JPH05194481A - 抗精神病剤用ベンゾジオキサン誘導体 - Google Patents
抗精神病剤用ベンゾジオキサン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗精神病剤用ベンゾジオキサン誘導体の提
供。 【構成】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は水素、アルキル等であるか、ま
たは一緒になってメチレンジオキシ等；Ｒ3は水素また
はアルキル；ｎは２〜４；Ｒ12はＮＲ4Ｒ5で、Ｒ4およ
びＲ5は水素、アルキル等；Ｒ10は水素またはＲ12と一
緒になって６員環を形成する］で示される化合物。
供。 【構成】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は水素、アルキル等であるか、ま
たは一緒になってメチレンジオキシ等；Ｒ3は水素また
はアルキル；ｎは２〜４；Ｒ12はＮＲ4Ｒ5で、Ｒ4およ
びＲ5は水素、アルキル等；Ｒ10は水素またはＲ12と一
緒になって６員環を形成する］で示される化合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗精神病剤用ベンゾジオ
キサン誘導体に関する。
キサン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】インディアン・ジャーナル・
オブ・ケミストリー（Ｉndian Ｊ.Ｃhem.），セクト
（Ｓect）Ｂ１９８２，２１Ｂ（１０），９１４〜１８
は、強力なＣＮＳ抑制剤、降圧剤、α−アドレノセプタ
ー遮断剤、抗炎症剤および利尿剤活性を有する、一連の
（アミノフェノキシ）（アリールピペラジニル）プロパ
ン類（Ｉ）を開示している。ＲＮＨがｐ−ＮＨ2で、Ｒ1
がｏ−ＭeＯである化合物は強力な神経弛緩薬である。
オブ・ケミストリー（Ｉndian Ｊ.Ｃhem.），セクト
（Ｓect）Ｂ１９８２，２１Ｂ（１０），９１４〜１８
は、強力なＣＮＳ抑制剤、降圧剤、α−アドレノセプタ
ー遮断剤、抗炎症剤および利尿剤活性を有する、一連の
（アミノフェノキシ）（アリールピペラジニル）プロパ
ン類（Ｉ）を開示している。ＲＮＨがｐ−ＮＨ2で、Ｒ1
がｏ−ＭeＯである化合物は強力な神経弛緩薬である。
【０００３】
【化５】
【０００４】特開昭５７−１４２９７２号公報および仏
国ＦＲ２４７７５４２号は、抗ヒスタミン剤、抗−攻撃
性剤およびアドレナリン拮抗剤用で、中枢神経系の薬剤
として有用な式（ＩＩ）で示される化合物を記載してい
る。Ｒは水素、アルキル、フェニルアルキル、アルケニ
ル、アルキニルで、ＺはＮ−フェニルイミノ、（非）置
換ベンジリデンで、ｎは０または１で、Ｚ1はアルキレ
ンであってＺ2はＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、（非）置換ビニ
レンまたはエチレンである。
国ＦＲ２４７７５４２号は、抗ヒスタミン剤、抗−攻撃
性剤およびアドレナリン拮抗剤用で、中枢神経系の薬剤
として有用な式（ＩＩ）で示される化合物を記載してい
る。Ｒは水素、アルキル、フェニルアルキル、アルケニ
ル、アルキニルで、ＺはＮ−フェニルイミノ、（非）置
換ベンジリデンで、ｎは０または１で、Ｚ1はアルキレ
ンであってＺ2はＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、（非）置換ビニ
レンまたはエチレンである。
【０００５】
【化６】
【０００６】欧州特許出願ＥＰ１７０２１３号は抗不安
剤および抗高血圧剤用の一連のベンゾジオキサンメタン
アミンのグルタルイミド誘導体を開示している。フォザ
ード（Ｆozard）らは、ブリティッシュ・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー（Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.）９０，
２７３頁（１９８７）において、５−ＨＴ1A受容体に対
して選択的かつ立体特異的な［（−）−ＭＤＬ７２８３
２は５−ＨＴ1A受容体部位で右旋性異性体の３２倍結合
する］リガンドとして８−［４−（１，４−ベンゾジオ
キサン−２−イルメチルアミノ）ブチル］−８−アザス
ピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン（ＭＤＬ７２８
３２）を開示している。
剤および抗高血圧剤用の一連のベンゾジオキサンメタン
アミンのグルタルイミド誘導体を開示している。フォザ
ード（Ｆozard）らは、ブリティッシュ・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー（Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.）９０，
２７３頁（１９８７）において、５−ＨＴ1A受容体に対
して選択的かつ立体特異的な［（−）−ＭＤＬ７２８３
２は５−ＨＴ1A受容体部位で右旋性異性体の３２倍結合
する］リガンドとして８−［４−（１，４−ベンゾジオ
キサン−２−イルメチルアミノ）ブチル］−８−アザス
ピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン（ＭＤＬ７２８
３２）を開示している。
【０００７】
【化７】
【０００８】欧州特許ＥＰ２３６９３０号は、不安緩解
剤および抗高血圧剤として有用な一連の２−置換−アル
キル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン １，
１−ジオキシド誘導体を開示している。とりわけ、２−
（４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキソ−
２−イル）メチルアミノ）ブチル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−オン １，１−ジオキシド
を請求している。
剤および抗高血圧剤として有用な一連の２−置換−アル
キル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン １，
１−ジオキシド誘導体を開示している。とりわけ、２−
（４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキソ−
２−イル）メチルアミノ）ブチル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−オン １，１−ジオキシド
を請求している。
【０００９】
【化８】
【００１０】オランダ国（Ｎeth）第６４０７０１２号
は、鎮静剤、催眠剤および降圧剤である式（ＩＩＩ）
（ここに、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は水素、ハロゲン、炭素数
１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のＯ−アルキル、
およびｎは２〜６の整数である）の化合物を請求してい
る。これらの構造式のうち好ましいものは、Ｒ1および
Ｒ2が酸素含有置換基である化合物である。特開昭５８
−２１９１１４号公報は、フェノキシ基の２個の酸素置
換基がメチレン、エチレンまたはプロピレン橋によって
連結されている類似化合物を請求している。
は、鎮静剤、催眠剤および降圧剤である式（ＩＩＩ）
（ここに、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は水素、ハロゲン、炭素数
１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のＯ−アルキル、
およびｎは２〜６の整数である）の化合物を請求してい
る。これらの構造式のうち好ましいものは、Ｒ1および
Ｒ2が酸素含有置換基である化合物である。特開昭５８
−２１９１１４号公報は、フェノキシ基の２個の酸素置
換基がメチレン、エチレンまたはプロピレン橋によって
連結されている類似化合物を請求している。
【００１１】
【化９】
【００１２】欧州特許出願ＥＰ１７５５４１は、抗精神
病剤および不安緩解剤として有用な一連のアミノアルコ
キシベンゾピラノン（ＩＶ）（ここに、Ｒ1はアリール
またはヘテロアリール ピペラジニルまたはピペリジニ
ル、Ｒは水素、低級アルキル、トリフルオロメチルまた
は低級アルコキシおよびｎは２〜５の整数である）を開
示している。
病剤および不安緩解剤として有用な一連のアミノアルコ
キシベンゾピラノン（ＩＶ）（ここに、Ｒ1はアリール
またはヘテロアリール ピペラジニルまたはピペリジニ
ル、Ｒは水素、低級アルキル、トリフルオロメチルまた
は低級アルコキシおよびｎは２〜５の整数である）を開
示している。
【００１３】
【化１０】
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【化１１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、炭素数１〜
６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜
１２のアラルコキシ、炭素数２〜６のアルカノイルオキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、各アルキル基が１
〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルア
ミノ、炭素数２〜６のアルカンアミドまたはスルホンア
ミドであるか、またはＲ1およびＲ2が一緒になってメチ
レンジオキシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオ
キシを形成し；Ｒ3は水素または炭素数１〜６のアルキ
ル；ｎは２、３または４のうちの１つの整数；Ｒ12はＮ
Ｒ4Ｒ5で、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、炭素数１
〜６のアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキル、炭素
数２〜６のアルカノイル、炭素数７〜１２のアロイル、
炭素数１〜６のアルキルスルホニルまたは炭素数６〜１
０のアリールスルホニルであるか、またはＲ4およびＲ5
は一緒になって３〜７員のポリメチレン環を形成し；Ｒ
10は水素であるか、またはＲ12と一緒になって、Ｒ10と
Ｒ12が式：
６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜
１２のアラルコキシ、炭素数２〜６のアルカノイルオキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、各アルキル基が１
〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルア
ミノ、炭素数２〜６のアルカンアミドまたはスルホンア
ミドであるか、またはＲ1およびＲ2が一緒になってメチ
レンジオキシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオ
キシを形成し；Ｒ3は水素または炭素数１〜６のアルキ
ル；ｎは２、３または４のうちの１つの整数；Ｒ12はＮ
Ｒ4Ｒ5で、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、炭素数１
〜６のアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキル、炭素
数２〜６のアルカノイル、炭素数７〜１２のアロイル、
炭素数１〜６のアルキルスルホニルまたは炭素数６〜１
０のアリールスルホニルであるか、またはＲ4およびＲ5
は一緒になって３〜７員のポリメチレン環を形成し；Ｒ
10は水素であるか、またはＲ12と一緒になって、Ｒ10と
Ｒ12が式：
【化１２】 （式中、Ｘは酸素またはＮＲ8、ここにＲ8は水素または
炭素数１〜６のアルキルを意味する）で示される６員環
を完成する］で示される化合物またはその医薬上許容さ
れる塩である一群の新規な抗精神病剤を提供する。
炭素数１〜６のアルキルを意味する）で示される６員環
を完成する］で示される化合物またはその医薬上許容さ
れる塩である一群の新規な抗精神病剤を提供する。
【００１５】式：
【化１３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、炭素数１〜
６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜
１２のアラルコキシ、炭素数２〜６のアルカノイルオキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、各アルキル基が１
〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルア
ミノ、炭素数２〜６のアルカンアミドまたはスルホンア
ミドであるか、またはＲ1およびＲ2が一緒になってメチ
レンジオキシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオ
キシを形成し；Ｒ3は水素または炭素数１〜６のアルキ
ル；ｎは２、３または４のうちの１つの整数；Ｒ4およ
びＲ5は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、
炭素数４〜７のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルカ
ノイル、炭素数７〜１２のアロイル、炭素数１〜６のア
ルキルスルホニルまたは炭素数６〜１０のアリールスル
ホニルであるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって３
〜７員のポリメチレン環を形成する］で示される化合物
またはその医薬上許容される塩は、前記の一群の化合物
の範囲内である。
６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜
１２のアラルコキシ、炭素数２〜６のアルカノイルオキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、各アルキル基が１
〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルア
ミノ、炭素数２〜６のアルカンアミドまたはスルホンア
ミドであるか、またはＲ1およびＲ2が一緒になってメチ
レンジオキシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオ
キシを形成し；Ｒ3は水素または炭素数１〜６のアルキ
ル；ｎは２、３または４のうちの１つの整数；Ｒ4およ
びＲ5は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、
炭素数４〜７のシクロアルキル、炭素数２〜６のアルカ
ノイル、炭素数７〜１２のアロイル、炭素数１〜６のア
ルキルスルホニルまたは炭素数６〜１０のアリールスル
ホニルであるか、またはＲ4およびＲ5は一緒になって３
〜７員のポリメチレン環を形成する］で示される化合物
またはその医薬上許容される塩は、前記の一群の化合物
の範囲内である。
【００１６】これらの化合物のうち、好ましいものは、
Ｒ1およびＲ2が水素、水素、フルオロ、ヒドロキシ、炭
素数１〜６のアルコキシまたは炭素数２〜６のアルカノ
イルオキシであるか、または一緒になってメチレンジオ
キシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシ環を
形成し、Ｒ4およびＲ5が水素または炭素数１〜６のアル
キルであり、ｎおよびＲ3は前記と同じであって、酸素
のアニリノ基に対する関係はメタ位にある化合物であ
る。
Ｒ1およびＲ2が水素、水素、フルオロ、ヒドロキシ、炭
素数１〜６のアルコキシまたは炭素数２〜６のアルカノ
イルオキシであるか、または一緒になってメチレンジオ
キシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシ環を
形成し、Ｒ4およびＲ5が水素または炭素数１〜６のアル
キルであり、ｎおよびＲ3は前記と同じであって、酸素
のアニリノ基に対する関係はメタ位にある化合物であ
る。
【００１７】加えて、本発明の化合物は、式：
【化１４】 ［式中、点線は、所望により、不飽和であり；Ｒ1およ
びＲ2は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、
炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜１２のアラルコ
キシ、炭素数２〜６のアルカノイルオキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素
原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ、炭素数
２〜６のアルカンアミドまたはスルホンアミドである
か、またはＲ1およびＲ2が一緒になってメチレンジオキ
シ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシであ
り；Ｒ3は水素または炭素数１〜６のアルキル；ｎは
２、３または４のうちの１つの整数；Ｘは酸素またはＮ
Ｒ8、ここにＲ8は水素または炭素数１〜６のアルキルを
意味する］で示される化合物またはその医薬上許容され
る塩を包含する。
びＲ2は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、
炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜１２のアラルコ
キシ、炭素数２〜６のアルカノイルオキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素
原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ、炭素数
２〜６のアルカンアミドまたはスルホンアミドである
か、またはＲ1およびＲ2が一緒になってメチレンジオキ
シ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシであ
り；Ｒ3は水素または炭素数１〜６のアルキル；ｎは
２、３または４のうちの１つの整数；Ｘは酸素またはＮ
Ｒ8、ここにＲ8は水素または炭素数１〜６のアルキルを
意味する］で示される化合物またはその医薬上許容され
る塩を包含する。
【００１８】これらの化合物のうち、好ましいものは、
Ｒ1およびＲ2が、独立して、フルオロ、水素、ヒドロキ
シ、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数２〜６のア
ルカノイルオキシであるか、または一緒になってメチレ
ンジオキシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキ
シ環を形成し、ｎ、ＸおよびＲ3は前記と同じであっ
て、酸素のクマリン（Ｘ＝Ｏ）またはカルボスチリル
（Ｘ＝ＮＲ8）基に対する関係が７−位にある化合物で
ある。
Ｒ1およびＲ2が、独立して、フルオロ、水素、ヒドロキ
シ、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数２〜６のア
ルカノイルオキシであるか、または一緒になってメチレ
ンジオキシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキ
シ環を形成し、ｎ、ＸおよびＲ3は前記と同じであっ
て、酸素のクマリン（Ｘ＝Ｏ）またはカルボスチリル
（Ｘ＝ＮＲ8）基に対する関係が７−位にある化合物で
ある。
【００１９】最も好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ2がベ
ンゾジオキサンの６および／または７位に位置し、前記
のように水素、フルオロ、ヒドロキシ、炭素数１〜４の
アルコキシまたは炭素数２〜４のアルカノイルオキシで
あるか、または一緒になってＲ1およびＲ2がメチレンジ
オキシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシ環
を形成し；Ｒ3が水素または炭素数１〜４のアルキル；
ｎが３；Ｒ12がＮＲ4Ｒ5で、Ｒ10が水素である場合、Ｒ
4およびＲ5が水素で、酸素のアニリノ基に対する関係は
メタ位にあり、Ｒ10およびＲ12が一緒になると、Ｘは酸
素で、酸素のクマリン基に対する関係は７位であって、
点線は不飽和を示す実線と置き換えられているものであ
る。本発明のすべての化合物において、ベンゾジオキサ
ンメタンアミンはＳ−配置であることが好ましい。本明
細書の全体を通して、ベンゾジオキサンメタンアミンの
絶対配置は示されていないが、本発明の生成物の名称
は、ＲおよびＳ異性体ならびにＲとＳ異性体の混合物を
包含する意図である。
ンゾジオキサンの６および／または７位に位置し、前記
のように水素、フルオロ、ヒドロキシ、炭素数１〜４の
アルコキシまたは炭素数２〜４のアルカノイルオキシで
あるか、または一緒になってＲ1およびＲ2がメチレンジ
オキシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシ環
を形成し；Ｒ3が水素または炭素数１〜４のアルキル；
ｎが３；Ｒ12がＮＲ4Ｒ5で、Ｒ10が水素である場合、Ｒ
4およびＲ5が水素で、酸素のアニリノ基に対する関係は
メタ位にあり、Ｒ10およびＲ12が一緒になると、Ｘは酸
素で、酸素のクマリン基に対する関係は７位であって、
点線は不飽和を示す実線と置き換えられているものであ
る。本発明のすべての化合物において、ベンゾジオキサ
ンメタンアミンはＳ−配置であることが好ましい。本明
細書の全体を通して、ベンゾジオキサンメタンアミンの
絶対配置は示されていないが、本発明の生成物の名称
は、ＲおよびＳ異性体ならびにＲとＳ異性体の混合物を
包含する意図である。
【００２０】医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン
酸および同様に公知の許容される酸等のかかる有機およ
び無機酸から誘導される塩である。
ン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン
酸および同様に公知の許容される酸等のかかる有機およ
び無機酸から誘導される塩である。
【００２１】本発明の化合物は常法に従って製造され
る。例えば、適宜置換したベンゾジオキサンメタンアミ
ンを、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような酸スカベンジャーの存在下
で適当なニトロフェノキシアルキルハライドと合し、８
０〜１００℃にて２４時間加熱し、つづいてパラジウム
／炭素にてニトロ基を水素で還元する（１）。別法とし
て、ベンゾジオキサンメチルハライドまたはトシレート
を、同様な条件下で適当なアミノアルコキシニトロベン
ゼンと合し、長期間加熱し、つづいてパラジウム／炭素
にて水素で還元してもよい（２）。また、アミン成分を
適当に置換したアルデヒドおよび水素化シアノホウ素ナ
トリウムのような還元剤または適当な酸塩化物と合し、
つづいてボラン／ＴＨＦのような試薬でアミドを還元す
ることもできる。アニリノ窒素は常法によりアルキル
化、アシル化またはアルキル−もしくはアリール−スル
ホニル化することができる；しかしながら、ある場合に
は、ニトロ基還元に先立ってベンゾジオキサンメタンア
ミンを保護することが望ましい。
る。例えば、適宜置換したベンゾジオキサンメタンアミ
ンを、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような酸スカベンジャーの存在下
