JPH0518837B2 - - Google Patents

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JPH0518837B2
JPH0518837B2 JP59024557A JP2455784A JPH0518837B2 JP H0518837 B2 JPH0518837 B2 JP H0518837B2 JP 59024557 A JP59024557 A JP 59024557A JP 2455784 A JP2455784 A JP 2455784A JP H0518837 B2 JPH0518837 B2 JP H0518837B2
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Zauaa Geruharuto
Uiihieruto Rudorufu
Hoofumaisutaa Herumuuto
Roode Rarufu
Anen Kurausu
Raurento Henrii
Baiaa Jiibire
Rozeruto Uorufugangu
Erugaa Uarutaa
Hendaason Deiuitsuto
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式： 〔式中R1は
【式】（R〓及びR〓はそれぞ れ炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わすか
又はR〓及びR〓はＮを含めて５員又は６員のヘテ
ロ環を表わす）又は−OR〓（R〓はメチル、エチ
ル、プロピル、メトキシメチル、アリル又はβ−
ジメチルアミノエチルを表わす）を表わし、 R2は水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
し、かつ
【式】は
【式】又は
【式】を表わ し、その際波線は、置換基がα又はβ位に存在
することを表わし、かつ
【式】は
【式】
【式】
【式】（ＭはＫ，Na又はLi を表わす）、
【式】
【式】又は を表わし、かつR〓は水素又は炭素原子１〜４個
のアルキル基を表わし、かつR及びRはそれ
ぞれ炭素原子１〜４個のアルキル基を表わす］の
11β−アリール−エストラジエン及びその製法に
関する。 11β−アリール−ステロイドは既に公知であ
る。例えばヨーロツパ特許出願第82400025.1号
（公開番号第0057115号）には11β−アリール−
17α−プロピニル−及び−エチニル−４，９（10）
−エストラジエンが抗ゲスタゲン及び抗グルココ
ルチコイド作用を有する化合物として記載されて
いる。 ところで、前記の一般式の新規化合物が抗ゲ
スタゲン及び抗ミネラロコルチコイド作用を有す
ることが判明した。１つの物質で抗ゲスタゲン及
び抗ミネラロコルチコイド作用が同時に起ること
は従来記載されなかつた。予想外に、該新規化合
物で両方の作用効果が経口投与する際にも技術水
準の化合物と対比し得る作用の強さで得られ、そ
の際若干の本発明による化合物では抗ゲスタゲン
作用が優れ、他の本発明による化合物では抗ミネ
ラロコルチコイド作用か優れている。それ故、一
般式の新規化合物は原則的に妊娠保持調節及び
過アルドステロン症を伴なう疾病の治療に好適で
ある。 抗ミネラロコルチコイド作用は抗アルドステロ
ン試験で測定した。この試験では副腎剔除し、フ
ルオコルトロン及びフルオコルトロンカプロネー
トで代用し、断食させたヴイスタ（Wistar）ラ
ツトを試験物質1.0−2.0−4.0mg／匹で処理した。
試験物質はNaCl／Myrj53中の結晶懸濁液として
経口投与した。投与して１時間後、動物に、生理
食塩溶液をアルドステロン0.15μg／匹・時間を添
加しながら静脈内持続注入した。３時間目から10
時間目まで毎時Na−及びＫ−塩析出量を測定し
た。Na／Ｋ−商並びにlog Na（100）／Ｋ−商を
確定した。 試験物質として、本発明による11β−（４−ジ
メチルアミノフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α
−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４，９（10）−エ
ストラジエン−３−オン（Ａ）及び公知のスピロ
ノラクトン（Ｂ）を使つた。 次の表１にNa／Ｋ及びlog Na（100）／Ｋ並び
にＡ／Ｂ＝１の相対的抗アルドステロン作用
（RW）を掲載する。
【表】 この表から、本発明による化合物Ａがスピロノ
ラクトンとほぼ同じ作用を有することが明らかで
ある。 抗ゲスタゲン作用は流産作用により試験した。 実験は、体重約200gの雌のラツトで行なつた。
交尾後、妊娠は膣内容塗抹標本中の精子の検出に
より確認した。精子検出の日は妊娠第１日目（＝
d1p.c.）である。d5p.c.〜d7p.c.の胚盤胞の着床
後、動物をそれぞれ試験物質もしくは溶剤で処置
した。d9p.c.に動物を殺しかつ子宮を着床及び
Resorptionsstelleについて検査した。すべての子
宮の写真を作成した。着床の認められないものを
流産として評価した。 試験物質は安息香酸ベンジル／ヒマシ油混合物
（比１＋９）中に溶解した。単位用量当りの賦形
剤容量は0.2mlであつた。その処置は皮下に行な
つた。 試験物質は本発明による化合物Ａ及びヨーロツ
パ特許出願第82400025.1号明細書に記載された
11β（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−（プロピン−１−イル）−４，９
（10）−エストラジエン−３−オン（Ｃ）であつ
た。
【表】 表２から、本発明による化合物Ａも公知化合物
Ｃも用量3.0mgで完全に有効であることが明らか
である。 本発明による化合物は、公知の化合物Ｃとは異
なり、顕著な抗グルココルチコイド副作用ではな
くて抗ミネラロコルチコイド副作用を有してい
る。妊娠を阻止もしくは月経を早く発現させるた
めに抗ゲスタゲンとして本発明による化合物を適
用する際に、抗ミネラロコルチコイド作用は損わ
れず、アルドステロン過多症の場合には望まし
い。 特定のアルドステロン症、高血圧、浮腫及びア
ルドステロンにより誘発される他の疾病の治療が
一般式の化合物の主要な適用分野であつてもよ
い。 本発明による一般式の化合物を含有する製薬
的製剤が得られる。 薬理的に有効な一般式を有する本発明による
化合物を公知のガーレン式方法により経口的又は
腸管外投与に好適な製薬的製剤に調製することが
できる。 本発明による化合物の投与量はヒトの場合10〜
1000mg／日である。 一般式の化合物において、ステロイド骨格の
11β位のアリール基はパラ位でR1により置換され
ているフエニル基を表わす。R1が
【式】を 表わす場合、R〓及びR〓は炭素原子１〜４個を有
するアルキル基を表わし、メチル基及びエチル基
が優れている。
【式】はヘテロ環の５員環 又は６員環も表わす。例えばピロリジノ環、ピペ
リジノ環及びピペラジノ環が挙げられる。 式中R〓，R及びRにより表わされる基は
炭素原子１〜４個のアルキル基、殊にメチル基又
はエチル基である。 本発明より、一般式の新規化合物は、 一般式中
【式】が
【式】
【式】又は
【式】（ＭはＫ、Na又はLi を表わす） を表わす化合物を製造するためには、一般式： 〔式中R1及びR2は前記のものを表わし、Ｚは
エチレン基又は２，２−ジメチルプロピレン基を
表わしかつX′は前記のＸと同じものを表わすが、
ただしＹは
【式】を表わ し、その際Ｒは水素原子又は容易に脱離可能な基
を表わす〕の化合物を稀酸又は酸イオンを交換体
と温度０〜100℃で反応させ、かつ場合によりこ
