。混合物を−
５℃で20分間撹拌し、次いで1N―苛性ソーダ溶
液（54.8c.c.）と水（30c.c.）との混合物中のベンジ
ルＬ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート塩酸塩
（9.45g）の、０℃に冷却された溶液を添加する。
反応混合物を約−５℃で10分間撹拌し、次いで約
20℃で20時間撹拌する。次いで、反応混合物を、
1N―塩酸（60c.c.）を加えてPH１の酸性とする。
テトラヒドロフランを50℃で減圧下（20mmHg）
に留去する。得られた濃縮物を、酢酸エチルで２
回抽出する（全部で80c.c.）。一緒にした酢酸エチ
ル相を水（40c.c.）で洗浄し、硫酸ソーダ上で乾燥
する。過しそして50℃で減圧下（20mmHg）に
乾燥するまで濃縮すると、オイル（11.89g）を与
える。このオイルを中性シリカゲル（0.04−
0.063mm；250g）を含有する直径4.5cmのカラムで
クロマトグラフイーに付す。溶離は酢酸エチルで
実施し、100c.c.のフラクシヨンとして集める。フ
ラクシヨン３〜５を一緒にし、20℃で減圧下（20
mmHg）で乾燥するまで濃縮すると、ペースト状
固体（5.85g）を与える。これを中性シリカゲル
（0.04−0.063mm；115g）を含有する直径3.2cmのカ
ラムでクロマトグラフイーに付す。 溶離は、酢酸エチルとシクロヘキサン（１／１
容量比）の混合物（1l）、酢酸エチル（1.7l）およ
び酢酸エチルと酢酸（99／１容量比）の混合物
（600c.c.）で順次実施し、100c.c.のフラクシヨンと
して集める。フラクシヨン11〜30を一緒にし、50
℃で減圧下（20mmHg）に乾燥するまで濃縮する。
ベンジルＮ―ウンデカノイル―Ｌ―アラニル―α
―Ｄ―グルタメート（2.47g）がかくして白色固
体の形態で得られる。 R＝0.71〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（９／１容量比）〕 実施例 10 イソブチルクロロホーメート（0.69c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（120c.c.）とトリエチルアミン
（0.74c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート
（2.57g）の、−５℃に維持された溶液に添加する。
混合物を−５℃で20分間撹拌し、次いで1N―苛
性ソーダ溶液（5.25c.c.）水（35c.c.）の混合物中の
N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミツクアシツド（1.7g）の、
０℃に冷却された溶液を添加する。この反応混合
物を−３℃で30分間次いで約20℃で22時間撹拌す
る。次いで、これを1N―塩酸（20c.c.）を加えて
PH２の酸性とする。生成した沈殿を別し、
0.1N塩酸で３回洗浄し（全部で60c.c.）、そして水
で３回洗浄する（全部で60c.c.）。 大気中で乾燥すると白色粉末（3.97g）を生成
する。これを直径3.8cmのカラム中に含有された
中性シリカゲル（0.04−0.063mm；200g）上でク
ロマトグラフイーに付す。 溶離は、酢酸エチル（600c.c.）、酢酸エチルと酢
酸（95／５容量比）の混合物（500c.c.）および酢
酸エチルと酢酸（９／１容量比）の混合物（800
c.c.）で順次実施し、50c.c.のフラクシヨンとして集
める。フラクシヨン24−30を一緒にし、50℃で減
圧下（20mmHg）で濃縮すると、オイルを生成す
る。このオイルをジエチルエーテル（100c.c.）中
に取り、粉末に変換するまで粉砕する。この粉末
を別し、減圧下（0.3mmHg）で乾燥する。 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミツクアシツド（1.24g）がかく
して得られる。 R＝0.85〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 R＝0.76〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１容量比）〕 N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ，Ｌ―２，６―ジア
ミノピメラミツクアシツドは次のようにして製造
することができる。 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミツクアシツド（1.36g）を酢酸
（40c.c.）中に溶解する。炭上パラジウム（３％
Ｗ／Ｗのパラジウムを含有する；1.4g）を添加
し、そしてゆつくりした水素気流を４時間に亘つ
て混合物に通じる。過しそして55℃で減圧下
（20mmHg）で液を濃縮することにより、オイル
が得られる。オイルをジエチルエーテル（100c.c.）
中に取り、粉末となるまで粉砕する。この粉末を
別し、空気中で乾燥する。N2―〔Ｎ―（Ｎ―
ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ル〕―Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミツクア
シツド（0.96g）がかくして得られる。 R＝0.38〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミツクアシツドは次のように
して製造することができる。 水（20c.c.）中に溶解した臭化第２銅（2.14g）
を、水（15c.c.）中のＬ，Ｌ―２，６―ジアミノピ
メラミツクアシツドの溶液に添加し、1N―苛性
ソーダ溶液（45c.c.）を添加してPH10に調節する。
この反応混合物を約20℃で２時間撹拌する。少量
の不溶解物を別し、そして液を−３℃と０℃
の間の温度まで冷却する。炭酸水素ナトリウム
（4.8g）を加え、次いでベンジルクロロホーメー
ト（4.1c.c.）を30分間を要して滴下する。 この反応混合物を20℃代の温度で18時間撹拌す
る。生成した青色沈殿を別し、水で３回（全部
で90c.c.）、エタノールで３回（全部で90c.c.）およ
びジエチルエーテルで３回（全部で90c.c.）洗浄す
る。50℃で減圧下（20mmHg）に乾燥すると、N6
―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミツクアシツドの銅錯体（4.18g）
が生成する。これを1N―塩酸（28c.c.）に添加す
る。混合物を20℃代の温度で１時間撹拌する。メ
タノール（14c.c.）を液に添加し、そして硫化水
素の気流を６時間に亘つて混合物に通じる。混合
物を16時間放置しておく。得られた黒色スラリー
を過しそして固体を水で３回洗浄する（全部で
15c.c.）。一緒にした液を50℃で減圧下（20mm
Hg）で10c.c.の容積まで濃縮し、トリエチルアミ
ン（５c.c.）を加えてPH７に調節し、次いで1N―
塩酸（５c.c.）を加えてPH6.8に調節する。かくし
て得られた白色スラリーを０℃に２時間保持す
る。生成物を別し、水で３回（全部で30c.c.）、
エタノールで３回（全部で30c.c.）およびジエチル
エーテルで３回（全部で30c.c.）で順次洗浄する。
減圧下（0.3mmHg）60℃で乾燥すると、N6―ベン
ジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミ
ノピメラミツクアシツド（1.78g）が得られる。 〔α〕20 D＝＋11゜（ｃ＝１、1NHCl） R＝0.45〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミツクアシツ
ド塩酸塩は次のようにして製造することができ
る。 Ｌ，Ｌ―２，６―ジベンジルオキシカルボニル
アミノピメラミツクアシツド（17g）をメタノー
ル（300c.c.）と濃塩酸（ｄ＝1.19；5.9c.c.）の混合
物中に溶解する。炭上パラジウム（３％Ｗ／Ｗパ
ラジウムを含有する、17g）を添加し、水素気流
を４時間に亘つて混合物中に通じる。過しそし
て55℃で減圧下（20mmHg）で液を乾燥するま
で濃縮すると、Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラ
ミツクアシツド塩酸塩（8.8g）が固い泡の形態で
得られる。 Ｌ，Ｌ―２，６―ジベンジルオキシカルボニル
アミノピメラミツクアシツドは次のようにして製
造することができる。 Ｌ，Ｌ―N2，N6―２，６―ジベンジルオキシ
カルボニル―ジアミノピメラミツクアシツドのモ
ノベンジルエステル（19g）をメタノール（190
c.c.）中に溶解する。溶液を約０℃まで冷却しそし
てアンモニアで飽和せしめる。飽和後直ちに、1l
のオートクレーブ中に移す。オートクレーブを閉
じた後、約20℃で６日間維持する。脱ガス後、か
くして得られた溶液を、50℃で減圧下（20mmHg）
で濃縮する。残渣を水（250c.c.）に溶解し、得ら
れた溶液を4N―塩酸（30c.c.）を加えてPH２に調
節し、そして酢酸エチルで３回抽出する（全部で
300c.c.）。一緒にした有機抽出物を飽和食塩水
（100c.c.）で洗浄し、硫酸ソーダ上で乾燥し、そし
て50℃で減圧下（20mmHg）で乾燥するまで濃縮
する。Ｌ，Ｌ―２，６―ジベンジルオキシカルボ
ニルアミノピメラミツクアシツド（17g）がかく
してオイルの形態で得られる。 R＝0.68〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 Ｌ，Ｌ―N2，N6―２，６―ジベンジルオキシ
カルボニルアミノピメラミツクアシツドのモノベ
ンジルエステルは次のようにして製造することが
できる。 ジベンジルＬ，Ｌ，―N2，N6―ジベンジルオ
キシカルボニルジアミノピメラート（55g）を40
℃に温められたベンジルアルコール（400c.c.）中
に溶解する。ベンジルアルコール（400c.c.）中の
86％純度苛性カリペレツト（4.8g）の溶液を、６
時間半に亘つてこの溶液中に投じ、そして、混合
物を約１時間40℃に維持する。反応媒体を更に16
時間約20℃で撹拌し、次いで90℃で減圧下（0.5
mmHg）に乾燥するまで濃縮するとオイルを生成
する。このオイルを水（1l）中に溶解する。得ら
れた溶液を酢酸エチルで３回抽出する（全部で
900c.c.）。このようにして抽出した水相を4N―塩
酸（45c.c.）を加えることによりPH２の酸性とし、
そして酢酸エチルで３回抽出する（全部で1.5l）。
かくして得られた酢酸エチル相を飽和食塩水
（500c.c.）で洗浄し、そして無水硫酸ソーダ上で乾
燥する。硫酸ソーダを別したのち、ジシシクロ
ヘキシルアミン（17c.c.）を加え、混合物を40℃で
減圧下（20mmHg）で乾燥するまで濃縮すると、
黄色オイルを生成する。このオイルをエタノール
（100c.c.）中に溶解し、水（100c.c.）を加える。０
℃で20時間放置したのち、白色固体が得られる。
これを別し、水で２回洗浄し（全部で100c.c.）、
そして酢酸エチル（200c.c.）と水（200c.c.）の混合
物中に取る。水相を1N―メタンスルホン酸溶液
（40c.c.）を加えることによつて酸性とする。デン
カンテーシヨンをしたのち、有機相を水で２回洗
浄し（全部で100c.c.）、無水硫酸ソーダ上で乾燥
し、50℃で減圧下（20mmHg）で乾燥するまで濃
縮する。Ｌ，Ｌ―N2，N6―２，６―ジベンジル
オキシカルボニルジアミノピメラミツクアシツド
（15g）がかくしてオイルの形態で得られる。 R＝0.76〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 ジベンジルＬ，Ｌ―N2，N6―２，６―ジベン
ジルオキシカルボニルジアミノピメレートは次の
ようにして製造することができる。 Ｌ，Ｌ―N2，N6―ジベンジルオキシカルボニ
ルジアミノピメラミツクアシツド（44.7g）、ｐ―
トルエンスルホン酸（3g）、ベンジルアルコール
（30c.c.）およびトルエン（300c.c.）の混合物を、中
央撹拌器とデイーンスタルク装置とを備えた500
c.c.の三つ口フラスコ中に導入する。反応混合物を
５時間還流下に加熱する。次いで、20℃で16時間
撹拌したのち、白色不溶解物を別し、そして炭
酸ソーダの５％Ｗ／Ｗ溶液で２回洗浄し（全部で
400c.c.）、水で２回洗浄する（全部で400c.c.）。大気
中で乾燥したのち、118℃で溶解するジベンジル
Ｌ，Ｌ―N2，N6―２，６―ジベンジルオキシカ
ルボニルジアミノピメレート（55.4g）が得られ
る。 R＝0.53〔シリカゲル；酢酸／酢酸エチル
（８／２容量比）〕 Ｌ，Ｌ，N2，N6―２，６―ジベンジルオキシ
カルボニルジアミノピメラミツクアシツドは、
A.Arendt et al.Roczniki Chemii Ann.Soc.
Shim.Polonorum48 635（1974）の方法に従つて
製造することができる。 実施例 11 イソブチルクロロホーメート（0.91c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（150c.c.）とトリエチルアミン
（0.98c.c.）の混合物中のベンジルＮ―（３，５，
５―トリメチル―ヘキサノイル）―Ｌ―アラニル
―α―Ｄ―グルタメート（3.14g）の、０℃に維
持された溶液に添加する。 混合物を０℃で20分貫撹拌し、次いで1N―苛
性ソーダ（７c.c.）と水（70c.c.）の混合物中のN6
―ベンジルオキシカルボニルＤ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミツクアシツド
（2.263g）の、０℃に冷却された溶液を添加する。
反応混合物を約０℃で１時間そして約22℃で20時
間撹拌する。少量の不溶解性物質を過により除
去し、そして液を1N―塩酸（12c.c.）を加える
ことによりPH１の酸性とする。テトラヒドロフラ
ンを50℃で減圧下（20mmHg）に留去する。濃縮
物を酢酸エチルで３回抽出する（全部で150c.c.）。
一緒にした酢酸エチル相を0.1N塩酸（20c.c.）で
洗浄し、そして硫酸ソーダ上で乾燥する。50℃で
減圧下（20mmHg）で乾燥するまで濃縮すると、
アモルフアス固体（5.14g）が生成する。これを
中性シリカゲル（0.04−0.063mm；10g）を含有す
る酢酸に溶解する。 混合物を50℃で減圧下（20mmHg）で乾燥する
まで濃縮し、次いで中性シリカゲル（0.04−
0.063mm；100g）を含有する直径３cmのカラム上
に導入する。溶離を、酢酸エチル（400c.c.）、酢酸
エチルと酢酸（９／１容量比）の混合物（200
c.c.）、酢酸エチルと酢酸（８／２容量比）の混合
物（200c.c.）、酢酸エチルと酢酸（６／４容量比）
の混合物（160c.c.）および酢酸エチルと酢酸
（１／１容量比）の混合物（240c.c.）で順次実施
し、40c.c.のフラクシヨンとして集める。フラクシ
ヨン15−25を一緒にし、50℃で減圧下（20mmHg）
で乾燥するまで濃縮する。得られたオイルをジエ
チルエーテル（50c.c.）に取り、粉砕して粉末と
し、別し、そして減圧下（0.3mmHg）に乾燥す
る。 N2―｛O1―ベンジル―Ｎ―〔Ｎ―（３，５，
５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル〕
―γ―Ｄ―グルタミル｝―N6―ベンジルオキシ
カルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノ
ピメラミツクアシツド（2.85g）がかくして得ら
れる。 R＝0.32〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１容量比）〕 N2―｛O1―ベンジル―Ｎ―〔Ｎ―（３，５，
５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル〕
―γ―Ｄ―グルタミル｝―N6―ベンジルオキシ
カルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノ
ピメラミツクアシツド（2.76g）を酢酸（100c.c.）
中に溶解する。炭上パラジウム（パラジウム３％
Ｗ／Ｗ含有；2.76g）を添加し、２時間半に亘つ
て混合物にゆつくりとした水素気流を通じる。
過しそして液を50℃で減圧下（20mmHg）で乾
燥するまで濃縮したのち、オイルをジエチルエー
テル（50c.c.）中で粉砕すると沈殿を生成する。こ
れを別し、20℃で減圧下（0.3mmHg）で乾燥す
る。N2―｛Ｎ―〔Ｎ―（３，５，５―トリメチ
ルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル〕―γ―Ｄ―グ
ルタミル｝―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノ
ピメラミツクアシツド（2.07g）がかくして得ら
れる。 R＝0.32〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 R＝0.31〔シリカゲル；酢酸〕 イソブチルクロロホーメート（4.3c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（400c.c.）とトリエチルアミン
（4.63c.c.）の混合物中のＮ―（３，５，５―トリ
メチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニン（7.59g）
の、−６℃に維持された溶液に添加する。この混
合物を−６℃で20分間撹拌し、次いで1N―苛性
ソーダ溶液（66.2c.c.）と水（14c.c.）の混合物中の
ベンジルα―Ｄ―グルタメート塩酸塩（9.06g）
の、３℃に冷却された溶液を添加する。反応混合
物を約−５℃で15分間撹拌し、次いで約18℃で66
時間撹拌する。次いで、1N塩酸（75c.c.）を加え
てPH１の酸性とする。テトラヒドロフランを50℃
で減圧下（20mmHg）に留去する。濃縮物を酢酸
エチルで５回抽出する（全部で200c.c.）。一緒にし
た酢酸エチル相を、0.1N塩酸（40c.c.）で洗浄し、
そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。過およ
び50℃で減圧下（20mmHg）に乾燥するまで濃縮
すると、オイル（14.8g）を生成する。このオイ
ルを中性シリカゲル（0.04−0.063mm；30g）を含
有する酢酸エチル（50c.c.）中に溶解する。この混
合物を50℃で減圧下（20mmHg）に乾燥するまで
濃縮し、次いで中性シリカゲル（0.04−0.063
mm；280g）を含有する直径2.8cmのカラム上に導
入する。溶離は、シクロヘキサン（2l）、シクロ
ヘキサンと酢酸エチル（95／５容量比）の混合物
（1l）、シクロヘキサンと酢酸エチル（90／10容量
比）の混合物（1.5l）、シクロヘキサンと酢酸エ
チル（80／20容量比）の混合物（5l）、シクロヘ
キサンと酢酸エチル（70／30容量比）の混合物
（1.5l）およびシクロヘキサンと酢酸エチル
（50／50容量比）の混合物（3.5l）で順次実施し、
500c.c.のフラクシヨンとして集める。フラクシヨ
ン23−29を一緒にし、そして50℃で減圧下（20mm
Hg）で乾燥するまで濃縮する。ベンジルＮ―
（３，５，５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―
アラニル―α―Ｄ―グルタメート（10.86g）がか
くして結晶化するオイルの形態で得られる。 R＝0.37〔シリカゲル；酢酸エチル〕 Ｎ―（３，５，５―トリメチルヘキサノイル）
―Ｌ―アラニンは次のようにして製造することが
できる。 イソブチルクロロホーメート（6.5c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（125c.c.）とトリエチルアミン
（７c.c.）の混合物中の３，５，５―トリメチルヘ
キサノイツクアシツド（7.912g）の、−５℃に維
持された溶液に添加する。この混合物を−５℃で
20分間撹拌し、次いで1N苛性ソーダ溶液（50c.c.）
中のＬ―アラニン（4.495g）の、５℃に冷却した
溶液を加える。反応混合物を約０℃で10分間次い
で約25℃で18時間撹拌する。次いで、テトラヒド
ロフランを50℃で減圧下（20mmHg）で留去する。
濃縮物をジエチルエーテルで２回抽出し（全部で
40c.c.）、1N塩酸（55c.c.）を加えてPH１の酸性とす
る。生成したオイル状沈殿を酢酸エチルで５回抽
出する。（全部で250c.c.）。酢酸エチル相を一緒に
し、飽和食塩水（25c.c.）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。過および50℃で減圧下（20
mmHg）で乾燥するまで濃縮すると、オイル
（11.79g）を生成する。このオイルを中性シリカ
ゲル（0.063−0.20mm；20g）を含有する酢酸エチ
ル（40c.c.）中に溶解する。混合物を50℃で減圧下
（20mmHg）に乾燥するまで濃縮し、中性シリカゲ
ル（0.063−0.20mm；120g）を含有する直径３cm
のカラム上に導入する。溶離は、シクロヘキサン
（600c.c.）、シクロヘキサンと酢酸エチル（95／５
容量比）との混合物（300c.c.）、シクロヘキサンと
酢酸エチル（90／10容量比）との混合物（300
c.c.）、シクロヘキサンと酢酸エチル（80／20容量
比）との混合物（300c.c.）、シクロヘキサンと酢酸
エチル（50／50容量比）との混合物（700c.c.）、酢
酸エチル（300c.c.）および酢酸エチルとメタノー
ル（90／10容量比）の混合物（300c.c.）で順次実
施し、100c.c.のフラクシヨンとして集める。フラ
クシヨン17−28を一緒にし、45℃で減圧下（20mm
Hg）乾燥するまで濃縮する。これによつてオイ
ル（10.16g）が得られる。このオイルをジエチル
エーテル（25c.c.）中に溶解する。石油エーテル
（150c.c.）の添加により、デカンテーシヨンにより
分離されるオイルを生成する。 減圧下（0.2mmHg）での乾燥後、Ｎ―（３，
５，５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニ
ン（7.59g）が得られる。 R＝0.43〔シリカゲル；酢酸エチル〕 実施例 12 １，２―ジメトキシエタン（10c.c.）中に溶解し
た｛O1―ベンジル―O5―サクシニイミド―Ｎ―
〔Ｎ―（２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノナ
ノイル）―Ｌ―アラニル〕｝―Ｄ―グルタミツク
アシツド（1g）を、1N―苛性ソーダ溶液（1.6
c.c.）と水（５c.c.）の混合物中のＤ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
N6―ベンジルオキシカルボニル―２，６―ジア
ミノピメラミツクアシツド（0.52g）の、８℃に
維持した溶液に、20分間に亘つて添加する。反応
媒体を20℃で24時間撹拌し、次いで1N塩酸（２
c.c.）を加えてPH１の酸性とする。20℃で３時間撹
拌したのち、生成した沈殿を別し、水で３回洗
浄し（全部で30c.c.）そして20℃で減圧下（20mm
Hg）に乾燥すると白色粉末（1.1g）を生成する。
この粉末を中性シリカゲル（0.04−0.063mm；
22g）を含む直径1.7cmのカラム上でクロマトグラ
フイーに付す。溶離は、酢酸エチル（110c.c.）、酢
酸エチルと酢酸（95／９容量比）の混合物（60
c.c.）、酢酸エチルと酢酸（９／１容量比）の混合
物（180c.c.）および酢酸（80c.c.）で順次実施し、
10c.c.のフラクシヨンとして集める。フラクシヨン
24−38を一緒にし、60℃で減圧下（20mmHg）に
乾燥するまで濃縮する。得られたアモルフアス固
体をジエチルエーテル（10c.c.）に取り、別しそ
してジエチルエーテル（10c.c.）で洗浄する。20℃
で減圧下（20mmHg）で乾燥すると、N2―｛O1―
ベンジル―Ｎ―〔Ｎ―（２―ｎ―ペンチル―３―
ヒドロキシノナノイル）―Ｌ―アラニル〕―γ―
Ｄ―グルタミル｝―N6―ベンジルオキシカルボ
ニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラ
ミツクアシツド（0.4g）が得られる。 R＝0.72〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（９／１容量比）〕 N2―｛O1―ベンジル―Ｎ―〔Ｎ―（２―ｎ―
ペンチル―３―ヒドロキシノナノイル）―Ｌ―ア
ラニル〕―γ―Ｄ―グルタミル｝―N2―ベンジ
ルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミツクアシツド（0.4g）を酢酸
（10c.c.）に添加する。炭上パラジウム（３％Ｗ／
Ｗパラジウムを含む；0.4g）を添加し、そしてゆ
つくりした水素気流を１時間15分に亘つて混合物
中に通じる。反応媒体を過しそして液を50℃
で減圧下（20mmHg）に乾燥するまで濃縮すると
オイルを生成する。このオイルをジイソプロピル
エーテル中に取りそして粉末になるまで粉砕し、
粉末を別する。減圧下（20mmHg）で乾燥する
と、N2―｛Ｎ―〔Ｎ―（２―ｎ―ペンチル―３
―ヒドロキシノナノイル）―Ｌ―アラニル〕―γ
―Ｄ―グルタミル｝―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミツクアシツド（280mg）が得ら
れる。 R＝0.39〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 ｛O1―ベンジル―O5―サクシニイミド―Ｎ―
〔Ｎ―（２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノナ
ノイル）―Ｌ―アラニル〕｝―Ｄ―グルタミツク
アシツドは次のようにして製造することができ
る。 １，２―ジメトキシエタン（85c.c.）中に溶解し
たジシクロヘキシルカルボジイミド（7.4g）を、
１，２―ジメトキシエタン（170c.c.）中の、ベン
ジルＮ―（２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノ
ナノイル）―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメー
ト（17.4g）およびＮ―ヒドロキシサクシニイミ
ド（3.86g）の、０℃に維持された溶液に、10分
間を要して添加する。反応媒体を３時間半に亘つ
て０℃で撹拌し、次いで16時間４℃に維持する。
次いで酢酸（２c.c.）をこれに加え、混合物を20℃
で１時間撹拌する。生成した沈殿を別し、そし
て１，２―ジメトキシエタンで３回洗浄する（全
部で75c.c.）。液を60℃で減圧下（20mmHg）に乾
燥するまで濃縮する。濃縮物を酢酸エチル（300
c.c.）中に取る。20℃で１時間放置したのち、生成
した沈殿を別し、そしてジイソプロピルエーテ
ルで２回洗浄する（全部で50c.c.）。液を50℃で
減圧下（20mmHg）に乾燥するまで濃縮する。
｛O1―ベンジル―O5―サクシニイミド―Ｎ―〔Ｎ
―（２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノナノイ
ル）―Ｌ―アラニル〕｝―Ｄ―グルタミツクアシ
ツド（22.8g）がオレンジ色のオイルの形態で得
られる。 R＝0.77〔シリカゲル；酢酸エチル〕 ベンジルＮ―（２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロ
キシノナノイル）―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グル
タメートは次のようにして製造することができ
る。 水（245c.c.）及びトリエチルアミン（22.9c.c.）
の混合物中Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタミン酸
ベンジル塩酸塩（27.8g）の、−７℃に保つた溶液
に、１，２―ジメトキシエタン（644c.c.）に溶解
した２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノナン酸
サクシニミド（27.5g）を１時間10分に亘つて添
加した。この反応混合物を20℃に20時間及び次い
で60℃に５時間保つた。次いで１，２―ジメトキ
シエタンを50℃、減圧（20mmHg）下に留去し、
濃縮物を1N塩酸（150c.c.）の添加によつてPH１ま
で酸性にし、酢酸エチル（全量で1.5l）で５回抽
出した。併せた酢酸エチル相を水（全量で750c.c.）
で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、60℃、
減圧（20mmHg）下に乾固するまで濃縮し、油
（38.6g）を得た。これを酢酸エチル（200c.c.）に
溶解した。これにジシクロヘキシルアミン
（13g）を添加した。４℃で20時間放置した後、
生成した白色の固体を別し、酢酸エチル（全量
で40c.c.）で２回及びジエチルエーテル（全量で
200c.c.）で２回洗浄し、20℃、減圧（20mmHg）下
に乾燥し、白色の粉末（22.4g）を得た。これに
同様の条件下で製造した生成物（1.9g）を添加し
た。この混合物を水（500c.c.）に溶解し、酢酸エ
チル（200c.c.）及びクエン酸（150c.c.）の飽和溶液
を水溶液に添加した。この有機相を酢酸エチル
（全量で400c.c.）で２回抽出した。併せた酢酸エチ
ル相を水（全量で200c.c.）で２回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、60℃、減圧（20mmHg）下に
乾固するまで濃縮した。この結果ベンジルＮ―
（２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノナノイル）
―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート（17.4g）
をとび色のペースト形で得た。 R＝0.25〔シリカゲル；酢酸エチル〕 ２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノナン酸サ
クシニミドは次の方法で製造することができた： １，２―ジメトキシエタン（300c.c.）中２―ｎ
―ペンチル―３―ヒドロキシノナン酸（29.1g）
及びＮ―ヒドロキシサクシニミド（14.1g）の、
０℃に保つた溶液に、１，２―ジメトキシエタン
（300c.c.）に溶解したジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（27g）を40分間に亘つて添加した。反応混
合物を０℃で３時間撹拌し、次いで４℃に21時間
保つた。生成した沈殿を別し、１，２―ジメト
キシエタン（全量で100c.c.）で２回洗浄した。
液を50℃、減圧（20mmHg）下に乾固するまで濃
縮した。この濃縮物をジイソプロピルエーテル
（300c.c.）及び酢酸（３c.c.）の混合物中に入れた。
20℃で２時間放置した後、生成した沈殿を別
し、ジイソプロピルエーテル（全量で40c.c.）で２
回洗浄した。液を50℃、減圧（20mmHg）下に
乾固するまで濃縮した。この結果２―ｎ―ペンチ
ル―３―ヒドロキシノナン酸サクシニミド
（42.6g）を黄色の油の形で得た。 ２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノナン酸
は、L.レデラー（Lederer）ら、Bull.Sou.Chim、
1952、413の方法に従つて製造することができた。 実施例 13 エタノール（250c.c.）中Ｎ―α―ｔ―ブトキシ
カルボニル―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル
―Ｌ―リジン（25g）の溶液に、１ミリ当量／ｇ
の塩素を含有するクロルメチル化されたスチレ
ン／ジビニルベンゼン共重合体（98／２；150g）
を添加した。反応媒体を20℃で３分間撹拌した後
トリエチルアミン（9.2c.c.）を加え、反応媒体を
78℃で48時間撹拌した。重合体を別し、エタノ
ール（全量で750c.c.）で３回及び塩化メチレン
（全量で750c.c.）で３回順次洗浄し、次いで減圧
（20mmHg）下50℃で乾燥した。この結果Ｎ―α―
ｔ―ブトキシカルボニル―Ｎ―ε―ベンジルオキ
シカルボニル―Ｌ―リジル―重合体（160.9g）を
得た。 撹拌機を備えかつ底部にガラスフイルターを備
えた反応器中において次の一連の操作を行なうこ
とによつて、Ｄ―グルタミン酸をＬ―リジル―重
合体に結合させた。 １） 重合体を塩化メチレン（３×100c.c.）で連
続的に３回洗浄した。各溶媒の添加に際して３
分間の撹拌と脱溶媒とを行なつた。 ２） 次いでトリフルオル酢酸及び塩化メチレン
の混合物（容量比１／１、100c.c.）を添加し、
次いで20分間撹拌し及び脱溶媒することによ
り、リジンのｔ―ブトキシカルボニル保護基を
除去した。 ３） 次いで重合体を ａ） 塩化メチレン（３×100c.c.）、 ｂ） メタノール（３×100c.c.）、及び ｃ） 塩化メチレン（３×100c.c.） で連続的に洗浄した。各溶媒の添加に際して
は、３分間の撹拌と脱溶媒とを行なつた。 ４） 次いで塩化メチレン及びＮ―メチルモルフ
オリンの混合物（容量比９／１；100c.c.）を添
加し、10分間撹拌し、次いで脱溶媒を行なうこ
とによつて重合体を中和した。 ５） 次いで重合体を塩化メチレン（３×100c.c.）
で洗浄した。各溶媒の添加に際しては、３分間
撹拌し、脱溶媒した。 ６） 次いで次のものを連続的に添加した： ａ） 10分間の撹拌を伴なう塩化メチレン（50
c.c.）中Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―α―Ｄ
―グルタメート（5.4g）の溶液、及び ｂ） 20時間の撹拌と脱溶媒を伴なう塩化メチ
レン（50c.c.）中ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（3.3g）の溶液。 ７） 次いで重合体を ａ） 塩化メチレン（３×100c.c.）、 ｂ） 酢酸（３×100c.c.）及び ｃ） 塩化メチレン（３×100c.c.） で連続的に洗浄した。各溶媒の添加に際しては、
３分間撹拌し及び脱溶媒した。 この結果Ｎ―α―（O1―ベンジル―Ｎ―ｔ―
ブトキシカルボニル―γ―Ｄ―グルタミル）―Ｎ
―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―リジル―
重合体が得られた。 繰返し操作１、２、３、４、５、６及び７によ
り、アラニンをジペプチド―重合体に結合させ
た。 但し６番目の操作を次の如く変更した： 次の溶液を連続的に添加した： ａ） 10分間の撹拌を伴なう塩化メチレン（50
c.c.）中Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―アラ
ニン（3.03g）の溶液、及び ｂ） 20時間の撹拌と脱溶媒を伴なう塩化メチレ
ン（50c.c.）中ジシクロヘキシルカルボジイミド
（3.3g）の溶液。 この結果、Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―
（Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―アラニル）
―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキ
シカルボニル―Ｌ―リジル―重合体が得られた。 繰返し操作１、２、３、４、５、６及び７によ
り、パルミチン酸をトリペプチド―重合体に結合
させた。但し６番目の操作を次の如く変更した： 次の溶液を連続的に添加した。 ａ） 10分間の撹拌を伴なう塩化メチレン（50
c.c.）中パルミチン酸（4.2g）の溶液、及び ｂ） 20時間の撹拌と脱溶媒を伴なう塩化メチレ
ン（50c.c.）中ジシクロヘキシル―カルボジイミ
ド（3.3g）の溶液。 この結果、Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―
（Ｎ―パルミトイル）―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ
―グルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボ
ニル―Ｌ―リジル―重合体を得た。 撹拌機及び底部にガラスフイルターを備えた反
応器に含有されたトリフルオル酢酸（130c.c.）に、
上の重合体を懸濁させた。この懸濁液に臭化水素
流を90分間通した。次いで重合体を脱溶媒し、酢
酸（全量で300c.c.）で３回洗浄した。各酢酸の添
加に際しては、３分間撹拌し及び脱溶媒した。
液を併せ、50℃で減圧（20mmHg）下に乾固する
まで濃縮した。このようにして得られた油状物を
酢酸エチル（50c.c.）中にとつた。沈殿が生成し
別しジエチルエーテル（全量で60c.c.）で２回洗浄
した。それは吸湿性であり中性シリカゲル（0.04
−0.063mm；7g）を含有する酢酸（50c.c.）に溶解
した。混合物を減圧下（20mmHg）50℃で乾固す
るまで濃縮し、残渣を中性シリカゲル（0.04−
0.063mm；70g）を含有する直径2.6cmのカラムに
入れた。 流出は酢酸エチル及び酢酸の混合物（容量比
９／１；700c.c.）、酢酸エチル及び酢酸の混合物
（容量比８／２；1700c.c.）、酢酸エチル及び酢酸の
混合物（容量比７／３；600c.c.）、酢酸エチル及び
酢酸の混合物（容量比１／１；2400c.c.）、酢酸エ
チル及び酢酸の混合物（容量比２／８；600c.c.）
及び酢酸（1100c.c.）で連続的に行ない、100c.c.の
画分を集めた。画分53〜70を併せ、50℃、減圧
（20mmHg）下に乾固するまで濃縮し、アモロハス
な固体（1.28g）を得た。この固体を中性シリカ
ゲル（0.04〜0.063mm；2.4g）を含有する酢酸（50
c.c.）に溶解した。混合物を減圧（20mmHg）下50
℃で乾固するまで濃縮し、残渣を、中性シリカゲ
ル（0.04〜0.063mm；24g）を含有する直径1.5cmの
カラムに入れた。流出は酢酸エチル及び酢酸の混
合物（容量比７／３；300c.c.）、酢酸エチル及び酢
酸の混合物（容量比６／４；150c.c.）、酢酸エチル
及び酢酸の混合物（容量比１／１；300c.c.）、酢酸
エチル及び酢酸の混合物（容量比４／６；250
c.c.）、酢酸エチル及び酢酸の混合物（３／７；350
c.c.）、酢酸エチル及び酢酸の混合物（容量比２／
８；350c.c.）、酢酸エチル及び酢酸の混合物（容量
比１／９；200c.c.）及び酢酸（200c.c.）で連続的に
行ない、50c.c.の画分を集めた。画分25〜42を併
せ、50℃、減圧（20mmHg）下で乾固するまで濃
縮した。得られたアモロハスな固体を酢酸エチル
（30c.c.）にとり、別して、酢酸エチル（20c.c.）
及びジエチルエーテル（20c.c.）で洗浄した。減圧
下（0.3mmHg）50℃で乾燥した後、Ｎ―α―〔Ｎ
―（Ｎ―パルミトイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ
―グルタミル〕―Ｌ―リジン（0.52g）を得た。 R＝0.30〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24）〕 分析： 計算値＝Ｃ54.13％ Ｈ＝8.63％ Ｎ＝8.42％ 実測値＝ 54.9 ％ 8.6 ％ 8.7 ％ 硫酸性灰分＝1.7％ 全加水分解後、テクニコン自動分析器は次のア
ミノ酸の存在を示す： Ala 0.99（理論値＝１） Glu 1.00（理論値＝１） Lys 1.02（理論値＝１） 本発明は、式のトリペプチド又はその無毒性
の塩の少くとも一種を、適合しうる且つ製薬学的
に許容しうる担体又は希釈剤の一種又はそれ以上
と組合せて含んでなる製薬学的組成物をその範囲
内に包含する。これらの組成物はワクチン助剤と
して及び抗感染性及び抗腫瘍性免疫の非特異的刺
激剤として使用することができる。 ワクチン助剤として用いる場合、本発明による
化合物は抗原（ビールス性、バクテリヤ性、寄生
性又は他の抗原）と同時に及びそれと同一の方法
で投与される。抗原に対しては、細胞免疫反応
（遅延形過敏症）又は免疫にされる対象（人間又
は家畜）の循環又は局所的抗体の生成を増加させ
ることが望ましい。 本生成物は、抗原との混合物として及び同一の
方法により（例えば筋肉内、皮下内、静脈内、鼻
孔内又は経口的方法により）比較的低投薬量（１
mg程度）で投与される。必要ならば、本発明によ
る化合物及び抗原は、適当な油状賦形剤中に乳化
し又はリポゾーム（liposome）中に導入するこ
とができる。 本発明の化合物は、非特異的免疫刺激剤とし
て、非経口的に（静脈内、皮下内又は筋肉内的
に）、或いは鼻孔内、経口的、直腸的又は適当な
らば腫瘍内に、0.1〜50mg／動物の体重Kgの投薬
量で投与される。 経口投与のための固体組成物は、錠剤、丸剤、
粉剤及び粒剤を含む。そのような固体組成物にお
いては、活性化合物を不活性な希釈剤例えばスク
ロース、ラクトース又は殿粉の少くとも一種と混
合する。組成物は、普通の使用の場合と同じよう
に、不活性な希釈剤以外の更なる物質、例えばス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含有し
ていてもよい。 経口投与のための液体組成物は、技術的に通常
使用される不活性な希釈剤、例えば水及び液体パ
ラフインを含有する製薬学的に許容しうる乳剤、
液剤、懸濁剤、シロツプ剤及びエリキサー剤を含
む。そのような組成物は、不活性な稀釈剤に加え
て助剤例えば湿潤剤、甘味剤及び風味剤を包含し
てもよい。 非経口投与のための本発明の調製剤は、殺菌水
溶液剤、懸濁液剤及び乳剤を含む。非水性伸展剤
の例は、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、オリーブ油のような植物油、及びオレ
イン酸エチルの如き注射しうる有機エステルであ
る。これらの組成物は助剤、特に湿潤剤、乳化剤
又は分散剤を含有することもできる。それらは、
例えばバクテリヤ不透過性布を通して過する
ことにより、殺菌剤の組成物中への導入により、
或いは加熱により殺菌しうる。またそれらは、例
えば照射によつて殺菌した固体組成物の形で製造
し、これを使用前に殺菌水に溶解し或いは他の殺
菌した注射用媒体に分散させてもよい。 鼻孔内投与のための組成物は殺菌した水溶液、
懸濁液又は乳化液の形であつてよく、それらは必
要ならば適合しうる噴射剤と共用してもよい。 直腸的投与のための組成物は、活性物質の他
に、賦形剤例えばカカオバター又は適当なワツク
ス基剤を含有する坐薬である。 次の実施例は本発明による製薬学的組成物を例
示する。 実施例 14 静脈内に投与することができ且つ次の組成を有
する液剤を、普通の技法に従つて製造した： N2―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―γ―Ｄ
―グルタミン）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジア
ミノピメラミン酸 0.5g 注射用溶液 ５c.c. 実施例 15 静脈内に投与することができ且つ次の組成を有
する液剤を、普通の技法に従つて製造した： メチルＮ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―ア
ラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ―リジネー
ト 0.5g 注射用溶液 ５c.c. 実施例 16〜23 () バクテリア感染に対する保護、 単球症リステリア（Listeria
monocytogenes）による感染に対する、マウ
スにおける抵抗： マツカネス（Mackaness）によつて記載さ
れた方法のモデルでは（J.Exp.Med.、116
381（1961））、バクテリアは普通、マクロフアー
ジの細胞内寄生生物である。しかしながら、マ
クロフアージが適当に活性化されるときマクロ
フアージは微生物を破壊しうる。 18〜20g重量の雌性CD1マウス（Charlon
River）が、バクテリアの通常の致死量（２
×104微生物4LD50）を、D0日に静脈から接
種された。使用した菌株はEGD菌株（マツカ
ネス）である。 対照の平均存命期間の約２倍に相当する最終
試験日（D10）まで、毎日死亡を記録した。 結果は −各シリーズにおいて、マウスの数に対する
D10日目に存命しているマウスの数、 −対照シリーズに対する処置されたマウスの平
均存命時間の増加パーセンテージ、 を表わしている。 各トリペプチドを用いて得られた結果を第１
表に示した。 【表】 【表】 () クレブシラ ニユーモニアによる感染に対
する抵抗： シエデイド等（Chedid et al）によりMDP
（ムラミルジペプチド）の活性を示すため記載
され且つ使用されたモデル（Proc.Natl.Acad.