で適当なニトロフェノキシアルキルハライドと合し、８
０〜１００℃にて２４時間加熱し、つづいてパラジウム
／炭素にてニトロ基を水素で還元する（１）。別法とし
て、ベンゾジオキサンメチルハライドまたはトシレート
を、同様な条件下で適当なアミノアルコキシニトロベン
ゼンと合し、長期間加熱し、つづいてパラジウム／炭素
にて水素で還元してもよい（２）。また、アミン成分を
適当に置換したアルデヒドおよび水素化シアノホウ素ナ
トリウムのような還元剤または適当な酸塩化物と合し、
つづいてボラン／ＴＨＦのような試薬でアミドを還元す
ることもできる。アニリノ窒素は常法によりアルキル
化、アシル化またはアルキル−もしくはアリール−スル
ホニル化することができる；しかしながら、ある場合に
は、ニトロ基還元に先立ってベンゾジオキサンメタンア
ミンを保護することが望ましい。
【００２２】
【化１５】
【００２３】前記の方法に適しているニトロフェノキシ
アルキルハライドは公知化合物であり；アミノアルコキ
シニトロベンゼンは前記のごとく該化合物から容易に製
造することができる。
アルキルハライドは公知化合物であり；アミノアルコキ
シニトロベンゼンは前記のごとく該化合物から容易に製
造することができる。
【００２４】適宜置換したベンゾジオキサンメタンアミ
ンを、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような酸スカベンジャーの存在下
で適当なアルキルハライドと合し、８０〜１００℃にて
２４時間加熱する（３）。また、ベンゾジオキサンメチ
ルハライドまたはトシレートを、同様の条件下で適当な
アミノアルコキシクマリンまたはアミノアルコキシカル
ボスチリルと合し、長期間加熱してもよい（４）。さら
に、アミン成分を適当に置換したアルデヒドおよび水素
化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤と、または適
当な酸塩化物と合し、つづいてボラン／ＴＨＦのような
試薬を用いて還元してもよい。
ンを、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、ジイソプ
ロピルエチルアミンのような酸スカベンジャーの存在下
で適当なアルキルハライドと合し、８０〜１００℃にて
２４時間加熱する（３）。また、ベンゾジオキサンメチ
ルハライドまたはトシレートを、同様の条件下で適当な
アミノアルコキシクマリンまたはアミノアルコキシカル
ボスチリルと合し、長期間加熱してもよい（４）。さら
に、アミン成分を適当に置換したアルデヒドおよび水素
化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤と、または適
当な酸塩化物と合し、つづいてボラン／ＴＨＦのような
試薬を用いて還元してもよい。
【００２５】
【化１６】
【００２６】前記の方法に適しているハロアルコキシク
マリンおよびカルボスチリルは公知化合物であり、アミ
ノアルコキシクマリンおよびカルボスチリルは前記のご
とく該化合物から容易に製造することができる。
マリンおよびカルボスチリルは公知化合物であり、アミ
ノアルコキシクマリンおよびカルボスチリルは前記のご
とく該化合物から容易に製造することができる。
【００２７】さらに、当業者であれば、アルデヒドおよ
びカルボン酸塩化物を容易に製造することができる。ベ
ンゾジオキサンメタンアミンそれ自身は公知化合物であ
るか、または以下に示す方法により適当なサリチルアル
デヒドから容易に誘導することができる。該ベンゾジオ
キサンメタンアミンは、常法によりそのエナンチオマー
に分割するか、または好ましくは、以下の方法におい
て、エピクロロヒドリンの代わりに（２Ｒ）−（−）グ
リシジル ３−ニトロベンゼンスルホネート（Ｓベンゾ
ジオキサンメタンアミンの場合）または（２Ｓ）−
（＋）グリシジル ３−ニトロベンゼンスルホネート
（Ｒエナンチオマーの場合）を用いて直接製造してもよ
い。
びカルボン酸塩化物を容易に製造することができる。ベ
ンゾジオキサンメタンアミンそれ自身は公知化合物であ
るか、または以下に示す方法により適当なサリチルアル
デヒドから容易に誘導することができる。該ベンゾジオ
キサンメタンアミンは、常法によりそのエナンチオマー
に分割するか、または好ましくは、以下の方法におい
て、エピクロロヒドリンの代わりに（２Ｒ）−（−）グ
リシジル ３−ニトロベンゼンスルホネート（Ｓベンゾ
ジオキサンメタンアミンの場合）または（２Ｓ）−
（＋）グリシジル ３−ニトロベンゼンスルホネート
（Ｒエナンチオマーの場合）を用いて直接製造してもよ
い。
【００２８】
【化１７】
【００２９】本発明の化合物はドーパミン自己受容体作
動剤であり、すなわち、神経伝達物質であるドーパミン
の合成および放出の調節に供している。したがって、該
化合物は、精神分裂症、パーキンソン病（Ｐarkinson'
disease）およびトゥレット症候群（Ｔourette's syndr
ome）のようなドーパミン作用系の障害の治療に有用で
ある。かかる薬剤は、シナプス後部のドーパミンＤ2受
容体の部分作動剤であり、その結果、薬常用癖の治療に
おいて有用である。さらに、本発明のある種の化合物
は、セロトニン５−ＨＴ1A受容体と高親和力を有し、そ
の結果、セロトニン作用剤であるブスピロン（buspiron
e）と同様、鬱病、不安症、睡眠および食事障害、性的
機能障害等の種々の中枢神経障害の治療用の抗抑制剤お
よび不安緩解剤として有用である。
動剤であり、すなわち、神経伝達物質であるドーパミン
の合成および放出の調節に供している。したがって、該
化合物は、精神分裂症、パーキンソン病（Ｐarkinson'
disease）およびトゥレット症候群（Ｔourette's syndr
ome）のようなドーパミン作用系の障害の治療に有用で
ある。かかる薬剤は、シナプス後部のドーパミンＤ2受
容体の部分作動剤であり、その結果、薬常用癖の治療に
おいて有用である。さらに、本発明のある種の化合物
は、セロトニン５−ＨＴ1A受容体と高親和力を有し、そ
の結果、セロトニン作用剤であるブスピロン（buspiron
e）と同様、鬱病、不安症、睡眠および食事障害、性的
機能障害等の種々の中枢神経障害の治療用の抗抑制剤お
よび不安緩解剤として有用である。
【００３０】ドーパミンの合成における本発明の化合物
の効果は、ウォルターズおよびロス（ＷaltersおよびＲ
oth）のノーニン−シュミーデベルグズ・アーカイブス
・オブ・ファーマコロジー（Ｎaunyn−Ｓchmiedeberg's
Ａrch．Ｐharmacol.）２９６：５−１４，１９７６の
方法によって確立され、その方法では、γ−ブチロラク
トン（ＧＢＬ；７５０ｍｇ／ｋｇ、ドーパミン作用性衝
撃フローを抑制するのに腹腔内投与）を投与する１０分
前に、ＮＳＤ−１０１５（１００ｍｇ／ｋｇ、ドーパの
ドーパミンへの変換を阻止するのに腹腔内投与）の２０
分前に、ラット（雄のスプラギュー・ダウレイ（Ｓprag
ue−Ｄawley），チャールス・リバー（Ｃharles Ｒive
r），２００〜３５０ｇ）にビヒクルまたは試験化合物
を投与した。ＮＳＤ−１０１５投与の３０分後、すべて
のラットを殺し、分析用に核アカンベンス（nucleus ac
cumbens）および線条を取り除いた。組織を過塩素酸で
抽出した後、抽出物をアルミナカラム上に置き、ドーパ
および他のカテコールを収集して濃縮した。この溶出物
を、ついで電気化学検出法を用いるＨＰＬＣ分析に付
し、存するドーパ濃度を定量した。前記の条件下でドー
パミン自己受容体作動剤はドーパ蓄積を抑制する。本発
明の代表的化合物でのこの試験の結果を、辺縁系（Ｌ）
または線条系（Ｓ）脳組織のいずれかにおける１０ｍｇ
／ｋｇ，ｓｃでのドーパ蓄積の％抑制として以下に報告
する。
の効果は、ウォルターズおよびロス（ＷaltersおよびＲ
oth）のノーニン−シュミーデベルグズ・アーカイブス
・オブ・ファーマコロジー（Ｎaunyn−Ｓchmiedeberg's
Ａrch．Ｐharmacol.）２９６：５−１４，１９７６の
方法によって確立され、その方法では、γ−ブチロラク
トン（ＧＢＬ；７５０ｍｇ／ｋｇ、ドーパミン作用性衝
撃フローを抑制するのに腹腔内投与）を投与する１０分
前に、ＮＳＤ−１０１５（１００ｍｇ／ｋｇ、ドーパの
ドーパミンへの変換を阻止するのに腹腔内投与）の２０
分前に、ラット（雄のスプラギュー・ダウレイ（Ｓprag
ue−Ｄawley），チャールス・リバー（Ｃharles Ｒive
r），２００〜３５０ｇ）にビヒクルまたは試験化合物
を投与した。ＮＳＤ−１０１５投与の３０分後、すべて
のラットを殺し、分析用に核アカンベンス（nucleus ac
cumbens）および線条を取り除いた。組織を過塩素酸で
抽出した後、抽出物をアルミナカラム上に置き、ドーパ
および他のカテコールを収集して濃縮した。この溶出物
を、ついで電気化学検出法を用いるＨＰＬＣ分析に付
し、存するドーパ濃度を定量した。前記の条件下でドー
パミン自己受容体作動剤はドーパ蓄積を抑制する。本発
明の代表的化合物でのこの試験の結果を、辺縁系（Ｌ）
または線条系（Ｓ）脳組織のいずれかにおける１０ｍｇ
／ｋｇ，ｓｃでのドーパ蓄積の％抑制として以下に報告
する。
【００３１】さらに、本発明の化合物の抗精神病活性
は、マーチンおよびベンデンスキー（Ｍartin およびＢ
endensky）のジャーナル・オブ・ファーマコロジー・ア
ンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス
（Ｊ．Ｐharmacol．Ｅxp．Ｔherap.）２２９：７０６−
７１１，１９８４に記載の方法に従って、該化合物のマ
ウス運動活性減少能を測定することにより確立された。
その方法においては、マウス（雄のＣＦ−１，チャール
ス・リバー（Ｃharles Ｒiver），２０−３０ｇ）にビ
ヒクルまたは種々の用量の各薬剤を注射し、暗室に設置
した自動赤外線活性モニター（オムニテック（Ｏmnitec
h）−８×８インチの開放的視野）を用いて、行動活性
を３０分間測定した。ＥＤ50は、逆推定での非線状回帰
分析を用い、投与後１０分から２０分に収集した水平活
性度数（horizontal activity count）より算定した。
本発明の化合物でのこの試験の結果を以下に報告する。
は、マーチンおよびベンデンスキー（Ｍartin およびＢ
endensky）のジャーナル・オブ・ファーマコロジー・ア
ンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス
（Ｊ．Ｐharmacol．Ｅxp．Ｔherap.）２２９：７０６−
７１１，１９８４に記載の方法に従って、該化合物のマ
ウス運動活性減少能を測定することにより確立された。
その方法においては、マウス（雄のＣＦ−１，チャール
ス・リバー（Ｃharles Ｒiver），２０−３０ｇ）にビ
ヒクルまたは種々の用量の各薬剤を注射し、暗室に設置
した自動赤外線活性モニター（オムニテック（Ｏmnitec
h）−８×８インチの開放的視野）を用いて、行動活性
を３０分間測定した。ＥＤ50は、逆推定での非線状回帰
分析を用い、投与後１０分から２０分に収集した水平活
性度数（horizontal activity count）より算定した。
本発明の化合物でのこの試験の結果を以下に報告する。
【００３２】ドーパミンＤ2受容体に対する親和力は、
フィールズ（Ｆields）らのブレイン・リサーチ（Ｂrai
n Ｒes.），１３６，５７８（１９７７）およびヤマム
ラ（Ｙamamura）ら，編，ニューロトランスミッター・
レセプター・バインディング（Ｎeurotransmitter Ｒec
eptor Ｂinding），ラベン・プレス（Ｒaven Ｐres
s），Ｎ.Ｙ.（１９７８）の標準実験的試験方法で確立
されており、それは、均質化した辺縁系脳組織を3Ｈ−
スピロペリドールおよび種々の濃度の試験化合物と一緒
にインキュベートし、濾過し、洗浄し、ヒドロフルオル
・シンチレーション・カクテル（Ｈydrofluor scintill
ation cocktail）（ナショナル・ダイアグノスティック
ス）（Ｎational Ｄiagnostics）と一緒に振盪し、パッ
カード（Ｐackard）４６０ＣＤシンチレーション・カウ
ンターで計数する方法である。さらに、本発明の代表的
化合物でのこの試験の結果を以下に挙げる。
フィールズ（Ｆields）らのブレイン・リサーチ（Ｂrai
n Ｒes.），１３６，５７８（１９７７）およびヤマム
ラ（Ｙamamura）ら，編，ニューロトランスミッター・
レセプター・バインディング（Ｎeurotransmitter Ｒec
eptor Ｂinding），ラベン・プレス（Ｒaven Ｐres
s），Ｎ.Ｙ.（１９７８）の標準実験的試験方法で確立
されており、それは、均質化した辺縁系脳組織を3Ｈ−
スピロペリドールおよび種々の濃度の試験化合物と一緒
にインキュベートし、濾過し、洗浄し、ヒドロフルオル
・シンチレーション・カクテル（Ｈydrofluor scintill
ation cocktail）（ナショナル・ダイアグノスティック
ス）（Ｎational Ｄiagnostics）と一緒に振盪し、パッ
カード（Ｐackard）４６０ＣＤシンチレーション・カウ
ンターで計数する方法である。さらに、本発明の代表的
化合物でのこの試験の結果を以下に挙げる。
【００３３】セロトニン５−ＨＴ1A受容体に対する親和
力は、ホール（Ｈall）らのジャーナル・オブ・ニュー
ロケミストリー（Ｊ．Ｎeurochem.），４４，１６８５
（１９８５）の方法に従って、本発明の化合物の
［3Ｈ］８−ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリ
ン）を５−ＨＴ1Aセロトニン受容体から外す能力を試験
することにより確立された。この方法は、本発明の化合
物のこの特性が、ブスピロン（buspirone）、すなわ
ち、不安緩解活性についての標準体であって、本発明の
化合物と同様、５−ＨＴ1Aセロトニン受容体亜類型に対
して強力な親和力を示す化合物の特性と類似することを
明らかにするのに用いられる。ブスピロンの不安緩解活
性は、少なくともいくらかは、その５−ＨＴ1A受容体親
和力によると考えられている（バンダー・マクレン（Ｖ
ander Ｍaclen）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー（Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol.）１９８
６，１２９（１−２）１３３−１３０）。
力は、ホール（Ｈall）らのジャーナル・オブ・ニュー
ロケミストリー（Ｊ．Ｎeurochem.），４４，１６８５
（１９８５）の方法に従って、本発明の化合物の
［3Ｈ］８−ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリ
ン）を５−ＨＴ1Aセロトニン受容体から外す能力を試験
することにより確立された。この方法は、本発明の化合
物のこの特性が、ブスピロン（buspirone）、すなわ
ち、不安緩解活性についての標準体であって、本発明の
化合物と同様、５−ＨＴ1Aセロトニン受容体亜類型に対
して強力な親和力を示す化合物の特性と類似することを
明らかにするのに用いられる。ブスピロンの不安緩解活
性は、少なくともいくらかは、その５−ＨＴ1A受容体親
和力によると考えられている（バンダー・マクレン（Ｖ
ander Ｍaclen）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー（Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol.）１９８
６，１２９（１−２）１３３−１３０）。
【００３４】前記の４つの段落に記載した標準実験的試
験方法の結果は以下のとおりであった：
験方法の結果は以下のとおりであった：
【００３５】
【表１】 化合物 ドーパ蓄積 運動低下 受容体親和力 （％抑制＠ (ＥＤ50mg/kg,ip) （ＩＣ50(ｎＭ）または 10mg/kg,sc） ％＠（）μＭ） Ｄ2 ５−ＨＴ1A 実施例１ 33(L)/46(S) 0.38 525ｎＭ 4ｎＭ 実施例２ -22(L) 実施例３ 64(L)/66(S) 0.16/0.15 51ｎＭ 8ｎＭ 実施例４ 70(L)/71(S) 0.08 50/45ｎＭ 15ｎＭ 実施例５ 31(L)/30(S) 実施例６ 23(L)/30(S) 実施例７ 27(L)/19(S) 1.34 70％(1.0) 72ｎＭ 実施例８ 42.9(L) 48％(1.0) 16ｎＭ 実施例９ 0.19 100％(0.1) 実施例１０ 70.9(L) 1.8 1621ｎＭ 117ｎＭ 実施例１１ 13.0(L) 実施例１２ 17.4(L) 100％(0.1) 実施例１３ 9.1(L) 89％(0.1) 実施例１４ 53.7(L) 10.5(sc) 22％(0.1) 実施例１５ 7.6(L) 0％(1.0) 20％(0.1) 実施例１６ 59.9(L) 1.4 387ｎＭ 12ｎＭ 実施例１７ 28(L) 25％(1.0) 92％(0.1) 実施例１８ 10.6(L) 45％(0.1) 実施例１９ 11.5(L) 85％(1.0) 82％（０．
１） 実施例２０ ３９（Ｌ）／１（Ｓ） 0.58 112ｎＭ
0.5ｎＭ 実施例２１ -12(L) 実施例２３ 20(L) 実施例２４ 60(L)/18(S) 1.62/2.04 337/730ｎＭ 112ｎＭ 実施例２５ 76(L)/73(S) 0.19 100％(1.0) 6ｎＭ 実施例２６ 1.5(L)/51.3(S) 実施例２７ 50(L) 3.5 104ｎＭ 実施例２８ 21.7(L) 1.6 66％(1.0) 実施例２９ 24.0 実施例３０ 37.7(L) 2.8 78％(0.1) 実施例３１ 61.6(L) 1.6 82ｎＭ 実施例３２ 6.9(L)/18(L) 100％(0.1) 実施例３３ 19.5 66％(0.1) 実施例３４ 9.2 23％(0.1) 実施例３５ 25.9(L) 55％(0.1) 実施例３６ 7.3(L) 35％(1.0) 実施例３７ 9.4(L) 61％(1.0) 96％(0.1) 実施例３８ 23(L) 21％(1.0) 67％(0.1) 実施例３９ 25(L) 92％(1.0) 95％(0.1) 実施例４０ 48(L) 1.8 81％(1.0) 実施例４１ 6(L) 897ｎＭ 94％(0.1)
１） 実施例２０ ３９（Ｌ）／１（Ｓ） 0.58 112ｎＭ
0.5ｎＭ 実施例２１ -12(L) 実施例２３ 20(L) 実施例２４ 60(L)/18(S) 1.62/2.04 337/730ｎＭ 112ｎＭ 実施例２５ 76(L)/73(S) 0.19 100％(1.0) 6ｎＭ 実施例２６ 1.5(L)/51.3(S) 実施例２７ 50(L) 3.5 104ｎＭ 実施例２８ 21.7(L) 1.6 66％(1.0) 実施例２９ 24.0 実施例３０ 37.7(L) 2.8 78％(0.1) 実施例３１ 61.6(L) 1.6 82ｎＭ 実施例３２ 6.9(L)/18(L) 100％(0.1) 実施例３３ 19.5 66％(0.1) 実施例３４ 9.2 23％(0.1) 実施例３５ 25.9(L) 55％(0.1) 実施例３６ 7.3(L) 35％(1.0) 実施例３７ 9.4(L) 61％(1.0) 96％(0.1) 実施例３８ 23(L) 21％(1.0) 67％(0.1) 実施例３９ 25(L) 92％(1.0) 95％(0.1) 実施例４０ 48(L) 1.8 81％(1.0) 実施例４１ 6(L) 897ｎＭ 94％(0.1)
【００３６】かくして、本発明の化合物は、神経伝達物
質であるドーパミンの合成において著しい効果を有し、
したがって、精神分裂症、パーキンソン病、トゥレット
症候群および薬常用癖のようなドーパミン作用障害の治
療に有用である。実施例２および実施例２１の５−メト
キシ含有化合物はドーパのドーパミンへの変換を抑制し
ないことに留意すべきである。効果として、これらの化
合物は不活性である。しかしながら、該化合物は、実施
例６の生成物で示されるように、ドーパ変換の活性抑制
剤である、対応する５−ヒドロキシ誘導体に代謝する。
すなわち、実施例２および２１の生成物は、対応する５
−ヒドロキシ類似体のプロドラッグである。さらに、あ
る種の化合物は、セトロニン５−ＨＴ1Aおよびドーパミ
ンＤ2受容体亜類型の両方に対して強い親和力を示し、
したがって抗精神病剤、抗鬱病剤および不安緩解剤での
治療に敏感に反応する多−ＣＮＳ疾患の治療において有
用である。本発明の化合物は、それ自体、必要とする患
者に経口または非経口投与することによって不安症、鬱
病および種々の精神病の徴候を緩和するのに有用であ
る。
質であるドーパミンの合成において著しい効果を有し、
したがって、精神分裂症、パーキンソン病、トゥレット
症候群および薬常用癖のようなドーパミン作用障害の治
療に有用である。実施例２および実施例２１の５−メト
キシ含有化合物はドーパのドーパミンへの変換を抑制し
ないことに留意すべきである。効果として、これらの化
合物は不活性である。しかしながら、該化合物は、実施
例６の生成物で示されるように、ドーパ変換の活性抑制
剤である、対応する５−ヒドロキシ誘導体に代謝する。
すなわち、実施例２および２１の生成物は、対応する５
−ヒドロキシ類似体のプロドラッグである。さらに、あ
る種の化合物は、セトロニン５−ＨＴ1Aおよびドーパミ
ンＤ2受容体亜類型の両方に対して強い親和力を示し、
したがって抗精神病剤、抗鬱病剤および不安緩解剤での
治療に敏感に反応する多−ＣＮＳ疾患の治療において有
用である。本発明の化合物は、それ自体、必要とする患
者に経口または非経口投与することによって不安症、鬱
病および種々の精神病の徴候を緩和するのに有用であ
る。
【００３７】用い得る固形担体は、フレーバー剤、滑
剤、可溶化剤、沈澱防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助
剤、結合剤または錠剤−崩壊剤としても作用しうる１個
以上の物質またはカプセル化物質を包含しうる。粉末の
場合、担体は微細化固体であり、微細化した活性成分と
混合したものである。錠剤の場合、活性成分を適当な割
合にて必須の圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形
状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、好まし
くは、９９％までの活性成分を含有する。適当な固形担
体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、
ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、
低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
剤、可溶化剤、沈澱防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助
剤、結合剤または錠剤−崩壊剤としても作用しうる１個
以上の物質またはカプセル化物質を包含しうる。粉末の
場合、担体は微細化固体であり、微細化した活性成分と
混合したものである。錠剤の場合、活性成分を適当な割
合にて必須の圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形
状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、好まし
くは、９９％までの活性成分を含有する。適当な固形担
体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、
ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、