のようにして得られた一般式の17α−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−化合物を公知方法で17α−
プロピオン酸ラクトンに酸化しかつ場合によりラ
クトン環をアルカリで開環して相応する17α−プ
ロピオン酸−アルカリ塩に変換するか、又は ａ 一般式中
【式】が
【式】を表 わす化合物を製造するためには、一般式〔式
中X′は前記のＸと同じものを表わすが、ただ
しＹは
【式】を表わす〕の化合物をテ トラヒドロフラン中のｔ−ブチルメチルスルホ
キシド及びアルキルリチウムで、その後稀酸
で、次いでＮ−クロル−又はＮ−ブロムスクシ
ンイミドで処理するか、又は ｂ 一般式中
【式】が
【式】を 表わす化合物を製造するためには、一般式
〔式中X′は前記のＸと同じものを表わすが、た
だしＹは
【式】を表わす〕の化合物を 酸の存在でアルキルアミンと、その後塩基の存
在で炭酸ジアルキルエステルと、次いで稀酸と
反応させるか又は一般式の化合物をヘキサメ
チルリン酸トリアミド中のＮ−アルキルウレタ
ン及びカリウム−ｔ−ブチラートと反応させ、
その後稀酸と反応させるか、又は ｃ 一般式中
【式】が
【式】を 表わす化合物を製造するためには、一般式
〔式中X′は前記のＸと同じものを表わすが、た
だしＹは
【式】を表わす〕の化合物を 酸の存在でアルキルアミンで処理し、その後で
トリエチルアミン中の塩化チオニルで、次いで
稀酸で処理する方法により製造する。 一般式の17α−オキシプロピル−17β−ヒド
ロキシ−化合物から出発して、４（５）−二重結合
の形成下に脱水しかつそれと同時にケタールを脱
離しかつ場合により存在する酸で脱離可能な他の
保護基を除去するために、酸又は酸性イオン交換
体で処理する。 酸処理は、公知方法で、３−ケタール基、5α
−ヒドロキシ基及び場合によりＯ−保護された
17α−（３−ヒドロキシプロピル）−基を含有する
式の化合物を水性のメタノール、エタノール又
はアセトンのような水と混合可能な溶剤中に溶解
しかつこの溶液に触媒量の鉱酸又はスルホン酸、
例えば塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸又はｐ−ト
ルエンスルホン酸、もしくは有機酸、例えば酢酸
を、水が脱離しかつ保護基が除去されるまで作用
される。温度０〜100℃で進行する反応を酸性イ
オン交換体で行なうこともできる。反応の経過は
分析的方法で、例えば採取した試料の薄層クロマ
トグラフイにより追跡することができる。 Ｙが
【式】を表わす式の最終生成物が 所望である場合には、17α−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−化合物
（
【式】）を公知方法 で酸化する。酸化条件は式中の置換基R1の性
質に左右される。当業者かその都度どの公知方法
が好適でありかつどれが該当しないかを決定す
る。例えば、R1がジアルキルアミノ基である場
合、クロム酸試薬は酸化には不適当である。それ
というのもこの試薬はまず第一にジアルキルアミ
ノ基に作用するからである。これらの場合には、
炭酸銀／セライト〔Fetizon試薬；M.Fetizon及
びM.Golfier共著、“Compt.rend.”、267巻、900
頁（1968年）〕又は白金／酸素〔H.Muxfeldt及び
その他共著、“Angewandte Chemie”、Int.Ed.1、
157頁（1962年）〕が使使われる。これに対しR1
がアルコキシ基である場合、ジヨーンズ試薬、ク
ロム酸／ビリジン、ジクロム酸ピリジニウム又は
クロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤も使
用することができる。 Ｙが
【式】（Ｍはアルカ リ金属を表わす）である式の最終生成物が望ま
しい場合、17−スピロラクトン
（
【式】）を同様に公知方法で反応さ せる。この場合、ラクトンを稀アルカリ液で処理
し、17α−プロピオン酸のアルカリ塩を形成す
る。アルカリ塩はカリウム塩、ナトリウム塩又は
リチウム塩であり、カリウム塩が優れている。 相応する17−ケトンからトリメチルスルホニウ
ムヨジドを用いて製造する一般式のオキシラン
から出発して、初めに17−スピロヘテロ環がｂ）
及びｃ）によりもしくはａ）によりヘテロ環の前
駆物質〔21−（１，１−ジメチル−スルフイニ
ル）〕が形成される。 ａ）により、一般式の化合物をtert−ブチル
メチルスルホキシド及びアルキルリチウムと、テ
トラヒドロフラン中で反応させる。例えば、アル
キルリチウムとしては、メチルリチウム及びｎ−
ブチルリチウムが好適である。 ｂ）により、一般式の化合物を初めにアルキ
ルアミン、特にメチルアミン又はエチルアミンと
ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在におい
て80〜150℃に加熱する。次いで、このようにし
て得られた17α−アルキルアミンメチル化合物を
カリウム−ｔ−ブチラート又はアルカリ−プロピ
オナート又は−フエニラートのような塩基の存在
で炭酸ジアルキルエステル、特に炭酸ジメチルエ
ステル又は炭酸ジエチルエステルと還流下に加熱
する。この方法により、〔17（β−1′）−スピロ−
5′〕−オキサゾリジン−２−オンが脱水と同時に
４（５）−二重結合の形成下に得られる。 別法により、一般式の化合物をヘキサメチル
リン酸トリアミド中のＮ−アルキルウレタン及び
カリウム−ｔ−ブチラートと反応させて〔17（β
−1′）−スピロ−5′〕−オキサゾリジン−２−オン
に変換する。この反応は温度約80〜150℃で行な
う。Ｎ−アルキルウレタンとしてはＮ−メチル−
及びＮ−エチルウレタンが特に好適である。 ｃ）により、初めに一般式の化合物をｐ−ト
ルエンスルホン酸のような酸の存在でアルキルア
ミン、特にメチルアミン又はエチルアミンと80〜
150℃に加熱する。このようにして得られた17α
−アルキルアミノメチル化合物をトリエチルアミ
ンの存在で０〜20℃で塩化チオニルにより処理す
ると〔17（β−1′）−スピロ−5′〕〔１，２，３〕−
オキサチアゾリジン−２−オキシドが得られる。 次いで、5α−ヒドロキシ化合物から、同時に
４（５）−二重結合の形成及びケタール脱離下に脱
水するために、ａ），ｂ）及びｃ）により水性の
酸、例えば水性の酢酸を温度０〜100℃で作用さ
せる。 ａ）により、〔17（β−1′）−スピロ−5′〕〔１，
２〕−オキサチオラン−2′−オキシドへの閉環は
21−（１，１−ジメチルスルフイニル）−化合物（ ）を水の存在でＮ−クロル−又はＮ−ブロムスク
シンイミドと反応させることにより行なう。 本発明方法を実施するのに必要な、
【式】（Ｒは水素原 子又は酸性媒体中で容易に脱離可能な基を表わ
す）を有する一般式の出発化合物は公知方法に
より製造することができる。容易に脱離可能な基
としては、メトキシメチル、エトキシメチルのよ
うなアルコキシアルキル基、又はテトラヒドロピ
ランのような閉環エーテルが該当する。 一般式の出発化合物の製造を次の反応式によ
り詳説する。 ヨーロツパ特許出願第82400025.1号（公開番号
第0057115号）によるオキシラン(1)をプロパルギ
ルアルコールの金属化誘導体、例えば１−リチウ
ム−３−テトラヒドロピラン−2′−イルオキシ−
プロピン−１と反応させて17α−〔３−酸素添加
−１−プロピニル〕−17β−ヒドロキシ−化合物
(2)に変換する。11β−アリール基を導入して(3)に
変換するには、相応するアリールマグネシウムハ
ロゲニド（“Tetrahedron Letters”、2051頁、
1979年）を用いてCu（）で接触してグリニヤー
ル反応させるか又は型R2Cu（CN）Li2（“J.Am.