Sci、（USA）、74 2089（1977））において、バ
クテリアは静注又は腹腔内投入の後圧倒的な敗
血症を起すが、一方バクテリアを筋肉内に注入
したときには死亡率はさらに拡大する。 菌株K1ニユーモニア セロタイプ２（I.
P.7823）を筋肉内に、105微生物の投与量で、
接種した。数日中に、18〜20g重量のOF1マウ
ス（IFFA―CREDO）の死亡率は80−100％と
なつた。 結果を、単球症リステリアによるマウスの感
染の場合と同様に解析して表わした。 結果を第２表に示した。 【表】 【表】 また、本発明の上記化合物ＡのLD50値は、
381mg／Kg―体重（静注）および478mg／Kg―体
重（皮下）である。
その製造法並びにそれらを含む組成物に関する。 バクテリア壁、たとえばミコバクテリアの壁は
本質的にＮ―アセチルムラミン酸から作られるト
リペプチドグリカンからなり、それに対して連続
したＬ―Ala―Ｄ―Glu―DAPを含有するペプチ
ドが固定される。ここでAlaはアラニンを表わ
し、Gluはグルタミンを表わし、DAPはジアミノ
ピメリン酸を表わす。更にバクテリア壁は非常に
脂質に富み、その中のあるものは遊離して抽出す
ることができ、その中の他のものは壁の構造に結
合しておりミコール酸（α―分枝しかつβ―水酸
基を持つ巨大脂肪酸）からなる、細胞壁の構成成
分はともにペプチドグリカン及びアラビノガラク
タンミコレートの共有結合構造を作り、ホスホジ
エステル結合によつてたがいに結合している。こ
れらのバクテリア壁はそれらが鉱物又は植物油と
結合し、生理溶液中に懸濁した後投与する時は全
細胞についての大ていの生物学的性質を有する。 Ｎ―アセチルムラミン酸でカツプリングされ、
連続したＬ―Ala―Ｄ―Glu―又はＬ―Ser―Ｄ―
Glu（ここでSerはセリンを表わす、）を含有し、
免疫学的補助薬及び抗感染剤として有効なペプチ
ドは、イギリス特許1496332及び1496333及びベル
ギー特許852348及び852349に記載されている。 脂肪酸と、“Ｄ”ワツクスを含有するミコバク
テリアから単離されたヘプタペプチドサツカリド
とのカツプリングによつて得られ、次式 ここで特にNAGはＮ―アセチルグリコースア
ミンを表わし、NAMはＮ―アセチルムラミン酸
を表わし、Ｒは炭素原子数が９−17のアルキル基
を表わす。 で表わすことができる生成物はイギリス特許
1525763に記載されている。これらの生成物は抗
体の生成及び遅延過感作の相乗作用（potea―
tiation of delayed hypersensitiuity）のための
免疫学的補助剤であり、それは夫自身で作用し即
ちそれを油性溶液中に投与する必要はない。 これらすべての生成物はＮ―アセチルムラミン
酸の存在によつて特徴づけられ、“カスモト等、
テトラヘドロンレター、49、4899（1978）”によれ
ば免疫学的作用と関係があると考えられる。 この度Ｎ―アセチルムラミン酸が存在しないに
も拘らず顕著な補助的及び免疫刺激性を有するあ
る種の他のトリペプチドが発見された。さらにこ
れらの化合物は充分はつきりしており、治療用と
して要求される純度で容易に得ることができる。 それ故、本発明によれば、 一般式 ここでＲはヒドロキシ基により置換されていて
もよい炭素数１〜45のアルカノイル基を表わし、 R1はヒドロキシ又はアミノ基を表わすか又は
アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有し且つフ
エニル基によつて置換されたアルコキシ基を表わ
し、 R2は水素原子又はカルバモイル基を表わし、 R3はカルボキシを表わすか又はアルキル部分
が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニル基を表わす、但し、一般式中で、アラニン
部分はＬ型であり、 グルタミン酸部分はＤ型であり、 リジン部分は、R2が水素原子を表わすときは、
Ｌ型であり、 ２，６―ジアミノピメリン酸誘導体は、R2が
カルバモイル基を表わしそしてR3がカルボキシ
又はアルコキシカルボニル基を表わすときは、
Ｄ，Ｄ，Ｌ，Ｌ，Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ）又は
Ｄ，Ｌ（メソ）型である、 のトリペプチド及びその塩が提供される。 本明細書においてアルキル基；アルコキシ、ア
ルコキシカルボニル基及びアルカノイル基中のア
ルキル部分は直鎖又は分枝であつてよいと解すべ
きである。 本発明の態様に従えば、一般式のトリペプチ
ドはペプチド合成に一般に用いられる方法に従つ
て得られる。種々の反応が、適当な保護基によつ
て、反応に関与してはならないアミノ又はカルボ
キシ酸基を保護した後に行なわれ、次いでこれら
の基が脱保護される。 特に一般式のトリペプチドは一般式 ここでＲは上記定義のとおりであり、そして
R4はアミノ基を表わすか又はフエニル基で置換
された炭素数１〜４のアルコキシ基を表わす、の
ジペプチドを一般式 ここで、R2およびR3は上記定義のとおりであ
り、そしてR5は例えばベンジルオキシカルボニ
ル又はｔ―ブトキシカルボニル基のようなアミノ
基の保護基を表わす、 のアミノ酸と反応し、次いで既知の方法でアミノ
基の保護基を水素原子に変換し、次いで必要によ
り、R4が１〜４個の炭素原子を有し且つフエニ
ル基で置換されたアルコキシ基を表わす時は既知
の方法でアルコキシ基をヒドロキシ基に変換し、
次いで必要によりR3がアルキル部分が１〜４個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表
わす時は既知の方法でアルコキシカルボニル基を
カルボキシ基に変換することによつて得られる。 本明細書中で用いられる“既知の方法”という
表現は今迄に使用されたか又は化学文献に記載さ
れた方法を意味する。 一般に、一般式のジペプチドの遊離のカルボ
キシル酸基を、一般式のアミノ酸と反応する前
に活性化することが必要である。好ましくは、一
般式のジペプチドの活性化された誘導体は、ア
ルキルハロゲノホルメート（たとえばイソブチル
クロロホルメート）と一般式のジペプチドとを
その場で反応させて得られる混合無水物である。
一般式のジペプチドの活性化された誘導体と一
般式のアミノ酸との反応は、一般にたとえばジ
オキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
トルエン又はジメチルホルムアミドのような有機
溶媒、又は水―有機媒質中で、塩基（水酸化ナト
リウムのような無機塩基、又はトリエチルアミン
のような有機塩基）の存在下で、−10〜＋30℃の
温度で行なわれる。 R5の水素原子による置換、R4のヒドロキシ基
による置換、R3のカルボキシ基による置換のた
めに必要なときに用いられる既知の方法は保護基
の性状に依存する。特にヒドロキシ又はカルボキ
シ基、又は特別の場合には水素原子によるそれら
の置換が一工程で行なわれるようにR3、R4及び
R5を選ぶのが便利である。この目的のために、
R4及びR5基としてベンジルオキシ基を選びR5基
としてベンジルオキシカルボニル又はニトロベン
ジルオキシカルボニル基を選ぶのが適当である。
このような条件の下で、これらの基の置換は水素
添加によつて行なわれ、反応は酢酸のような適当
な有機溶媒（必要ならばメタノールのような他の
溶媒と混合する）又は水―有機溶媒中で、パラジ
ウム―炭素のようなパラジウム触媒の存在下で、
20℃程度の温度でかつ760mmHg程度の圧力下で行
なわれる。 一般式のジペプチドは一般式 ここでＲは前に定義した通りである、 のＬ―アラニンの活性化された誘導体と、一般式 ここでR4は前に定義した通りであるか、 のＤ―グルタミン酸誘導体とを、上記したような
一般式のジペプチドと一般式のアミノ酸との
反応条件下で反応することによつて、得られる。 一般式のジペプチドは一般式 R′―CO―OH （） ここでR′―CO―は前に定義したようにヒドロ
キシ基で置換されていてもよい炭素数１〜45の脂
肪酸残基を表わす、 の脂肪酸の活性化誘導体と、一般式 ここでR4は前に定義した通りである のジペプチドとを反応することによつて得られ
る。 一般にイソブチルクロロホルメートのようなア
ルキルハロゲノホルメートと一般式の酸とを塩
基の存在下でその場で反応することによつて得ら
れる酸ハライド又は混合無水物は、一般式の酸
の活性化された誘導体として特に好適に用いられ
る。 一般式の酸が酸ハライド、特にクロライド、
の形で用いられる場合は、反応は一般に、ジエチ
ルエーテル又はメチレンクロライドのような有機
溶媒中で、塩基（水酸化ナトリウムのような無機
塩基又はトリエチルアミンのような有機塩基）の
存在下で、０〜30℃の温度で行なわれる。一般式
のジペプチドは一般に塩酸塩のような塩の形で
用いられる。 一般式の酸が混合無水物の形で用いられる場
合は、反応は一般式のジペプチドと一般式の
アミノ酸との反応のための上述したような条件下
で行なわれる。一般式のジペプチドは一般に塩
酸塩のような塩の形で用いられる。 R2がカルバモイル基を表わし、R3がカルボキ
シ基を表わし、R5がベンジルオキシカルボニル
基を表わす場合の一般式のアミノ酸、たとえば
ベンジルオキシカルボニル―（Ｄ）―メゾ―２，
６―ジアミノピメリン酸の（Ｄ）―モノアミドは
イギリス特許第1496332に記載された方法によつ
て得られる。 R2がカルバモイル基を表わし、R3がカルボキ
シ基を表わし、R5がラセミＤ，Ｄ又かＬ，Ｌ型
のアミノ保護グループを表わす場合の一般式の
アミノ酸は、対応する２，６―ジアミノピメリン
酸から得られる。この目的のために２，６―ジベ
ンジルオキシカルボニル―アミノピメリン酸のベ
ンジルエステルは既知の方法で得られ、エ―・ア
レント等、Roczniki Chemii Ann.Soc.Chim.
Polonorm、48、1305（1974）〔Chem.Abstr.、82、
31497g（1975）〕に記載された手法に従つてモノ
―けん化され、モノ―けん化された生成物は、そ
の後アンモニア性メタノールとの反応によつて、
一般式 （ここでＺはベンジルオキシカルボニル基を表わ
す） のモノアミドに変換され、パラジウム―炭素の存
在下で水素添加してベンジルオキシカルボニル基
を水素原子に変換して、２，６―ジアミノピメラ
ミン酸を得る。臭化銅又は塩基性炭酸銅のような
銅塩と、２，６―ジアミノピメラミン酸との反応
によつて、式 で示されるような錯化合物が作られ、ここでカル
バモイル基に対してα―位置のアミノ基はアルキ
ルハロゲノホルメート又はベンジルハロゲノホル
メートとの反応によつて保護されることができ
る。このような方法で作られる錯化合物は硫化水
素との反応によつて解離してR2がカルバモイル
基、R3がカルボキシ基を表わし、R5が前に定義
した通りである一般式のアミノ酸を生ずる。 R3がカルボキシ基又はアルキル部分が炭素数
１〜４個のアルコキシカルボニル基を表わし、
R5がＤ，Ｄ，Ｌ，Ｌ，Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ）
又はＤ，Ｌ（メゾ）型のアミノ基の保護基を表わ
す一般式のアミノ酸は、R2及びR3は前に定義
した通りであり、R5が水素原子を表わす一般式
のアミノ酸を、その二つのアミン基の一つを、
イ―・ブリカス等、Biochemistry、９、823
（1970）に記載された方法に従つて保護してアミ
ン基の１つにアミノ基の保護基を入れることによ
つて得られる。 R2がカルバモイル基を表わし、R3がアルキル
部分が炭素数１〜４個を有するアルコキシカルボ
ニル基を表わし、R5がＤ，Ｄ，Ｌ，Ｌ，Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ）又はＤ，Ｌ（メゾ）型のアミ
ノ基の保護基を表わす一般式のアミノ酸は、
R2、R3及びR5が前に定義した通りでありR3に対
してα―位置のアミン基がR5とは異なつた保護
基によつて保護されている一般式のアミノ酸か
らこの保護基をR5に影響を与えないで除去する
ことによつて得られる。 R3に対してα―位置のアミン基がアミノ基の
保護基によつて保護されている一般式の生成物
は、R2及びR3の中の１つがカルボキシ基を表わ
し、他がカルバモイル基を表わす一般式の生成
物をエステル化した後、既知の方法でアミン基を
保護することによつて得られる。 R5がアミノ基の保護基を表わし、R2が水素原
子を表わし、R3がカルボキシ基又はアルキル部
分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカル
ボニル基を表わす一般式のアミノ基は既知の方
法によつてリジンから得られる。 一般式のＬ―アラニン誘導体は、一般式の
酸又はその活性化された誘導体と、カルボキシ基
が保護されており、必要ならばエステルの形のＬ
―アラニンとの反応によつて、次いで必要ならば
カルボキシ保護基を除くことによつて得られる。 Ｌ―アラニンのカルボキシ基が保護される場合
は、一般式の酸は一般にジシクロ―ヘキシルカ
ルボジイミドのような縮合剤の存在下で縮合し、
反応はメチレンクロライド又はジメチルホルムア
ミドのような有機溶媒中で、−10〜＋30℃の温度
で行なわれる。 Ｌ―アラニンのカルボキシ基を遊離している場
合は、一般式の酸を、Ｌ―アラニンとの反応の
前に活性化することが必要である。一般式の酸
の活性化誘導体として酸ハライド又は混合無水物
が特に好適に用いられる。反応はその後一般式
の酸と一般式のジペプチドとの反応について上
記したような条件下で行なわれる。 一般式のジペプチドは、アミン基が保護され
ているＬ―アラニンとＤ―グルタミン酸又はその
誘導体とをペプチド化学において用いられている
既知の方法によつて縮合し、ついでアミノ基の保
護基を取除くことによつて得られる。 本発明は又固相中でメリフイールド（Merri―
field）のペプチド合成法によつて一般式のト
リペプチドを製造する方法を提供する。 この方法は、適当な支持物に対して、一般式 ここでR3はカルボキシ基又はアルキル部分が
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル基を表わし、R2は水素原子又は、カルバモイ
ル基を表わし、R5はアミノ保護基を表わし、R6
はアミノ基の保護基を表わす、 但し、これらの保護基は異なると解される、 のアミノ基を固定し、R6によつて保護されるア
ミン基を脱保護した後、支持体に固定されたアミ
ノ酸を、 (i) アミン及びα―カルボキシル基が適当に保護
されているＤ―グルタミン酸誘導体、即ち一般
式 ここでR4およびR6の定義は上記に同じであ
る、 の化合物と反応せしめ、R6によつて保護され
たアミン基を脱保護した後、得られた生成物
を、 (a) 一般式 ここでR6の定義は上記に同じである のＬ―アラニン誘導体と反応せしめ、R6に
よつて保護されているアミン基を脱保護した
後、随意に得られた生成物を一般式の脂肪
酸と反応させアミン基をＲ―NH―（Ｒは上
記に定義したとおりである）に変換するか、
又は (b) 一般式 （ここでＲは前に定義した通りである） のＬ―アラニンと反応させ、あるいは (ii) 一般式 ここでR4は前に定義した通りであり、R7は
ヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数１
〜45のアルカノイル基又はアミノ基の保護基を
表わす、但し、R7がアミノ基の保護基を表わ
すならば、前記保護基は一般式の保護基
R5とは異なることを理解すべきである、 のジペプチドと反応させ、そしてこの場合には
R7によつて保護されたアミン基を脱保護した
後、得られた生成物を一般式（ここでR′―
CO―は前に定義した通りである）の酸と反応
せしめてアミン基をＲ―NH―（ここでＲは前
に定義した通りである）に変換し、しかる後生
成物をその支持体から分離し、そして必要なら
ばアミン及びカルボキシ基から保護基を除去す
ることからなる。 本発明の更に他の方法は適当な支持物に一般式 ここでR3はカルボキシ基を表わし、R2はカル
バモイル基を表わし、R4及びR5は前に定義した
通りであり、 R8はアミノ基の保護基であり、もしもR5及び
R8の各々がアミノ基の保護基である場合はこれ
らは異なると解すべきである、 のトリペプチドを固定し、R10で保護されたアミ
ン基を脱保護した後得られた生成物を一般式の
脂肪酸と反応させアミン基をＲ―NH―（Ｒは前
に定義した通りである）に変換し、得られた生成
物を支持体から分離し、そして必要ならばアミン
及びカルボキシ基から保護基を除去することから
なる。 特に適当な支持物はクロロメチル又はヒドロキ
シメチル化スチレン／ジビニルベンゼン共重合体
である。好ましくはクロロメチル化スチレン／ジ
ビニルベンゼン共重合体（98／２又は99／１）が
用いられる。 一般式XIのアミノ酸又は一般式のトリペプ
チドは既知の方法によつて支持体に固定される。
クロロメチル化された支持体を用いる時は支持体
との反応は一般にアミノ酸、ジペプチド又はトリ
ペプチドをエタノールのような有機溶媒中で、ト
リエチルアミンのような酸受容体の存在下で反応
することによつて行なわれる。特に反応混合物を
溶媒の沸点近くまで加熱するのが便利である。 上記の方法において、アミノ酸、ペプチド又は
式の酸と、適当な支持体に固定されたアミノ酸
又はペプチドとの反応は、ペプチド化学において
用いられる既知の方法によつて行なわれる。反応
に関与してはならない基の保護と、必要な場合の
上記基の脱保護は同様に既知の方法で行なわれ
る。 一般式のアミノ酸のアミノ基の保護基又は
一般式のトリペプチドのアミノ基の保護基
は、それらの除去がアミノ酸―支持体結合に影響
しないで行なわれるように選択しなければならな
い。特にR6、R7及びR8は、もしR5がアミノ基の
保護基を表わす場合は、又それらの除去が保護基
R5及びペプチド―支持体結合に影響しないで行
なわれるようなものでなければならない。 一般にR3又はR4がエステル基を表わす場合は、
ペプチド―支持体結合の破壊中にそのペプチド―
支持体結合の破壊が酸加水分解、又はアルコール
分解によるかによつてそれがそのまま残るかある
いはカルボキシ基に変換するようなものを選択す
る。 一般にベンジル型のペプチド―支持体結合は、
一般に臭化水素酸／トリフルオロ酢酸混合物によ
る処理によつて破壊される。 必要ならば一般式のトリペプチドを物理的な
方法（たとえば結晶化又はクロマトグラフイ）又
は化学的方法（たとえば塩の生成、塩の結晶化と
その後の分解）で精製される。 本発明に従う生成物は、既知の方法で、その置
換基の性状によつて、酸の付加塩、金属塩又は有
機塩基の付加塩に変換される。 酸付加塩は一般式の化合物を適当な溶媒中で
酸と反応させることによつて得られる。一般に生
成物は理論量の酸を添加することによつて水に溶
解性になり、そして得られる溶液は凍結乾燥され
る。 金属塩又は有機塩基の付加塩は一般式の化合
物を適当な溶媒中で塩基と反応させることによつ
て得られる。一般に生成物は理論量の塩基の添加
によつて水に溶解性になり、その結果の溶液は凍
結乾燥される。 好ましくは一般式の化合物の塩は無毒性の
塩、たとえば陽イオン又は酸付加塩の場合は陰イ
オンの塩であり、動物生体に対して治療学的に比
較的に無毒であつて、一般式の化合物の生理学
的性質は陽イオン又は陰イオンによる二次的な影
響で悪くされないような塩が望ましい。 適当な酸付加塩はたとえばハイドロクロライ
ド、サルフエート、ナイトレート、ホスフエー
ト、アセテート、プロピオネート、サクシネー
ト、ベンゾエート、フマレート、マレエート、テ
オフイリン―アセテート、サリシレート、フエノ
ールフタリネート及びメチレン―ビス―β―ヒド
ロキシナフトエートである。 本発明による新規な化合物は、ワクチン助剤及
び免疫刺激剤として有用である。それらは過敏性
反応及び／又は一緒に投与される抗原に対する循
環抗体の生成を増加させ、及びそれらは非特異的
状態で、ある種の感染（例えばマウスに対し、細
胞間単球症リステリア（Liseria monocyte―
genes）で引き起こされる感染）に対する防禦反
応を刺激する。 試験管内において、一般式の化合物は、特に
次の試験により一般に10-6〜10-8のモル濃度で活
性があることがわかつた： G.マーシヤル（Marchal）、Ann.Immunol.