低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
【００３８】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、シロップおよびエリキシルの製造に用いられる。本
発明の活性成分は水、有機溶媒、その混合物または医薬
上許容される油脂のような医薬上許容される液体担体に
溶解させるかまたは懸濁させることができる。液体担体
は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、フレ
ーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、
安定剤または浸透度調節剤のような他の適当な医薬添加
剤を含有することができる。経口および非経口投与用の
液体担体の適当な例は、水（前記の添加剤、例えば、セ
ルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム溶液を一部に含有する）、アルコール
（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリ
コールを含む）およびその誘導体、および油類（例え
ば、分別ココナッツ油および落花生油）を包含する。非
経口投与の場合、該担体はまたオレイン酸エチルおよび
ミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルとする
こともできる。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液
体形組成物にて用いられる。
ン、シロップおよびエリキシルの製造に用いられる。本
発明の活性成分は水、有機溶媒、その混合物または医薬
上許容される油脂のような医薬上許容される液体担体に
溶解させるかまたは懸濁させることができる。液体担体
は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、フレ
ーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、
安定剤または浸透度調節剤のような他の適当な医薬添加
剤を含有することができる。経口および非経口投与用の
液体担体の適当な例は、水（前記の添加剤、例えば、セ
ルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム溶液を一部に含有する）、アルコール
（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリ
コールを含む）およびその誘導体、および油類（例え
ば、分別ココナッツ油および落花生油）を包含する。非
経口投与の場合、該担体はまたオレイン酸エチルおよび
ミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルとする
こともできる。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液
体形組成物にて用いられる。
【００３９】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下内注射を介し
て利用することができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投
与することもできる。経口投与は、液体または固体組成
物形のいずれであってもよい。
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下内注射を介し
て利用することができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投
与することもできる。経口投与は、液体または固体組成
物形のいずれであってもよい。
【００４０】好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、組成物を適量の活性成分を含有する単位用量
に細分割し、単位投与形は、パッケージ組成物、例え
ば、包装した粉末、バイアル、アンプル、予め充填した
シリンジまたは液体含有サシェー剤とすることができ
る。単位投与形は、例えば、カプセルまたは錠剤そのも
のであってもよく、あるいはパッケージ形における適当
数のかかるいずれの組成物であってもよい。
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、組成物を適量の活性成分を含有する単位用量
に細分割し、単位投与形は、パッケージ組成物、例え
ば、包装した粉末、バイアル、アンプル、予め充填した
シリンジまたは液体含有サシェー剤とすることができ
る。単位投与形は、例えば、カプセルまたは錠剤そのも
のであってもよく、あるいはパッケージ形における適当
数のかかるいずれの組成物であってもよい。
【００４１】個々の精神病、鬱病または不安症の症状の
治療において用いるべき用量は、顧問医によって客観的
に決定されなければならない。考慮すべき変数は、個々
の精神病、鬱病または不安症の程度および患者の大き
さ、年令および応答パターンを包含する。
治療において用いるべき用量は、顧問医によって客観的
に決定されなければならない。考慮すべき変数は、個々
の精神病、鬱病または不安症の程度および患者の大き
さ、年令および応答パターンを包含する。
【００４２】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。
明する。
【００４３】実施例１ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタン
アミン
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタン
アミン
【００４４】２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−メタンアミン２．５２ｇ（１５．３ミリモ
ル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルクロリド
２．９９ｇ（１３．９ミリモル）、ジイソプロピルエチ
ルアミン１３．７５ｍｌ（７９ミリモル）およびヨウ化
ナトリウム２．３１ｇ（１５．４ミリモル）をＤＭＦ２
００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９５℃にて１８．５
時間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣を溶
出液として１％メタノール／ジクロロメタンを用いるシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。生成
物含有のフラクション（５％メタノール／ジクロロメタ
ンを用いるシリカゲルｔｌｃにてＲｆ＝０．７５）を合
し、真空下で濃縮し、褐色油２．４６ｇを得た。この油
をメタノール１２５ｍｌに溶かし、４Ｎイソプロパノー
ル性ＨＣｌ２ｍｌと一緒に１０％パラジウム−炭素０．
７５ｇを加えた。該混合物を５０ｐｓｉでパー（Ｐar
r）装置を用いて４時間水素化した。該混合物をセライ
ト（celite）を介して濾過し、真空下で濃縮し、残渣を
さらに４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノールを添加したイソ
プロパノールから結晶化し、灰色固体のジ塩酸塩として
標記化合物１．６３ｇを得た。融点；２２３〜２２８
℃。
シン−２−メタンアミン２．５２ｇ（１５．３ミリモ
ル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルクロリド
２．９９ｇ（１３．９ミリモル）、ジイソプロピルエチ
ルアミン１３．７５ｍｌ（７９ミリモル）およびヨウ化
ナトリウム２．３１ｇ（１５．４ミリモル）をＤＭＦ２
００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９５℃にて１８．５
時間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣を溶
出液として１％メタノール／ジクロロメタンを用いるシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。生成
物含有のフラクション（５％メタノール／ジクロロメタ
ンを用いるシリカゲルｔｌｃにてＲｆ＝０．７５）を合
し、真空下で濃縮し、褐色油２．４６ｇを得た。この油
をメタノール１２５ｍｌに溶かし、４Ｎイソプロパノー
ル性ＨＣｌ２ｍｌと一緒に１０％パラジウム−炭素０．
７５ｇを加えた。該混合物を５０ｐｓｉでパー（Ｐar
r）装置を用いて４時間水素化した。該混合物をセライ
ト（celite）を介して濾過し、真空下で濃縮し、残渣を
さらに４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノールを添加したイソ
プロパノールから結晶化し、灰色固体のジ塩酸塩として
標記化合物１．６３ｇを得た。融点；２２３〜２２８
℃。
【００４５】 元素分析 ：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ3・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５５.８２；Ｈ,６.２５；Ｎ,７.２３ 測定値（％）：Ｃ,５５.９７；Ｈ,６.３４；Ｎ,７.３１
【００４６】実施例２ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−５−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−メタンアミン
３−ジヒドロ−５−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−メタンアミン
【００４７】２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン塩酸塩２．２１
ｇ（９．５４ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキ
シ）プロピルクロリド１．９５ｇ（９．７６ミリモ
ル）、ジイソプロピルエチルアミン６．８ｍｌ（３９ミ
リモル）およびヨウ化ナトリウム７．３５ｇ（４９ミリ
モル）をＤＭＦ１００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８
０〜１００℃にて３日間加熱した。ついで溶媒を真空下
で除去し、残渣を溶出液として最初に３０％酢酸エチル
／ペティー・エーテル（petty ether）、つづいて２．
５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有のフ
ラクションを合し、真空下で濃縮してニトロフェノキシ
アルキル誘導体２．０４ｇを得た。これをメタノール／
水２００ｍｌに溶かし、５％パラジウム−炭素０．３６
ｇおよび４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ３ｍｌを加え、
該混合物を５０ｐｓｉでパー装置を用いて３時間水素化
した。該混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃
縮し、残渣をイソプロパノールから結晶化し、白色固体
のジ塩酸塩・１／４水和物として標記化合物１．４５ｇ
を得た。融点；２３０〜２３６℃。
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン塩酸塩２．２１
ｇ（９．５４ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキ
シ）プロピルクロリド１．９５ｇ（９．７６ミリモ
ル）、ジイソプロピルエチルアミン６．８ｍｌ（３９ミ
リモル）およびヨウ化ナトリウム７．３５ｇ（４９ミリ
モル）をＤＭＦ１００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８
０〜１００℃にて３日間加熱した。ついで溶媒を真空下
で除去し、残渣を溶出液として最初に３０％酢酸エチル
／ペティー・エーテル（petty ether）、つづいて２．
５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有のフ
ラクションを合し、真空下で濃縮してニトロフェノキシ
アルキル誘導体２．０４ｇを得た。これをメタノール／
水２００ｍｌに溶かし、５％パラジウム−炭素０．３６
ｇおよび４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ３ｍｌを加え、
該混合物を５０ｐｓｉでパー装置を用いて３時間水素化
した。該混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃
縮し、残渣をイソプロパノールから結晶化し、白色固体
のジ塩酸塩・１／４水和物として標記化合物１．４５ｇ
を得た。融点；２３０〜２３６℃。
【００４８】 元素分析 ：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,５４.１０；Ｈ,６.３３；Ｎ,６.６４ 測定値（％）：Ｃ,５４.４７；Ｈ,６.５０；Ｎ,６.３２
【００４９】実施例３ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−メタンアミン
３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−メタンアミン
【００５０】２，３−ジヒドロ−７−ベンジルオキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン１．４９
ｇ（５．４９ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキ
シ）プロピルクロリド１．１３ｇ（５．６６ミリモ
ル）、ジイソプロピルエチルアミン４．０ｍｌ（２３ミ
リモル）およびヨウ化ナトリウム４．１８ｇ（２７．９
ミリモル）をＤＭＦ１５０ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下
で８０〜１００℃にて２４時間加熱した。ついで溶媒を
真空下で除去し、残渣を溶出液としてジクロロメタンで
開始し、１．５％メタノール／ジクロロメタンで終える
グラジエント溶出を用いるシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーに付した。生成物含有のフラクションを合
し、真空下で濃縮し、褐色油としてニトロフェノキシア
ルキル誘導体０．８２ｇを得た。これをエタノール７５
ｍｌに溶かし、５％パラジウム−炭素０．２０ｇを加
え、混合物をパー装置上、５０ｐｓｉで２４時間水素化
した。該混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃
縮し、残渣を４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール３ｍｌを
添加したイソプロパノール５０ｍｌから結晶化し、灰白
色固体のジ塩酸塩・１／４水和物として標記化合物０．
４７ｇを得た。融点；１７３℃。
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン１．４９
ｇ（５．４９ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキ
シ）プロピルクロリド１．１３ｇ（５．６６ミリモ
ル）、ジイソプロピルエチルアミン４．０ｍｌ（２３ミ
リモル）およびヨウ化ナトリウム４．１８ｇ（２７．９
ミリモル）をＤＭＦ１５０ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下
で８０〜１００℃にて２４時間加熱した。ついで溶媒を
真空下で除去し、残渣を溶出液としてジクロロメタンで
開始し、１．５％メタノール／ジクロロメタンで終える
グラジエント溶出を用いるシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーに付した。生成物含有のフラクションを合
し、真空下で濃縮し、褐色油としてニトロフェノキシア
ルキル誘導体０．８２ｇを得た。これをエタノール７５
ｍｌに溶かし、５％パラジウム−炭素０．２０ｇを加
え、混合物をパー装置上、５０ｐｓｉで２４時間水素化
した。該混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃
縮し、残渣を４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール３ｍｌを
添加したイソプロパノール５０ｍｌから結晶化し、灰白
色固体のジ塩酸塩・１／４水和物として標記化合物０．
４７ｇを得た。融点；１７３℃。
【００５１】 元素分析 ：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,５３.０１；Ｈ,６.０５；Ｎ,６.８７ 測定値（％）：Ｃ,５３.１５；Ｈ,６.０１；Ｎ,６.５６
【００５２】ＤＭＦ中、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下、２，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒドロキ
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンおよ
び３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミドを反
応させ、つづいて１０％パラジウム−炭素で水素化し、
４Ｎ ＨＣｌ／ＩＰＡを遊離塩基のエタノール性溶液に
添加し、つづいて３倍量のエーテルを添加することでジ
塩酸塩（融点；２３０〜２３２℃）に変換して、同様の
方法で２，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒドロキシ
−Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンを得た。
存在下、２，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒドロキ
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンおよ
び３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミドを反
応させ、つづいて１０％パラジウム−炭素で水素化し、
４Ｎ ＨＣｌ／ＩＰＡを遊離塩基のエタノール性溶液に
添加し、つづいて３倍量のエーテルを添加することでジ
塩酸塩（融点；２３０〜２３２℃）に変換して、同様の
方法で２，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒドロキシ
−Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンを得た。
【００５３】 元素分析 ：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５４.６８；Ｈ,６.２８；Ｎ,６.７１ 測定値（％）：Ｃ,５４.６４；Ｈ,６.３０；Ｎ,６.４８
【００５４】実施例４ （Ｓ）−Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピ
ル］−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−メタンアミン
ル］−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−メタンアミン
【００５５】（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン２．
３７ｇ（１３．１ミリモル）、３−（３−ニトロフェノ
キシ）プロピルクロリド２．１８ｇ（１０．１ミリモ
ル）、ジイソプロピルエチルアミン９．０ｍｌ（５２ミ
リモル）およびヨウ化ナトリウム２．８４ｇ（１９ミリ
モル）をＤＭＦ１７５ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９
７℃にて２５時間加熱した。ついで、溶媒を真空下で除
去し、残渣を溶出液として０．５％メタノール／ジクロ
ロメタンで開始し、１．５％メタノール／ジクロロメタ
ンで終えるグラジエント溶出を用いるシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有のフラク
ションを合し、真空下で濃縮し、紫色の半固体としてニ
トロフェノキシアルキル誘導体２．８７ｇを得た。これ
をエタノール１２５ｍｌに溶かし、１０％パラジウム−
炭素０．３０ｇを加え、混合物をパー装置上、５０ｐｓ
ｉで２４時間水素化した。該混合物をセライトを介して
濾過し、真空下で濃縮し、残渣を１％メタノール／ジク
ロロメタンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーに付した。生成物含有のフラクション（シリカゲ
ル上、５％メタノール／ジクロロメタンにてＲｆ＝０．
２６）を合し、真空下で蒸発させ、残渣を４ＮＨＣｌ／
イソプロパノールを添加したイソプロパノールから結晶
化し、黄褐色固体のモノ塩酸塩として標記化合物１．１
ｇを得た。融点；１８２〜１８５℃。 ［α］D 25＝−４３．４゜。
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン２．
３７ｇ（１３．１ミリモル）、３−（３−ニトロフェノ
キシ）プロピルクロリド２．１８ｇ（１０．１ミリモ
ル）、ジイソプロピルエチルアミン９．０ｍｌ（５２ミ
リモル）およびヨウ化ナトリウム２．８４ｇ（１９ミリ
モル）をＤＭＦ１７５ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９
７℃にて２５時間加熱した。ついで、溶媒を真空下で除
去し、残渣を溶出液として０．５％メタノール／ジクロ
ロメタンで開始し、１．５％メタノール／ジクロロメタ
ンで終えるグラジエント溶出を用いるシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有のフラク
ションを合し、真空下で濃縮し、紫色の半固体としてニ
トロフェノキシアルキル誘導体２．８７ｇを得た。これ
をエタノール１２５ｍｌに溶かし、１０％パラジウム−
炭素０．３０ｇを加え、混合物をパー装置上、５０ｐｓ
ｉで２４時間水素化した。該混合物をセライトを介して
濾過し、真空下で濃縮し、残渣を１％メタノール／ジク
ロロメタンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーに付した。生成物含有のフラクション（シリカゲ
ル上、５％メタノール／ジクロロメタンにてＲｆ＝０．
２６）を合し、真空下で蒸発させ、残渣を４ＮＨＣｌ／
イソプロパノールを添加したイソプロパノールから結晶
化し、黄褐色固体のモノ塩酸塩として標記化合物１．１
ｇを得た。融点；１８２〜１８５℃。 ［α］D 25＝−４３．４゜。
【００５６】 元素分析 ：Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５３.６１；Ｈ,６.００；Ｎ,６.９５ 測定値（％）：Ｃ,５３.４６；Ｈ,６.１３；Ｎ,６.８３
【００５７】実施例５ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−メタンアミン
３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−メタンアミン