Chem.Soc.”、103巻、7672頁、1981年）の混合オ
ルガノ銅酸塩と反応させる。(3)の出発化合物
（）への水素添加は専らＣ−Ｃ−三重結合への
作用を確実にする条件下に、テトラ置換の９（10）
−二重結合を飽和せずに行なう。これは、例え
ば、溶剤メタノール、エタノール、プロパノー
ル、テトラヒドロフラン（THF）又は酢酸エス
テル中室温及び常圧で白金又はパラジウムのよう
な貴金属触媒の添加下に水素添加すると有利であ
る。 次に、一般式の若干の出発化合物の製造を詳
説する。 １ ａ 無水テトラヒドロフラン760ml中の３−
テトラヒドロピラン−2′−イルオキシ−１−
プロピン35.7gの溶液にヘキサン中のｎ−ブ
チルリチウムの15％−溶液208mlを氷水冷却
下に滴加する。添加後、更に15分間＋５〜＋
10℃で撹拌し、次いで無水THF470ml中の
３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，
３−ジオキシ）−5α，10α−オキシド−９
（11）−エストレン−17−オン23.7gの溶液を
添加する。その後、25℃で20分間撹拌し、次
にその反応溶液を氷水約５中に注ぎかつ酢
酸エステルで抽出する。酢酸エステル抽出物
を硫酸ナトリウム／活性炭上で乾燥させかつ
真空中で濃縮する。酸化アルミニウム上で溶
離剤としてのヘキサン／酢酸エステルを用い
て分別することにより３，３−（２，２−ジ
メチル−プロパン−１，３−ジオキシ）−
5α，10α−オキシド−17α−〔３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１−プロピ
ニル〕−９（11）−エストレン−17β−オール
29.3gが無色の油状物として得られる。 ｂ 無水THF275ml中のマグネシウム（薄片）
5.28gの懸濁液に連続的に沃化メチル0.05ml
及び無水THF245ml中の４−ブロム−ジメチ
ルアニリン50.27gの溶液を加える。マグネシ
ウムが完全に溶解するまでアルゴン雰囲気中
で撹拌し、その際内部温度は50℃を上廻るべ
きではない。引続いて、＋５℃に冷却し、こ
のグリニヤール溶液にCuCl1.12gを加えかつ
＋５〜＋10℃で15分間撹拌する。それに引続
いて、無水THF275ml中のａ）で得られた生
成物29.3gの溶液を滴加しかつ室温で５時間
後撹拌する。その後、反応溶液を氷水約４
中に注ぎかつ酢酸エステルで抽出する。この
ようにして得られた粗製生成物を酸化アルミ
ニウムを介してヘキサン／酢酸エステルでク
ロマトグラフイ処理することにより11β−
（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３−
（２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジ
オキシ）−17α−〔３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−１−プロピニル〕−９
（10）−エストレン−5α，17β−ジオール32.6g
が帯黄色の油状物として得られる。 エタノール20ml中のｃ）前記のｂ）で得ら
れた生成物2.0gの溶液をパラジウム／活性炭
（10％）120mgの添加により室温及び常圧で水
素添加する。２時間及びH2141mlの吸収後に
触媒を濾別しかつ濾液を濃縮する。このよう
にして得られた粗製生成物を例１で更に精製
せずに使用する。 ２ ａ 1a）により３，３−（２，２−ジメチル
−プロパン−１，３−ジオキシ）−18−メチ
ル−5α，10α−オキシド−９（11）−エストレ
ン−17−オン（融点156〜158℃）22.6gを１
−リシオ−３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−プロピン−１と反応させかつ
３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，
３−ジオキシ）−18−メチル−5α，10α−オ
キシド−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−１−プロピニル〕−９（11）
−エストレン−17β−オール25.4gが無色の油
状物として得られる。 ｂ 無水THF40ml中のマグネシウム4.3g（薄
片）の懸濁液に25℃で初めに沃化メチル0.1
ml、その後無水THF200ml中のｐ−ジメチル
アミノエトキシ−フエニルブロミド（D.
Lednicer及びその他著、”J.Med.Chem.”第
８巻、52頁、1964年により製造）40gの溶液
を滴加する。マグネシウムが完全に溶解する
まで最高70℃の溶温で撹拌する。０℃に冷却
後、CuCl820mgを添加しかつ０℃で20分間撹
拌する。その後で、無水THF120ml中のａ）
により得られた生成物15.9gの溶液を滴加す
る。25℃で16時間撹拌し、氷水中に注ぎかつ
酢酸エステルで抽出する。酸化アルミニウム
（中性、）上でヘキサン／酢酸エステルを
用いてクロマトグラフイ処理することにより
帯黄色油状物17.1gが得られる。 ｃ ｂ）により得られた生成物を1c）により水
素化することにより、11β−〔４−（２−ジメ
チルアミノエトキシ）−フエニル〕−３，３−
（２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジ
オキシ）−18−メチル−17α−〔３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピル〕
−９（10）−エストレン−5α，17β−ジオール
3.4gが得られる。 ３ ａ 無水THF120ml及び４−ブロムアニソー
ル11.6ml中のマグネシウム2.4gから1b）に記
載したようにグリニヤール試薬を製造しかつ
CuCl260mlを加える。無水THF80ml中の1a）
で製造した付加的6.4gの溶液を０℃で滴加す
る。反応溶液を25℃で４時間撹拌しかつ1b）
と同様に後処理する。油状生成物7.15gが得
られる。 ｂ ａ）で得られた生成物7.15gを1c）と同様
に水素添加する。粗製生成物7.05gが得られ、
これは更に精製せずに例３で使用する。 ４ ａ THF100ml及びｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中15％）40ml中のプロパルギル−テト
ラヒドロピラニルエーテル6.7gから1a）の条
件下にリチウム有機化合物を製造しかつ３，
３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，３
−ジオキシ）−16β−メチル−5α，10α−オキ
シド−９（11）−エストレン−17−オン4.63g
と反応させる。クロマトグラフイ処理後、
３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，
３−ジオキシ）−16β−メチル−5α，10α−オ
キシド−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−プロプ−１−イニル〕−９
（11）−エストレン−17β−オール4.22gが融点
156〜166℃の結晶性異性体混合物として得ら
れる。 ｂ 無水THF100ml中のマグネシウム薄片
1.23g、無水THF50ml中の４−ジメチルアミ
ノフエニルブロミド11.48g、沃化メチル0.03
ml及びCuCl230mgから1b）の条件下にグリニ
ヤール試薬を製造しかつ３，３−（２，２−
ジメチル−プロパン−１，３−ジオキシ）−
16β−メチル5α，10α−オキシド−17α−（３
−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−プ
ロプ−１−イニル）−９（11）−エストレン−
17β−オール3.55gと反応させる。クロマトグ
ラフイ処理後、11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−３，３−（２，２−ジメチルプロ
パン−１，３−ジオキシ−16β−メチル−
17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−プロプ−１−イニル〕−９（10）−エ
ストレン−5α，17β−ジオール3.56gが油状の
異性体混合物として得られる。 ｃ グリニヤール反応の生成物3.56gを1c）の
条件下に水素添加することにより油状の11β
−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３−
（２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジ
オキシ）−16β−メチル−17α−〔３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピル〕
−９（10）−エストレン−5α，17β−ジオール
3.42gが得られる。 ５ ａ 無水テトラヒドロフラン25ml中のマグネ
シウム薄片1.02g及び沃化メチル0.05mlの懸
濁液に無水テトラヒドロフラン40ml中の４−
（２，５−ジメチルピロール−１−イル）ブ
ロムベンゼン〔“J.Chem.Soc.”、1951、3155
により製造）10.5gの溶液を、反応の開始後
に温度が45℃を上廻らないように滴加する。
マグネシウムの溶解後、０℃に冷却し、
CuCl210mgを加え、０℃で15分間撹拌し、最
後に、無水THF50ml中の３，３−（２，２−
ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−
5α，10α−オキシド−17α−〔３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−
イニル〕−９（11）−エストレン−17β−オー
ル4.00gの溶液を滴加する。次いで、一晩室
温で撹拌し、反応混合物を氷水上に注ぎかつ
酢酸エステルで抽出する。Al2O3（中性、）
でヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマト
グラフイ処理することにより３，３−（２，
２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）
−11β−〔４−（２，５−ジメチルピロール−
１−イル）フエニル〕−17α−〔３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロプ−
１−イニル〕−９（10）−エストレン−5α，
17β−ジオール4.42gが淡黄色の固体泡状物と
して得られる。 ｂ ａ）で得られた生成物4.15gをエタノール
50ml中でパラジウム／活性炭（10％）400mg
の添加下に標準条件下に水素添加する。H2
290mlの吸収後、触媒を濾別しかつ濃縮する。
Al2O3（中性、）でヘキサン／酢酸エステ
ルを用いてクロマトグラフイ処理することに
より３，３−（２，２−ジメチル−プロパン
−１，３−ジオキシ）−11β−〔４−（２，５
−ジメチルピロール−１−イル）フエニル〕
−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）プロピル〕−９（10）−エストレン
−5α，17β−ジオール3.37gが淡黄色の固体泡
状物として得られる。 ６ ａ マグネシウム薄片1.46g及び沃化メチル
0.05mlを無水THF15ml中に予め装入する。
引続いて、無水THF100ml中のＮ−（４−ブ
ロムフエニル）ピペリジン〔“J.Am.Chem.
Soc.”、75巻、5280頁’1953年）により製造〕
14.5gの溶液を、反応の開始後、温度が45℃
を上廻らないように滴加する。マグネシウム
の溶解後、０℃に冷却し、CuCl450mgを添加
し、０℃で15分間撹拌し、最後に無水
THF50ml中の３，３−（２，２−ジメチル−
プロパン−１，３−ジオキシ）−5α，10α−
オキシド−17α−〔３−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）プロプ−１−イニル〕−
９（11）−エストレン−17β−オール6.0gの溶
液を滴加する。引続いて、一晩室温で撹拌
し、反応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エステ
ルで抽出する。Al2O3（中性、）でヘキサ
ン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフイ
処理することにより、３，３−（２，２−ジ
メチルプロパン−１，３−ジオキシ）−11β
−（４−ピペリジノフエニル）−17α−〔３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プ
ロプ−１−イニル〕−９（10）エストレン−
5α，17β−ジオール7.0gが無色の固体泡状物
として得られる。 ｂ ａ）で得られた生成物7.0gをエタノール
250ml中でパラジウム／活性炭（10％）680mg
の添加下に標準条件下に水素添加する。H2
470mlの吸収後、触媒を濾別しかつ濃縮する。
このようにして、３，３−（２，２−ジメチ
ル−プロパン−１，３−ジオキシ）−11β−
（４−ピペリジノフエニル）−17α−〔３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピ
ル〕−９（10）−エストレン−5α，17β−ジオ
ール6.86gが無色の油状物として得られ、こ
れを精製せずに次の工程に使用する（例８）。 ７ ａ マグネシウム薄片2.16g及び沃化メチル
0.05mlを無水THF15ml中に予め装入する。
引続いて、無水THF150ml中のＮ−（４−ブ
ロムフエニル）ピロリジン〔“J.Am.Chem.
Soc.”、75巻、5280頁（1953年）により製造〕
13.5gの溶液を、反応の開始後、反応混合物
の温度が45℃を上廻らないように滴加する。
マグネシウムの溶解後、０℃に冷却し、
CuCl450mgを加え、０℃で15分間撹拌し、最
後に無水THF70ml中の３，３−（２，２−ジ
メチル−プロパン−１，３−ジオキシ）−
5α，10α−オキシド−17α−〔３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−プロプ−１
−イニル〕−９（11）−エストレン−17β−オ
ール6.0gの溶液を滴加する。引続いて、一晩
室温で撹拌し、反応混合物を氷水上に注ぎか
つ酢酸エステルで抽出する。 Al2O3（中性、）でヘキサン／酢酸エス
テルを用いてクロマトグラフイ処理すること
により３，３−（２，２−ジメチル−プロパ
ン−１，３−ジオキシ）−11β−〔４−（ピロ
リジン−１−イル）フエニル〕−17α−〔３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プ
ロプ−１−イニル〕−９（10）−エストレン−
5α，17β−ジオール7.0gが無色の固体泡状物
として得られる。 ｂ エタノール250ml中のａ）で得られた生成
物7.0gの溶液にパラジウム／活性炭（10％）
670mgの添加後室温及び常圧で水素添加する。
H2470mlの吸収後、触媒を濾別し、濾液を濃
縮し、かつAl2O3（中性、）でヘキサン／
酢酸エステルを用いてクロマトグラフイ処理
する。このようにして、３，３−（２，２−
ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−
11β−〔４−（ピロリジン−１−イル）フエニ
ル〕−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）プロピル〕−９（10）−エスト
レン−5α，17β−ジオール6.3gが無色の泡状
物として得られる。 例 １ ３−〔11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17β−ヒドロキシ−３−オキソ−４，９（10）−
エストラジエン−17α−イル〕−プロピオン酸
−ラクトン 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３
−（２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオ
キシ）−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−プロピル〕−９（10）−エストレン−
5α，17β−ジオール1.96gを70％−水性酢酸19ml中
に取りかつ60℃で３時間撹拌する。次いで、氷水
中に注ぎ、濃NH3水溶液の添加により約PH10に
調節しかつ塩化メチレンで抽出する。粗製生成物
を硅酸ゲル上で濾過（ヘキサン／酢酸エステル）
後、11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）
−４，９（10）−エストラジエン−３−オン1.15g
が固体の泡状物として得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.60ppm（δ，3H，Ｈ
−18），2.92（δ，6H，Ｎ（CH3）2；3.71（ｍ，2H，
CH2OH）；4.34（ｍ，1H，Ｈ−11）；5.77（ｍ，
1H，Ｈ−４）；6.66及び7.00（AA′BB′−系，それ