（Inst.Pasteur）、125c、519（1974）の技術に従
い、DNAの合成〔ミトゲネチツク・パワー
（mitogenetic power）〕を刺激、 R.W.ダツトン（Dutton）、J.exp.Med.、122、
759（1966）及びA.B.ペツク（Peck）及びF.H.バ
ツハ（Bach）、J.Im―munol.Methods.３、147
（1973）の技術に従い、アロゲニツク反応（all
ogenic re―action）（組織不適合反応）を刺激、 P.H.クレシウス（Klesius）、Proc.Soc.exp.
Biol.Med.（N.Y.）、135、155（1970）及びH.フア
ン・デイズク（van Dijk）及びN.ブロクスマ
（Bloksma）、J.Immunol.Methods.14、325
（1977）の技術に従い、抗体の生成を刺激、 J.ミチユル（Michl）ら、J.exp.Med.144、1465
（1976）の技術に従い、食細胞大食球の数を増加、
及び P.ダビエス（Davies）ら、J.exp.Med.、139、
1262（1974）の技術に従い、ラクテート・デヒド
ロゲナーゼの増加なしに、酸ホスフアターゼ及び
Ｎ―アセチルグルコサミジナーゼ活性〔マクロフ
アージ（macrophage）のリソソーム酵素〕を刺
激。 生体内において、マウスに対し１〜30mg／Kgの
投薬量の場合、それらは特にT.E.ミラー（Mi―
ller）ら、J.Nath.Cancer Inst.、51、1669（1973）
の技術に従い、遅延された過敏性及び抗体の生成
を増加させる。 モルモツトの場合、それらはF.フロツフ
（Floc′h）ら、Immunol.Communic.、７．41
（1978）の技術に従い、過敏性反応及びヘプテン
ジニトロフエノールと結合させた豚のγ―グロブ
リンに対する抗体の生成を増加させる。 マウスの場合、それらはF.M.フオーブ
（Fauve）及びB.ヘビン（Hevin）、C.R.Acad.
Sci.、（Ｄ）、285、1589（1977）の技術に従い、単
球症リスラリアによつて引き起こされる感染に対
する防禦反応を刺激する。 マウスの場合、それらはB.N.ハルパーン（Ha
―lpern）ら、Ann.Institut Pastrr、80、582
（1951）の技術に従い、コロイド状炭素を捕捉す
るレチキユロ―エンドセリアル系（reticulo―
endothelial system）の能力を刺激する。 ウサギの場合、一般的に0.1〜３mg／Kgの投薬
量において、それらはG.H.ウエルナー
（Werner）ら、Biomedicine、22、440（1975）の
技術に従い、インフルエンザビールスに対する血
清抗体の生成を刺激する。 R1がヒドロキシ基を表わし、R2が水素原子又
はカルバモイル基を表わし、R3がカルボキシ基
又はアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むア
ルコキシカルボニルを表わし、Ｌ―アラニル残基
に結合したＲが８〜16個の炭素原子を含有するア
ルカノイル基である一般式のトリペプチドは極
めて有用である。 更に、R1がヒドロキシ基を表わし、R2がカル
バモイル基を表わし、R3がカルボキシ基を表わ
し、そしてＲがすぐ上に定義したとおりである一
般式の生成物は特に有用である。 次に実施例で本発明を説明する。 一般式の新規生成物はアルカリ金属又はアル
カリ土類金属と錯化合物を作る。その結果元素分
析の結果は理論値とは実質的に違うところがあ
る。しかしながらシリカゲル上の薄層クロマトグ
ラフイにおけるＣ／Ｎ比及びそれらの均一性によ
つて生成物のアミノ酸含有量が同定される。 実施例 １ イソブチルクロロホルメート（1.88c.c.）を10℃
に保つたベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル
―α―Ｄ―グルタメート（7.03g）のジオキサン
（280c.c.）及びトリエチルアミン（2.0c.c.）混合液
中溶液に加える。混合物を10℃で20分間撹拌し、
その後Ｎ―ε―ベンジルオキシ―カルボニル―Ｌ
―リジン（4.04g）のジオキサン（30c.c.）及び1N
水酸化ナトリウム溶液（14.4c.c.）の混合液中溶液
を加える。反応混合物を18℃で20時間撹拌する。
生成した不溶物質と水（280c.c.）を加えて溶解す
る。得られた溶液を更に１時間撹拌した後1N塩
酸（20c.c.）を加えてPH３にまで酸性化する。生成
した不溶物質を過し水で洗浄し20℃で減圧下
（0.3mmHg）で乾燥し白色の固体（7.72g）を得、
これを中性シリカゲル（230g）を含有する径3.5
cmのカラムでクロマトグラフにかける。溶離はア
セトンとシクロヘキサン混合物（容積比９／１：
700c.c.）、アセトン（1.1リツトル）及びメタノー
ル（1.7リツトル）を用いて順次行ない、フラク
シヨン100c.c.を集める。フラクシヨン22〜35を一
緒にし、減圧下（20mmHg）45℃で濃縮乾固し、
Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ
―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―リジン
（5.97g）を得る。 R＝0.84〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（容積比で50／20／６／24）〕 Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロ
イル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
Ｎ―ε―ベンジル―オキシカルボニル―Ｌ―リジ
ン（1.77g）をメタノール（177c.c.）に溶解する。
炭素上パラジウム（パラジウム３％Ｗ／Ｗを含
む；1.77g）を加え、その後混合物に水素のゆる
やかな流れを４時間通す。過し濃縮乾固した
後、残留する油をアセトン（20c.c.）中にとる。得
られた溶液から白色の固体（1.06g）を得、エタ
ノール（12c.c.）とアセトン（24c.c.）の混合液から
再結晶して、Ｎ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―
Ｌ―アラニン）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ―リ
ジン（0.9g）を得、これは180―186℃で溶融しペ
ースト状になる。 R＝0.29〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（容積比で50／20／６／24）〕 分 析 計算値Ｃ59.07％ Ｈ9.15％ Ｎ10.60％ 実測値 58.4 ％ 8.8 ％ 10.0 ％ 全加水分解後、テクニコン（Tchnicon）自動
分析による分析は次のアミノ酸の存在を示す： Ala：1.02（理論上＝１） Glu：1.00（理論上＝１） Lys：0.89（理論上＝１） ベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニン―α―
Ｄ―グルタメートは次の２方法の１つによつて得
られる： (a) 1N水酸化ナトリウム溶液（75c.c.）中Ｌ―ア
ラニン―α―Ｄ―グルタミン酸ベンジル塩酸塩
（12.75g）の溶液に、ジエチルエーテル（75c.c.）
に溶解したラウロイルクロライド（8g）を37
分間に亘つて添加し、及び1N水酸化ナトリウ
ム溶液（37.4c.c.）を同時に添加して反応混合物
のPHを８〜９に保つた。この混合物を１時間20
分撹拌した。傾斜後、1N塩酸（60c.c.）を添加
して水性相をPH２まで酸性にし、酢酸エチル
（全量で300c.c.）で３回抽出した。併せた有機抽
出物を水（25c.c.）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、45℃、減圧（20mmHg）下に乾固
するまで濃縮し、白色の固体（7.4g）を得た。
これを、中性シリカゲル（80g）を含む直径２
cmのカラムによりクロマトグラフイーで処理し
た。流出は、酢酸エチル及びメタノールの混合
物（容量比８／２；100c.c.）及び酢酸エチル及
びメタノールの混合物（容量比１／１；200c.c.）
で連続的に行ない、50c.c.の画分を集めた。画分
１を45℃、減圧（20mmHg）下に乾固するまで
濃縮し、130℃で溶融するＮ―ラウロイル―Ｌ
―アラニン―α―Ｄ―グルタミン酸ベンジル
（2g）を得た。画分２〜４を同様に乾固するま
で濃縮し、直径２cmのカラムに含有される中性
シリカゲル（0.063〜0.20mm、100g）のクロマ
トグラフイーで処理した。流出はアセトン
（250c.c.）で行ない、25c.c.の画分を集めた。この
画分１及び２を45℃、減圧（20mmHg）下に乾
固するまで濃縮し、130℃で溶融し及び次の特
性を有するＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―α
―Ｄ―グルタメート（4.07g）を得た： R＝0.9〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピ
リジン／酢酸／水（容量比50／20／６／24）〕 分析： 計算値Ｃ66.10％ Ｈ8.63％ Ｎ5.71％ 実測値 66.3 ％ 8.8 ％ 5.6 ％ (b) ジオキサン（3l）及びトリエチルアミン
（33.3c.c.）中ラウリン酸（47.75g）の、10℃程
度の温度に保つた溶液に、クロルぎ酸イソブチ
ル（31c.c.）を添加した。この混合物を10℃で20
分間撹拌し、ジオキサン（1l）、水（476c.c.）及
び1N水酸化ナトリウム溶液（476c.c.）の混合物
中Ｌ―アラニン―α―Ｄ―グルタミン酸ベンジ
ル塩酸塩（88.95g）の、10℃に冷却した溶液を
10分間に亘つて添加した。この反応混合物を10
℃で１時間及び次いで20℃程度の温度で18時間
撹拌した。次いで水（4l）を添加してこれを稀
釈し、1N塩酸（約475c.c.）の添加によつてPHを
２まで酸性にし、０℃に２時間保つた。得られ
た沈殿を別し、水（500c.c.）及びジエチルエ
ーテル（500c.c.）で連続的に洗浄し、及び次い
で20℃で減圧（20mmHg）下に乾燥した。生成
物をエーテル（800c.c.中）に懸濁させ、この懸
濁液を１時間撹拌し、生成物を別し、エーテ
ル（全量で200c.c.）で２回洗浄した。20℃で減
圧（20mmHg）下に乾燥した後、130℃で溶融す
るＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グ
ルタミン酸ベンジル（71.79g）を得た。 R＝0.77〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノ
ール（容量比４／１）〕 Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタミン酸ベンジ
ル塩酸塩は次の方法で製造することができた： 酢酸（970c.c.）中塩化水素の1.7N無水溶液
に、Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―アラニ
ル―α―Ｄ―グルタミン酸ベンジル（97.16g）
を溶解した。得られた溶液を２時間撹拌し、次
いで無水ジエチルエーテル（3.8l）を迅速に添
加し、混合物を０℃で２時間放置した。生成し
た油状の沈殿を傾斜によつて上澄液から分離
し、アセトン（500c.c.）に溶解した；このよう
にして得た溶液を50℃、減圧（20mmHg）下に
乾固するまで濃縮し、Ｌ―アラニル―α―Ｄグ
ルタミン酸ベンジル塩酸塩（88.9g）を得た。 Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―アラニル
―α―Ｄ―グルタミン酸ベンジルは、E.ブリカ
ス（Bricas）ら、Biochemistry、９、823
（1970）の方法に従つて製造することができた。 Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―リ
ジンはA.Neuberger等、Biochem.J.、37、515
（1943）の方法に従つて得られる。 実施例 ２ イソブチルクロロホルメート（0.65c.c.）を−10
℃に保つたベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル―α―Ｄ―グルタメート（2.45g）のテトラヒ
ドロフラン（80c.c.）とトリエチルアミン（0.70
c.c.）の混合液中溶液に加える。混合物を−10℃で
20分間撹拌し、その後−10℃に冷却したＮ―ε―
ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―リジネートハイ
ドロクロライド（2.24g）のテトラヒドロフラン
（40c.c.）とトリエチルアミン（0.77c.c.）混合液中
溶液を加える。反応混合物を−10℃で20時間撹拌
した後約20℃で２日間撹拌する。しかる後反応混
合物を減圧下（20mmHg）40℃で濃縮乾固する。
得られた白色固体を40℃の酢酸エチル（100c.c.）
中にとり、すりつぶして粉末を過し、0.1N塩
酸（50c.c.）中で再びすりつぶし、過し減圧下
（0.3mmHg）で乾燥する。ベンジルＮ―α―〔O1
―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジル
オキシカルボニル―Ｌ―リジネート（2.69g）を
得る。 R＝0.80〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（容積比９／１）〕 ベンジルＮ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ
―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタ
ミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ
―リジネート（2.65g）を酢酸（265c.c.）中に溶解
する。炭素上パラジウム（パラジウム３％Ｗ／Ｗ
を含む；2.65g）を加え、混合に水素のゆるやか
な流れを３時間通す。過し液を減圧下（20mm
Hg）50℃で濃縮乾固し、Ｎ―α―〔Ｎ―（Ｎ―
ラウロイル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ―リジ
ン（1.81g）を得、これは実施例１で得られたも
のと同じである。 ベンジルＮ―ε―ベンジルオキシカルボニル―
Ｌ―リジネートはT.Shiba等、Bull.Chem.Soc.
Japan33、1721（1960）の方法によつて得られる。 実施例 ３ イソブチルクロロホルメート（3.17c.c.）を約10
℃に保つたベンジルＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル―α―Ｄ―グルタメート（11.96g）のジオキサ
ン（490c.c.）とトリエチルアミン（3.43c.c.）混合
液中溶液に加える。溶液を約10℃で20分間撹拌
し、その後純度88.8％（過塩素酸決定）のN6―
ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸（8.87g）の水
（219c.c.）と1N水酸化ナトリウム液（24.4c.c.）の
混合液中溶液を加える。反応混合物を10℃程度の
温度で２時間撹拌した後20℃程度の温度で15時間
撹拌し、過する。液に水（360c.c.）を加え、
生成した少量の不溶物質を過する。液を1N
塩酸（49c.c.）を加えてPH２まで酸性化する。生成
した沈殿を過し水（合計750c.c.）で３回洗浄し
乾燥して得られる白色粉末（16.3g）をカラムの
径６cmの中性シリカゲル（0.0635〜0.20mm；
800g）上でクロマトグラフにかける。クロマト
グラフにかけるために、粉末（16.3g）をメタノ
ールに溶解し得られた溶液にフオンテンブロー砂
（160g）を加える。混合物を減圧下（20mmHg）60
℃で蒸発乾固し得られた残留物をシリカのカラム
上に入れる。溶離は酢酸エチル（１リツトル）、
酢酸エチルとメタノール混合液（容積比９／１；
４リツトル）、酢酸エチルとメタノール混合液
（容積比85／15；７リツトル）、酢酸エチルとメタ
ノール混合液（容積比１／１；４リツトル）で順
次行ない、フラクシヨン250c.c.を集める。フラク
シヨン45−60を一緒にし、減圧下（20mmHg）60
℃で濃縮乾固し、N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―
（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グ
ルタミル〕N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸
（9.4g）を得る。 R＝0.83〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸エチル（容積比50／20／６／24）〕 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸（4.07g）を酢酸
200c.c.中に溶解する。炭素上パラジウム（パラジ
ウム３％Ｗ／Ｗを含む；4g）を加え混合物に水
素のゆるい流れを７時間通す。過し液を減圧
下（20mmHg）60℃で濃縮乾固し、得られた硬い
フオームをメチルシクロヘキサン（合計45c.c.）中
に３回トリ、混合物を各回減圧下（20mmHg）60
℃で蒸発乾固する。得られた粉末を減圧下（0.3
mmHg）50℃で乾燥し、N2―ラウロイル―Ｌ―ア
ラニル―γ―Ｄ―グルタミル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ
―２，６―ジアミノピメラミン酸（2.76g）を得
る。 R＝0.49（シリカゲル；酢酸） 分析： 計算値Ｃ56.72％ Ｈ8.64％ Ｎ12.25％ 実測値 53.4 ％ 8.5 ％ 10.9 ％ 全量加水分解後、テクニコン自動分析による分
析は次のアミノ酸の存在を示す。 Ala 1.00（理論上＝１） Dap 0.99（理論上＝１） Glu 1.05（理論上＝１） N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸は次のように
して得られる： 水（44c.c.）に溶解した臭化銅（4.35g）をＤ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸ジハ
イドロクロライド（9.7g）の水（63c.c.）溶液に加
え、溶液に1N水酸化ナトリウム溶液（37c.c.）を
加えてPH10に調節する。反応混合物を約20℃で２
時間撹拌する。小量の不溶物質を過し液を−
3゜〜０℃の間の温度で冷却する。重炭酸ソーダ
（9.2g）を加えた後ベンジルクロロホルメート
（7.9c.c.）を30分間で滴状に加える。反応混合物を
20℃程度の温度で18時間撹拌する。生成した青色
の沈殿を過し水（15c.c.）、エタノールで２回
（合計30c.c.）、及びジエチルエーテル（15c.c.）で洗
浄する。減圧下（20mmHg）50℃で乾燥して、N6
―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミン酸（9.6g）を得、こ
れを1N塩酸（60c.c.）に加える。混合物を20℃程
度の温度で１時間撹拌する。不溶物質を過す
る。メタノール（30c.c.）を液に加え硫化水素の
流れを１ 1/2時間この混合物に通す。混合物を16
時間放置する。得られた黒色のスラリーを過
し、固体を水（合計160c.c.）で４回洗浄する。一
緒にした液を減圧下（20mmHg）50℃で30c.c.ま
で濃縮し、トリエチルアミン（7.5c.c.）によつて
PH９に調節し水で稀釈し、1N塩酸（5.5c.c.）を加
えてPH６に調節する。かくして得られた白色スラ
リーを０℃で２時間保つ。生成物を過し、水
（20c.c.）、エタノール（20c.c.）で順次洗浄し減圧乾
燥してN6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，
Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン酸
（5.8g）の96％純度（過塩素酸決定）のものを得
る。 Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミン
酸ジハイドロクロライドは次のようにして得られ
る： Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ベンジルオキシカル
ボニルアミノピメラミン酸（83g）をメタノール
（1.6リツトル）と濃塩酸（ｄ＝1.19；14.6c.c.）の
混合液に溶解する。炭素上パラジウム（パラジウ
ム３％Ｗ／Ｗを含む；83g）を加え混合物に水素
流を10時間通す。過し、液を減圧下（20mm
Hg）60℃で濃縮乾固し、Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミン酸ジハイドロクロライド
（40.5g）を硬いフオームの形で得る。 Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ベンジルオキシカル
ボニルアミノピメラミン酸は次のようにして得ら
れる： Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ベンジルオキシカル
ボニルアミノピメリン酸のモノベンジルエステル
（168g）をメタノール（1.68リツトル）に溶解す
る。溶液を約０℃に冷却しアンモニアで飽和す
る。飽和すると直ちに３個の１リツトルのオート
クレーブ中に移す。これらのオートクレーブを閉
じ、約20℃で40時間保つ。ガスを抜いた後得られ
る溶液を減圧下（20mmHg）60℃で濃縮する。残
留物を水（２リツトル）に溶解し得られる溶液を
4N塩酸を加えてPH２に調節する。ゴム状の沈殿
ができ、これを傾斜して分離し、エチルエーテル
（２リツトル）ですりつぶし、過しジエチルエ
ーテル（合計400c.c.）で２回、水（合計400c.c.）で
２回洗浄する。乾燥した後、Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ベンジルオキシカルボニルアミノピメラ
ミン酸（83.5g）が得られ、それは145〜150℃に
溶融する。 R＝0.69〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／エタ
ノール／水／濃アンモニア（容積比４／４／１／
１）〕 Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ベンジルオキシカル
ボニルアミノピメリン酸のモノベンジルエステル
はAredt等、Roczniki Chemii Ann.Soc.Chim.