【００５８】２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン２．３７ｇ
（１３．１ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキシ）
プロピルクロリド２．２０ｇ（１０．２ミリモル）、ジ
イソプロピルエチルアミン９．０ｍｌ（５３．３ミリモ
ル）およびヨウ化ナトリウム２．８１ｇ（１８．８ミリ
モル）をＤＭＦ１７５ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８
０〜１００℃にて２日間加熱した。ついで溶媒を真空下
で除去し、残渣を溶出液として０．５％メタノール／ジ
クロロメタンで開始し、１．５％メタノール／ジクロロ
メタンで終えるグラジエント溶出を用いるシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有のフ
ラクションを合し、真空下で濃縮し、褐色油としてニト
ロフェノキシアルキル誘導体３．７０ｇを得た。この物
質３．１９ｇをエタノール７５ｍｌに溶かし、１０％パ
ラジウム−炭素０．５０ｇおよび４Ｎ ＨＣｌ／イソプ
ロパノール７．０ｍｌを加え、該混合物をパー装置上、
２日および６日に触媒を２倍以上加え５０ｐｓｉで７日
間水素化した。該混合物をセライトを介して濾過し、真
空下で濃縮し、残渣をイソプロパノール７５ｍｌから結
晶化し、灰白色固体のジ塩酸塩・１／２水和物として標
記化合物０．９５ｇを得た。融点；２４２〜２４５℃。
４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン２．３７ｇ
（１３．１ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキシ）
プロピルクロリド２．２０ｇ（１０．２ミリモル）、ジ
イソプロピルエチルアミン９．０ｍｌ（５３．３ミリモ
ル）およびヨウ化ナトリウム２．８１ｇ（１８．８ミリ
モル）をＤＭＦ１７５ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８
０〜１００℃にて２日間加熱した。ついで溶媒を真空下
で除去し、残渣を溶出液として０．５％メタノール／ジ
クロロメタンで開始し、１．５％メタノール／ジクロロ
メタンで終えるグラジエント溶出を用いるシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有のフ
ラクションを合し、真空下で濃縮し、褐色油としてニト
ロフェノキシアルキル誘導体３．７０ｇを得た。この物
質３．１９ｇをエタノール７５ｍｌに溶かし、１０％パ
ラジウム−炭素０．５０ｇおよび４Ｎ ＨＣｌ／イソプ
ロパノール７．０ｍｌを加え、該混合物をパー装置上、
２日および６日に触媒を２倍以上加え５０ｐｓｉで７日
間水素化した。該混合物をセライトを介して濾過し、真
空下で濃縮し、残渣をイソプロパノール７５ｍｌから結
晶化し、灰白色固体のジ塩酸塩・１／２水和物として標
記化合物０．９５ｇを得た。融点；２４２〜２４５℃。
【００５９】 元素分析 ：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌ・１／２Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,５２.４４；Ｈ,６.１１；Ｎ,６.７９ 測定値（％）：Ｃ,５２.６７；Ｈ,６.０６；Ｎ,６.８０
【００６０】実施例６ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−メタンアミン
３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−メタンアミン
【００６１】前記実施例２にて製造したＮ−［３−（３
−アミノフェノキシ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−
５−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタン
アミンジ塩酸塩・１／４水和物０．７９ｇ（１．９ミリ
モル）を４８％ＨＢr２６．５ｍｌに溶かし、窒素下で
２３時間還流した。冷却後、該混合物を水を用いて２５
０ｍｌに希釈し、炭酸水素ナトリウムで注意して中和し
た。ついで、それを２×２００ｍｌ部のジクロロメタン
／イソプロパノール（３：１）で抽出し、合した抽出液
を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣を、
１ｍｌ／リットルの水性アンモニアを添加した５％メタ
ノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のカラム
クトマトグラフィーに付した。生成物含有のフラクショ
ンを合し、真空下で濃縮し、残渣を４Ｎ ＨＣｌ／イソ
プロパノール４ｍｌを加えたイソプロパノール２０ｍｌ
から結晶化し、灰白色固体のジ塩酸塩として標記化合物
（融点；１８３〜１９０℃）０．３３ｇを得た。
−アミノフェノキシ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−
５−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタン
アミンジ塩酸塩・１／４水和物０．７９ｇ（１．９ミリ
モル）を４８％ＨＢr２６．５ｍｌに溶かし、窒素下で
２３時間還流した。冷却後、該混合物を水を用いて２５
０ｍｌに希釈し、炭酸水素ナトリウムで注意して中和し
た。ついで、それを２×２００ｍｌ部のジクロロメタン
／イソプロパノール（３：１）で抽出し、合した抽出液
を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣を、
１ｍｌ／リットルの水性アンモニアを添加した５％メタ
ノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のカラム
クトマトグラフィーに付した。生成物含有のフラクショ
ンを合し、真空下で濃縮し、残渣を４Ｎ ＨＣｌ／イソ
プロパノール４ｍｌを加えたイソプロパノール２０ｍｌ
から結晶化し、灰白色固体のジ塩酸塩として標記化合物
（融点；１８３〜１９０℃）０．３３ｇを得た。
【００６２】 元素分析 ：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５３.６１；Ｈ,６.００；Ｎ,６.９５ 測定値（％）：Ｃ,５３.８３；Ｈ,６.３３；Ｎ,６.５５
【００６３】実施例７ （Ｒ）−Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピ
ル］−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−メタンアミン
ル］−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−メタンアミン
【００６４】（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン５．
６３ｇ（３１．０ミリモル）、３−（３−ニトロフェノ
キシ）プロピルクロリド６．２７ｇ（２９．１ミリモ
ル）、ジイソプロピルエチルアミン１５．５ｍｌ（８９
ミリモル）およびヨウ化ナトリウム４．２５ｇ（２８．
４ミリモル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気
下で７７℃にて２４時間加熱した。ついで溶媒を真空下
で除去し、残渣を溶出液として０．５％メタノール／ジ
クロロメタンで開始し、２．５％メタノール／ジクロロ
メタンで終えるグラジエント溶出を用いるシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有のフ
ラクションを合し、真空下で濃縮し、明褐色油としてニ
トロフェノキシアルキル誘導体３．２９ｇを得た。これ
をエタノール１００ｍｌに溶かし、１０％パラジウム−
炭素０．７５ｇを加え、該混合物をパー装置上、５０ｐ
ｓｉで３日間水素化した。混合物をセライトを介して濾
過し、真空下で濃縮し、残渣を４Ｎ ＨＣｌ／ＩＰＡ１
０ｍｌを加えたイソプロパノール７０ｍｌより結晶化
し、黄褐色固体のジ塩酸塩として標記化合物２．１３ｇ
を得た。融点；１８１〜１９０℃。［α］D 25＝＋４
２．７゜（ＭeＯＨ）。
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン５．
６３ｇ（３１．０ミリモル）、３−（３−ニトロフェノ
キシ）プロピルクロリド６．２７ｇ（２９．１ミリモ
ル）、ジイソプロピルエチルアミン１５．５ｍｌ（８９
ミリモル）およびヨウ化ナトリウム４．２５ｇ（２８．
４ミリモル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気
下で７７℃にて２４時間加熱した。ついで溶媒を真空下
で除去し、残渣を溶出液として０．５％メタノール／ジ
クロロメタンで開始し、２．５％メタノール／ジクロロ
メタンで終えるグラジエント溶出を用いるシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有のフ
ラクションを合し、真空下で濃縮し、明褐色油としてニ
トロフェノキシアルキル誘導体３．２９ｇを得た。これ
をエタノール１００ｍｌに溶かし、１０％パラジウム−
炭素０．７５ｇを加え、該混合物をパー装置上、５０ｐ
ｓｉで３日間水素化した。混合物をセライトを介して濾
過し、真空下で濃縮し、残渣を４Ｎ ＨＣｌ／ＩＰＡ１
０ｍｌを加えたイソプロパノール７０ｍｌより結晶化
し、黄褐色固体のジ塩酸塩として標記化合物２．１３ｇ
を得た。融点；１８１〜１９０℃。［α］D 25＝＋４
２．７゜（ＭeＯＨ）。
【００６５】 元素分析 ：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５３.６１；Ｈ,６.００；Ｎ,６.９５ 測定値（％）：Ｃ,５３.３６；Ｈ,５.７７；Ｎ,７.００
【００６６】実施例８ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−７−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−メタンアミン
３−ジヒドロ−７−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−メタンアミン
【００６７】２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン３．８ｇ（２０
ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブ
ロミド５．２ｇ（２０ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン２．６ｇ（２０ミリモル）をＤＭＦ２００
ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で１００℃にて２４時間加
熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出液と
して最初にジクロロメタンを、ついでクロロホルムを、
最後に２％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲ
ル１００ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付した。生
成物含有のフラクションを合し、真空下で濃縮し、黄色
固体３．２５ｇを得た。この物質の一部１．２５ｇ
（３．３ミリモル）をエタノール２００ｍｌに溶かし、
４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ４ｍｌと一緒に１０％パ
ラジウム−炭素０．５０ｇを加えた。混合物をパー装置
上、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。該混合物をセラ
イトを介して濾過し、真空下で濃縮し、残渣をイソプロ
パノール７５ｍｌから結晶化し、白色固体のジ塩酸塩と
して標記化合物１．０ｇを得た。融点；２１０〜２１２
℃。
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン３．８ｇ（２０
ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブ
ロミド５．２ｇ（２０ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン２．６ｇ（２０ミリモル）をＤＭＦ２００
ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で１００℃にて２４時間加
熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出液と
して最初にジクロロメタンを、ついでクロロホルムを、
最後に２％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲ
ル１００ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付した。生
成物含有のフラクションを合し、真空下で濃縮し、黄色
固体３．２５ｇを得た。この物質の一部１．２５ｇ
（３．３ミリモル）をエタノール２００ｍｌに溶かし、
４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ４ｍｌと一緒に１０％パ
ラジウム−炭素０．５０ｇを加えた。混合物をパー装置
上、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。該混合物をセラ
イトを介して濾過し、真空下で濃縮し、残渣をイソプロ
パノール７５ｍｌから結晶化し、白色固体のジ塩酸塩と
して標記化合物１．０ｇを得た。融点；２１０〜２１２
℃。
【００６８】 元素分析 ：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５４.６８；Ｈ,６.２８；Ｎ,６.７１ 測定値（％）：Ｃ,５４.３４；Ｈ,６.１０；Ｎ,６.７１
【００６９】ＤＭＦ中、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下、２，３−ジヒドロ−６−メチル−７−メトキシ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンおよび
３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミドを反応
させ、つづいて前記のように１０％パラジウム−炭素で
水素化し、ジ塩酸塩（融点；２３７〜２３８℃）に変換
して、同様の方法にて２，３−ジヒドロ−６−メチル−
７−メトキシ−Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プ
ロピル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミ
ンを得た。
存在下、２，３−ジヒドロ−６−メチル−７−メトキシ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンおよび
３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミドを反応
させ、つづいて前記のように１０％パラジウム−炭素で
水素化し、ジ塩酸塩（融点；２３７〜２３８℃）に変換
して、同様の方法にて２，３−ジヒドロ−６−メチル−
７−メトキシ−Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プ
ロピル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミ
ンを得た。
【００７０】 元素分析 ：Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５５.６９；Ｈ,６.５４；Ｎ,６.４９ 測定値（％）：Ｃ,５５.６８；Ｈ,６.６４；Ｎ,６.１９
【００７１】実施例９ （Ｓ）−Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピ
ル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−
２−メタンアミン
ル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−
２−メタンアミン
【００７２】（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−メタンアミン３．５ｇ（２１ミリモ
ル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミド
５．５ｇ（２１ミリモル）およびジイソプロピルエチル
アミン２．７ｇ（２１ミリモル）をＤＭＦ１００ｍｌ中
に合し、窒素雰囲気下で８０〜９０℃にて２４時間加熱
した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメ
タン３５０ｍｌに溶かし、各２５０ｍｌ部の飽和水性炭
酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で
蒸発乾固した。残渣を、クロロホルムで開始し、２％メ
タノール／クロロホルムで終えるグラジエント溶出での
シリカゲル１００ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付
した。生成物含有のフラクションを合し、真空下で濃縮
して橙色油３．８５ｇを得た。この油の一部１．２５ｇ
（３．６ミリモル）をメタノール１５０ｍｌに溶かし、
４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ３ｍｌと一緒に１０％パ
ラジウム−炭素０．５０ｇを加えた。混合物をパー装置
上、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。該混合物をセラ
イトを介して濾過し、濃縮し、残渣をイソプロパノール
５０ｍｌから結晶化し、白色固体のジ塩酸塩として標記
化合物１．１ｇを得た。融点；２４５〜２４７℃。
ゾジオキシン−２−メタンアミン３．５ｇ（２１ミリモ
ル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミド
５．５ｇ（２１ミリモル）およびジイソプロピルエチル
アミン２．７ｇ（２１ミリモル）をＤＭＦ１００ｍｌ中
に合し、窒素雰囲気下で８０〜９０℃にて２４時間加熱
した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメ
タン３５０ｍｌに溶かし、各２５０ｍｌ部の飽和水性炭
酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で
蒸発乾固した。残渣を、クロロホルムで開始し、２％メ
タノール／クロロホルムで終えるグラジエント溶出での
シリカゲル１００ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付
した。生成物含有のフラクションを合し、真空下で濃縮
して橙色油３．８５ｇを得た。この油の一部１．２５ｇ
（３．６ミリモル）をメタノール１５０ｍｌに溶かし、
４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ３ｍｌと一緒に１０％パ
ラジウム−炭素０．５０ｇを加えた。混合物をパー装置
上、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。該混合物をセラ
イトを介して濾過し、濃縮し、残渣をイソプロパノール
５０ｍｌから結晶化し、白色固体のジ塩酸塩として標記
化合物１．１ｇを得た。融点；２４５〜２４７℃。
【００７３】 元素分析 ：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ3・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５５.８２；Ｈ,６.２５；Ｎ,７.２３ 測定値（％）：Ｃ,５５.６１；Ｈ,６.１７；Ｎ,７.１０
【００７４】実施例１０ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−メタンアミン
３−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−メタンアミン
【００７５】２，３−ジヒドロ−６，７−メチレンジオ
キシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン
３．５９ｇ（１７ミリモル）、３−（３−ニトロフェノ
キシ）プロピルブロミド４．４２ｇ（１７ミリモル）、
ジイソプロピルエチルアミン１４．８ｍｌ（８５ミリモ
ル）およびヨウ化ナトリウム２．８０ｇ（１８．７ミリ
モル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９
５℃にて一夜加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、
残渣を熱メタノールでトリチュレートし、黄色固体を得
た。該物質をクロロホルムに懸濁させ、飽和水性炭酸水
素ナトリウムで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶出液とし
て５％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有のフ
ラクションを合し、真空下で濃縮して黄色油３．８０ｇ
を得た。該油の一部１．８ｇ（４．６ミリモル）を５０
％メタノール−水に溶かし、４Ｎイソプロパノール性Ｈ
Ｃｌ１．１５ｍｌと一緒に１０％パラジウム−炭素０．
４９ｇを加えた。該混合物をパー装置上、５０ｐｓｉで
一夜水素化し、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮
し、残渣をエタノールから再結晶し、灰色固体のジ塩酸
塩として標記化合物０．６２ｇを得た。融点２１１〜２
１２℃。
キシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン
３．５９ｇ（１７ミリモル）、３−（３−ニトロフェノ
キシ）プロピルブロミド４．４２ｇ（１７ミリモル）、
ジイソプロピルエチルアミン１４．８ｍｌ（８５ミリモ
ル）およびヨウ化ナトリウム２．８０ｇ（１８．７ミリ
モル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９
５℃にて一夜加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、
残渣を熱メタノールでトリチュレートし、黄色固体を得
た。該物質をクロロホルムに懸濁させ、飽和水性炭酸水
素ナトリウムで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶出液とし
て５％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有のフ
ラクションを合し、真空下で濃縮して黄色油３．８０ｇ
を得た。該油の一部１．８ｇ（４．６ミリモル）を５０
％メタノール−水に溶かし、４Ｎイソプロパノール性Ｈ
Ｃｌ１．１５ｍｌと一緒に１０％パラジウム−炭素０．
４９ｇを加えた。該混合物をパー装置上、５０ｐｓｉで
一夜水素化し、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮
し、残渣をエタノールから再結晶し、灰色固体のジ塩酸
塩として標記化合物０．６２ｇを得た。融点２１１〜２
１２℃。
【００７６】 元素分析 ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ5・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５２.９１；Ｈ,５.６１；Ｎ,６.４９ 測定値（％）：Ｃ,５３.１０；Ｈ,５.７１；Ｎ,６.３４
【００７７】ＤＭＦ中、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−６，７−メチレン
ジオキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミ
ンおよび３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミ
ドを反応させ、つづいて前記のように、１０％パラジウ
ム−炭素で水素化し、ジ塩酸塩（融点；２２９〜２３１
℃）に変換して、同様の方法にて（Ｓ）−２，３−ジヒ
ドロ−６，７−メチレンジオキシ−Ｎ−［３−（３−ア
ミノフェノキシ）プロピル］−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−メタンアミンを得た。
存在下、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−６，７−メチレン
ジオキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミ
ンおよび３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミ
ドを反応させ、つづいて前記のように、１０％パラジウ
ム−炭素で水素化し、ジ塩酸塩（融点；２２９〜２３１
℃）に変換して、同様の方法にて（Ｓ）−２，３−ジヒ
ドロ−６，７−メチレンジオキシ−Ｎ−［３−（３−ア
ミノフェノキシ）プロピル］−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−メタンアミンを得た。
【００７８】 元素分析 ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ5・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５２.９１；Ｈ,５.６１；Ｎ,６.４９ 測定値（％）：Ｃ,５２.６９；Ｈ,５.５２；Ｎ,６.４３
【００７９】ＤＭＦ中、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下で（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−６，７−メチレン
ジオキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミ
ンおよび３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミ
ドを反応させ、つづいて前記のように１０％パラジウム
−炭素で水素化し、ジ塩酸塩（融点；２２１〜２２３
℃、［α］D 25 ＭeＯＨ＝＋４４．６）に変換して、同
様の方法で（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−６，７−メチレ
ンジオキシ−Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロ
ピル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン
を得た。
存在下で（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−６，７−メチレン
ジオキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミ
ンおよび３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミ
ドを反応させ、つづいて前記のように１０％パラジウム
−炭素で水素化し、ジ塩酸塩（融点；２２１〜２２３
℃、［α］D 25 ＭeＯＨ＝＋４４．６）に変換して、同
様の方法で（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−６，７−メチレ
ンジオキシ−Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロ
ピル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン
を得た。
【００８０】 元素分析 ：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ5・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５２.９１；Ｈ,５.６１；Ｎ,６.４９ 測定値（％）：Ｃ,５２.７６；Ｈ,５.９３；Ｎ,６.４５
【００８１】実施例１１ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−メタンアミン
３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−メタンアミン
【００８２】２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン３．８ｇ（２０
ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブ
ロミド５．２ｇ（２０ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン２．６ｇ（２０ミリモル）をＤＭＦ１５０
ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８０℃にて２４時間加熱
した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出液とし
て最初にジクロロメタンを、ついでクロロホルムを、最
後に２％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル
１００ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付した。生成
物含有のフラクションを合し、真空下で濃縮して暗色油
５．５ｇを得た。該物質をメタノール１５０ｍｌに溶か
し、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ１０ｍｌと一緒に１
０％パラジウム−炭素０．５０ｇを加えた。混合物をパ
ー装置上、５５ｐｓｉで２４時間水素化した。ついで該
混合物をセライトを介して濾過し、ホットプレート上で
煮沸しながらチャコールで処理した。セライトを介する
第２の濾過に付した後、該混合物をホットプレート上で
沸騰させ、溶媒を徐々にイソプロパノールと置き換え
た。ついで、容量を７５ｍｌまで減少させ、放置して冷
却し、黄色固体のジ塩酸塩・モノ水和物として標記化合
物２．２ｇを得た。融点；２００〜２０５℃。
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン３．８ｇ（２０
ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブ
ロミド５．２ｇ（２０ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン２．６ｇ（２０ミリモル）をＤＭＦ１５０
ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８０℃にて２４時間加熱
した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出液とし
て最初にジクロロメタンを、ついでクロロホルムを、最
後に２％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル
１００ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付した。生成
物含有のフラクションを合し、真空下で濃縮して暗色油
５．５ｇを得た。該物質をメタノール１５０ｍｌに溶か
し、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ１０ｍｌと一緒に１
０％パラジウム−炭素０．５０ｇを加えた。混合物をパ
ー装置上、５５ｐｓｉで２４時間水素化した。ついで該
混合物をセライトを介して濾過し、ホットプレート上で
煮沸しながらチャコールで処理した。セライトを介する
第２の濾過に付した後、該混合物をホットプレート上で
沸騰させ、溶媒を徐々にイソプロパノールと置き換え
た。ついで、容量を７５ｍｌまで減少させ、放置して冷
却し、黄色固体のジ塩酸塩・モノ水和物として標記化合
物２．２ｇを得た。融点；２００〜２０５℃。
【００８３】 元素分析 ：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,５２.４２；Ｈ,６.４８；Ｎ,６.４４ 測定値（％）：Ｃ,５２.３９；Ｈ,６.３８；Ｎ,６.４８
【００８４】実施例１２ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−メタンアミン
３−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−メタンアミン
【００８５】前記の実施例１１にて製造したＮ−［３−
（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，３−ジヒド
ロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メ
タンアミンジ塩酸塩・水和物１．２ｇ（２．７５ミリモ
ル）を４８％ＨＢr２５ｍｌに溶かし、窒素下で一夜還
流する。該混合物を水で３００ｍｌに希釈し、固形炭酸
ナトリウムで注意して中和し、ジクロロメタン／イソプ
ロパノール（３：１）２００ｍｌで２回抽出した。合し
た抽出液を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を
４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール２ｍｌを添加したイソ
プロパノール５０ｍｌから結晶化し、黄褐色固体のジ塩
酸塩・１／４水和物として標記化合物０．３７ｇを得
た。融点；２４９〜２５５℃。
（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，３−ジヒド
ロ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メ
タンアミンジ塩酸塩・水和物１．２ｇ（２．７５ミリモ
ル）を４８％ＨＢr２５ｍｌに溶かし、窒素下で一夜還
流する。該混合物を水で３００ｍｌに希釈し、固形炭酸
ナトリウムで注意して中和し、ジクロロメタン／イソプ
ロパノール（３：１）２００ｍｌで２回抽出した。合し
た抽出液を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を
４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール２ｍｌを添加したイソ
プロパノール５０ｍｌから結晶化し、黄褐色固体のジ塩
酸塩・１／４水和物として標記化合物０．３７ｇを得
た。融点；２４９〜２５５℃。
【００８６】 元素分析 ：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,５３.０１；Ｈ,６.０５；Ｎ,６.８７ 測定値（％）：Ｃ,５２.８９；Ｈ,６.１８；Ｎ,６.７６
【００８７】実施例１３ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−メタンアミン
３−ジヒドロ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−メタンアミン
【００８８】２，３−ジヒドロ−７−クロロ−１，４−
ベンゾジオキシン−２−メタンアミン２．０８ｇ（８．
８１ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピ
ルブロミド２．０９ｇ（８．０４ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン７．０ｍｌ（４０．２ミリモ
ル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８０
℃にて３日間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、
残渣を溶出液として５０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン
を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付
した。生成物含有のフラクションを合し、真空下で濃縮
してニトロフェノキシアルキル誘導体０．４０ｇを得
た。該物質をメタノール１００ｍｌに溶かし、４Ｎイソ
プロパノール性ＨＣｌ２ｍｌと一緒に１０％パラジウム
−炭素０．１１ｇを加えた。混合物をパー装置上、５０
ｐｓｉで１時間水素化した。混合物をセライトを介して
濾過し、真空下で濃縮し、残渣をイソプロパノールから
２回再結晶し、白色固体のジ塩酸塩・３／４水和物とし
て標記化合物０．１３ｇを得た。融点；２１６〜２２６
℃。
ベンゾジオキシン−２−メタンアミン２．０８ｇ（８．
８１ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピ
ルブロミド２．０９ｇ（８．０４ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン７．０ｍｌ（４０．２ミリモ
ル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８０
℃にて３日間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、
残渣を溶出液として５０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン
を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付
した。生成物含有のフラクションを合し、真空下で濃縮
してニトロフェノキシアルキル誘導体０．４０ｇを得
た。該物質をメタノール１００ｍｌに溶かし、４Ｎイソ
プロパノール性ＨＣｌ２ｍｌと一緒に１０％パラジウム
−炭素０．１１ｇを加えた。混合物をパー装置上、５０
ｐｓｉで１時間水素化した。混合物をセライトを介して
濾過し、真空下で濃縮し、残渣をイソプロパノールから
２回再結晶し、白色固体のジ塩酸塩・３／４水和物とし
て標記化合物０．１３ｇを得た。融点；２１６〜２２６
℃。
【００８９】 元素分析 ：Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ3・２ＨＣｌ・３／４Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,４９.６７；Ｈ,５.６７；Ｎ,６.４３ 測定値（％）：Ｃ,４９.６６；Ｈ,５.９９；Ｎ,６.０１
【００９０】実施例１４ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−メタンアミン
３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−メタンアミン
【００９１】２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン６．２３
ｇ（２８ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プ
ロピルブロミド７．２８ｇ（２８ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン２４．４ｍｌ（０．１４モル）
をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９５℃に
て一夜加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣を
クロロホルムに溶かし、飽和水性炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下
で濃縮した。残渣を溶出液として５％メタノール／クロ
ロホルムを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーに付した。生成物含有のフラクションを合し、真空
下で濃縮して黄色固体５．８６ｇを得た。該固体の一部
２．０ｇ（４．９ミリモル）をエタノール２００ｍｌに
溶かし、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ３．０ｍｌと一
緒に１０％パラジウム−炭素１．０ｇを加えた。混合物
をパー装置上、５０ｐｓｉで一夜水素化し、セライトを
介して濾過し、真空下で白色固体に濃縮し、メタノール
／イソプロパノールから再結晶し、灰白色固体のジ塩酸
塩として標記化合物２．０６ｇを得た。融点；２２０〜
２２２℃。
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン６．２３
ｇ（２８ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プ
ロピルブロミド７．２８ｇ（２８ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン２４．４ｍｌ（０．１４モル）
をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９５℃に
て一夜加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣を
クロロホルムに溶かし、飽和水性炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下
で濃縮した。残渣を溶出液として５％メタノール／クロ
ロホルムを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーに付した。生成物含有のフラクションを合し、真空
下で濃縮して黄色固体５．８６ｇを得た。該固体の一部
２．０ｇ（４．９ミリモル）をエタノール２００ｍｌに
溶かし、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ３．０ｍｌと一
緒に１０％パラジウム−炭素１．０ｇを加えた。混合物
をパー装置上、５０ｐｓｉで一夜水素化し、セライトを
介して濾過し、真空下で白色固体に濃縮し、メタノール
／イソプロパノールから再結晶し、灰白色固体のジ塩酸
塩として標記化合物２．０６ｇを得た。融点；２２０〜
２２２℃。
【００９２】 元素分析 ：Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ5・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５３.７０；Ｈ,６.３１；Ｎ,６.２６ 測定値（％）：Ｃ,５３.６１；Ｈ,６.４９；Ｎ,６.１８
【００９３】ＤＭＦ中、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下、２，３−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンおよび
３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミドを反応
させ、つづいて前記のように１０％パラジウム−炭素で
水素化し、ジ塩酸塩（融点；２３１〜２３５℃）に変換
し、同様の方法にて２，３−ジヒドロ−６，７−エチレ
ンジオキシ−Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロ
ピル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン
を得た。
存在下、２，３−ジヒドロ−６，７−エチレンジオキシ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンおよび
３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミドを反応
させ、つづいて前記のように１０％パラジウム−炭素で
水素化し、ジ塩酸塩（融点；２３１〜２３５℃）に変換
し、同様の方法にて２，３−ジヒドロ−６，７−エチレ
ンジオキシ−Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロ
ピル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン
を得た。
【００９４】 元素分析 ：Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ5・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５３.９４；Ｈ,５.８８；Ｎ,６.２９ 測定値（％）：Ｃ,５３.９６；Ｈ,６.１５；Ｎ,５.９７
【００９５】実施例１５ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−メタンアミン
３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−メタンアミン
【００９６】２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン３．８３
ｇ（１７ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プ
ロピルブロミド４．４２ｇ（１７ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン１４．８ｍｌ（８５ミリモル）
をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９５℃に
て一夜加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣を
クロロホルムに溶かし、飽和水性炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下
で濃縮した。残渣を溶出液として５％メタノール／クロ
ロホルムを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーに付した。生成物含有のフラクションを合し、真空
下で濃縮して黄色油３．５３ｇを得た。この一部２．０
ｇ（４．９ミリモル）をエタノール２００ｍｌに溶か
し、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌと一緒に（pＨ３ま
で）１０％パラジウム−炭素１．０ｇを加えた。混合物
をパー装置上、５０ｐｓｉで一夜水素化し、セライトを
介して濾過し、真空下で白色固体に濃縮し、メタノール
／イソプロパノールから再結晶し、白色固体のジ塩酸塩
・１／４水和物として標記化合物１．７７ｇを得た。融
点；２０５〜２０７℃。
