JPH05194459A

JPH05194459A - 光学活性なレボブノロール合成中間体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH05194459A
Application number: JP4030144A
Authority: JP
Inventors: Yoshihide Niimoto; 善英新本; Koji Hayashi; 浩二林
Original assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1992-01-20
Filing date: 1992-01-20
Publication date: 1993-08-03
Anticipated expiration: 2015-08-28
Also published as: JP3081854B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】本発明は光学活性なレボブノロール（Levobuno
lol，５−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミ
ノ）プロピルオキシ］−１−テトラロン）を合成するの
に有用な新規な合成中間体を提供する。【構成】式（１）で表される光学活性な〔Ｓ〕−
（＋）−５−（２，３−エポキシプロポキシ）−１−テ
トラロン、５−ビトロキシ−１−テトラロン（２）と
〔Ｒ〕−グリシドール（４）とを酸化−還元的に脱水縮
合させ、あるいは〔Ｒ〕−３−クロロ−１，２−プロパ
ンジオール（３）を塩基と接触させて〔Ｒ〕−グリシド
ール（４）に変換せしめた後、それを単離することなく
５−ヒドロキシ−１−テトラロン（２）と酸化−還元的
脱水縮合をさせることによる、式（１）の化合物を製造
する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学活性なレボブノロー
ル（Levobunolol, 5-[2-ヒドロキシ-3-(イソプロピルア
ミノ) プロピルオキシ]-1-テトラロン) を合成するのに
有用な新規な合成中間体、該合成中間体の製造方法に関
する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】レボブノ
ロールはその構造中に光学活性な炭素原子を有してお
り、この（−）異性体はβ−アドレナリン性神経遮断剤
として、（＋）異性体の約６０倍の、またラセミ化合物
の約２倍の効力を有することが知られている。従来、こ
の化合物はラセミ体のまま使用されるか、あるいは目的
物質であるレボブノロールを合成した後に各光学活性体
に分割する方法で光学分割されていた。

【０００３】例えば、特公昭４８−４３７３４号公報、
特開昭４８−４９７４８号公報には、レボブノロールの
合成中間体の合成について報告されているが、いずれも
光学活性には言及されていない。また、特公昭４９−４
２１８号公報にはレボブノロールの異性体混合物に
（−）または（＋）酒石酸を加えて光学分割する方法
を、特表昭６３−５０２５０３号公報には、レボブノロ
ールの光学分割の可能性を開示しているが、これらはい
ずれも目的物質であるレボブノロールを合成した後の操
作についてであり、合成中間体の段階での光学分割では
ない。

【０００４】効率よく光学活性物質を合成するには、で
きるだけ早い段階で光学活性体を選択することにより、
以降の合成工程に原料、反応時間の短縮ができる等、好
都合となることが多い。従って、本発明の目的は、光学
活性なレボブノロールを合成するのに有用な光学活性な
合成中間体およびその製造方法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するために合成中間体の段階で光学活性体とする
方法について鋭意検討した。その結果、先に本発明者ら
は特開平２−７３０８２号公報において、〔Ｒ〕−３−
クロロ−１，２−プロパンジオールから〔Ｒ〕−グリシ
ドールを合成する方法を開示したが、この〔Ｒ〕−グリ
シドールが光学活性なレボブノロール合成中間体の合成
に有用であることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。

【０００６】即ち、本発明の要旨は、（１）式（１）：

【化９】で表される光学活性な〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−
エポキシプロポキシ）−１−テトラロン、（２）式（２）：

【化１０】で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロンと、式
（４）：

【化１１】で表される〔Ｒ〕−グリシドールとを、不活性有機溶媒
中、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカ
ルボン酸エステルの存在下、酸化−還元的脱水縮合させ
ることを特徴とする、式（１）：

【化１２】で表される光学活性な〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−
エポキシプロポキシ）−１−テトラロンの製造方法、並
びに（３）式（３）：

【化１３】で表される〔Ｒ〕−３−クロロ−１，２−プロパンジオ
ールを不活性有機溶媒中、塩基の存在下に式（４）：

【化１４】で表される〔Ｒ〕−グリシドールに変換せしめ、次いで
得られた〔Ｒ〕−グリシドールと、式（２）：

【化１５】で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロンを不活性有
機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルア
ゾジカルボン酸エステルの存在下、酸化−還元的脱水縮
合させることを特徴とする、式（１）：