Polonlrm48、1305（1974）〔Chem.Abstr.、82、
31497g（1975）〕の方法に従つて得られる。 実施例 ４ イソブチルクロロホルメート（0.81c.c.）を、ジ
メチルホルムアミド（150c.c.）とトリエチルアミ
ン（0.87c.c.）中のＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル
―Ｄ―イソグルタミンの、−５℃に維持された溶
液に添加する。この混合物を−５℃で20分間撹拌
し、次いで水（62.5c.c.）と1N苛性ソーダ溶液
（6.25c.c.）の混合物中のN6―ベンジルオキシカル
ボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメ
ラミツクスアシツド（2.02g）の＋２℃に冷却さ
れた、溶液を添加する。この反応混合物を０℃で
１時間次いで約20℃で18時間撹拌し、次いで過
する。液を水（300c.c.）加えて希釈し、1N―塩
酸（15c.c.）を加えてPH１の酸性とする。生じた沈
殿を別し、水で３回洗浄し（全部で30c.c.）、次
いで乾燥し、同様の条件下で得られた生成物
（680mg）を添加して白色固体（2.03g）を得る。
この混合物を中性シリカゲル（0.04〜0.063mm；
5g）を含有する酢酸（30c.c.）中に溶解する。こ
の混合物を乾燥するまで濃縮し、次いで残渣を中
性シリカゲル（0.04〜0.063mm；60g）を含有する
直径２cmのカラム上に沈着させる。酢酸エチルと
酢酸（９／１容量比；400c.c.）の混合物、酢酸エ
チルと酢酸（８／２容積比；360c.c.）の混合物、
酢酸エチルと酢酸（７／３容積比；240c.c.）の混
合物、酢酸エチルと酢酸（１／１容量比；160c.c.）
の混合物および酢酸（480c.c.）で順次溶難を行な
い、40c.c.のフラクシヨンとして集める。フラクシ
ヨン17〜49を一緒にし、濃縮して乾燥し、N2―
〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―Ｄ―
イソグルタミニル〕―N6―ベンジルオキシカル
ボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―シアミノピメ
ラツクアシツド（1.78g）を得る。 R＝0.65〔シリカゲル／酢酸エチル／酢酸
（３／１容量比）〕 N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―Ｄ―イソグルタミニル〕―N6―ベンジルオキ
シカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミ
ノピメラミツクアシツド（1.76g）を酢酸（80c.c.）
中に溶解する。炭上のパラジウム（３％Ｗ／Ｗの
パラジウムを含有する；1.76g）を添加し、次い
で水素気流を２時間半に亘つてこの混合物中に通
じる。過後、液を約５c.c.まで濃縮し、エチル
エーテル（100c.c.）を加えることによつて希釈す
る。生成した沈殿を別し、ジエチルエーテルで
２回洗浄し（全部で40c.c.）そして乾燥し、N2―
〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）―Ｄ―
イソグルタミニル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミツクアシツド（1.37g）を得る。 R＝0.40〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグル
タミンは次のようにして製造することができる。 Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグル
タミン酸ベンジル（6.6g）を酢酸（330c.c.）に溶
解した。パラジウム担持活性炭（パラジウム３％
Ｗ／Ｗ含有；6.6g）を添加し、水素を混合物中に
２時間ゆつくり通過させた。反応混合物を過し
た後、液を水（3l）中に注いだ。０℃で２時間
放置した後、析出した沈殿を別し、水（全量で
80c.c.）で２回洗浄し、乾燥し、生成物（5.16g）
を得た。これに同様の条件下で製造した生成物
（0.5g）を添加した。この混合物を沸とうメタノ
ール（90c.c.）に溶解し、得られた溶液に水（45
c.c.）を添加した。20℃程度の温度で２時間放置し
た後、析出した沈殿を別し、水（全量で60c.c.）
で２回洗浄し、減圧（20mmHg）下に乾燥した。
この結果163℃で溶融するＮ―ラウロイル―Ｌ―
アラニル―Ｄ―イソグルタミン（5.1g）を得た。 R＝0.18〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（容量比４／１）〕 分析： 計算値％＝Ｃ60.12 Ｈ9.33 Ｎ10.52 実測値 ＝ 60.2 9.5 10.9 Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグル
タミン酸ベンジルは次のようにして製造すること
ができる。 無水トルエン（156c.c.）及びトリエチルアミン
（2.7c.c.）中ラウリル酸（3.9g）の、０℃に保つた
溶液にクロルぎ酸イソブチル（2.54c.c.）を添加し
た。この混合物を０℃で20分間撹拌し、次いでト
リエチルアミン（2.7c.c.）及び水（52c.c.）の混合
物KL―アラニル―α―イソグルタミン酸ベンジ
ル塩酸塩（6.7g）の、０℃に冷却した溶液を添加
した。この反応混合物を20℃程度の温度で65時間
撹拌してゲル状の反応混合物を得た。これに酢酸
エチル（150c.c.）を添加した。沈殿を別し、水
（30c.c.）で洗浄し、次いで乾燥してＮ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミン酸ベンジ
ル（7.6g）を白色の粉末形で得た。上述の液の
水性相を酢酸エチル（全量で100c.c.）で２回抽出
し、酢酸エチル相を液の有機相と併せ、併せた
相を0.1N塩酸（125c.c.）及び水（120c.c.）で洗浄
し、燐酸マグネシウムで乾燥し、次いで50℃、減
圧（20mmHg）下に乾固するまで濃縮し、Ｎ―ラ
ウロイル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミン酸
ベンジルを更に1.5g得た。この生成物（7.6g及び
1.5g）をメタノール（120c.c.）から再結晶して、
169℃で溶融するＮ―ラウロイル―Ｌ―アラニル
―Ｄ―イソグルタミン酸ベンジル（6.6g）を得
た。 R＝0.13〔シリカゲル；酢酸エチル〕 Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミン酸ベンジル
塩酸塩はS.クスモト、Bull.Chem.Soc.Jpn.、49、
533（1976）の方法に従つて製造することができ
た。 実施例 ５ イソブチルクロロホルメート（0.91c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（150c.c.）とトリエチルアミン
（0.98c.c.）中のベンジルＮ―オクタノイル―Ｌ―
アラニル―α―Ｄ―グルタメート（3.04g）の、
０℃に維持された溶液に添加する。この混合物を
０℃で20分間撹拌し、次いで水（70c.c.）と1N苛
性ソーダ溶液（７c.c.）の混合物中のN6―ベンジ
ルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミツクアシツド（2.26g）の、２
℃に冷却された溶液を添加する。反応混合物を０
℃で１時間撹拌し、次いで20℃代の温度で20時間
撹拌する。次いでテトラヒドロフランを50℃で減
圧（20mmHg）下に留去する。濃縮物を水（50c.c.）
を加えて希釈し、そして1N―塩酸（10c.c.）を加
えてPH１の酸性とする。得られる白色沈殿を別
し、水で３回洗浄し（全部で75c.c.）、次いで乾燥
して白色固体（4.73g）を得る。この白色固体を
中性シリカゲル（0.04−0.063mm；100g）を含有
する直径2.2cmのカラム上でクロマトグラフイー
にかける。クロマトグラフイーを実施するため、
生成物を酢酸（20c.c.）に溶解する。中性シリカゲ
ル（10g）を生成する溶液に添加し、そして混合
物を50℃で減圧下（20mmHg）に乾燥するまで濃
縮する。かくして得られた残渣をカラム上に導入
し、そして酢酸エチル（280c.c.）、酢酸エチルと酢
酸（９／１容量比；360c.c.）の混合物、酢酸エチ
ルと酢酸（８／２容量比；200c.c.）の混合物およ
び酢酸エチルと酢酸（１／１容量比；160c.c.）の
混合物で順次溶離せしめ、40c.c.のフラクシヨンと
して集める。 フラクシヨン13〜23を一緒にし、そして50℃で
減圧下（20mmHg）乾燥するまで濃縮すると、ジ
エチルエーテル中で固化するオイルを生成する。 別しそして固体を乾燥すると、N2―〔O1―
ベンジル―Ｎ―（Ｎ―オクタノイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―ベンジルオ
キシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジア
ミノピメラミツクアシツド（2.84g）が得られる。 R＝0.68〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１容量比）〕 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―オクタノイ
ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミツクアシツド
（2.82g）を酢酸（80c.c.）に溶解する。炭上パラジ
ウム（３％Ｗ／Ｗパラジウムを含有する、2.82g）
を添加し、次いで２時間半に亘つて混合物中に水
素気流を通過させる。過後、液を50℃で減圧
下（20mmHg）に約５c.c.まで濃縮し、ジエチルエ
ーテルを加えて希釈し、沈殿を得る。この沈殿
は、別され、ジエチルエーテル（20c.c.）で洗浄
され次いで乾燥される。160〜164℃で溶解する
（ペーストを与える）N2―〔Ｎ―（Ｎ―オクタノ
イル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミツク
アシツド（2.0g）を与える。 R＝0.30〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 元素分析： 計算値C53.58％、H8.02％、N13.58％ 実測値C53.05％、H8.17％、N13.06％ 全加水分解後、テクニコンオートアナライザー
による分析によれば、次のアミノ酸の存在が示さ
れた。 Ala 1.00（理論値＝１） Dap 0.95（理論値＝１） Glu 1.02（理論値＝１） ベンジルＮ―オクタノイル―Ｌ―アラニル―α
―Ｄ―グルタメートは次のようにして製造するこ
とができる。 テトラヒドロフラン（140c.c.）及びトリエチル
アミン（3.8c.c.）中オクタン酸（3.95g）の、−１
℃に保つた溶液にクロルぎ酸イソブチル（3.6c.c.）
を添加した。この混合物を−１℃で20分間撹拌
し、次いで1N水酸化ナトリウム溶液（54.8c.c.）
及び水（30c.c.）の混合物中Ｌ―アラニル―α―Ｄ
―グルタミン酸ベンジル塩酸塩（9.45g）の、０
℃に冷却した溶液を添加した。この混合物を−１
℃で１時間及び次いで約20℃で20時間撹拌した。
次いでこれを、1N塩酸の添加によつてPH１まで
酸性にした。テトラヒドロフランを45℃、減圧
（20mmHg）下に蒸発させ、次いで濃縮物を酢酸エ
チル（100c.c.）で抽出した。このようにして得た
有機相を1N塩酸（全量で50c.c.）で２回及び飽和
塩化ナトリウム溶液（25c.c.）で洗浄し、45℃、減
圧（20mmHg）下に乾固するまで濃縮して淡黄色
の油（10g）を得た。この油を、中性シリカゲル
（0.063〜0.20mm、200g）含有の直径25cmのカラム
によるクロマトグラフイーで処理した。流出は酢
酸エチルで行ない、100c.c.の画分を集めた。画分
７〜９番を併せ、45℃、減圧（20mmHg）下に乾
固するまで濃縮した。得られた残渣をジエチルエ
ーテル及び石油エーテル（沸点＝35〜60℃）の混
合物（容量比１／４；100c.c.）でそしやくし、
別し及び乾燥した。この結果Ｎ―オクタノイル―
Ｌ―アラニル―α―グルタミン酸ベンジル
（3.27g）が白色の粉末の形で得られた。 R＝0.56〔シリカゲル；酢酸エチル／メタノー
ル（容量比８／２）〕 実施例 ６ イソブチルクロロホルメート（0.70c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（120c.c.）をトリエチルアミン
（0.75c.c.）中のベンジルＮ―パルミトイル―Ｌ―
アラニル―α―Ｄ―グルタメート（2.91g）の、
２℃に維持された溶液に添加する。この混合物を
２℃で20分間撹拌し、次いで水（53.4c.c.）と1N
苛性ソーダ溶液（5.34c.c.）の混合物中のN6―ベ
ンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミツクアシツドの、２℃に冷
却された溶液を添加する。反応混合物を２℃で１
時間撹拌し、次いで20℃代の温度で18時間撹拌す
る。テトラヒドロフランを50℃で減圧下（20mm
Hg）留去する。濃縮物を水（50c.c.）を加えて希
釈し、1N―塩酸（10c.c.）を加えてPH１の酸性と
する。得られた白色沈殿を別し、水で３回洗浄
し（全部で75c.c.）そして白色固体（4.15g）を与
える。この白色固体は中性シリカゲル（0.04〜
0.063mm；85g）を含有する直径３cmのカラム上で
クロマトグラフイーに付される。クロマトグラフ
イーを実施するため、生成物を酢酸に60℃で溶解
する。中性シリカゲル（10g）を得られる溶液に
添加し、そして混合物を50℃で減圧下（20mmHg）
に乾燥するまで濃縮する。かくして得られた残渣
をカラム上に導入し、そして酢酸エチル（320
c.c.）、酢酸エチルと酢酸（９／１容量比；360c.c.）
の混合物および酢酸エチルと酢酸（８／２容量
比；320c.c.）の混合物で順次溶離を行ない、40c.c.
のフラクシヨンとして集める。フラクシヨン14〜
20を一緒にし、50℃で減圧下（20mmHg）に乾燥
するまで濃縮する。 得られる残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、
別し、乾燥する。かくしてN2―〔O1―ベンジ
ル―Ｎ―（Ｎ―パルミトイル―Ｌ―アラニル）―
γ―Ｄ―グルタミル〕―N6―ベンジルオキシカ
ルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピ
メラミツクアシツド（2.20g）が得られる。 R＝0.75〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１容量比）〕 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―パルミトイ
ル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，
Ｌ―２，６―ジアミノピメラミツクアシツド
（2.14g）を酢酸（80c.c.）中に溶解する。炭上パラ
ジウム（パラジウムを３％Ｗ／Ｗ含有する；
2.14g）を添加し、次いで２時間半に亘つて混合
物に水素のゆつくりした気流を通じる。過後、
液を50℃で減圧下（20mmHg）約５c.c.まで濃縮
し、次いでジエチルエーテル（011c.c.）を加えて
希釈し沈殿を得、沈殿を別し、ジエチルエーテ
ルで２回洗浄し（全部で20c.c.）そして乾燥する。 N2―〔Ｎ―（Ｎ―パルミトイル―Ｌ―アラニ
ル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミツクアシツド（1.58g）
をこのようにして得る。 R＝0.30〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 ベンジルＮ―パルミトイル―Ｌ―アラニル―α
―Ｄ―グルタメートは次のようにして製造され得
る。 テトラヒドロフラン（140c.c.）及びトリエチル
アミン（3.8c.c.）中パルミチン酸（7.03g）の、０
℃に保つた溶液にクロルぎ酸イソブチル（3.6c.c.）
を添加した。この混合物を０℃で20分間撹拌し、
次いで1N水酸化ナトリウム溶液（54.8c.c.）及び
水（30c.c.）の混合物中Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グ
ルタミン酸ベンジル塩酸塩（9.45g）の、０℃に
冷却した溶液を添加した。この反応混合物を０℃
で１時間及び次いで約20℃で18時間撹拌した。次
いでこれを、1N塩酸（70c.c.）の添加によつてPH
１まで酸性にした。生成した沈殿を別し、水
（全量で200c.c.）で５回洗浄し、乾燥して白色の粉
末（12.11g）を得た。これを、中性シリカゲル
（0.063〜0.20mm；200g）を含有する直径2.5cmのカ
ラムでクロマトグラフイー処理した。流出は酢酸
エチル（200c.c.）、酢酸エチル及びメタノールの混
合物（容量比９／１；300c.c.）、酢酸エチル及びメ
タノールの混合物（容量比８／２；1.6l）及び酢
酸エチル及びメタノールの混合物（容量比６／
４；400c.c.）で連続的に行ない、100c.c.の画分を集
めた。画分５〜23を併せ、45℃減圧（20mmHg）
下に乾固するまで濃縮し、固体（5.18g）を得た。
これを沸とうジエチルエーテル（50c.c.）中で１／
２時間そしやくした。20℃程度の温度まで冷却し
た後、不溶性物質を別し、ジエチルエーテル
（全量で75c.c.）で３回洗浄し、次いで乾燥した。
この結果、ベンジルＮ―パルミトイル―Ｌ―アラ
ニル―α―Ｄ―グルタメート（2.97g）を得た。 R＝0.77〔シリカゲル；酢酸エチル〕 実施例 ７ イソブチルクロロホルメート（1.3c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（250c.c.）とトリエチルアミン
（1.4c.c.）の混合物中のベンジルＮ―ラウロイル―
Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート（4.91g）
の、−５℃に維持された溶液に添加する。混合物
を−５℃で20分間撹拌し、次いで1N―苛性ソー
ダ溶液（10c.c.）と水（10c.c.）の混合物中のメチル
Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―リジネ
ート塩酸塩（3.32g）の、０℃に冷却された溶液
を加える。反応混合物を約−５℃で10分間撹拌
し、次いで20℃代の温度で４日間撹拌する。次い
で、反応混合物を1N―塩酸（20c.c.）を加えてPH
１の酸性とする。テトラヒドロフランを45℃で減
圧下（20mmHg）に留去する。得られた濃縮物の
クロロホルムで５回抽出する（全部で150c.c.）、一
緒にしたクロロホルム相を0.1N塩酸（40c.c.）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。50℃で減
圧下（20mmHg）に乾燥するまで濃縮すると淡黄
色オイルを与える。このオイルを、中性シリカゲ
ル（0.04−0.063mm；15g）を含有するクロロホル
ム（60c.c.）に溶解する。混合物を乾燥するまで濃
縮し、次いで中性シリカゲル（0.04〜0.063mm；
150g）を含有する直径３cmのカラム上に導入す
る。溶離は、酢酸エチル（2.5l）、酢酸エチルと
酢酸（95／５容量比；400c.c.）の混合物で順次実
施し、100c.c.のフラクシヨンとして集める。フラ
クシヨン６−20を一緒にし、50℃で減圧下（20mm
Hg）で乾燥するまで濃縮する。 メチルＮ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―
ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ン〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―
リジネート（3.47g）が白色粉末の形態で得られ
る。 R＝0.70〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸95／
５容量比）〕 R＝0.40〔シリカゲル；酢酸エチル〕 メチルＮ―α―（O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―
ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ン〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―
リジネート（3.43g）を酢酸（70c.c.）中に溶解す
る。炭上パラジウム（パラジウムを30％Ｗ／Ｗ含
有する；3.43g）を添加し、次いで水素のゆつく
りした気流を２時間混合物に通じる。触媒を別
し、酢酸で２回洗浄し（全部で20℃）、液を一
緒にし50℃で減圧下（20mmHg）で乾燥するまで
濃縮する。かくして得られた残渣をジエチルエー
テル（50c.c.）中で粉砕すると、別しそして空気
中で乾燥することにより粉末を与える。かくし
て、メチルＮ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ
―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミン〕―Ｌ―リジ
ネート（1.89g）が得られる。 R＝0.50〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 R＝0.29〔シリカゲル；酢酸〕 実施例 ８ イソブチルクロロホルメート（1.6c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（280c.c.）とトリエチルアミン
（1.74c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート
（6.07g）の、−５℃に維持された溶液に加える。
混合物を−５℃で20分間撹拌し、次いで1N―苛