ぞれ2H，芳香族Ｈ）．UV（MeOH）：λ260nm（ε
＝16990）；304（19 720）． トルエン150ml中の前記の生成物1.0gの溶液を
セライト〔M.Fetizon及びM.Golfier共著、”
Comp.rend.”、267巻、900頁（1968年）により製
造〕上の炭酸銀7.45gの添加後、６時間還流下に
加熱する。冷却後、濾過し、濾過残渣を塩化メチ
レンで十分に洗いかつ濾液を濃縮する。ラクトン
730mgが無定形固体として得られる。 NMR（CDCl3）：δ＝0.68ppm（Ｓ，3H，Ｈ−
18）；2.96（ｓ，6H，Ｎ（CH3）2）；4.42（ｍ，1H，
Ｈ−11）；5.81（ｍ，1H，Ｈ−４）；6.69及び7.02
（AA′BB′−，それぞれ2H，芳香族Ｈ）． 例 ２ ３−｛11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−18−メチ
ル−３−オキソ−４，９（10）−エストラジエン
−17α−イル｝−プロピオン酸−ラクトン 90％−水性エタノール120ml中の11β−〔４−
（２−ジメチルアミノエトキシ）−フエニル〕−３，
３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジ
オキシ）−18−メチル−17α−〔３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−プロピル〕−９（10）
−エストレン−5α，17β−ジオール3.4gの溶液を
ｐ−トルエンスルホン酸1.75gの添加後還流下に
加熱する。冷却後に氷水中に注ぎ、NH3溶液の
添加によりPH10.5に調節しかつ塩化メチレンで抽
出する。珪酸ゲルを介してヘキサン／酢酸エステ
ルを用いてクロマトグラフイ処理することにより
11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フ
エニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシプロピル）−18−メチル−４，９（10）−エス
トラジエン−３−オン1.86gが固体の泡状物とし
て得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.32ppm（ｔ，3H，
CH2−CH 3）；2.32（ｓ，6H，Ｎ（CH3）2）；2.70
（ｔ，2H，CH2−CH 2−Ｎ）；4.01（ｔ，2H，CH2
−CH 2−Ｏ）；4.36（ｍ，1H，Ｈ−11）；5.74（ｍ，
1H，Ｈ−４）．UV（メタノール）：λnax282（10
400）；289（13 600）；306nm（ε＝18 720）． 前記の生成物1.6gを例１の条件下に酸化するこ
とによりラクトン1.3gが帯黄色の無定形ガラス状
物として得られる。IR（CHCl3）：1730cm-1（ラク
トンカルボニル）、1685（ｃ＝ｏ） 例 ３ ３−〔17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシ
フエニル）−３−オキソ−４，９（10）−エスト
ラジエン−17α−イル〕−プロピオン酸−ラク
トン ３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，
３−ジオキシ）−11β−（４−メトキシフエニル）
−17α−〔３−テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−プロピル〕−９（10）−エストレン−5α，
17α−ジオール7.05gを70％−水性酢酸50ml中で２
時間60℃で撹拌する。冷却後、水中に注ぎかつこ
の酸性水溶液を塩化メチレンで抽出する。このよ
うにして得られた粗製生成物を珪酸ゲルを介して
ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフ
イ処理することにより17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシ−プロピル）−11β−（４−メト
キシ−フエニル）−４，９（10）−エストラジエン
−３−オン3.8gが帯黄色の泡状物として得られ
る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.56ppm（ｓ，3H，Ｈ
−18）；3.76（ｓ，3H，OCH3）；4.33（ｍ，1H，Ｈ
−11）；5.71（ｍ，1H，Ｈ−４）；6.74及び7.03
（AA′BB′，それぞれ2H，芳香族Ｈ）． 塩化メチレン150ml中のこの得られた生成物
2.5gの溶液に室温でピリジウムクロロクロメート
3.3gを少量ずつ加え、引続いて25℃で２時間撹拌
する。その後、セライト上で濾過し、濾液を初め
にNaHCO3溶液で洗い、その後飽和NH4Cl溶液
で洗い、硫酸ナトリウム／活性炭上で乾燥させか
つ濃縮する。珪酸ゲルを介してヘキサン／酢酸エ
ステルを用いてカラムクロマトグラフイ処理する
ことによりラクトン1.45gが得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.62ppm（ｓ，3H，Ｈ
−18）；3.77（ｓ，3H，OCH3）；4.40（ｍ，1H，Ｈ
−11）；5.77（ｓ，1H，Ｈ−４）；6.91（AA′BB′，
4H，芳香族Ｈ）． 例 ４ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−プロピ
ル）−16β−メチル−４，９（10）−エストラジ
エン−３−オン 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３
−（２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオ
キシ）−16β−メチル−17α−〔３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−プロピル〕−９（10）−
エストレン−5α，17β−ジオール3.42gを70％−水
性酢酸60mlを用いて例１の条件下に処理すること
により11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−16β−メチル−４，９（10）−エストラジエ
ン−３−オン1.97gが帯黄色の油状物として得ら
れる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.51ppm（ｓ，3H，Ｈ
−18）；0.96〔ｄ（Ｊ＝７Hz），3H，16β−CH3〕；
2.88〔ｓ，6H，Ｎ（CH3）2〕；3.63（ｍ，2H，CH2
OH）；4.32（ｍ，1H，Ｈ−11）；5.73（ｓ，1H，Ｈ
−４）；6.60及び6.98（AA′BB′，それぞれ2H，芳
香族Ｈ）． 例 ５ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17aβ−
ヒドロキシ−17aα−（３−ヒドロキシ−プロピ
ル）−Ｄ−ホモ−４，９（10）−エストラジエン
−３−オン ３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，
３−ジオキシ）−5α，10α−オキシド−Ｄ−ホモ
−９（11）−エストレン−17a−オン1.43gから反応
順序1a〜ｄ（1d＝例１）を実施することにより中
間工程の精製なしで11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−17aβ−ヒドロキシ−17aα−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−Ｄ−ホモ−４，９（10）エス
トラジエン−３−オン630mgが帯黄色の泡状物と
して得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.58ppm（ｓ，3H，Ｈ
−18）；2.97〔ｓ，6H，Ｎ（CH3）2〕；4.36（ｍ，
1H，Ｈ−11）；5.74（ｓ，1H，Ｈ−４）；6.63及び
6.69（AA′BB′，各々2H，芳香族Ｈ）． 例 ６ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）
−18−メチル−４，９（10）−エストラジエン−
３−オン 2a）で製造した３，３−（２，２−ジメチルプ
ロパン−１，３−ジオキシ）−18−メチル−5α，
10α−オキシド−17α−〔３−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−プロプ−１−イニル〕−９
（11）−エストレン−17β−オール4.32gから1b）〜