【化１６】で表される光学活性な〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−
エポキシプロポキシ）−１−テトラロンの製造方法に関
する。

【０００７】本発明の光学活性なレボブノロール合成中
間体である式（１）で表される〔Ｓ〕−（＋）−５−
（２，３−エポキシプロポキシ）−１−テトラロンは、
前記のように式（２）で表される５−ヒドロキシ−１−
テトラロンと、式（４）で表される〔Ｒ〕−グリシドー
ルとを、不活性有機溶媒中、トリフェニルホスフィンお
よびジアルキルアゾジカルボン酸エステルの存在下、酸
化−還元的脱水縮合させることにより得られる。ここで
用いられる式（２）で表される５−ヒドロキシ−１−テ
トラロンは、公知の方法により入手可能な化合物であ
り、例えば１，５−ジヒドロキシナフタレンの還元によ
り容易に得られる。

【０００８】式（４）で表される〔Ｒ〕−グリシドール
は、例えば式（３）で表される〔Ｒ〕−３−クロロ−
１，２−プロパンジオールを不活性有機溶媒中、塩基の
存在下に反応させることにより得ることができる（特開
平２−７３０８２号公報）。この反応において用いられ
る不活性有機溶媒としては、特に限定されないが、エー
テル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ベンゼン、
トルエン等が使用され、好ましくはエーテル、テトラヒ
ドロフランが挙げられる。また、ここで用いられる塩基
としては、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、金属ア
ルコラート、苛性カリウム等が使用され、好ましくは金
属ナトリウム、水素化ナトリウムが挙げられる。反応温
度は適宜選択されるが通常０〜１００℃、好ましくは０
〜３０℃である。また、反応時間は通常１〜２４時間で
ある。反応終了後、反応混合物から〔Ｒ〕−グリシドー
ルを単離・精製するには、通常の有機化合物の単離・精
製において用いられる方法と同様にして行なわれる。例
えば、蒸留あるいはカラムクロマトグラフィーの手段が
例示される。また、反応混合物から〔Ｒ〕−グリシドー
ルを単離・精製することなく反応液をそのまま用いて、
式（２）で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロンと
の反応に供してもよい。

【０００９】このように本発明の〔Ｓ〕−（＋）−５−
（２，３−エポキシプロポキシ）−１−テトラロンは、
式（２）で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロン
と、式（４）で表される〔Ｒ〕−グリシドールとの反応
により得られるが、この反応で用いられる不活性有機溶
媒としては、前記の〔Ｒ〕−グリシドールを得る場合と
同様にエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
ベンゼン、トルエン等が挙げられるが、溶解度の点から
テトラヒドロフランが好ましい。また、ジアルキルアゾ
ジカルボン酸エステルとしては、ＲＯ₂ＣＮ＝ＮＣＯ₂
Ｒで表される化合物であり、但し、Ｒはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル等の炭素数１〜４のアルキ
ル基を意味する。

【００１０】本反応における〔Ｒ〕−グリシドールの使
用量は、５−ヒドロキシ−１−テトラロンに対して通常
１〜１０当量、好ましくは１〜２当量、またトリフェニ
ルホスフィンの使用量は、５−ヒドロキシ−１−テトラ
ロンに対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当
量、ジアルキルアゾジカルボン酸エステルの使用量は、
５−ヒドロキシ−１−テトラロンに対して通常１〜１０
当量、好ましくは１〜２当量である。反応温度は適宜選
択されるが、通常０〜１１０℃、好ましくは１０〜３０
℃である。また、反応時間は通常１〜２４時間である。

【００１１】反応終了後、反応混合物から本発明の
〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−エポキシプロポキシ）
−１−テトラロンを単離・精製するには、通常の有機化
合物の単離・精製において用いられる方法と同様にして
行なわれる。例えば、カラムクロマトグラフィーあるい
は再結晶の手段が例示される。