性ソーダ溶液（12.4c.c.）と水（124c.c.）との混合
物中のN6―ベンジルオキシカルボニル―メソ―
２（Ｌ）、６（Ｄ）―ジアミノピメラミツクアシツ
ド（4g）の、３℃に冷却された溶液を添加する。
反応混合物を約０℃で10分間撹拌し次いで約20℃
で70時間撹拌する。次いで、反応混合物を1N―
塩酸（20c.c.）を加えてPH１の酸性とする。テトラ
ヒドロフランを50℃で減圧下（20mmHg）で留去
する。得られた濃縮物は白色沈殿を含有してい
る。この沈殿を別し、0.1N―塩酸で３回洗浄
し（全部で150c.c.）、水で３回洗浄し（全部で150
c.c.）そして、20℃で減圧下（20mmHg）で乾燥す
ると、白色粉末（9.15g）を与える。この粉末を
中性シリカゲル（0.04―0.063mm；20g）を含有す
る酢酸（100c.c.）中に溶解せしめる。混合物を乾
燥するまで濃縮し次いで中性シリカゲル（0.04−
0.063mm；400g）を含有する直径５cmのカラム上
に導入する。 溶離を、酢酸エチル（1.6l）、酢酸エチルと酢
酸（97.5／2.5容量比）の混合物（900c.c.）、酢酸
エチルと酢酸（95／５容量比）の混合物（1200
c.c.）、酢酸エチルと酢酸（92.5／7.5容量比）の混
合物（900c.c.）、酢酸エチルと酢酸（90／10容量
比）の混合物（900c.c.）、酢酸エチルと酢酸（85／
15容量比）の混合物（300c.c.）および酢酸エチル
と酢酸（80／20容量比）の混合物（3200c.c.）で順
次実施し、100c.c.のフラクシヨンとして集める。
フラクシヨン61−90を一緒にし、50℃で減圧下
（20mmHg）乾燥するまで濃縮する。得られる白色
固体をジエチルエーテルで２回洗浄し（全部で
100c.c.）、60℃で減圧下（0.3mmHg）乾燥する。か
くして、N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウ
ロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕
―N6―ベンジルオキシカルボニル―メソ―２
（Ｌ），６（Ｄ）―ジアミノピメラミツクアシツド
（6.3g）が得られる。 R＝0.77〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１容量比）〕 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―ベンジルオキシカルボニル―メソ―２（Ｌ）、６
（Ｄ）―ジアミノピメラミツクアシツド（8.2g）
を酢酸（225c.c.）中に溶解する。炭上パラジウム
（３％Ｗ／Ｗのパラジウムを含有する；8.2g）を
添加し、３時間半に亘つて混合物にゆつくりした
水素気流を通じる。過し、そして液を50℃で
減圧下（20mmHg）乾燥するまで濃縮した後、得
られたオイルを、粉末に変わるまでジエチルエー
テル（100c.c.）中で粉砕する。次いで混合物を
過し、50℃で減圧下（0.3mmHg）で乾燥すると、
粉末（5.9g）を与える。この粉末（0.9g）を酢酸
に溶解し、溶液を直径２cm高さ２cmの中性シリカ
ゲル（0.04―0.063mm）のカラム上で過する。
液を50℃で減圧下20mmHg）に乾燥するまで濃
縮する。得られた残渣をジエチルエーテル（50
c.c.）中に取り、別し、そして55℃で減圧下
（0.3mmHg）に乾燥する。かくして、N2―〔Ｎ―
（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニ）―γ―Ｄ―グル
タミン〕―メソ―２（Ｌ）、６（Ｄ）ジアミノピメ
ラミツクアシツド（0.75g）が得られる。 R＝0.38〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 分析： 計算値Ｃ56.72％、Ｈ8.64％、Ｎ12.25％ 実測値Ｃ52.8 ％、Ｈ8.1 ％、Ｎ11.6 ％ 硫酸灰（sulphuric ach）6.9％ 全加水分解後、テクニコンオートアナライザー
で分析すると次のアミノ酸の存在が認められた。 Ala＝1.02（理論値＝１） Dap＝0.96（理論値＝１） Glu＝1.00（理論値＝１） N6―ベンジルオキシカルボニル―メソ―２
（Ｌ）、６（Ｄ）―ジアミノピメラミツクアシツド
は英国特許明細書第1496332号に記載された方法
に従つて製造することができる。 実施例 ９ イソブチルクロロホルメート（0.65c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（100c.c.）とトリエチルアミン
（0.7c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ウンデカノ
イル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメール
（2.383g）の、−５℃に維持された溶液に添加す
る。混合物を−５℃で30分間撹拌し、次いで1N
―苛性ソーダ溶液（５c.c.）と水（50c.c.）との混合
物中のN6―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，
Ｌ／Ｄ，Ｄ―２，６―ジアミノピメラミツクアシ
ツド（1.617g）の、０℃に冷却された溶液を添加
する。 反応混合物を約０℃で数分間次いで約20℃で40
時間撹拌する。次いで反応混合物を1N―塩酸
（10c.c.）を加えてPH１の酸性とする。テトラヒド
ロフランを50℃で減圧下（20mmHg）に留去する。
濃縮物は沈殿を含有する。沈殿を別し、Ｎ／10
塩酸で３回洗浄し（全部で60c.c.）そして水（20
c.c.）で洗浄する。20℃で減圧下（0.3mmHg）で乾
燥することにより白色固体（3.66g）を得る。こ
れを中性シリカゲル（0.04−0.063mm；10g）を含
有する酢酸（20c.c.）中に溶解する。混合物を減圧
下50℃で乾燥するまで濃縮し、次いで中性シリカ
ゲル（0.04−0.063mm；75g）を含む直径3.5cmのカ
ラム上に導入する。溶離を、酢酸エチルとシクロ
ヘキサン（１／１容量比）との混合物（600c.c.）、
酢酸エチルとシクロヘキサン（３／１容量比）の
混合物（600c.c.）、酢酸エチル（400c.c.）、酢酸エチ
ルと酢酸（95／５容量比）の混合物（600c.c.）、酢
酸エチルと酢酸（９／１容量比）の混合物（500
c.c.）および酢酸エチルと酢酸（85／15容量比）の
混合物（1200c.c.）で順次実施し、100c.c.のフラク
シヨンとして集める。フラクシヨン22〜32を一緒
にし、50℃で減圧下（20mmHg）乾燥するまで濃
縮する、得られたアモルフアス固体をジエチルエ
ーテル（80c.c.）に取り、粉末となるまで粉砕す
る。別し、減圧下（0.3mmHg）で乾燥する。か
くして、N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ウン
デカノイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ン〕―N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，
Ｌ／Ｄ，Ｄ―２，６―ジアミノピメラミツクアシ
ツド（2.58g）を得る。 R＝0.62〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（９／１容量比）〕 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ウンデカノ
イル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―
N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ／Ｄ，
Ｄ―２，６―ジアミノピメラミツクアシツド
（2.55g）を酢酸（35c.c.）中に溶解する。炭上パラ
ジウム（３％Ｗ／Ｗのパラジウムを含む；2.55g）
を添加し、ゆつくりした水素流を２時間半に亘つ
て混合物に通ずる。触媒を別し、そして酢酸で
３回洗浄する（全部で30c.c.）。液を50℃で減圧
下（20mmHg）に乾燥するまで濃縮する。アモル
フアス固体をジエチルエーテル（50c.c.）中に取
り、別し、そして20℃で減圧下（20mmHg）に
乾燥する。 かくしてN2―〔Ｎ―（Ｎ―ウンデカノイル―
Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ，
Ｌ／Ｄ，Ｄ―２，６―ジアミノピメラミツクアシ
ツド（1.87g）を得る。 R＝0.75〔シリカゲル；酢酸〕 ベンジルＮ―ウンデカノイル―Ｌ―アラニル―
α―Ｄ―グルタメートは次のようにして製造する
ことができる。 イソブチルクロロホーメート（3.56c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（140c.c.）とトリエチルアミン
（3.84c.c.）の混合物中のウンデカン酸（5.1g）の、
−５℃に維持された溶液に添加する。混合物を−
５℃で20分間撹拌し、次いで1N―苛性ソーダ溶
液（54.8c.c.）と水（30c.c.）との混合物中のベンジ
ルＬ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート塩酸塩
（9.45g）の、０℃に冷却された溶液を添加する。
反応混合物を約−５℃で10分間撹拌し、次いで約
20℃で20時間撹拌する。次いで、反応混合物を、
1N―塩酸（60c.c.）を加えてPH１の酸性とする。
テトラヒドロフランを50℃で減圧下（20mmHg）
に留去する。得られた濃縮物を、酢酸エチルで２
回抽出する（全部で80c.c.）。一緒にした酢酸エチ
ル相を水（40c.c.）で洗浄し、硫酸ソーダ上で乾燥
する。過しそして50℃で減圧下（20mmHg）に
乾燥するまで濃縮すると、オイル（11.89g）を与
える。このオイルを中性シリカゲル（0.04−
0.063mm；250g）を含有する直径4.5cmのカラムで
クロマトグラフイーに付す。溶離は酢酸エチルで
実施し、100c.c.のフラクシヨンとして集める。フ
ラクシヨン３〜５を一緒にし、20℃で減圧下（20
mmHg）で乾燥するまで濃縮すると、ペースト状
固体（5.85g）を与える。これを中性シリカゲル
（0.04−0.063mm；115g）を含有する直径3.2cmのカ
ラムでクロマトグラフイーに付す。 溶離は、酢酸エチルとシクロヘキサン（１／１
容量比）の混合物（1l）、酢酸エチル（1.7l）およ
び酢酸エチルと酢酸（99／１容量比）の混合物
（600c.c.）で順次実施し、100c.c.のフラクシヨンと
して集める。フラクシヨン11〜30を一緒にし、50
℃で減圧下（20mmHg）に乾燥するまで濃縮する。
ベンジルＮ―ウンデカノイル―Ｌ―アラニル―α
―Ｄ―グルタメート（2.47g）がかくして白色固
体の形態で得られる。 R＝0.71〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（９／１容量比）〕 実施例 10 イソブチルクロロホーメート（0.69c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（120c.c.）とトリエチルアミン
（0.74c.c.）との混合物中のベンジルＮ―ラウロイ
ル―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート
（2.57g）の、−５℃に維持された溶液に添加する。
混合物を−５℃で20分間撹拌し、次いで1N―苛
性ソーダ溶液（5.25c.c.）水（35c.c.）の混合物中の
N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミツクアシツド（1.7g）の、
０℃に冷却された溶液を添加する。この反応混合
物を−３℃で30分間次いで約20℃で22時間撹拌す
る。次いで、これを1N―塩酸（20c.c.）を加えて
PH２の酸性とする。生成した沈殿を別し、
0.1N塩酸で３回洗浄し（全部で60c.c.）、そして水
で３回洗浄する（全部で60c.c.）。 大気中で乾燥すると白色粉末（3.97g）を生成
する。これを直径3.8cmのカラム中に含有された
中性シリカゲル（0.04−0.063mm；200g）上でク
ロマトグラフイーに付す。 溶離は、酢酸エチル（600c.c.）、酢酸エチルと酢
酸（95／５容量比）の混合物（500c.c.）および酢
酸エチルと酢酸（９／１容量比）の混合物（800
c.c.）で順次実施し、50c.c.のフラクシヨンとして集
める。フラクシヨン24−30を一緒にし、50℃で減
圧下（20mmHg）で濃縮すると、オイルを生成す
る。このオイルをジエチルエーテル（100c.c.）中
に取り、粉末に変換するまで粉砕する。この粉末
を別し、減圧下（0.3mmHg）で乾燥する。 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミツクアシツド（1.24g）がかく
して得られる。 R＝0.85〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 R＝0.76〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１容量比）〕 N2―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル）
―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ，Ｌ―２，６―ジア
ミノピメラミツクアシツドは次のようにして製造
することができる。 N2―〔O1―ベンジル―Ｎ―（Ｎ―ラウロイル
―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―N6
―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミツクアシツド（1.36g）を酢酸
（40c.c.）中に溶解する。炭上パラジウム（３％
Ｗ／Ｗのパラジウムを含有する；1.4g）を添加
し、そしてゆつくりした水素気流を４時間に亘つ
て混合物に通じる。過しそして55℃で減圧下
（20mmHg）で液を濃縮することにより、オイル
が得られる。オイルをジエチルエーテル（100c.c.）
中に取り、粉末となるまで粉砕する。この粉末を
別し、空気中で乾燥する。N2―〔Ｎ―（Ｎ―
ラウロイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミ
ル〕―Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミツクア
シツド（0.96g）がかくして得られる。 R＝0.38〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 N6―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，
６―ジアミノピメラミツクアシツドは次のように
して製造することができる。 水（20c.c.）中に溶解した臭化第２銅（2.14g）
を、水（15c.c.）中のＬ，Ｌ―２，６―ジアミノピ
メラミツクアシツドの溶液に添加し、1N―苛性
ソーダ溶液（45c.c.）を添加してPH10に調節する。
この反応混合物を約20℃で２時間撹拌する。少量
の不溶解物を別し、そして液を−３℃と０℃
の間の温度まで冷却する。炭酸水素ナトリウム
（4.8g）を加え、次いでベンジルクロロホーメー
ト（4.1c.c.）を30分間を要して滴下する。 この反応混合物を20℃代の温度で18時間撹拌す
る。生成した青色沈殿を別し、水で３回（全部
で90c.c.）、エタノールで３回（全部で90c.c.）およ
びジエチルエーテルで３回（全部で90c.c.）洗浄す
る。50℃で減圧下（20mmHg）に乾燥すると、N6
―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミツクアシツドの銅錯体（4.18g）
が生成する。これを1N―塩酸（28c.c.）に添加す
る。混合物を20℃代の温度で１時間撹拌する。メ
タノール（14c.c.）を液に添加し、そして硫化水
素の気流を６時間に亘つて混合物に通じる。混合
物を16時間放置しておく。得られた黒色スラリー
を過しそして固体を水で３回洗浄する（全部で
15c.c.）。一緒にした液を50℃で減圧下（20mm
Hg）で10c.c.の容積まで濃縮し、トリエチルアミ
ン（５c.c.）を加えてPH７に調節し、次いで1N―
塩酸（５c.c.）を加えてPH6.8に調節する。かくし
て得られた白色スラリーを０℃に２時間保持す
る。生成物を別し、水で３回（全部で30c.c.）、
エタノールで３回（全部で30c.c.）およびジエチル
エーテルで３回（全部で30c.c.）で順次洗浄する。
減圧下（0.3mmHg）60℃で乾燥すると、N6―ベン
ジルオキシカルボニル―Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミ
ノピメラミツクアシツド（1.78g）が得られる。 〔α〕20 D＝＋11゜（ｃ＝１、1NHCl） R＝0.45〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラミツクアシツ
ド塩酸塩は次のようにして製造することができ
る。 Ｌ，Ｌ―２，６―ジベンジルオキシカルボニル
アミノピメラミツクアシツド（17g）をメタノー
ル（300c.c.）と濃塩酸（ｄ＝1.19；5.9c.c.）の混合
物中に溶解する。炭上パラジウム（３％Ｗ／Ｗパ
ラジウムを含有する、17g）を添加し、水素気流
を４時間に亘つて混合物中に通じる。過しそし
て55℃で減圧下（20mmHg）で液を乾燥するま
で濃縮すると、Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラ
ミツクアシツド塩酸塩（8.8g）が固い泡の形態で
得られる。 Ｌ，Ｌ―２，６―ジベンジルオキシカルボニル
アミノピメラミツクアシツドは次のようにして製
造することができる。 Ｌ，Ｌ―N2，N6―２，６―ジベンジルオキシ
カルボニル―ジアミノピメラミツクアシツドのモ
ノベンジルエステル（19g）をメタノール（190
c.c.）中に溶解する。溶液を約０℃まで冷却しそし
てアンモニアで飽和せしめる。飽和後直ちに、1l
のオートクレーブ中に移す。オートクレーブを閉
じた後、約20℃で６日間維持する。脱ガス後、か
くして得られた溶液を、50℃で減圧下（20mmHg）
で濃縮する。残渣を水（250c.c.）に溶解し、得ら
れた溶液を4N―塩酸（30c.c.）を加えてPH２に調
節し、そして酢酸エチルで３回抽出する（全部で
300c.c.）。一緒にした有機抽出物を飽和食塩水
（100c.c.）で洗浄し、硫酸ソーダ上で乾燥し、そし
て50℃で減圧下（20mmHg）で乾燥するまで濃縮
する。Ｌ，Ｌ―２，６―ジベンジルオキシカルボ
ニルアミノピメラミツクアシツド（17g）がかく
してオイルの形態で得られる。 R＝0.68〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 Ｌ，Ｌ―N2，N6―２，６―ジベンジルオキシ
カルボニルアミノピメラミツクアシツドのモノベ
ンジルエステルは次のようにして製造することが
できる。 ジベンジルＬ，Ｌ，―N2，N6―ジベンジルオ
キシカルボニルジアミノピメラート（55g）を40
℃に温められたベンジルアルコール（400c.c.）中
に溶解する。ベンジルアルコール（400c.c.）中の
86％純度苛性カリペレツト（4.8g）の溶液を、６
時間半に亘つてこの溶液中に投じ、そして、混合
物を約１時間40℃に維持する。反応媒体を更に16
時間約20℃で撹拌し、次いで90℃で減圧下（0.5
mmHg）に乾燥するまで濃縮するとオイルを生成
する。このオイルを水（1l）中に溶解する。得ら
れた溶液を酢酸エチルで３回抽出する（全部で
900c.c.）。このようにして抽出した水相を4N―塩
酸（45c.c.）を加えることによりPH２の酸性とし、
そして酢酸エチルで３回抽出する（全部で1.5l）。
かくして得られた酢酸エチル相を飽和食塩水
（500c.c.）で洗浄し、そして無水硫酸ソーダ上で乾
燥する。硫酸ソーダを別したのち、ジシシクロ
ヘキシルアミン（17c.c.）を加え、混合物を40℃で
減圧下（20mmHg）で乾燥するまで濃縮すると、
黄色オイルを生成する。このオイルをエタノール
（100c.c.）中に溶解し、水（100c.c.）を加える。０
℃で20時間放置したのち、白色固体が得られる。
これを別し、水で２回洗浄し（全部で100c.c.）、
そして酢酸エチル（200c.c.）と水（200c.c.）の混合
物中に取る。水相を1N―メタンスルホン酸溶液
（40c.c.）を加えることによつて酸性とする。デン
カンテーシヨンをしたのち、有機相を水で２回洗
浄し（全部で100c.c.）、無水硫酸ソーダ上で乾燥
し、50℃で減圧下（20mmHg）で乾燥するまで濃
縮する。Ｌ，Ｌ―N2，N6―２，６―ジベンジル
オキシカルボニルジアミノピメラミツクアシツド
（15g）がかくしてオイルの形態で得られる。 R＝0.76〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 ジベンジルＬ，Ｌ―N2，N6―２，６―ジベン
ジルオキシカルボニルジアミノピメレートは次の
ようにして製造することができる。 Ｌ，Ｌ―N2，N6―ジベンジルオキシカルボニ
ルジアミノピメラミツクアシツド（44.7g）、ｐ―
トルエンスルホン酸（3g）、ベンジルアルコール
（30c.c.）およびトルエン（300c.c.）の混合物を、中
央撹拌器とデイーンスタルク装置とを備えた500
c.c.の三つ口フラスコ中に導入する。反応混合物を
５時間還流下に加熱する。次いで、20℃で16時間
撹拌したのち、白色不溶解物を別し、そして炭
酸ソーダの５％Ｗ／Ｗ溶液で２回洗浄し（全部で
400c.c.）、水で２回洗浄する（全部で400c.c.）。大気
中で乾燥したのち、118℃で溶解するジベンジル
Ｌ，Ｌ―N2，N6―２，６―ジベンジルオキシカ
ルボニルジアミノピメレート（55.4g）が得られ
る。 R＝0.53〔シリカゲル；酢酸／酢酸エチル
（８／２容量比）〕 Ｌ，Ｌ，N2，N6―２，６―ジベンジルオキシ
カルボニルジアミノピメラミツクアシツドは、
A.Arendt et al.Roczniki Chemii Ann.Soc.