ｄ）（1d＝例１）の条件下に反応させた後、11β
−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）−18−メ
チル−４，９（10）−エストラジエン−３−オン
2.25gが明黄色の油状物として得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.32ppm（ｔ（Ｊ＝７
Hz），3H，13−CH2−CH 3〕2.90〔ｓ，6H，Ｎ
（CH3）2〕；3.68（ｍ，2H，CH2OH）；4.31（ｍ，
1H，Ｈ−11）；5.72（ｓ，1H，Ｈ−４）；6.63及び
7.03（AA′BB′，各々2H，芳香族Ｈ）． UV（メタノール）：λnax260nm（ε＝17 090）；307
（ε＝19500）． 例 ７ 11β−〔４−（２，５−ジメチルピロール−１−
イル）−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシプロピル）−４，９（10）−エス
トラジエン−３−オン エタノール30ml中の３，３−（２，２−ジメチ
ルプロパン−１，３−ジオキシ）−11β−〔４−
（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−フエニ
ル〕−17α−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−プロピル〕−９（10）−エストレン−
5α，17β−ジオール0.98g及びｐ−トルエンスルホ
ン酸−一水和物100mgの溶液を室温で２時間撹拌
する。その後、濃アンモニア溶液10ml及び氷50g
からの混合物上に注ぎかつ酢酸エステルで抽出す
る。Al2O3（中性、）でヘキサン／酢酸エステ
ルを用いてクロマトグラフイ処理することによ
り、11β−〔４−（２，５−ジメチルピロール−１
−イル）−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシプロピル）−４，９（10）−エスト
ラジエン−３−オン0.36gがレモン黄色の固体泡
状物として得られる。 例 ８ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−11β−（４−ピペリジノフエニル）−４，
９（10）−エストラジエン−３−オン 70％−酢酸150ml中の３，３−（２，２−ジメチ
ルプロパン−１，３−ジオキシ）−11β−（４−ピ
ペリジノフエニル）−17α−〔３−（テトラヒドロ
ラン−２−イルオキシ）−プロピル〕−９（10）−エ
ストレン−5α，17β−ジオール6.86gの溶液を室温
で一晩、次いで50℃で１時間撹拌する。冷却後、
濃アンモニア溶液30ml及び氷100gからの混合物
上に注ぎかつ酢酸エステルで抽出する。珪酸ゲル
でクロマトグラフイ処理することにより17β−ヒ
ドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）−
11β−（４−ピペリジノフエニル）−４，９（10）−
エストラジエン−３−オン4.1gがレモン黄色の固
体の泡状物として生じる。 例 ９ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−11β−〔（４−ピロリジ１イル）−フエニ
ル〕−４，９（10）−エストラジエン−３−オン 70％−酢酸150ml中の３，３−（２，２−ジメチ
ルプロパン−１，３−ジオキシ）−11β−〔４−
（ピロリジン−１−イル）−フエニル〕−17α−〔３
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロ
ピル〕−９（10）−エストレン−5α，17β−ジオー
ル6.3gの溶液を一晩室温で撹拌する。引続いて、
50℃に１時間加熱する。冷却後、溶液を濃アンモ
ニア溶液30ml及び氷100gからの混合物上に注ぎ
かつ酢酸エステルで抽出する。SiO2でクロマト
グラフイ処理すると17β−ヒドロキシ−17α−（ヒ
ドロキシプロピル）−11β−〔４−（ピロリジン−
１−イル）−フエニル〕−４，９（10）−エストラジ
エン−３−オン3.5gがレモン黄色の固体の泡状物
として得られる。 例 10 ジメチルホルムアミド38ml中の11β−（４−ジ
メチルアミノフエニル）−３，３−エチレンジオ
キシ−5α−ヒドロキシ−９−エストレン−17−
オン3.6g及びトリメチルスルホニウムヨジド3.3g
の懸濁液にアルゴン下に室温でカリウム−ｔ−ブ
チラート2.3gを10分間で少量ずつ加える。30分後
に、混合物を氷／水中に撹拌装入する。析出した
生成物を吸引濾取し、水洗し、酢酸エステル中に
溶かしかつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。珪酸
ゲルでアセトン／ヘキサンを用いてクロマトグラ
フイ処理すると11β−（４−ジメチルアミノフエ
ニル）−３，３−エチレンジオキシ−９−エスト
レン−〔17（β−1′）−スピロ−3′〕オキシラン−
5α−オール3.1gが得られる。融点128.0℃（分解
下）。 例 11 ３，３−エチレンジオキシ−5α−ヒドロキシ
−11β−（４−メトキシフエニル）−９−エストレ
ン−17−オン1.2gを例10と同様にジメチルホルム
アミド中のトリメチルスルホスルホニウムヨジド
及びカリウム−ｔ−ブチラートと反応させる。珪
酸ゲルでアセトン／ヘキサンを用いてクロマトグ
ラフイ処理することにより３，３−エチレンジオ
キシ−11β−（４−メトキシフエニル）−９−エス
トレン−〔17（β−1′）−スピロ−3′〕オキシラン
−5α−オール860mgが得られる。融点98℃（分解
下） 例 12 無水THF35ml中のｔ−ブチルメチルスルホキ
シド3gにアルゴン下に０℃でヘキサン中の1.6モ
ル−ｎ−ブチルリチウム溶液15.6mlを加える。引
続いて、テトラヒドロフラン30ml中の11β−（４
−ジメチルアミノフエニル）−３，３−エチレン
ジオキシ−９−エストレン〔17（β−1′）−スピロ
−3′〕オキシラン−5α−オール4.6gの溶液を滴加
する。室温で10時間撹拌する。引続き、その混合
物を氷／水中に撹拌装入しかつ酢酸エステルで抽
出する。溶液を水洗しかつ硫酸ナトリウム上で乾
燥させる。珪酸ゲルでアセトン／ヘキサンを用い
てクロマトグラフイ処理した後で11β−（４−ジ
メチルアミノフエニル）−21−（１，１−ジメチル
エチルスルフイニル）−３，３−エチレンジオキ
シ−19−ノル−17α−プレグン−９−エン−5α，
17β−ジオール3.9gがジアステレオマー混合物と
して単離し、これは固体の泡状物として生じる。 例 13 ３，３−エチレンジオキシ−11β−（４−メト
キシフエニル）−９−エストレン−〔17（β−1′）−
スピロ−3′〕オキシラン−5α−オール3.6gを例12
と同様にｔ−ブチルメチルスルホキシドと反応さ
せて21−（１，１−ジメチルエチルスルフイニル）
−３，３−エチレンジオキシ−11β−（４−メト
キシフエニル）−19−ノル−17α−プレグン−９
−エン−5α，17β−ジオール（ジアステレオマー
混合物として）に変換する。珪酸ゲルでアセト
ン／ヘキサンを用いてクロマトグラフイ処理する
ことにより固体の泡状物2.3gが得られる。 例 14 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−21−
（１，１−ジメチルエチルスルフイニル）−３，３
−エチレンジオキシ−19−ノル−17α−プレグン
−９−エン−5α，17β−ジオール（ジアステレオ
マー混合物）1.8gを氷酢酸50ml及び水20ml中で室
温で20時間撹拌する。11β−（４−ジメチルアミ
ノフエニル）−21−（１；１−ジメチルエチルスル
フイニル）−17β−ヒドロキシ−19−ノル−17α−
プレグナ−４，９−ジエン−３−オン1.1gが固体
の泡状物として生じるジアステレオマー混合物と
して生じる。 例 15 21−（１，１−ジメチルエチルスルフイニル）−
３，３−エチレンジオキシ−11β−（４−メトキ
シフエニル）−19−ノル−17α−プレグン−９−
エン−5α，17β−ジオール（ジアステレオマー混
合物として）2.1gを例14と同様に水性氷酢酸と反
応させて21−（１，１−ジメチルエチルスルフイ
ニル）−17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシ
フエニル）−19−ノル−17α−プレグナ−４，９
−ジエン−３−オン（ジアステレオマー混合物）
に変換する。泡状生成物として1.3gが得られる。 例 16 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−21−