【００１２】このようにして得られた〔Ｓ〕−（＋）−
５−（２，３−エポキシプロポキシ）−１−テトラロン
は、ｔ−ブチルアミンを極性溶媒中で加熱することによ
って、光学活性なレボブノロールを製造することができ
る。

【００１３】

【実施例】以下、実施例および参考例により本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により
何ら限定されるものではない。実施例１水素化ナトリウム（６０％）２．３ｇをテトラヒドロフ
ラン５０ｍｌに懸濁させ、氷冷下、〔Ｒ〕−３−クロロ
−１，２−プロパンジオール６．５ｇを滴下し、さらに
約３０分間攪拌した。得られた反応液に５−ヒドロキシ
−１−テトラロン５．０ｇを加え、窒素ガス雰囲気下、
氷冷して、別途調製したトリフェニルホスフィン１６．
２ｇ及びジエチルアゾジカルボン酸エステル１０．９ｇ
のトルエン８０ｍｌ混合液を添加し、さらに室温下、約
２４時間攪拌した。反応液を水洗後、苛性ソーダ水にて
洗浄した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ｎ−
ヘプタン＝１／４）により精製して、純粋な目的化合物
である〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−エポキシプロポ
キシ）−１−テトラロン６．４ｇ（収率９５％）を得
た。このものはさらにジエチルエーテルから再結晶して
分析に供した。

【００１４】融点：６７．１℃ 〔α〕²⁵ _D（Ｃ，３．００、メタノール）：＋２４．
８° 元素分析値：理論値（％）：Ｃ 71.54 Ｈ 6.47 実測値（％）：Ｃ 71.70 Ｈ 6.54

【００１５】実施例２５−ヒドロキシ−１−テトラロン１０．０ｇ、〔Ｒ〕−
グリシドール６．９ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌ
に懸濁させ、窒素ガス雰囲気下、氷冷して、別途調製し
たトリフェニルホスフィン２４．３ｇ及びジイソプロピ
ルアゾジカルボン酸エステル１８．９ｇのトルエン１０
０ｍｌ混合液を用いたこと以外は、実施例１と同様にし
て目的化合物である〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−１−テトラロン１２．１ｇ（収率
９０％）を得た。

【００１６】参考例〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−エポキシプロポキシ）
−１−テトラロン１２．１ｇ、ｔ−ブチルアミン２０．
３ｇをイソプロピルアルコール１４０ｍｌに溶解し、４
時間加熱還流した。溶媒及び過剰のｔ−ブチルアミンを
減圧下に留去し、残渣を塩酸エタノール及びイソプロピ
ルエーテルにより結晶化させ、塩酸レボブノロール１
６．４ｇ（収率９０％）を得た。

【００１７】

【発明の効果】本発明の光学活性な〔Ｓ〕−（＋）−５
−（２，３−エポキシプロポキシ）−１−テトラロン
は、光学活性なレボブノロールを高収率に製造できる合
成中間体であり、本発明化合物を利用することによって
工業的に有利に光学活性なレボブノロールを製造でき
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）：【化１】で表される光学活性な〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−
エポキシプロポキシ）−１−テトラロン。
【請求項２】式（２）：【化２】で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロンと、式
（４）：【化３】で表される〔Ｒ〕−グリシドールとを、不活性有機溶媒
中、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカ
ルボン酸エステルの存在下、酸化−還元的脱水縮合させ
ることを特徴とする、式（１）：【化４】で表される光学活性な〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−
エポキシプロポキシ）−１−テトラロンの製造方法。
【請求項３】式（３）：【化５】で表される〔Ｒ〕−３−クロロ−１，２−プロパンジオ
ールを不活性有機溶媒中、塩基の存在下に式（４）：【化６】で表される〔Ｒ〕−グリシドールに変換せしめ、次いで
得られた〔Ｒ〕−グリシドールと、式（２）：【化７】で表される５−ヒドロキシ−１−テトラロンを不活性有
機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジアルキルア
ゾジカルボン酸エステルの存在下、酸化−還元的脱水縮
合させることを特徴とする、式（１）：【化８】で表される光学活性な〔Ｓ〕−（＋）−５−（２，３−
エポキシプロポキシ）−１−テトラロンの製造方法。