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン３．８３
ｇ（１７ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プ
ロピルブロミド４．４２ｇ（１７ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン１４．８ｍｌ（８５ミリモル）
をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９５℃に
て一夜加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣を
クロロホルムに溶かし、飽和水性炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下
で濃縮した。残渣を溶出液として５％メタノール／クロ
ロホルムを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーに付した。生成物含有のフラクションを合し、真空
下で濃縮して黄色油３．５３ｇを得た。この一部２．０
ｇ（４．９ミリモル）をエタノール２００ｍｌに溶か
し、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌと一緒に（pＨ３ま
で）１０％パラジウム−炭素１．０ｇを加えた。混合物
をパー装置上、５０ｐｓｉで一夜水素化し、セライトを
介して濾過し、真空下で白色固体に濃縮し、メタノール
／イソプロパノールから再結晶し、白色固体のジ塩酸塩
・１／４水和物として標記化合物１．７７ｇを得た。融
点；２０５〜２０７℃。
【００９７】 元素分析 ：Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ5・２ＨＣｌ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,５３.１６；Ｈ,６.３６；Ｎ,６.２０ 測定値（％）：Ｃ,５２.８６；Ｈ,６.３５；Ｎ,６.０８
【００９８】実施例１６ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−７−フルオロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−メタンアミン
３−ジヒドロ−７−フルオロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−メタンアミン
【００９９】２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン４．５ｇ（２４
ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブ
ロミド６．２４ｇ（２４ミリモル）およびジイソプロピ
ルエチルアミン２０．１ｍｌ（０．１２モル）をＤＭＦ
２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９５℃にて一夜加
熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣をクロロホ
ルムに溶かし、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣を溶出液として５％メタノール／クロロホルム
を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付
した。生成物含有のフラクションを合し、真空下で濃縮
して暗黄色油３．０ｇを得た。この一部２．０ｇ（５．
５ミリモル）をエタノール１００ｍｌに溶かし、４Ｎイ
ソプロパノール性ＨＣｌと一緒に（pＨ３まで）１０％
パラジウム−炭素１．０ｇを加えた。混合物をパー装置
上、５０ｐｓｉで一夜水素化し、セライトを介して濾過
し、真空下で灰白色固体に濃縮し、５％メタノール／ク
ロロホルム（１ｍｌ／リットルのアンモニア水溶液を添
加）を用い、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
に付した。生成物含有のフラクションを合し、真空下で
蒸発させ、４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノールを加えたメ
タノール／イソプロパノールから再結晶した；しかしな
がら、得られた固体は塩化アンモニウムの不純物が混合
していることが判明した。この生成物を、アンバーライ
ト（Ａmberlite），ＩＲＡ−４００（ＯＨ）イオン交換
樹脂中、メタノールを通して遊離塩基に再変換し、真空
下で濃縮した。真空下で一夜貯蔵した後、残渣をもう一
度、４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール添加のメタノール
／イソプロパノールから結晶化し、黄褐色固体のジ塩酸
塩・１／２水和物として標記化合物０．３２ｇを得た。
融点；２０９〜２１２℃。
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン４．５ｇ（２４
ミリモル）、３−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブ
ロミド６．２４ｇ（２４ミリモル）およびジイソプロピ
ルエチルアミン２０．１ｍｌ（０．１２モル）をＤＭＦ
２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９５℃にて一夜加
熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣をクロロホ
ルムに溶かし、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣を溶出液として５％メタノール／クロロホルム
を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付
した。生成物含有のフラクションを合し、真空下で濃縮
して暗黄色油３．０ｇを得た。この一部２．０ｇ（５．
５ミリモル）をエタノール１００ｍｌに溶かし、４Ｎイ
ソプロパノール性ＨＣｌと一緒に（pＨ３まで）１０％
パラジウム−炭素１．０ｇを加えた。混合物をパー装置
上、５０ｐｓｉで一夜水素化し、セライトを介して濾過
し、真空下で灰白色固体に濃縮し、５％メタノール／ク
ロロホルム（１ｍｌ／リットルのアンモニア水溶液を添
加）を用い、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
に付した。生成物含有のフラクションを合し、真空下で
蒸発させ、４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノールを加えたメ
タノール／イソプロパノールから再結晶した；しかしな
がら、得られた固体は塩化アンモニウムの不純物が混合
していることが判明した。この生成物を、アンバーライ
ト（Ａmberlite），ＩＲＡ−４００（ＯＨ）イオン交換
樹脂中、メタノールを通して遊離塩基に再変換し、真空
下で濃縮した。真空下で一夜貯蔵した後、残渣をもう一
度、４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール添加のメタノール
／イソプロパノールから結晶化し、黄褐色固体のジ塩酸
塩・１／２水和物として標記化合物０．３２ｇを得た。
融点；２０９〜２１２℃。
【０１００】 元素分析 ：Ｃ18Ｈ21ＦＮ2Ｏ3・２ＨＣｌ・１／２Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,５２.１８；Ｈ,５.８４；Ｎ,６.７６ 測定値（％）：Ｃ,５２.０９；Ｈ,５.６２；Ｎ,６.５６
【０１０１】ＤＭＦ中、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンおよび３
−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミドを反応さ
せ、つづいて前記のように１０％パラジウム−炭素で水
素化し、ジ塩酸塩（融点；２１２〜２１３℃、［α］D
25 ＭeＯＨ＝−４７．４）に変換して（Ｓ）−２，３−
ジヒドロ−７−フルオロ−Ｎ−［３−（３−アミノフェ
ノキシ）プロピル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−
メタンアミンを得た。
存在下、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンおよび３
−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミドを反応さ
せ、つづいて前記のように１０％パラジウム−炭素で水
素化し、ジ塩酸塩（融点；２１２〜２１３℃、［α］D
25 ＭeＯＨ＝−４７．４）に変換して（Ｓ）−２，３−
ジヒドロ−７−フルオロ−Ｎ−［３−（３−アミノフェ
ノキシ）プロピル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−
メタンアミンを得た。
【０１０２】 元素分析 ：Ｃ18Ｈ21ＦＮ2Ｏ3・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５３.３４；Ｈ,５.７２；Ｎ,６.９１ 測定値（％）：Ｃ,５３.２１；Ｈ,５.６５；Ｎ,６.６０
【０１０３】ＤＭＦ中、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンおよび３
−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミドを反応さ
せ、つづいて前記のように１０％パラジウム−炭素で水
素化し、ジ塩酸塩（融点；２２２−２２４℃、［α］D
25 ＭeＯＨ＝＋４７．９）に変換して（Ｒ）−２，３−
ジヒドロ−７−フルオロ−Ｎ−［３−（３−アミノフェ
ノキシ）プロピル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−
メタンアミンを得た。
存在下、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンおよび３
−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミドを反応さ
せ、つづいて前記のように１０％パラジウム−炭素で水
素化し、ジ塩酸塩（融点；２２２−２２４℃、［α］D
25 ＭeＯＨ＝＋４７．９）に変換して（Ｒ）−２，３−
ジヒドロ−７−フルオロ−Ｎ−［３−（３−アミノフェ
ノキシ）プロピル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−
メタンアミンを得た。
【０１０４】 元素分析 ：Ｃ18Ｈ21ＦＮ2Ｏ3・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５３.３４；Ｈ,５.７２；Ｎ,６.９１ 測定値（％）：Ｃ,５３.５７；Ｈ,５.８２；Ｎ,６.７２
【０１０５】実施例１７ （Ｓ）−Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピ
ル］−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−メタンアミン
ル］−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−１，４−ベン
ゾジオキシン−２−メタンアミン
【０１０６】（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン塩酸塩
７．４２ｇ（３２．０ミリモル）、３−（３−ニトロフ
ェノキシ）プロピルブロミド７．６４４ｇ（２９．４ミ
リモル）およびジイソプロピルエチルアミン８．０ｍｌ
（４６ミリモル）をＤＭＦ３００ｍｌ中に合し、窒素雰
囲気下で８６℃にて２６時間加熱した。ついで溶媒を真
空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和水
性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下
で濃縮した。残渣を溶出液として７０％酢酸エチル／ク
ロロホルムを用いるシリカゲル５００ｇ上のカラムクロ
マトグラフィーに付した。生成物含有のフラクションを
合し、真空下で濃縮して褐色油４．５ｇを得た。これを
メタノール１２５ｍｌに溶かし、４Ｎイソプロパノール
性ＨＣｌ６．０ｍｌと一緒に１０％パラジウム−炭素
０．８６ｇを加えた。混合物をパー装置上、５０ｐｓｉ
で一夜水素化し、セライトを介して濾過し、真空下で濃
縮し、残渣をさらに４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添
加したメタノール／イソプロパノールから結晶化し、白
色固体のジ塩酸塩・１／２水和物として標記化合物２．
０７ｇを得た。融点；２０４〜２０８℃。
−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン塩酸塩
７．４２ｇ（３２．０ミリモル）、３−（３−ニトロフ
ェノキシ）プロピルブロミド７．６４４ｇ（２９．４ミ
リモル）およびジイソプロピルエチルアミン８．０ｍｌ
（４６ミリモル）をＤＭＦ３００ｍｌ中に合し、窒素雰
囲気下で８６℃にて２６時間加熱した。ついで溶媒を真
空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和水
性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下
で濃縮した。残渣を溶出液として７０％酢酸エチル／ク
ロロホルムを用いるシリカゲル５００ｇ上のカラムクロ
マトグラフィーに付した。生成物含有のフラクションを
合し、真空下で濃縮して褐色油４．５ｇを得た。これを
メタノール１２５ｍｌに溶かし、４Ｎイソプロパノール
性ＨＣｌ６．０ｍｌと一緒に１０％パラジウム−炭素
０．８６ｇを加えた。混合物をパー装置上、５０ｐｓｉ
で一夜水素化し、セライトを介して濾過し、真空下で濃
縮し、残渣をさらに４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添
加したメタノール／イソプロパノールから結晶化し、白
色固体のジ塩酸塩・１／２水和物として標記化合物２．
０７ｇを得た。融点；２０４〜２０８℃。
【０１０７】 元素分析 ：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌ・１／２Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,５３.５３；Ｈ,６.３８；Ｎ,６.５７ 測定値（％）：Ｃ,５３.４７；Ｈ,６.１４；Ｎ,６.４３
【０１０８】ＤＭＦ中、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンおよび３
−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミドを反応さ
せ、つづいて前記のように１０％パラジウム−炭素で水
素化し、ジ塩酸塩（融点；１９７−１９９℃、［α］D
25 ＭeＯＨ＝＋３７．３）に変換して（Ｒ）−２，３−
ジヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−［３−（３−アミノフェ
ノキシ）プロピル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−
メタンアミンを得た。
存在下、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンおよび３
−（３−ニトロフェノキシ）プロピルブロミドを反応さ
せ、つづいて前記のように１０％パラジウム−炭素で水
素化し、ジ塩酸塩（融点；１９７−１９９℃、［α］D
25 ＭeＯＨ＝＋３７．３）に変換して（Ｒ）−２，３−
ジヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−［３−（３−アミノフェ
ノキシ）プロピル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−
メタンアミンを得た。
【０１０９】 元素分析 ：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５４.６８；Ｈ,６.２８；Ｎ,６.７１ 測定値（％）：Ｃ,５４.５０；Ｈ,６.３７；Ｎ,６.６８
【０１１０】実施例１８ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−メタンアミン
３−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−メタンアミン
【０１１１】２，３−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン塩酸塩
６．２４ｇ（２３．８ミリモル）、３−（３−ニトロフ
ェノキシ）プロピルブロミド６．５１ｇ（２１．４ミリ
モル）およびジイソプロピルエチルアミン４．５ｍｌ
（２６ミリモル）をＤＭＦ３１５ｍｌ中に合し、窒素雰
囲気下で８０〜１００℃にて２４時間加熱した。ついで
溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶か
し、飽和水性炭酸水素ナトリウム３００ｍｌで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣を溶出液として最初に３０％酢酸エチル／ジク
ロロメタンを、ついで１％メタノール／ジクロロメタン
を用いるシリカゲル３００ｇ上のカラムクロマトグラフ
ィーに付した。生成物含有のフラクションを合し、真空
下で濃縮して油４．６ｇを得た。該物質をメタノール１
７５ｍｌに溶かし、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ６．
０ｍｌと一緒に１０％パラジウム−炭素０．７ｇを加え
た。混合物をパー装置上、４２ｐｓｉで一夜水素化し、
セライトを介して濾過し、真空下で濃縮し、残渣をさら
に４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添加したメタノール
／イソプロパノールから結晶化し、白色固体のジ塩酸塩
・１／２水和物として標記化合物１．１４ｇを得た。融
点；１２３〜１２８℃。
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン塩酸塩
６．２４ｇ（２３．８ミリモル）、３−（３−ニトロフ
ェノキシ）プロピルブロミド６．５１ｇ（２１．４ミリ
モル）およびジイソプロピルエチルアミン４．５ｍｌ
（２６ミリモル）をＤＭＦ３１５ｍｌ中に合し、窒素雰
囲気下で８０〜１００℃にて２４時間加熱した。ついで
溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶か
し、飽和水性炭酸水素ナトリウム３００ｍｌで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣を溶出液として最初に３０％酢酸エチル／ジク
ロロメタンを、ついで１％メタノール／ジクロロメタン
を用いるシリカゲル３００ｇ上のカラムクロマトグラフ
ィーに付した。生成物含有のフラクションを合し、真空
下で濃縮して油４．６ｇを得た。該物質をメタノール１
７５ｍｌに溶かし、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ６．
０ｍｌと一緒に１０％パラジウム−炭素０．７ｇを加え
た。混合物をパー装置上、４２ｐｓｉで一夜水素化し、
セライトを介して濾過し、真空下で濃縮し、残渣をさら
に４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添加したメタノール
／イソプロパノールから結晶化し、白色固体のジ塩酸塩
・１／２水和物として標記化合物１．１４ｇを得た。融
点；１２３〜１２８℃。
【０１１２】 元素分析 ：Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ5・２ＨＣｌ・１／２Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,５２.６３；Ｈ,６.４０；Ｎ,６.１３ 測定値（％）：Ｃ,５２.６３；Ｈ,６.３７；Ｎ,６.１４
【０１１３】実施例１９ Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−２，
３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，４−
ベンゾジオキシン−２−メタンアミン
３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，４−
ベンゾジオキシン−２−メタンアミン
【０１１４】２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−８−
メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン
０．７０ｇ（３．６ミリモル）、３−（３−ニトロフェ
ノキシ）プロピルブロミド０．９４ｇ（３．６ミリモ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン０．４７ｇ
（３．６ミリモル）をＤＭＦ５０ｍｌ中に合し、窒素雰
囲気下で８０℃にて２４時間加熱した。ついで溶媒を真
空下で除去し、残渣をクロロホルムに溶かし、飽和水性
炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶出液として
最初にクロロホルムを、ついで２％メタノール／クロロ
ホルムを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーに付した。生成物含有のフラクションを合し、真空下
で濃縮して暗黄色油を得た。該物質をメタノール１００
ｍｌに溶かし、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ５ｍｌと
一緒に１０％パラジウム−炭素０．５ｇを加えた。混合
物をパー装置上、５０ｐｓｉで一夜水素化し、セライト
を介して濾過し、真空下で灰白色固体まで濃縮し、５％
メタノール／クロロホルム（１ｍｌ／リットルのアンモ
ニア水溶液を添加）でのシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーに付した。生成物含有のフラクションを合
し、真空下で蒸発させ、４Ｎ ＨＣｌ／ＩＰＡを添加し
たイソプロパノールから再結晶し、黄色固体のジ塩酸塩
・水和物・イソプロパノール和物として標記化合物０．
３２ｇを得た。融点；１５６℃（ｄ）。
メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン
０．７０ｇ（３．６ミリモル）、３−（３−ニトロフェ
ノキシ）プロピルブロミド０．９４ｇ（３．６ミリモ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン０．４７ｇ
（３．６ミリモル）をＤＭＦ５０ｍｌ中に合し、窒素雰
囲気下で８０℃にて２４時間加熱した。ついで溶媒を真
空下で除去し、残渣をクロロホルムに溶かし、飽和水性
炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶出液として
最初にクロロホルムを、ついで２％メタノール／クロロ
ホルムを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーに付した。生成物含有のフラクションを合し、真空下