（１，１−ジメチルエチルスルフイニル）−17β−
ヒドロキシ−19−ノル−17α−プレグナ−４，９
−ジエン−３−オン（ジアステレオマー混合物）
1.6gをTHF30ml及び水10ml中で室温でＮ−クロ
ルスクシンイミド520mgと共に撹拌する。２時間
後、混合物を酢酸エステルで稀釈し、数回水で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。粗製生成物
を珪酸ゲルでアセトン／ヘキサンを用いてクロマ
トグラフイ処理することにより融点98℃の11β−
（４−ジメチルアミノフエニル）−３−オキソ−
４，９−エストラジエン〔17（β−1′）−スピロ−
5′〕〔１，２〕−オキサチオラン−2′−オキシド
420mgが得られる。 例 17 21−（１，１−ジメチルエチルスルフイニル）−
17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフエニ
ル）−19−ノル−17α−プレグナ−４，９−ジエ
ン−３−オン（ジアステレオマー混合物）1.3gを
例16と同様にＮ−クロルスクシンイミドと反応さ
せる。珪酸ゲルでアセトン／ヘキサンを用いてク
ロマトグラフイ処理した後でジアステレオマー混
合物として融点95℃の11β−（４−メトキシフエ
ニル）−３−オキソ−４，９−エストラジエン
〔17（β−1′）−スピロ−5′〕〔１，２〕−オキサチ
オラン−2′−オキシド180mg及び11β−（３−クロ
ル−４−メトキシフエニル）−３−オキソ−４，
９−エストラジエン〔17（β−1′）−スピロ−5′〕
〔１，２〕−オキサチオラン−2′−オキシド390mg
が固体泡状物として得られる。 例 18 ａ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，
３−エチレンジオキシ−９−エストレン〔17
（β−1′）−スピロ−3′〕オキシラン−5α−オー
ル1.5gをｐ−トルエンスルホン酸140mg及びメ
チルアミン５mlと混合しかつ鋼製容器中で17時
間油浴温度130℃で加熱する。冷却しかつ鉄製
円筒管を開いて結晶化皿中に過剰のメチルアミ
ンを移行させた後で蒸発させる。残渣を塩化メ
チレン中に取り、水で洗つて中性にしかつ硫酸
ナトリウム上で乾燥後濃縮させる。11β−（４
−ジメチルアミノフエニル）−３，３−エチレ
ン−ジオキシ−17α−メチルアミノメチル−９
−エストレン−5α，17β−ジオール1.7gが粗製
生成物として得られる。 ｂ 炭酸ジメチルエステル10ml中の11β−（４−
ジメチルアミノフエニル）−３，３−エチレン
ジオキシ−17α−メチルアミノメチル−９−エ
ストレン−5α，17β−ジオール1.6g及びカリウ
ム−ｔ−ブチラート800mgの溶液を45分間還流
下に加熱する。冷却後、塩化メチレンで稀釈
し、水洗して中性にし、硫酸ナトリウム上で乾
燥させかつ真空中で濃縮乾固する。粗製生成物
を珪酸ゲル135gで、ヘキサン／アセトン−傾
斜溶液（アセトン０〜60％）を用いて精製す
る。融点228〜229℃、〔α〕25 D＝＋101.5℃の11β
−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３−エ
チレンジオキシ−3′−メチル−４，９−エスト
ラジエン〔17（β−1′）−スピロ−5′〕オキサゾ
リジン−2′−オン650mgが単離する。 例 19 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３
−エチレンジオキシ−3′−メチル−４，９−エス
トラジエン〔17（β−1′）−スピロ−5′〕オキサゾ
リジン−2′−オン490mgを氷酢酸13.7ml及び水5.3
ml中で20時間室温で撹拌する。氷／水上に注ぎ、
水酸化カリウム（固体）で弱アルカリ性に調節
し、濾取しかつ残渣を塩化メチレン中に採る。有
機溶液を中性洗浄及び乾燥後に濃縮する。珪酸ゲ
ルでヘキサン／アセトンを用いてクロマトグラフ
イ処理した後で11β−（４−ジメチルアミノフエ
ニル）−3′−メチル−４，９−エストラジエン
〔17（β−1′）−スピロ−5′〕−オキサゾリジン−2
′，
３−ジオン430mgが泡状生成物として得られる。 例 20 ３，３−エチレンジオキシ−11β−（４−メト
キシフエニル）−９−エストレン〔17（β−1′）−
スピロ−3′〕オキシラン−5α−オール2.8g、Ｎ−
メチルウレタン8.4g及びカリウム−ｔ−ブチラー
ト0.7gからの混合物をヘキサメチルリン酸トリア
ミド20ml中でアルゴン下に130℃で４時間撹拌す
る。次いで、氷／水上に加えかつ分離した油状生
成物を塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を水
洗し、乾燥させかつ蒸発濃縮する。３，３−エチ
レンジオキシ−5α−ヒドロキシ−11β−（４−メ
トキシフエニル）−3′−メチル−９−エストレン
〔17（β−1′）−スピロ−5′〕オキサゾリジン−2′
−
オン710mgが固体の泡状物として単離する。 例 21 例20で得られた泡状生成物600mgを例19の条件
下に70％−水性酢酸と反応させ、後処理しかつ精
製する。11β−（４−メトキシフエニル）−3′−メ
チル−４，９−エストラジエン〔17（β−1′）−ス
ピロ−5′〕−オキサゾリジン−2′，３−ジオン260
mgが無定形の固体として得られる。 例 22 ３，３−エチレンジオキシ−11β−（４−メト
キシフエニル）−９−エストレン〔17（β−1′）−
スピロ−3′〕オキシラン−5α−オール10.5gにｐ
−トルエンスルホン酸1.05g及び液体メチルアミ
ン35mlを加えかつ鋼製容器中で16時間油浴温度
130℃に加熱する。冷却しかつ鉄製円筒管を開い
た後、過剰のメチルアミンを蒸発させかつ残渣を
濾過器上にもたらす。水洗して中性にし、粗製生
成物を酢酸エステル中にとり、濾取しかつその容
量の1/4に濃縮した濾液にヘキサンを加える。 ３，３−エチレンジオキシ−11β−（４−メト
キシフエニル）−17α−メチルアミノメチル−９
−エストレン−5α，17β−ジオール3.8gが無定形
物質として生じ、これをトリエチルアミン30ml中
に溶かす。５℃で塩化チオニル３mlを滴加し、30
分間撹拌しかつ反応混合物を氷／水中に加える。
酢酸エステルで抽出し、水洗しかつ硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させる。このようにして得られた粗製
生成物を70％−酢酸40ml中で３時間60℃で撹拌
し、次いで例19に記載したように後処理する。
11β−（４−メトキシフエニル）−3′−メチル−３
−オキソ−４，９−エストラジエン〔17（β−1′）
−スピロ−5′〕〔１，２，３〕−オキサチアゾリジ
ン−2′−オキシド（ジアステレオマー混合物）
900mgが泡状生成物として得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中R1は【式】（R〓及びR〓はそれぞ れ炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わすか
    又はR〓及びR〓はＮを含めて５員又は６員のヘテ
    ロ環を表わす）又は−OR〓（R〓はメチル、エチ
    ル、プロピル、メトキシメチル、アリル又はβ−
    ジメチルアミノエチルを表わす）を表わし、 R2は水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
    し、かつ【式】は 【式】又は【式】を表わ し、その際波線は、置換基がα又はβ位に存在
    することを表わし、かつ【式】は 【式】【式】 【式】（ＭはＫ，Na又はLi を表わす）、 【式】【式】又は を表わし、かつR〓は水素又は炭素原子１〜４個
    のアルキル基を表わし、かつR及びRはそれ
    ぞれ炭素原子１〜４個のアルキル基を表わす］の
    11β−アリール−エストラジエン。 ２ ３−［11β−（４−ジメチルアミノフエニル）
    −17β−ヒドロキシ−３−オキソ−４，９（10）−
    エストラジエン−17α−イル］−プロピオン酸−
    ラクトン及び−プロピオン酸−カリウム塩である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
    −ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）
    −４，９（10）−エストラジエン−３−オンである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ３−｛11β−［４−（２−ジメチルアミノエト