Shim.Polonorum48 635（1974）の方法に従つて
製造することができる。 実施例 11 イソブチルクロロホーメート（0.91c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（150c.c.）とトリエチルアミン
（0.98c.c.）の混合物中のベンジルＮ―（３，５，
５―トリメチル―ヘキサノイル）―Ｌ―アラニル
―α―Ｄ―グルタメート（3.14g）の、０℃に維
持された溶液に添加する。 混合物を０℃で20分貫撹拌し、次いで1N―苛
性ソーダ（７c.c.）と水（70c.c.）の混合物中のN6
―ベンジルオキシカルボニルＤ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
２，６―ジアミノピメラミツクアシツド
（2.263g）の、０℃に冷却された溶液を添加する。
反応混合物を約０℃で１時間そして約22℃で20時
間撹拌する。少量の不溶解性物質を過により除
去し、そして液を1N―塩酸（12c.c.）を加える
ことによりPH１の酸性とする。テトラヒドロフラ
ンを50℃で減圧下（20mmHg）に留去する。濃縮
物を酢酸エチルで３回抽出する（全部で150c.c.）。
一緒にした酢酸エチル相を0.1N塩酸（20c.c.）で
洗浄し、そして硫酸ソーダ上で乾燥する。50℃で
減圧下（20mmHg）で乾燥するまで濃縮すると、
アモルフアス固体（5.14g）が生成する。これを
中性シリカゲル（0.04−0.063mm；10g）を含有す
る酢酸に溶解する。 混合物を50℃で減圧下（20mmHg）で乾燥する
まで濃縮し、次いで中性シリカゲル（0.04−
0.063mm；100g）を含有する直径３cmのカラム上
に導入する。溶離を、酢酸エチル（400c.c.）、酢酸
エチルと酢酸（９／１容量比）の混合物（200
c.c.）、酢酸エチルと酢酸（８／２容量比）の混合
物（200c.c.）、酢酸エチルと酢酸（６／４容量比）
の混合物（160c.c.）および酢酸エチルと酢酸
（１／１容量比）の混合物（240c.c.）で順次実施
し、40c.c.のフラクシヨンとして集める。フラクシ
ヨン15−25を一緒にし、50℃で減圧下（20mmHg）
で乾燥するまで濃縮する。得られたオイルをジエ
チルエーテル（50c.c.）に取り、粉砕して粉末と
し、別し、そして減圧下（0.3mmHg）に乾燥す
る。 N2―｛O1―ベンジル―Ｎ―〔Ｎ―（３，５，
５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル〕
―γ―Ｄ―グルタミル｝―N6―ベンジルオキシ
カルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノ
ピメラミツクアシツド（2.85g）がかくして得ら
れる。 R＝0.32〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（３／１容量比）〕 N2―｛O1―ベンジル―Ｎ―〔Ｎ―（３，５，
５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル〕
―γ―Ｄ―グルタミル｝―N6―ベンジルオキシ
カルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノ
ピメラミツクアシツド（2.76g）を酢酸（100c.c.）
中に溶解する。炭上パラジウム（パラジウム３％
Ｗ／Ｗ含有；2.76g）を添加し、２時間半に亘つ
て混合物にゆつくりとした水素気流を通じる。
過しそして液を50℃で減圧下（20mmHg）で乾
燥するまで濃縮したのち、オイルをジエチルエー
テル（50c.c.）中で粉砕すると沈殿を生成する。こ
れを別し、20℃で減圧下（0.3mmHg）で乾燥す
る。N2―｛Ｎ―〔Ｎ―（３，５，５―トリメチ
ルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル〕―γ―Ｄ―グ
ルタミル｝―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノ
ピメラミツクアシツド（2.07g）がかくして得ら
れる。 R＝0.32〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 R＝0.31〔シリカゲル；酢酸〕 イソブチルクロロホーメート（4.3c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（400c.c.）とトリエチルアミン
（4.63c.c.）の混合物中のＮ―（３，５，５―トリ
メチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニン（7.59g）
の、−６℃に維持された溶液に添加する。この混
合物を−６℃で20分間撹拌し、次いで1N―苛性
ソーダ溶液（66.2c.c.）と水（14c.c.）の混合物中の
ベンジルα―Ｄ―グルタメート塩酸塩（9.06g）
の、３℃に冷却された溶液を添加する。反応混合
物を約−５℃で15分間撹拌し、次いで約18℃で66
時間撹拌する。次いで、1N塩酸（75c.c.）を加え
てPH１の酸性とする。テトラヒドロフランを50℃
で減圧下（20mmHg）に留去する。濃縮物を酢酸
エチルで５回抽出する（全部で200c.c.）。一緒にし
た酢酸エチル相を、0.1N塩酸（40c.c.）で洗浄し、
そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。過およ
び50℃で減圧下（20mmHg）に乾燥するまで濃縮
すると、オイル（14.8g）を生成する。このオイ
ルを中性シリカゲル（0.04−0.063mm；30g）を含
有する酢酸エチル（50c.c.）中に溶解する。この混
合物を50℃で減圧下（20mmHg）に乾燥するまで
濃縮し、次いで中性シリカゲル（0.04−0.063
mm；280g）を含有する直径2.8cmのカラム上に導
入する。溶離は、シクロヘキサン（2l）、シクロ
ヘキサンと酢酸エチル（95／５容量比）の混合物
（1l）、シクロヘキサンと酢酸エチル（90／10容量
比）の混合物（1.5l）、シクロヘキサンと酢酸エ
チル（80／20容量比）の混合物（5l）、シクロヘ
キサンと酢酸エチル（70／30容量比）の混合物
（1.5l）およびシクロヘキサンと酢酸エチル
（50／50容量比）の混合物（3.5l）で順次実施し、
500c.c.のフラクシヨンとして集める。フラクシヨ
ン23−29を一緒にし、そして50℃で減圧下（20mm
Hg）で乾燥するまで濃縮する。ベンジルＮ―
（３，５，５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―
アラニル―α―Ｄ―グルタメート（10.86g）がか
くして結晶化するオイルの形態で得られる。 R＝0.37〔シリカゲル；酢酸エチル〕 Ｎ―（３，５，５―トリメチルヘキサノイル）
―Ｌ―アラニンは次のようにして製造することが
できる。 イソブチルクロロホーメート（6.5c.c.）を、テ
トラヒドロフラン（125c.c.）とトリエチルアミン
（７c.c.）の混合物中の３，５，５―トリメチルヘ
キサノイツクアシツド（7.912g）の、−５℃に維
持された溶液に添加する。この混合物を−５℃で
20分間撹拌し、次いで1N苛性ソーダ溶液（50c.c.）
中のＬ―アラニン（4.495g）の、５℃に冷却した
溶液を加える。反応混合物を約０℃で10分間次い
で約25℃で18時間撹拌する。次いで、テトラヒド
ロフランを50℃で減圧下（20mmHg）で留去する。
濃縮物をジエチルエーテルで２回抽出し（全部で
40c.c.）、1N塩酸（55c.c.）を加えてPH１の酸性とす
る。生成したオイル状沈殿を酢酸エチルで５回抽
出する。（全部で250c.c.）。酢酸エチル相を一緒に
し、飽和食塩水（25c.c.）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。過および50℃で減圧下（20
mmHg）で乾燥するまで濃縮すると、オイル
（11.79g）を生成する。このオイルを中性シリカ
ゲル（0.063−0.20mm；20g）を含有する酢酸エチ
ル（40c.c.）中に溶解する。混合物を50℃で減圧下
（20mmHg）に乾燥するまで濃縮し、中性シリカゲ
ル（0.063−0.20mm；120g）を含有する直径３cm
のカラム上に導入する。溶離は、シクロヘキサン
（600c.c.）、シクロヘキサンと酢酸エチル（95／５
容量比）との混合物（300c.c.）、シクロヘキサンと
酢酸エチル（90／10容量比）との混合物（300
c.c.）、シクロヘキサンと酢酸エチル（80／20容量
比）との混合物（300c.c.）、シクロヘキサンと酢酸
エチル（50／50容量比）との混合物（700c.c.）、酢
酸エチル（300c.c.）および酢酸エチルとメタノー
ル（90／10容量比）の混合物（300c.c.）で順次実
施し、100c.c.のフラクシヨンとして集める。フラ
クシヨン17−28を一緒にし、45℃で減圧下（20mm
Hg）乾燥するまで濃縮する。これによつてオイ
ル（10.16g）が得られる。このオイルをジエチル
エーテル（25c.c.）中に溶解する。石油エーテル
（150c.c.）の添加により、デカンテーシヨンにより
分離されるオイルを生成する。 減圧下（0.2mmHg）での乾燥後、Ｎ―（３，
５，５―トリメチルヘキサノイル）―Ｌ―アラニ
ン（7.59g）が得られる。 R＝0.43〔シリカゲル；酢酸エチル〕 実施例 12 １，２―ジメトキシエタン（10c.c.）中に溶解し
た｛O1―ベンジル―O5―サクシニイミド―Ｎ―
〔Ｎ―（２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノナ
ノイル）―Ｌ―アラニル〕｝―Ｄ―グルタミツク
アシツド（1g）を、1N―苛性ソーダ溶液（1.6
c.c.）と水（５c.c.）の混合物中のＤ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―
N6―ベンジルオキシカルボニル―２，６―ジア
ミノピメラミツクアシツド（0.52g）の、８℃に
維持した溶液に、20分間に亘つて添加する。反応
媒体を20℃で24時間撹拌し、次いで1N塩酸（２
c.c.）を加えてPH１の酸性とする。20℃で３時間撹
拌したのち、生成した沈殿を別し、水で３回洗
浄し（全部で30c.c.）そして20℃で減圧下（20mm
Hg）に乾燥すると白色粉末（1.1g）を生成する。
この粉末を中性シリカゲル（0.04−0.063mm；
22g）を含む直径1.7cmのカラム上でクロマトグラ
フイーに付す。溶離は、酢酸エチル（110c.c.）、酢
酸エチルと酢酸（95／９容量比）の混合物（60
c.c.）、酢酸エチルと酢酸（９／１容量比）の混合
物（180c.c.）および酢酸（80c.c.）で順次実施し、
10c.c.のフラクシヨンとして集める。フラクシヨン
24−38を一緒にし、60℃で減圧下（20mmHg）に
乾燥するまで濃縮する。得られたアモルフアス固
体をジエチルエーテル（10c.c.）に取り、別しそ
してジエチルエーテル（10c.c.）で洗浄する。20℃
で減圧下（20mmHg）で乾燥すると、N2―｛O1―
ベンジル―Ｎ―〔Ｎ―（２―ｎ―ペンチル―３―
ヒドロキシノナノイル）―Ｌ―アラニル〕―γ―
Ｄ―グルタミル｝―N6―ベンジルオキシカルボ
ニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミノピメラ
ミツクアシツド（0.4g）が得られる。 R＝0.72〔シリカゲル；酢酸エチル／酢酸
（９／１容量比）〕 N2―｛O1―ベンジル―Ｎ―〔Ｎ―（２―ｎ―
ペンチル―３―ヒドロキシノナノイル）―Ｌ―ア
ラニル〕―γ―Ｄ―グルタミル｝―N2―ベンジ
ルオキシカルボニル―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミツクアシツド（0.4g）を酢酸
（10c.c.）に添加する。炭上パラジウム（３％Ｗ／
Ｗパラジウムを含む；0.4g）を添加し、そしてゆ
つくりした水素気流を１時間15分に亘つて混合物
中に通じる。反応媒体を過しそして液を50℃
で減圧下（20mmHg）に乾燥するまで濃縮すると
オイルを生成する。このオイルをジイソプロピル
エーテル中に取りそして粉末になるまで粉砕し、
粉末を別する。減圧下（20mmHg）で乾燥する
と、N2―｛Ｎ―〔Ｎ―（２―ｎ―ペンチル―３
―ヒドロキシノナノイル）―Ｌ―アラニル〕―γ
―Ｄ―グルタミル｝―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―
ジアミノピメラミツクアシツド（280mg）が得ら
れる。 R＝0.39〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24容量比）〕 ｛O1―ベンジル―O5―サクシニイミド―Ｎ―
〔Ｎ―（２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノナ
ノイル）―Ｌ―アラニル〕｝―Ｄ―グルタミツク
アシツドは次のようにして製造することができ
る。 １，２―ジメトキシエタン（85c.c.）中に溶解し
たジシクロヘキシルカルボジイミド（7.4g）を、
１，２―ジメトキシエタン（170c.c.）中の、ベン
ジルＮ―（２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノ
ナノイル）―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメー
ト（17.4g）およびＮ―ヒドロキシサクシニイミ
ド（3.86g）の、０℃に維持された溶液に、10分
間を要して添加する。反応媒体を３時間半に亘つ
て０℃で撹拌し、次いで16時間４℃に維持する。
次いで酢酸（２c.c.）をこれに加え、混合物を20℃
で１時間撹拌する。生成した沈殿を別し、そし
て１，２―ジメトキシエタンで３回洗浄する（全
部で75c.c.）。液を60℃で減圧下（20mmHg）に乾
燥するまで濃縮する。濃縮物を酢酸エチル（300
c.c.）中に取る。20℃で１時間放置したのち、生成
した沈殿を別し、そしてジイソプロピルエーテ
ルで２回洗浄する（全部で50c.c.）。液を50℃で
減圧下（20mmHg）に乾燥するまで濃縮する。
｛O1―ベンジル―O5―サクシニイミド―Ｎ―〔Ｎ
―（２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノナノイ
ル）―Ｌ―アラニル〕｝―Ｄ―グルタミツクアシ
ツド（22.8g）がオレンジ色のオイルの形態で得
られる。 R＝0.77〔シリカゲル；酢酸エチル〕 ベンジルＮ―（２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロ
キシノナノイル）―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グル
タメートは次のようにして製造することができ
る。 水（245c.c.）及びトリエチルアミン（22.9c.c.）
の混合物中Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタミン酸
ベンジル塩酸塩（27.8g）の、−７℃に保つた溶液
に、１，２―ジメトキシエタン（644c.c.）に溶解
した２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノナン酸
サクシニミド（27.5g）を１時間10分に亘つて添
加した。この反応混合物を20℃に20時間及び次い
で60℃に５時間保つた。次いで１，２―ジメトキ
シエタンを50℃、減圧（20mmHg）下に留去し、
濃縮物を1N塩酸（150c.c.）の添加によつてPH１ま
で酸性にし、酢酸エチル（全量で1.5l）で５回抽
出した。併せた酢酸エチル相を水（全量で750c.c.）
で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、60℃、
減圧（20mmHg）下に乾固するまで濃縮し、油
（38.6g）を得た。これを酢酸エチル（200c.c.）に
溶解した。これにジシクロヘキシルアミン
（13g）を添加した。４℃で20時間放置した後、
生成した白色の固体を別し、酢酸エチル（全量
で40c.c.）で２回及びジエチルエーテル（全量で
200c.c.）で２回洗浄し、20℃、減圧（20mmHg）下
に乾燥し、白色の粉末（22.4g）を得た。これに
同様の条件下で製造した生成物（1.9g）を添加し
た。この混合物を水（500c.c.）に溶解し、酢酸エ
チル（200c.c.）及びクエン酸（150c.c.）の飽和溶液
を水溶液に添加した。この有機相を酢酸エチル
（全量で400c.c.）で２回抽出した。併せた酢酸エチ
ル相を水（全量で200c.c.）で２回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、60℃、減圧（20mmHg）下に
乾固するまで濃縮した。この結果ベンジルＮ―
（２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノナノイル）
―Ｌ―アラニル―α―Ｄ―グルタメート（17.4g）
をとび色のペースト形で得た。 R＝0.25〔シリカゲル；酢酸エチル〕 ２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノナン酸サ
クシニミドは次の方法で製造することができた： １，２―ジメトキシエタン（300c.c.）中２―ｎ
―ペンチル―３―ヒドロキシノナン酸（29.1g）
及びＮ―ヒドロキシサクシニミド（14.1g）の、
０℃に保つた溶液に、１，２―ジメトキシエタン
（300c.c.）に溶解したジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（27g）を40分間に亘つて添加した。反応混
合物を０℃で３時間撹拌し、次いで４℃に21時間
保つた。生成した沈殿を別し、１，２―ジメト
キシエタン（全量で100c.c.）で２回洗浄した。
液を50℃、減圧（20mmHg）下に乾固するまで濃
縮した。この濃縮物をジイソプロピルエーテル
（300c.c.）及び酢酸（３c.c.）の混合物中に入れた。
20℃で２時間放置した後、生成した沈殿を別
し、ジイソプロピルエーテル（全量で40c.c.）で２
回洗浄した。液を50℃、減圧（20mmHg）下に
乾固するまで濃縮した。この結果２―ｎ―ペンチ
ル―３―ヒドロキシノナン酸サクシニミド
（42.6g）を黄色の油の形で得た。 ２―ｎ―ペンチル―３―ヒドロキシノナン酸
は、L.レデラー（Lederer）ら、Bull.Sou.Chim、
1952、413の方法に従つて製造することができた。 実施例 13 エタノール（250c.c.）中Ｎ―α―ｔ―ブトキシ
カルボニル―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボニル
―Ｌ―リジン（25g）の溶液に、１ミリ当量／ｇ
の塩素を含有するクロルメチル化されたスチレ
ン／ジビニルベンゼン共重合体（98／２；150g）
を添加した。反応媒体を20℃で３分間撹拌した後
トリエチルアミン（9.2c.c.）を加え、反応媒体を
78℃で48時間撹拌した。重合体を別し、エタノ
ール（全量で750c.c.）で３回及び塩化メチレン
（全量で750c.c.）で３回順次洗浄し、次いで減圧
（20mmHg）下50℃で乾燥した。この結果Ｎ―α―
ｔ―ブトキシカルボニル―Ｎ―ε―ベンジルオキ
シカルボニル―Ｌ―リジル―重合体（160.9g）を
得た。 撹拌機を備えかつ底部にガラスフイルターを備
えた反応器中において次の一連の操作を行なうこ
とによつて、Ｄ―グルタミン酸をＬ―リジル―重
合体に結合させた。 １） 重合体を塩化メチレン（３×100c.c.）で連
続的に３回洗浄した。各溶媒の添加に際して３
分間の撹拌と脱溶媒とを行なつた。 ２） 次いでトリフルオル酢酸及び塩化メチレン
の混合物（容量比１／１、100c.c.）を添加し、
次いで20分間撹拌し及び脱溶媒することによ
り、リジンのｔ―ブトキシカルボニル保護基を
除去した。 ３） 次いで重合体を ａ） 塩化メチレン（３×100c.c.）、 ｂ） メタノール（３×100c.c.）、及び ｃ） 塩化メチレン（３×100c.c.） で連続的に洗浄した。各溶媒の添加に際して
は、３分間の撹拌と脱溶媒とを行なつた。 ４） 次いで塩化メチレン及びＮ―メチルモルフ
オリンの混合物（容量比９／１；100c.c.）を添
加し、10分間撹拌し、次いで脱溶媒を行なうこ
とによつて重合体を中和した。 ５） 次いで重合体を塩化メチレン（３×100c.c.）
で洗浄した。各溶媒の添加に際しては、３分間
撹拌し、脱溶媒した。 ６） 次いで次のものを連続的に添加した： ａ） 10分間の撹拌を伴なう塩化メチレン（50
c.c.）中Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―α―Ｄ
―グルタメート（5.4g）の溶液、及び ｂ） 20時間の撹拌と脱溶媒を伴なう塩化メチ
レン（50c.c.）中ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（3.3g）の溶液。 ７） 次いで重合体を ａ） 塩化メチレン（３×100c.c.）、 ｂ） 酢酸（３×100c.c.）及び ｃ） 塩化メチレン（３×100c.c.） で連続的に洗浄した。各溶媒の添加に際しては、
３分間撹拌し及び脱溶媒した。 この結果Ｎ―α―（O1―ベンジル―Ｎ―ｔ―
ブトキシカルボニル―γ―Ｄ―グルタミル）―Ｎ
―ε―ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―リジル―
重合体が得られた。 繰返し操作１、２、３、４、５、６及び７によ
り、アラニンをジペプチド―重合体に結合させ
た。 但し６番目の操作を次の如く変更した： 次の溶液を連続的に添加した： ａ） 10分間の撹拌を伴なう塩化メチレン（50
c.c.）中Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―アラ
ニン（3.03g）の溶液、及び ｂ） 20時間の撹拌と脱溶媒を伴なう塩化メチレ
ン（50c.c.）中ジシクロヘキシルカルボジイミド
（3.3g）の溶液。 この結果、Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―
（Ｎ―ｔ―ブトキシカルボニル―Ｌ―アラニル）
―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキ
シカルボニル―Ｌ―リジル―重合体が得られた。 繰返し操作１、２、３、４、５、６及び７によ
り、パルミチン酸をトリペプチド―重合体に結合
させた。但し６番目の操作を次の如く変更した： 次の溶液を連続的に添加した。 ａ） 10分間の撹拌を伴なう塩化メチレン（50
c.c.）中パルミチン酸（4.2g）の溶液、及び ｂ） 20時間の撹拌と脱溶媒を伴なう塩化メチレ
ン（50c.c.）中ジシクロヘキシル―カルボジイミ
ド（3.3g）の溶液。 この結果、Ｎ―α―〔O1―ベンジル―Ｎ―
（Ｎ―パルミトイル）―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ
―グルタミル〕―Ｎ―ε―ベンジルオキシカルボ
ニル―Ｌ―リジル―重合体を得た。 撹拌機及び底部にガラスフイルターを備えた反
応器に含有されたトリフルオル酢酸（130c.c.）に、
上の重合体を懸濁させた。この懸濁液に臭化水素
流を90分間通した。次いで重合体を脱溶媒し、酢
酸（全量で300c.c.）で３回洗浄した。各酢酸の添
加に際しては、３分間撹拌し及び脱溶媒した。
液を併せ、50℃で減圧（20mmHg）下に乾固する
まで濃縮した。このようにして得られた油状物を
酢酸エチル（50c.c.）中にとつた。沈殿が生成し
別しジエチルエーテル（全量で60c.c.）で２回洗浄
した。それは吸湿性であり中性シリカゲル（0.04
−0.063mm；7g）を含有する酢酸（50c.c.）に溶解
した。混合物を減圧下（20mmHg）50℃で乾固す
るまで濃縮し、残渣を中性シリカゲル（0.04−
0.063mm；70g）を含有する直径2.6cmのカラムに
入れた。 流出は酢酸エチル及び酢酸の混合物（容量比
９／１；700c.c.）、酢酸エチル及び酢酸の混合物
（容量比８／２；1700c.c.）、酢酸エチル及び酢酸の
混合物（容量比７／３；600c.c.）、酢酸エチル及び
酢酸の混合物（容量比１／１；2400c.c.）、酢酸エ
チル及び酢酸の混合物（容量比２／８；600c.c.）
及び酢酸（1100c.c.）で連続的に行ない、100c.c.の
画分を集めた。画分53〜70を併せ、50℃、減圧
（20mmHg）下に乾固するまで濃縮し、アモロハス
な固体（1.28g）を得た。この固体を中性シリカ
ゲル（0.04〜0.063mm；2.4g）を含有する酢酸（50
c.c.）に溶解した。混合物を減圧（20mmHg）下50
℃で乾固するまで濃縮し、残渣を、中性シリカゲ
ル（0.04〜0.063mm；24g）を含有する直径1.5cmの
カラムに入れた。流出は酢酸エチル及び酢酸の混
合物（容量比７／３；300c.c.）、酢酸エチル及び酢
酸の混合物（容量比６／４；150c.c.）、酢酸エチル
及び酢酸の混合物（容量比１／１；300c.c.）、酢酸
エチル及び酢酸の混合物（容量比４／６；250
c.c.）、酢酸エチル及び酢酸の混合物（３／７；350
c.c.）、酢酸エチル及び酢酸の混合物（容量比２／
８；350c.c.）、酢酸エチル及び酢酸の混合物（容量
比１／９；200c.c.）及び酢酸（200c.c.）で連続的に
行ない、50c.c.の画分を集めた。画分25〜42を併
せ、50℃、減圧（20mmHg）下で乾固するまで濃
縮した。得られたアモロハスな固体を酢酸エチル
（30c.c.）にとり、別して、酢酸エチル（20c.c.）
及びジエチルエーテル（20c.c.）で洗浄した。減圧
下（0.3mmHg）50℃で乾燥した後、Ｎ―α―〔Ｎ
―（Ｎ―パルミトイル―Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ
―グルタミル〕―Ｌ―リジン（0.52g）を得た。 R＝0.30〔シリカゲル；ｎ―ブタノール／ピリ
ジン／酢酸／水（50／20／６／24）〕 分析： 計算値＝Ｃ54.13％ Ｈ＝8.63％ Ｎ＝8.42％ 実測値＝ 54.9 ％ 8.6 ％ 8.7 ％ 硫酸性灰分＝1.7％ 全加水分解後、テクニコン自動分析器は次のア
ミノ酸の存在を示す： Ala 0.99（理論値＝１） Glu 1.00（理論値＝１） Lys 1.02（理論値＝１） 本発明は、式のトリペプチド又はその無毒性
の塩の少くとも一種を、適合しうる且つ製薬学的
に許容しうる担体又は希釈剤の一種又はそれ以上
と組合せて含んでなる製薬学的組成物をその範囲
内に包含する。これらの組成物はワクチン助剤と
して及び抗感染性及び抗腫瘍性免疫の非特異的刺
激剤として使用することができる。 ワクチン助剤として用いる場合、本発明による
化合物は抗原（ビールス性、バクテリヤ性、寄生
性又は他の抗原）と同時に及びそれと同一の方法
で投与される。抗原に対しては、細胞免疫反応
（遅延形過敏症）又は免疫にされる対象（人間又
は家畜）の循環又は局所的抗体の生成を増加させ
ることが望ましい。 本生成物は、抗原との混合物として及び同一の
方法により（例えば筋肉内、皮下内、静脈内、鼻
孔内又は経口的方法により）比較的低投薬量（１
mg程度）で投与される。必要ならば、本発明によ
る化合物及び抗原は、適当な油状賦形剤中に乳化
し又はリポゾーム（liposome）中に導入するこ
とができる。 本発明の化合物は、非特異的免疫刺激剤とし
て、非経口的に（静脈内、皮下内又は筋肉内的
に）、或いは鼻孔内、経口的、直腸的又は適当な
らば腫瘍内に、0.1〜50mg／動物の体重Kgの投薬
量で投与される。 経口投与のための固体組成物は、錠剤、丸剤、
粉剤及び粒剤を含む。そのような固体組成物にお
いては、活性化合物を不活性な希釈剤例えばスク
ロース、ラクトース又は殿粉の少くとも一種と混
合する。組成物は、普通の使用の場合と同じよう
に、不活性な希釈剤以外の更なる物質、例えばス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含有し
ていてもよい。 経口投与のための液体組成物は、技術的に通常
使用される不活性な希釈剤、例えば水及び液体パ
ラフインを含有する製薬学的に許容しうる乳剤、
液剤、懸濁剤、シロツプ剤及びエリキサー剤を含
む。そのような組成物は、不活性な稀釈剤に加え
て助剤例えば湿潤剤、甘味剤及び風味剤を包含し
てもよい。 非経口投与のための本発明の調製剤は、殺菌水
溶液剤、懸濁液剤及び乳剤を含む。非水性伸展剤
の例は、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、オリーブ油のような植物油、及びオレ
イン酸エチルの如き注射しうる有機エステルであ
る。これらの組成物は助剤、特に湿潤剤、乳化剤
又は分散剤を含有することもできる。それらは、
例えばバクテリヤ不透過性布を通して過する
ことにより、殺菌剤の組成物中への導入により、
或いは加熱により殺菌しうる。またそれらは、例
えば照射によつて殺菌した固体組成物の形で製造
し、これを使用前に殺菌水に溶解し或いは他の殺
菌した注射用媒体に分散させてもよい。 鼻孔内投与のための組成物は殺菌した水溶液、
懸濁液又は乳化液の形であつてよく、それらは必
要ならば適合しうる噴射剤と共用してもよい。 直腸的投与のための組成物は、活性物質の他
に、賦形剤例えばカカオバター又は適当なワツク
ス基剤を含有する坐薬である。 次の実施例は本発明による製薬学的組成物を例
示する。 実施例 14 静脈内に投与することができ且つ次の組成を有
する液剤を、普通の技法に従つて製造した： N2―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―γ―Ｄ
―グルタミン）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジア
ミノピメラミン酸 0.5g 注射用溶液 ５c.c. 実施例 15 静脈内に投与することができ且つ次の組成を有
する液剤を、普通の技法に従つて製造した： メチルＮ―α―〔Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―ア
ラニル）―γ―Ｄ―グルタミル〕―Ｌ―リジネー
ト 0.5g 注射用溶液 ５c.c. 実施例 16〜23 () バクテリア感染に対する保護、 単球症リステリア（Listeria
monocytogenes）による感染に対する、マウ
スにおける抵抗： マツカネス（Mackaness）によつて記載さ
れた方法のモデルでは（J.Exp.Med.、116
381（1961））、バクテリアは普通、マクロフアー
ジの細胞内寄生生物である。しかしながら、マ
クロフアージが適当に活性化されるときマクロ
フアージは微生物を破壊しうる。 18〜20g重量の雌性CD1マウス（Charlon
River）が、バクテリアの通常の致死量（２
×104微生物4LD50）を、D0日に静脈から接
種された。使用した菌株はEGD菌株（マツカ
ネス）である。 対照の平均存命期間の約２倍に相当する最終
試験日（D10）まで、毎日死亡を記録した。 結果は −各シリーズにおいて、マウスの数に対する
D10日目に存命しているマウスの数、 −対照シリーズに対する処置されたマウスの平
均存命時間の増加パーセンテージ、 を表わしている。 各トリペプチドを用いて得られた結果を第１
表に示した。 【表】 【表】 () クレブシラ ニユーモニアによる感染に対
する抵抗： シエデイド等（Chedid et al）によりMDP
（ムラミルジペプチド）の活性を示すため記載
され且つ使用されたモデル（Proc.Natl.Acad.