    キシ）−フエニル］−17β−ヒドロキシ−18−メチ
    ル−３−オキソ−４，９（10）−エストラジエン−
    17α−イル｝−プロピオン酸−ラクトン及び−プ
    ロピオン酸−カリウム塩である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ５ 11β−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）
    −フエニル］−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒ
    ドロキシプロピル）−18−メチル−４，９（10）−
    エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ６ ３−［17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキ
    シフエニル）−３−オキソ−４，９（10）−エスト
    ラジエン−17α−イル］−プロピオン酸−ラクト
    ン及び−プロピオン酸−ナトリウム塩である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
    ロピル）−11β−（４−メトキシフエニル）−４，
    ９（10）−エストラジエン−３−オンである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
    −ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）
    −16β−メチル−４，９（10）−エストラジエン−
    ３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ９ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
    −ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）
    −18−メチル−４，９（10）−エストラジエン−３
    −オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １０ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
    17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピ
    ル）−Ｄ−ホモ−４，９（10）−エストラジエン−
    ３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １１ 11β−［４−（２，５−ジメチルピロール−
    １−イル）−フエニル］−17β−ヒドロキシ−17α
    −（３−ヒドロキシプロピル）−４，９（10）−エス
    トラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 １２ 17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
    プロピル）−11β−（４−ピペリジノフエニル）−
    ４，９（10）−エストラジエン−３−オンである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ 17β−ヒドロキシ−17α−（ヒドロキシプロ
    ピル）−11β−［４−（ピロリジン−１−イル）−フ
    エニル］−４，９（10）−エストラジエン−３−オ
    ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３
    −オキソ−４，９−エストラジエン［17（β−1′）
    −スピロ−5′］［１，２］−オキサチオラン−2′−
    オキシドである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １５ 11β−（４−メトキシフエニル）−３−オキ
    ソ−４，９−エストラジエン［17（β−1′）−スピ
    ロ−5′］［１，２］−オキサチオラン−2′−オキシ
    ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
    3′−メチル−４，９−エストラジエン［17（β−
    1′）−スピロ−5′］−オキサゾリジン−2′，３−ジ
    オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ 11β−（４−メトキシフエニル）−3′−メチ
    ル−４，９−エストラジエン［17（β−1′）−スピ
    ロ−5′］−オキサゾリジン−2′，３−ジオンであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８ 11β−（４−メトキシフエニル）−3′−メチ
    ル−３−オキソ−４，９−エストラジエン［17
    （β−1′）−スピロ−5′］［１，２，３］−オキサチ
    アゾリジン−2′−オキシドである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １９ 一般式： ［式中R1は【式】（R〓及びR〓はそれぞ れ炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わすか
    又はR〓及びR〓はＮを含めて５員又は６員のヘテ
    ロ環を表わす）又は−OR〓（R〓はメチル、エチ
    ル、プロピル、メトキシメチル、アリル又はβ−
    ジメチルアミノエチルを表わす）を表わし、 R2は水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
    し、かつ【式】は 【式】又は【式】を表わ し、その際波線は、置換基がα又はβ位に存在
    することを表わし、かつ【式】は 【式】【式】 【式】（ＭはＫ，Na又はLi を表わす）、 【式】【式】又は を表わし、かつR〓は水素又は炭素原子１〜４個
    のアルキル基を表わし、かつR及びRはそれ
    ぞれ炭素原子１〜４個のアルキル基を表わす］の
    11β−アリール−エストラジエンを製造する方法
    において、一般式中【式】が 【式】【式】又は 【式】（ＭはＫ，Na又はLi を表わす）、 を表わす化合物を製造するに当り、一般式： ［式中R1及びR2は前記のものを表わし、Ｚは
    エチレン基又は２，２−ジメチルプロピレン基を
    表わしかつX′は前記のＸと同じものを表わすが、
    ただしＹは【式】を表わ し、その際Ｒは水素原子又は容易に脱離可能な基
    を表わす］の化合物を稀酸又は酸イオン交換体と
    温度０〜100℃で反応させ、かつ場合によりこの
    ようにして得られた一般式の17α−（３−ヒド
    ロキシプロピル）−化合物を公知方法で17α−プ
    ロピオン酸ラクトンに酸化しかつ場合によりラク
    トン環をアルカリで開環して相応する17α−プロ
    ピオン酸−アルカリ塩に変換するか、又は一般式
    中【式】が【式】を表わす化合物 を製造するに当り、一般式［式中X′は前記の
    Ｘと同じものを表わすが、ただしＹは
    【式】を表わす］の化合物をテトラヒド ロフラン中のｔ−ブチルメチルスルホキシド及び
    アルキルリチウムで、その後稀酸で、次いでＮ−
    クロル−又はＮ−ブロムスクシンイミドで処理す
    るか、又は 一般式中【式】が【式】を表 わす化合物を製造するに当り、一般式［式中
    X′は前記のＸと同じものを表わすが、ただしＹ
    は【式】を表わす］の化合物を酸の存在 でアルキルアミンと、その後塩基の存在で炭酸ジ
    アルキルエステルと、次いで稀酸と反応させるか
    又は一般式の化合物をヘキサメチルリン酸トリ
    アミド中のＮ−アルキルウレタン及びカリウム−
    ｔ−ブチラートと反応させ、その後稀酸と反応さ
    せるか、又は 一般式中【式】が【式】を表 わす化合物を製造するに当り、一般式［式中
    X′は前記のＸと同じものを表わすが、ただしＹ
    は【式】を表わす］の化合物を酸の存在 でアルキルアミンで処理し、その後でトリエチル
    アミン中の塩化チオニルで、次いで稀酸で処理す
    ることを特徴とする11β−アリール−エストラジ
    エンの製法。
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