Sci、（USA）、74 2089（1977））において、バ
クテリアは静注又は腹腔内投入の後圧倒的な敗
血症を起すが、一方バクテリアを筋肉内に注入
したときには死亡率はさらに拡大する。 菌株K1ニユーモニア セロタイプ２（I.
P.7823）を筋肉内に、105微生物の投与量で、
接種した。数日中に、18〜20g重量のOF1マウ
ス（IFFA―CREDO）の死亡率は80−100％と
なつた。 結果を、単球症リステリアによるマウスの感
染の場合と同様に解析して表わした。 結果を第２表に示した。 【表】 【表】 また、本発明の上記化合物ＡのLD50値は、
381mg／Kg―体重（静注）および478mg／Kg―体
重（皮下）である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ここでＲはヒドロキシ基により置換されていて
もよい炭素数１〜45のアルカノイル基を表わし、 R1はヒドロキシ又はアミノ基を表わすか又は
アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有し且つフ
エニル基によつて置換されたアルコキシ基を表わ
し、 R2は水素原子又はカルバモイル基を表わし、
R3はカルボキシを表わすか又はアルキル部分が
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル基を表わす、但し、一般式中で、アラニン部
分はＬ型であり、 グルタミン酸部分はＤ型であり、 リジン部分は、R2が水素原子を表わすときは、
Ｌ型であり、 ２，６―ジアミノピメリン酸誘導体は、R2が
カルバモイル基を表わしそしてR3がカルボキシ
又はアルコキシカルボニル基を表わすときは、
Ｄ，Ｄ，Ｌ，Ｌ，Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ）又は
Ｄ，Ｌ（メソ）型である、 のトリペプチド及びその塩。 ２ R1はヒドロキシ又はアミノ基を表わし、R2
は水素原子又はカルバモイル基を表わし、R3は
カルボキシ基を表わし、そしてＲは特許請求の範
囲第１項に定義したとおりである特許請求の範囲
第１項記載のトリペプチド及びその塩。 ３ R1はヒドロキシ基を表わし、R2は水素原子
又はカルバモイル基を表わし、R3はカルボキシ
基又はアルキル部分が１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル基を表わし、そしてＬ―
アラニル部分に結合しているＲは８〜16個の炭素
原子を有するアルカノイル基である特許請求の範
囲第１項記載のトリペプチド。 ４ R1はヒドロキシ基を表わし、R2はカルバモ
イル基を表わし、R3はカルボキシ基を表わす特
許請求の範囲第１、２又は３項記載のトリペプチ
ド。 ５ Ｎ―α―［Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラ
ニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―Ｌ―リジンであ
る特許請求の範囲第１項記載のトリペプチド。 ６ N2―Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニル―γ―
Ｄ―グルタミル）―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジ
アミノピメラミン酸である特許請求の範囲第１項
記載のトリペプチド。 ７ N2―［Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラニ
ル）―Ｄ―イソグルタミニル］―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ
―２，６―ジアミノピメラミン酸である特許請求
の範囲第１項記載のトリペプチド。 ８ N2―［Ｎ―（Ｎ―オクタノイル―Ｌ―アラ
ニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ
―２，６―ジアミノピメラミン酸である特許請求
の範囲第１項記載のトリペプチド。 ９ N2―［Ｎ―（Ｎ―パルミトイル―Ｌ―アラ
ニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ
―２，６―ジアミノピメラミン酸である特許請求
の範囲第１項記載のトリペプチド。 １０ メチルＮ―α―［Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―
Ｌ―アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―Ｌ―リ
ジネートである特許請求の範囲第１項記載のトリ
ペプチド。 １１ N2―［Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラ
ニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―メゾ―２（Ｌ），
６（Ｄ）―ジアミノピメラミン酸である特許請求
の範囲第１項記載のトリペプチド。 １２ N2―［Ｎ―（Ｎ―ウンデカノイル―Ｌ―
アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―Ｌ，Ｌ／
Ｄ，Ｄ―２，６―ジアミノピメラミン酸である特
許請求の範囲第１項記載のトリペプチド。 １３ N2―［Ｎ―（Ｎ―ラウロイル―Ｌ―アラ
ニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―Ｌ，Ｌ―２，６
―ジアミノピメラミン酸である特許請求の範囲第
１項記載のトリペプチド。 １４ N2―｛Ｎ―［Ｎ―（３，５，５―トリメ
チルヘキサノイル）―Ｌ―アラニル］―γ―Ｄ―
グルタミル］―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６―ジアミ
ノピメラミン酸である特許請求の範囲第１項記載
のトリペプチド。 １５ N2―｛Ｎ―［Ｎ―（２―ｎ―ペンチル―
３―ヒドロキシノナノイル）―Ｌ―アラニル］―
γ―Ｄ―グルタミル｝―Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ―２，６
―ジアミノピメラミン酸である特許請求の範囲第
１項記載のトリペプチド。 １６ Ｎ―α―［Ｎ―（Ｎ―パルミトイル―Ｌ―
アラニル）―γ―Ｄ―グルタミル］―Ｌ―リジン
である特許請求の範囲第１項記載のトリペプチ
ド。 １７ 特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
載のトリペプチドの無毒性塩。 １８ 特許請求の範囲第５〜１６項のいずれかに
記載のトリペプチドの無毒性塩。 １９ 一般式 ここでＲはヒドロキシ基で置換されていてもよ
い炭素数１〜45のアルカノイル基を表わし、R4
はアミノ基又は１〜４個の炭素原子を有し且つフ
エニル基によつて置換されたアルコキシ基を表わ
す、 のジペプチドを、一般式 ここでR2は水素原子又はカルバモイル基を表
わし、R3はカルボキシを表わすか又はアルキル
部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニル基を表わし、R5はアミノ基の保護基を
表わす、 のアミノ酸と反応せしめ、次いでアミノ基の保護
基を水素原子に変換し、次いで必要により、R4
が１〜４個の炭素原子を有し且つフエニル基によ
つて置換されたアルコキシ基を表わすときはアル
コキシ基をヒドロキシ基に変換し、次いで必要に
より、R3がアルキル部分が１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニル基を表わすときは
アルコキシカルボニル基をカルボキシ基に変換
し、そして得られるトリペプチドを、トリペプチ
ドとして又は塩の形態で、単離する、ことを特徴
とする一般式 ここで、Ｒ、R1、R2およびR3の定義は上記に
同じである、 のトリペプチド又はその塩を製造する方法。 ２０ 一般式 ここでR3はカルボキシ基を表わし、R2は水素
原子又はカルバモイル基を表わし、R5はアミノ
基の保護基を表わし、R6はアミノ基の保護基を
表わす、但しこれらの保護基は異なると解すべき
である、 のアミノ酸を適当な支持体に固定し、R6によつ
て保護されたアミン基を脱保護した後、支持体に
固定したアミノ酸を、 一般式 （ここでR6は前に定義した通りであり、R4はア
ミノ基又は１〜４個の炭素原子を有し且つフエニ
ル基によつて置換されたアルコキシ基を表わす、） のＤ―グルタミン酸誘導体と反応せしめ、R6に
よつて保護されたアミノ基を脱保護した後、得ら
れた生成物を、 (a) 一般式 （ここでR6は前に定義した通りである） のＬ―アラニン誘導体と反応せしめ、R6によ
つて保護されたアミン基を脱保護した後、得ら
れた生成物を、一般式 R′―COOH （ここでR′―COはヒドロキシ基で置換されて
いてもよい炭素数１〜45のアルカノイル基を表
わす） の酸と反応せしめて、アミン基をＲがヒドロキ
シ基で置換されていてもよい炭素数１〜45のア
ルカノイル基を表わすＲ―NH―基に変換する
か、又は (b) 一般式 （ここでＲは前に定義した通りである） のＬ―アラニン誘導体と反応せしめ、 次いで、得られた生成物を支持体から分離し、
そして必要ならばアミン及びカルボキシ基から保
護基を除去し、そして得られたトリペプチドを、
トリペプチドとして又は塩の形態で単離する、こ
とを特徴とする一般式 ここでＲはヒドロキシ基で置換されていてもよ
い炭素数１〜45のアルカノイル基を表わし、R1
はヒドロキシ又はアミノ基を表わすか又はアルキ
ル部分が１〜４個の炭素原子を有し且つフエニル
基によつて置換されたアルコキシ基を表わし、そ
して R2は水素原子又はカルバモイル基を表わし、
R3はカルボキシを表わすか又はアルキル部分が
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル基を表わす、但し、一般式中で、アラニン部
分はＬ型であり、 グルタミン酸部分はＤ型であり、 リジン部分は、R2が水素原子を表わすときは、
Ｌ型であり、 ２，６―ジアミノピメリン酸誘導体は、R2が
カルバモイル基を表わしそしてR3がカルボキシ
又はアルコキシカルボニル基を表わすときは、
Ｄ，Ｄ，Ｌ，Ｌ，Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ）又は
Ｄ，Ｌ（メソ）型である、 のトリペプチド及びその塩を製造する方法。 ２１ 一般式 ここでR3はカルボキシ基を表わし、R2は水素
原子又はカルバモイル基を表わし、R5はアミノ
基の保護基を表わし、R6はアミノ基の保護基を
表わす、但しこれらの保護基は異なると解すべき
である、 のアミノ酸を適当な支持体に固定し、R6によつ
て保護されたアミン基を脱保護した後、支持体に
固定したアミノ酸を、 一般式 ここで、R4は１〜４個の炭素原子を有し且つ
フエニル基によつて置換されたアルコキシ基を表
わし、そして、R7はヒドロキシ基で置換されて
いてもよい炭素数１〜45のアルカノイル基又はア
ミノ基の保護基を表わす、但しR7がアミノ基の
保護基を表わす場合は、その保護基は一般式XIの
生成物の保護基R5とは異なつたものであると解
すべきである、 のジペプチドと反応せしめ、そしてこの場合に
は、R7によつて保護されたアミン基を脱保護し
た後、得られた生成物を一般式 R′COOH ここでR′―CO―はヒドロキシ基で置換されて
いてもよい炭素数１〜45のアルカノイル基であ
る、 の酸と反応せしめてアミン基をＲ―NH―基（こ
こでＲはヒドロキシ基で置換されていてもよい炭
素数１〜45のアルカノイル基である）に変換し、
次いで、得られた生成物を支持体から分離し、そ
して必要ならばアミン及びカルボキシ基から保護
基を除去し、そして得られたトリペプチドを、ト
リペプチドとして又は塩の形態で単離する、 ことを特徴とする一般式 ここでＲはヒドロキシ基で置換されていてもよ
い炭素数１〜45のアルカノイル基を表わし、R1
はヒドロキシ又はアミノ基を表わすか又はアルキ
ル部分が１〜４個の炭素原子を有し且つフエニル
基によつて置換されたアルコキシ基を表わし、そ
して R2は水素原子又はカルバモイル基を表わし、
R3はカルボキシを表わすか又はアルキル部分が
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル基を表わす、但し、一般式中で、アラニン部
分はＬ型であり、 グルタミン酸部分はＤ型であり、 リジン部分は、R2が水素原子を表わすときは、
Ｌ型であり、 ２，６―ジアミノピメリン酸誘導体は、R2が
カルバモイル基を表わしそしてR3がカルボキシ
又はアルコキシカルボニル基を表わすときは、
Ｄ，Ｄ，Ｌ，Ｌ，Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ）又は
Ｄ，Ｌ（メソ）型である、 のトリペプチド又はその塩を製造する方法。 ２２ 一般式 ここでR3はカルボキシ基を表わし、R2はカル
バモイル基を表わし、 R5はアミノ基の保護基を表わし、R4はアミノ
基又は１〜４個の炭素原子を有し且つフエニル基
によつて置換されたアルコキシ基を表わし、R8
はアミノ基の保護基を表わす、但しR5及びR8の
アミノ基の保護基は異なると解すべきである、 のトリペプチドを適当な支持体に固定し、R8に
よつて保護されたアミン基を脱保護した後、得ら
れた生成物を、一般式 R′―COOH （ここでR′―COはヒドロキシ基で置換されてい
てもよい炭素数１〜45のアルカノイル基を表わ
す） の脂肪酸と反応せしめてアミン基をＲ―NH―基
（ここでＲはヒドロキシ基で置換されていてもよ
い炭素数１〜45のアルカノイル基を表わす）に変
換し、得られた生成物を支持体から分離し、必要
ならばアミン及びカルボキシ基から保護基を除去
し、そして得られたトリペプチドを、トリペプチ
ドとして又は塩の形態で、単離する、 ことを特徴とする一般式 ここで、Ｒ、R1、R2およびR3の定義は上記の
とおりである、 のトリペプチド又はその塩を製造する方法。 ２３ 一般式 ここでＲはヒドロキシ基で置換されていてもよ
い炭素数１〜45のアルカノイル基を表わし、R1
はヒドロキシ又はアミノ基を表わすか又はアルキ
ル部分が１〜４個の炭素原子を有し且つフエニル
基によつて置換されたアルコキシ基を表わし、 R2は水素原子又はカルバモイル基を表わし、
R3はカルボキシを表わすか又はアルキル部分が
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル基を表わす、但し、一般式中で、アラニン部
分はＬ型であり、 グルタミン酸部分はＤ型であり、 リジン部分は、R2が水素原子を表わすときは、
Ｌ型であり、 ２，６―ジアミノピメリン酸誘導体は、R2が
カルバモイル基を表わしそしてR3がカルボキシ
又はアルコキシカルボニル基を表わすときは、
Ｄ，Ｄ，Ｌ，Ｌ，Ｄ，Ｄ／／Ｌ，Ｌ（ラセミ）又
はＤ，Ｌ（メソ）型である、 のトリペプチド又はその無毒性塩を、活性成分と
して含有する、 ことを特徴とするワクチン補助剤。 ２４ 一般式 ここでＲはヒドロキシ基で置換されていてもよ
い炭素数１〜45のアルカノイル基を表わし、R1
はヒドロキシ又はアミノ基を表わすか又はアルキ
ル部分が１〜４個の炭素原子を有し且つフエニル
基によつて置換されたアルコキシ基を表わし、 R2は水素原子又はカルバモイル基を表わし、 R3はカルボキシを表わすか又はアルキル部分
が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニル基を表わす、但し、一般式中で、アラニン
部分はＬ型であり、 グルタミン酸部分はＤ型であり、 リジン部分は、R2が水素原子を表わすときは、
Ｌ型であり、 ２，６―ジアミノピメリン酸誘導体は、R2が
カルバモイル基を表わしそしてR3がカルボキシ
又はアルコキシカルボニル基を表わすときは、
Ｄ，Ｄ，Ｌ，Ｌ，Ｄ，Ｄ／Ｌ，Ｌ（ラセミ）又は
Ｄ，Ｌ（メソ）型である、 のトリペプチド又はその無毒性塩を、活性成分と
して含有する、 ことを特徴とする抗感染及び抗腫瘍活性の免疫刺
激剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7916844A FR2460289A1 (fr) | 1979-06-29 | 1979-06-29 | Nouveaux tripeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
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|---|---|
| JPS5645447A JPS5645447A (en) | 1981-04-25 |
| JPH0159275B2 true JPH0159275B2 (ja) | 1989-12-15 |
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Family Applications (1)
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| JP8770580A Granted JPS5645447A (en) | 1979-06-29 | 1980-06-27 | Tripeptides* their manufacture and composition containing them |
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