で濃縮して暗黄色油を得た。該物質をメタノール１００
ｍｌに溶かし、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ５ｍｌと
一緒に１０％パラジウム−炭素０．５ｇを加えた。混合
物をパー装置上、５０ｐｓｉで一夜水素化し、セライト
を介して濾過し、真空下で灰白色固体まで濃縮し、５％
メタノール／クロロホルム（１ｍｌ／リットルのアンモ
ニア水溶液を添加）でのシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーに付した。生成物含有のフラクションを合
し、真空下で蒸発させ、４Ｎ ＨＣｌ／ＩＰＡを添加し
たイソプロパノールから再結晶し、黄色固体のジ塩酸塩
・水和物・イソプロパノール和物として標記化合物０．
３２ｇを得た。融点；１５６℃（ｄ）。
【０１１５】 元素分析 ：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ・ｉ−Ｃ3Ｈ8Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,５４.２１；Ｈ,７.４５；Ｎ,５.７５ 測定値（％）：Ｃ,５４.６２；Ｈ,７.０７；Ｎ,５.５８
【０１１６】実施例２０ ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）メチル］アミノ］プロポキシ］−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
オキシン−２−イル）メチル］アミノ］プロポキシ］−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
【０１１７】２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−メタンアミン１．７ｇ（１０ミリモル）、７
−（３−クロロプロポキシ）クマリン２．４ｇ（１０ミ
リモル）、ジイソプロピルエチルアミン１．３ｇ（１０
ミリモル）およびヨウ化ナトリウム５．０ｇ（３３ミリ
モル）をＮ−メチルピロリジノン１００ｍｌ中に合し、
窒素雰囲気下で８０℃にて２４時間加熱した。ついで溶
媒を除去し、ジクロロメタン３００ｍｌと置換した。該
混合物を等容量の飽和水性炭酸水素ナトリウムで、飽和
水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶出液としてク
ロロホルムを用いるシリカゲル１００ｇ上のカラムクロ
マトグラフィーに付した。生成物含有のフラクション
（１％メタノール／クロロホルムでのシリカゲルｔｌｃ
にてＲｆ＝０.１５）を合し、真空下で濃縮し、残渣を
４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添加したイソプロパノ
ールから結晶化し、黄褐色固体のモノ水和物として標記
化合物１．１ｇを得た。融点２１３−２１５℃。
シン−２−メタンアミン１．７ｇ（１０ミリモル）、７
−（３−クロロプロポキシ）クマリン２．４ｇ（１０ミ
リモル）、ジイソプロピルエチルアミン１．３ｇ（１０
ミリモル）およびヨウ化ナトリウム５．０ｇ（３３ミリ
モル）をＮ−メチルピロリジノン１００ｍｌ中に合し、
窒素雰囲気下で８０℃にて２４時間加熱した。ついで溶
媒を除去し、ジクロロメタン３００ｍｌと置換した。該
混合物を等容量の飽和水性炭酸水素ナトリウムで、飽和
水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶出液としてク
ロロホルムを用いるシリカゲル１００ｇ上のカラムクロ
マトグラフィーに付した。生成物含有のフラクション
（１％メタノール／クロロホルムでのシリカゲルｔｌｃ
にてＲｆ＝０.１５）を合し、真空下で濃縮し、残渣を
４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添加したイソプロパノ
ールから結晶化し、黄褐色固体のモノ水和物として標記
化合物１．１ｇを得た。融点２１３−２１５℃。
【０１１８】 元素分析 ：Ｃ21Ｈ21ＮＯ5・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,６２.４５；Ｈ,５.４９；Ｎ,３.４７ 測定値（％）：Ｃ,６２.６７；Ｈ,５.６５；Ｎ,３.３７
【０１１９】実施例２１ ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミ
ノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミ
ノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
【０１２０】２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン１．２９ｇ
（６．６１ミリモル）、７−（３−クロロプロポキシ）
クマリン１．５９ｇ（６．７ミリモル）、ジイソプロピ
ルエチルアミン２．５ｍｌ（１４．３５ミリモル）およ
びヨウ化ナトリウム４．９６ｇ（３３．１ミリモル）を
ＤＭＦ７５ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８０−１００
℃にて３日間加熱した。ついで溶媒を除去し、ジクロロ
メタンと置換した。混合物を等容量の飽和水性炭酸水素
ナトリウムで、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
残渣を溶出液として３０％酢酸エチル／ジクロロメタン
を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付
した。生成物含有のフラクション（２．５％メタノール
／ジクロロメタンでのシリカゲルｔｌｃにてＲｆ＝０．
２５）を合し、真空下で濃縮し、残渣０．６８ｇをジク
ロロメタンに再度溶かし、ホットプレート上で煮沸し、
ジクロロメタンを徐々にイソプロパノールと置き換え
た。２Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール４ｍｌを加え、濾
過により標記化合物を収集し、真空下で８０℃にて乾燥
させた。該操作で白色固体のモノ塩酸塩０．６４ｇを得
た。融点；２０２−２０４℃。
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン１．２９ｇ
（６．６１ミリモル）、７−（３−クロロプロポキシ）
クマリン１．５９ｇ（６．７ミリモル）、ジイソプロピ
ルエチルアミン２．５ｍｌ（１４．３５ミリモル）およ
びヨウ化ナトリウム４．９６ｇ（３３．１ミリモル）を
ＤＭＦ７５ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８０−１００
℃にて３日間加熱した。ついで溶媒を除去し、ジクロロ
メタンと置換した。混合物を等容量の飽和水性炭酸水素
ナトリウムで、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
残渣を溶出液として３０％酢酸エチル／ジクロロメタン
を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付
した。生成物含有のフラクション（２．５％メタノール
／ジクロロメタンでのシリカゲルｔｌｃにてＲｆ＝０．
２５）を合し、真空下で濃縮し、残渣０．６８ｇをジク
ロロメタンに再度溶かし、ホットプレート上で煮沸し、
ジクロロメタンを徐々にイソプロパノールと置き換え
た。２Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール４ｍｌを加え、濾
過により標記化合物を収集し、真空下で８０℃にて乾燥
させた。該操作で白色固体のモノ塩酸塩０．６４ｇを得
た。融点；２０２−２０４℃。
【０１２１】 元素分析 ：Ｃ22Ｈ23ＮＯ6・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,６０.９１；Ｈ,５.５７；Ｎ,３.２３ 測定値（％）：Ｃ,６１.０４；Ｈ,５.４６；Ｎ,３.１３
【０１２２】実施例２２ ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−７−フェニルメト
キシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］
アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン
キシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］
アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン
【０１２３】２，３−ジヒドロ−７−ベンジルオキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン１．４７
ｇ（５．４２ミリモル）、７−（３−クロロプロポキ
シ）クマリン１．３０ｇ（５．４５ミリモル）、ジイソ
プロピルエチルアミン４．０ｍｌ（２３ミリモル）およ
びヨウ化ナトリウム４．１７ｇ（２８ミリモル）をＤＭ
Ｆ１５０ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８０−１００℃
にて２日間加熱した。ついで溶媒を除去し、ジクロロメ
タンと置換した。混合物を等容量の飽和水性炭酸水素ナ
トリウムで、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残
渣を溶出液として最初にジクロロメタン、ついで０．５
％メタノール／ジクロロメタン、そして最後に１％メタ
ノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーに付した。シリカゲルｔｌｃ（２．
５％メタノール／クロロホルム）にてＲｆ＝０．２６の
生成物含有物質を合し、真空下で濃縮し、残渣を４Ｎイ
ソプロパノール性ＨＣｌ４．０ｍｌ添加のイソプロパノ
ール５０ｍｌから結晶化し、灰白色固体のモノ水和物と
して標記化合物０．６６ｇを得た。融点；１７９−１８
１℃。
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン１．４７
ｇ（５．４２ミリモル）、７−（３−クロロプロポキ
シ）クマリン１．３０ｇ（５．４５ミリモル）、ジイソ
プロピルエチルアミン４．０ｍｌ（２３ミリモル）およ
びヨウ化ナトリウム４．１７ｇ（２８ミリモル）をＤＭ
Ｆ１５０ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８０−１００℃
にて２日間加熱した。ついで溶媒を除去し、ジクロロメ
タンと置換した。混合物を等容量の飽和水性炭酸水素ナ
トリウムで、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残
渣を溶出液として最初にジクロロメタン、ついで０．５
％メタノール／ジクロロメタン、そして最後に１％メタ
ノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーに付した。シリカゲルｔｌｃ（２．
５％メタノール／クロロホルム）にてＲｆ＝０．２６の
生成物含有物質を合し、真空下で濃縮し、残渣を４Ｎイ
ソプロパノール性ＨＣｌ４．０ｍｌ添加のイソプロパノ
ール５０ｍｌから結晶化し、灰白色固体のモノ水和物と
して標記化合物０．６６ｇを得た。融点；１７９−１８
１℃。
【０１２４】 元素分析 ：Ｃ28Ｈ27ＮＯ6・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,６５.９４；Ｈ,５.５３；Ｎ,２.７５ 測定値（％）：Ｃ,６５.６０；Ｈ,５.１９；Ｎ,２.９１
【０１２５】実施例２３ ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−６−フェニルメト
キシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］
アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン
キシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］
アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン
【０１２６】２，３−ジヒドロ−６−ベンジルオキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン２．４ｇ
（８．８５ミリモル）、７−（３−クロロプロポキシ）
クマリン２．１５ｇ（９．０ミリモル）、ジイソプロピ
ルエチルアミン７．０ｍｌ（４０．２ミリモル）および
ヨウ化ナトリウム１．３５ｇ（９．０ミリモル）をＤＭ
Ｆ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で１０８℃にて２
日間加熱した。ついで溶媒を除去し、ジクロロメタンと
置換した。混合物を等容量の水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶
出液として１％メタノール／ジクロロメタンを用いるシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。生成
物含有のフラクション（２．５％メタノール／ジクロロ
メタンでのシリカゲルｔｌｃにてＲｆ＝０．２７）を合
し、真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに再度溶か
し、ホットプレート上で煮沸し、溶媒を徐々にイソプロ
パノールと置き換えた。４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノー
ル６ｍｌを添加し、冷却した後、ベージュ色固体のモノ
塩酸塩として標記化合物１．２２ｇが沈殿した。融点；
１８４−１８７℃。
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン２．４ｇ
（８．８５ミリモル）、７−（３−クロロプロポキシ）
クマリン２．１５ｇ（９．０ミリモル）、ジイソプロピ
ルエチルアミン７．０ｍｌ（４０．２ミリモル）および
ヨウ化ナトリウム１．３５ｇ（９．０ミリモル）をＤＭ
Ｆ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で１０８℃にて２
日間加熱した。ついで溶媒を除去し、ジクロロメタンと
置換した。混合物を等容量の水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶
出液として１％メタノール／ジクロロメタンを用いるシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。生成
物含有のフラクション（２．５％メタノール／ジクロロ
メタンでのシリカゲルｔｌｃにてＲｆ＝０．２７）を合
し、真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに再度溶か
し、ホットプレート上で煮沸し、溶媒を徐々にイソプロ
パノールと置き換えた。４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノー
ル６ｍｌを添加し、冷却した後、ベージュ色固体のモノ
塩酸塩として標記化合物１．２２ｇが沈殿した。融点；
１８４−１８７℃。
【０１２７】 元素分析 ：Ｃ28Ｈ27ＮＯ6・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,６５.９４；Ｈ,５.５３；Ｎ,２.７５ 測定値（％）：Ｃ,６５.７４；Ｈ,５.４９；Ｎ,２.９６
【０１２８】実施例２４ ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミ
ノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミ
ノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
【０１２９】前記の実施例４にて製造した７−［３−
［［（２，３−ジヒドロ−６−フェニルメトキシ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミノ］プ
ロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩
０．８２ｇ（１．６ミリモル）を水１５０ｍｌとメタノ
ール１０ｍｌの混合物中に溶かし、５％パラジウム／炭
素３００ｍｇを加え、該混合物をパー装置上で２５ｐｓ
ｉにて４．５時間水素化した。ついでセライトを介して
濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣をメタノールに再
度溶かし、ホットプレート上で煮沸し、メタノールを徐
々にイソプロパノールと置き換え、さらに４Ｎ ＨＣｌ
／イソプロパノール２．８ｍｌを加えた。冷却後、白色
固体のモノ塩酸塩として標記化合物０．３７ｇが沈殿し
た。融点；２４４℃（ｄ）。
［［（２，３−ジヒドロ−６−フェニルメトキシ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミノ］プ
ロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩
０．８２ｇ（１．６ミリモル）を水１５０ｍｌとメタノ
ール１０ｍｌの混合物中に溶かし、５％パラジウム／炭
素３００ｍｇを加え、該混合物をパー装置上で２５ｐｓ
ｉにて４．５時間水素化した。ついでセライトを介して
濾過し、真空下で濃縮乾固した。残渣をメタノールに再
度溶かし、ホットプレート上で煮沸し、メタノールを徐
々にイソプロパノールと置き換え、さらに４Ｎ ＨＣｌ
／イソプロパノール２．８ｍｌを加えた。冷却後、白色
固体のモノ塩酸塩として標記化合物０．３７ｇが沈殿し
た。融点；２４４℃（ｄ）。
【０１３０】 元素分析 ：Ｃ21Ｈ21ＮＯ6・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,６０.０７；Ｈ,５.２８；Ｎ,３.３４ 測定値（％）：Ｃ,５９.７７；Ｈ,５.３８；Ｎ,３.１１
【０１３１】実施例２５ ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミ
ノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミ
ノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
【０１３２】２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン３．００ｇ
（１６．６ミリモル）、７−（３−クロロプロポキシ）
クマリン２．９５ｇ（１２．４ミリモル）、ジイソプロ
ピルエチルアミン８．０ｍｌ（４６．０ミリモル）およ
びヨウ化ナトリウム２．５８ｇ（１７．２ミリモル）を
ＤＭＦ１５０ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８０−１０
０℃にて２日間加熱した。ついで溶媒を除去し、ジクロ
ロメタンと置換した。混合物を等容量の飽和水性炭酸水
素ナトリウムで、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣を溶出液として最初にジクロロメタン、ついで
０．２５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含
有のフラクションを合し、真空下で濃縮し、純粋な遊離
塩基１．０ｇ（さらに低純度のものが２．０ｇ得られ
た）をメタノールに溶かし、ホットプレート上で煮沸
し、溶媒を徐々にイソプロパノールと置き換えた。４Ｎ
ＨＣｌ／ＩＰＡを添加し、濾過により標記化合物を収
集し、真空下で８０℃にて乾燥させた。該操作でベージ
ュ色のモノ塩酸０．７６ｇを得た。融点；２５２℃
（ｄ）。
４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン３．００ｇ
（１６．６ミリモル）、７−（３−クロロプロポキシ）
クマリン２．９５ｇ（１２．４ミリモル）、ジイソプロ
ピルエチルアミン８．０ｍｌ（４６．０ミリモル）およ
びヨウ化ナトリウム２．５８ｇ（１７．２ミリモル）を
ＤＭＦ１５０ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８０−１０
０℃にて２日間加熱した。ついで溶媒を除去し、ジクロ
ロメタンと置換した。混合物を等容量の飽和水性炭酸水
素ナトリウムで、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣を溶出液として最初にジクロロメタン、ついで
０．２５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含
有のフラクションを合し、真空下で濃縮し、純粋な遊離
塩基１．０ｇ（さらに低純度のものが２．０ｇ得られ
た）をメタノールに溶かし、ホットプレート上で煮沸
し、溶媒を徐々にイソプロパノールと置き換えた。４Ｎ
ＨＣｌ／ＩＰＡを添加し、濾過により標記化合物を収
集し、真空下で８０℃にて乾燥させた。該操作でベージ
ュ色のモノ塩酸０．７６ｇを得た。融点；２５２℃
（ｄ）。
【０１３３】 元素分析 ：Ｃ21Ｈ21ＮＯ6・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,６０.０７；Ｈ,５.２８；Ｎ,３.３４ 測定値（％）：Ｃ,５９.７３；Ｈ,５.５９；Ｎ,３.３１
【０１３４】実施例２６ ５−［３−［［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）メチル］アミノ］プロポキシ］−
２（１Ｈ）−キノリノン
オキシン−２−イル）メチル］アミノ］プロポキシ］−
２（１Ｈ）−キノリノン
【０１３５】２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−メタンアミン０．５６ｇ（４．０ミリモ
ル）、５−（３−クロロプロポキシ）カルボスチリル
０．７０ｇ（３．１ミリモル）、ジイソプロピルエチル
アミン０．６５ｇ（５．０ミリモル）およびヨウ化ナト
リウム１．０ｇ（６．５ミリモル）をＤＭＦ５０ｍｌ中
に合し、窒素雰囲気下で８０℃にて２４時間加熱した。
ついで溶媒を除去し、ジクロロメタン２５０ｍｌと置換
した。混合物を等容量の飽和水性炭酸水素ナトリウム
で、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロロ
ホルムで開始し、２％メタノール／クロロホルムで終え
るグラジエント溶出でのシリカゲル５０ｇ上のカラムク
ロマトグラフィーに付した。生成物含有のフラクション
を合し、真空下で濃縮し、残渣を４Ｎイソプロパノール
性ＨＣｌ添加のイソプロパノールから結晶化し、黄褐色
固体のモノ塩酸塩・１／４水和物として標記化合物１２
５ｍｇを得た。融点；２４２−２４４℃。
シン−２−メタンアミン０．５６ｇ（４．０ミリモ
ル）、５−（３−クロロプロポキシ）カルボスチリル
０．７０ｇ（３．１ミリモル）、ジイソプロピルエチル
アミン０．６５ｇ（５．０ミリモル）およびヨウ化ナト
リウム１．０ｇ（６．５ミリモル）をＤＭＦ５０ｍｌ中
に合し、窒素雰囲気下で８０℃にて２４時間加熱した。
ついで溶媒を除去し、ジクロロメタン２５０ｍｌと置換
した。混合物を等容量の飽和水性炭酸水素ナトリウム
で、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロロ
ホルムで開始し、２％メタノール／クロロホルムで終え
るグラジエント溶出でのシリカゲル５０ｇ上のカラムク
ロマトグラフィーに付した。生成物含有のフラクション
を合し、真空下で濃縮し、残渣を４Ｎイソプロパノール
性ＨＣｌ添加のイソプロパノールから結晶化し、黄褐色
固体のモノ塩酸塩・１／４水和物として標記化合物１２
５ｍｇを得た。融点；２４２−２４４℃。
【０１３６】 元素分析 ：Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,６１.９１；Ｈ,５.８１；Ｎ,６.８８ 測定値（％）：Ｃ,６１.９４；Ｈ,５.９０；Ｎ,６.８０
【０１３７】実施例２７ （Ｓ）−７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン
ロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン
【０１３８】（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン２．
８９ｇ（１６．０ミリモル）、７−（３−クロロプロポ
キシ）クマリン３．４６ｇ（１４．５ミリモル）、ジイ
ソプロピルエチルアミン１２．５ｍｌ（７２ミリモル）
およびヨウ化ナトリウム２．２０ｇ（１４．７ミリモ
ル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８０
−１００℃にて２４時間加熱した。ついで溶媒を除去し
た。残渣を、溶出液として最初に０．５％メタノール／
ジクロロメタン、ついで１％メタノール／ジクロロメタ
ン、最後に３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。生成
物含有のフラクション（５％、メタノール／ジクロロメ
タンでのシリカゲルにてＲｆ＝０．４５）を合し、溶出
液として最初に７５％酢酸エチル／ジクロロメタンを、
ついで２％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカ
ゲル上で再度クロマトグラフィーに付した。生成物含有
のフラクションを真空下で濃縮し、純粋な遊離塩基０．
９８ｇをメタノールに再度溶かし、ホットプレート上で
煮沸し、メタノールを徐々にイソプロパノールと置き換
えた。４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール７．０ｍｌを加
え、標記化合物を濾過により収集し、真空下で８０℃に
て乾燥させた。該操作で白色固体のモノ塩酸塩０．７１
ｍｇを得た。融点；２３６−２３９℃。
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン２．
８９ｇ（１６．０ミリモル）、７−（３−クロロプロポ
キシ）クマリン３．４６ｇ（１４．５ミリモル）、ジイ
ソプロピルエチルアミン１２．５ｍｌ（７２ミリモル）
およびヨウ化ナトリウム２．２０ｇ（１４．７ミリモ
ル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８０
−１００℃にて２４時間加熱した。ついで溶媒を除去し
た。残渣を、溶出液として最初に０．５％メタノール／
ジクロロメタン、ついで１％メタノール／ジクロロメタ
ン、最後に３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。生成
物含有のフラクション（５％、メタノール／ジクロロメ
タンでのシリカゲルにてＲｆ＝０．４５）を合し、溶出
液として最初に７５％酢酸エチル／ジクロロメタンを、
ついで２％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカ
ゲル上で再度クロマトグラフィーに付した。生成物含有
のフラクションを真空下で濃縮し、純粋な遊離塩基０．
９８ｇをメタノールに再度溶かし、ホットプレート上で
煮沸し、メタノールを徐々にイソプロパノールと置き換
えた。４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール７．０ｍｌを加
え、標記化合物を濾過により収集し、真空下で８０℃に
て乾燥させた。該操作で白色固体のモノ塩酸塩０．７１
ｍｇを得た。融点；２３６−２３９℃。
【０１３９】 元素分析 ：Ｃ21Ｈ21ＮＯ6・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,６０.０７；Ｈ,５.２８；Ｎ,３.３４ 測定値（％）：Ｃ,５９.９５；Ｈ,５.２６；Ｎ,３.５３
【０１４０】実施例２８ ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミ
ノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミ
ノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
【０１４１】２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン３．８ｇ（２０
ミリモル）、７−（３−クロロプロポキシ）クマリン
４．８ｇ（２０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミ
ン２．６ｇ（２０ミリモル）およびヨウ化ナトリウム
５．０ｇ（３３ミリモル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に合
し、窒素雰囲気下で１００℃にて２４時間加熱した。つ
いで溶媒を除去し、ジクロロメタン５００ｍｌと置き換
えた。該混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム３００ｍ
ｌ部で、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液とし
て最初にジクロロメタン、ついでクロロホルム、最後に
２％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル１０
０ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含
有のフラクションを合し、真空下で濃縮し、残渣を４Ｎ
イソプロパノール性ＨＣｌ５．０ｍｌを加えたイソプロ
パノール１００ｍｌから結晶化し、白色固体のモノ塩酸
塩として標記化合物３．２ｇを得た。融点；２２３−２
２５℃。
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン３．８ｇ（２０
ミリモル）、７−（３−クロロプロポキシ）クマリン
４．８ｇ（２０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミ
ン２．６ｇ（２０ミリモル）およびヨウ化ナトリウム
５．０ｇ（３３ミリモル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に合
し、窒素雰囲気下で１００℃にて２４時間加熱した。つ
いで溶媒を除去し、ジクロロメタン５００ｍｌと置き換
えた。該混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム３００ｍ
ｌ部で、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液とし
て最初にジクロロメタン、ついでクロロホルム、最後に
２％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲル１０
０ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含
有のフラクションを合し、真空下で濃縮し、残渣を４Ｎ
イソプロパノール性ＨＣｌ５．０ｍｌを加えたイソプロ
パノール１００ｍｌから結晶化し、白色固体のモノ塩酸
塩として標記化合物３．２ｇを得た。融点；２２３−２
２５℃。
【０１４２】 元素分析 ：Ｃ22Ｈ23ＮＯ6・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,６０.９０；Ｈ,５.５８；Ｎ,３.２３ 測定値（％）：Ｃ,６１.０９；Ｈ,５.４２；Ｎ,３.３２
【０１４３】実施例２９ （Ｒ）−７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン
ロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン
【０１４４】（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン２．
５８ｇ（１４．２ミリモル）、７−（３−クロロプロポ
キシ）クマリン３．０８ｇ（１２．９ミリモル）、ジイ
ソプロピルエチルアミン１０ｍｌ（５７ミリモル）およ
びヨウ化ナトリウム１．９８ｇ（１３．２ミリモル）を
ＤＭＦ１７５ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９４℃にて
２４時間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去した。残
渣を、溶出液として１％メタノール／ジクロロメタンを
用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに２回
付した。生成物含有のフラクション（５％メタノール／
ジクロロメタンでのシリカゲルにてＲｆ＝０．４５）を
合し、真空下で濃縮し、純粋な遊離塩基をメタノールに
再度溶かし、ホットプレート上で煮沸し、該メタノール
をイソプロパノールと徐々に置き換えた。４Ｎ ＨＣｌ
／イソプロパノールを加え、標記化合物を濾過により収
集した。イソプロパノールから２回再結晶した後、白色
固体のモノ塩酸塩０．３５ｇを得た。融点；２３６−２
４２℃。
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン２．
５８ｇ（１４．２ミリモル）、７−（３−クロロプロポ
キシ）クマリン３．０８ｇ（１２．９ミリモル）、ジイ
ソプロピルエチルアミン１０ｍｌ（５７ミリモル）およ
びヨウ化ナトリウム１．９８ｇ（１３．２ミリモル）を
ＤＭＦ１７５ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９４℃にて
２４時間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去した。残
渣を、溶出液として１％メタノール／ジクロロメタンを
用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに２回
付した。生成物含有のフラクション（５％メタノール／
ジクロロメタンでのシリカゲルにてＲｆ＝０．４５）を
合し、真空下で濃縮し、純粋な遊離塩基をメタノールに
再度溶かし、ホットプレート上で煮沸し、該メタノール
をイソプロパノールと徐々に置き換えた。４Ｎ ＨＣｌ
／イソプロパノールを加え、標記化合物を濾過により収
集した。イソプロパノールから２回再結晶した後、白色
固体のモノ塩酸塩０．３５ｇを得た。融点；２３６−２
４２℃。
【０１４５】 元素分析 ：Ｃ21Ｈ21ＮＯ6・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,６０．０７；Ｈ,５．２８；Ｎ,３．３４ 測定値（％）：Ｃ,６０．１２；Ｈ,５．２０；Ｎ,３．２６
【０１４６】実施例３０ ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−６−アセトキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミ
ノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミ
ノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
【０１４７】前記の実施例５にて製造した７−［３−
［［（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミノ］プロポキ
シ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩０．１
０ｇ（０．２４ミリモル）を氷酢酸５０ｍｌに溶かし、
塩化アセチル３．０５ｍｌ（４３ミリモル）を３０分間
にわたって少しづつ加え、その間、該反応混合物を熱線
銃でゆっくりと加温した。ついで溶媒および過剰な試薬
を真空下で除去し、ジエチルエーテルを加えた。一夜放
置した後、モノ塩酸塩としての標記化合物０．０３０ｇ
が結晶化した。融点；１７５℃。
［［（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミノ］プロポキ
シ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩０．１
０ｇ（０．２４ミリモル）を氷酢酸５０ｍｌに溶かし、
塩化アセチル３．０５ｍｌ（４３ミリモル）を３０分間
にわたって少しづつ加え、その間、該反応混合物を熱線
銃でゆっくりと加温した。ついで溶媒および過剰な試薬
を真空下で除去し、ジエチルエーテルを加えた。一夜放
置した後、モノ塩酸塩としての標記化合物０．０３０ｇ
が結晶化した。融点；１７５℃。
【０１４８】 元素分析 ：Ｃ23Ｈ23ＮＯ7・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５９.８１；Ｈ,５.２４；Ｎ,３.０３ 測定値（％）：Ｃ,５９.４２；Ｈ,５.３９；Ｎ,２.９８
【０１４９】実施例３１ ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］エチル
アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］エチル
アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン
【０１５０】Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン
２．１１ｇ（１３．１ミリモル）、７−（３−クロロプ
ロポキシ）クマリン３．４４ｇ（１４．４ミリモル）、
ジイソプロピルエチルアミン１１ｍｌ（６３．２ミリモ
ル）およびヨウ化ナトリウム１．９８ｇ（１３．２ミリ
モル）をＤＭＦ１７５ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９
４℃にて２日間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去
し、残渣を溶出液として最初に０．５％メタノール／ジ
クロロメタン、ついで１．５％メタノール／ジクロロメ
タンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
に付した。生成物含有のフラクションを合し、真空下で
濃縮し、残渣をジクロロメタンに再度溶かし、ホットプ
レート上で煮沸し、ジクロロメタンを徐々にイソプロパ
ノールと置き換えた。４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール
４ｍｌを加え、濾過により標記化合物を収集した。別
に、イソプロパノールから再結晶し、白色固体のモノ塩
酸塩０．７３ｇを得た。融点；２０８−２１５℃。
ロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン
２．１１ｇ（１３．１ミリモル）、７−（３−クロロプ
ロポキシ）クマリン３．４４ｇ（１４．４ミリモル）、
ジイソプロピルエチルアミン１１ｍｌ（６３．２ミリモ
ル）およびヨウ化ナトリウム１．９８ｇ（１３．２ミリ
モル）をＤＭＦ１７５ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９
４℃にて２日間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去
し、残渣を溶出液として最初に０．５％メタノール／ジ
クロロメタン、ついで１．５％メタノール／ジクロロメ
タンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
に付した。生成物含有のフラクションを合し、真空下で
濃縮し、残渣をジクロロメタンに再度溶かし、ホットプ
レート上で煮沸し、ジクロロメタンを徐々にイソプロパ
ノールと置き換えた。４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノール
４ｍｌを加え、濾過により標記化合物を収集した。別
に、イソプロパノールから再結晶し、白色固体のモノ塩
酸塩０．７３ｇを得た。融点；２０８−２１５℃。
【０１５１】 元素分析 ：Ｃ23Ｈ25ＮＯ6・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,６１.６８；Ｈ,５.８５；Ｎ,３.１３ 測定値（％）：Ｃ,６１.７１；Ｈ,５.９７；Ｎ,２.９６
【０１５２】実施例３２ ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−７−クロロ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミノ］プ
ロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミノ］プ
ロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
【０１５３】２，３−ジヒドロ−７−クロロ−１，４−
ベンゾジオキシン−２−メタンアミン１．７２ｇ（８．
６２ミリモル）、７−（３−クロロプロポキシ）クマリ
ン１．８８ｇ（７．８８ミリモル）、ジイソプロピルエ
チルアミン７．５ｍｌ（４３．１ミリモル）およびヨウ
化ナトリウム１．３７ｇ（９．１４ミリモル）をＤＭＦ
２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８０−１００℃に
て３日間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣
を溶出液として最初に０．５％メタノール／ジクロロメ
タン、ついで１％メタノール／ジクロロメタンを用いる
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。生
成物含有のフラクションを合し、真空下で濃縮し、その
操作の間に遊離塩基が溶液から析出し始めた。該物質を
濾過により収集し、４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノールを
加えたイソプロパノールから再結晶し、白色固体のモノ
塩酸塩０．２７ｇを得た。融点；２３５−２４２℃。
ベンゾジオキシン−２−メタンアミン１．７２ｇ（８．
６２ミリモル）、７−（３−クロロプロポキシ）クマリ
ン１．８８ｇ（７．８８ミリモル）、ジイソプロピルエ
チルアミン７．５ｍｌ（４３．１ミリモル）およびヨウ
化ナトリウム１．３７ｇ（９．１４ミリモル）をＤＭＦ
２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で８０−１００℃に
て３日間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣
を溶出液として最初に０．５％メタノール／ジクロロメ
タン、ついで１％メタノール／ジクロロメタンを用いる
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。生
成物含有のフラクションを合し、真空下で濃縮し、その
操作の間に遊離塩基が溶液から析出し始めた。該物質を
濾過により収集し、４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノールを
加えたイソプロパノールから再結晶し、白色固体のモノ
塩酸塩０．２７ｇを得た。融点；２３５−２４２℃。
【０１５４】 元素分析 ：Ｃ21Ｈ20ＣｌＮＯ5・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５７.５５；Ｈ,４.８３；Ｎ,３.２０ 測定値（％）：Ｃ,５７.１９；Ｈ,４.８６；Ｎ,３.０７
【０１５５】実施例３３ ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］メチル
アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］メチル
アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン
【０１５６】７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−７−
メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン塩酸塩２．２ｇ（５．０ミリモル）をＤＭＦ１
００ｍｌに溶かし、ヨウ化メチル７００ｍｇ（５．０ミ
リモル）を、つづいてジイソプロピルエチルアミン２．
６ｇ（２０ミリモル）を加えた。混合物を、窒素雰囲気
下で８０℃にて２４時間加熱した。ついで溶媒を真空下
で除去し、ジクロロメタン３００ｍｌと置き換えた。該
混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム３００ｍｌ部で、
飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液
としてクロロホルムを用いるシリカゲル１００ｇ上のカ
ラムクロマトグラフィーに付して精製し、４Ｎイソプロ
パノール性ＨＣｌ２．５ｍｌを加えたイソプロパノール
から結晶化し、モノ塩酸塩として標記化合物０．２０ｇ
を得た。融点；１７６−１７８℃。
メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン塩酸塩２．２ｇ（５．０ミリモル）をＤＭＦ１
００ｍｌに溶かし、ヨウ化メチル７００ｍｇ（５．０ミ
リモル）を、つづいてジイソプロピルエチルアミン２．
６ｇ（２０ミリモル）を加えた。混合物を、窒素雰囲気
下で８０℃にて２４時間加熱した。ついで溶媒を真空下
で除去し、ジクロロメタン３００ｍｌと置き換えた。該
混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム３００ｍｌ部で、
飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液
としてクロロホルムを用いるシリカゲル１００ｇ上のカ
ラムクロマトグラフィーに付して精製し、４Ｎイソプロ
パノール性ＨＣｌ２．５ｍｌを加えたイソプロパノール
から結晶化し、モノ塩酸塩として標記化合物０．２０ｇ
を得た。融点；１７６−１７８℃。
【０１５７】 元素分析 ：Ｃ23Ｈ25ＮＯ6・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,６１.６７；Ｈ,５.８５；Ｎ,３.１３ 測定値（％）：Ｃ,６１.７１；Ｈ,５.６２；Ｎ,３.２５
【０１５８】実施例３４ ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］メチル
アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］メチル
アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン
【０１５９】Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン
３．６８ｇ（１７．３ミリモル）、７−（３−クロロプ
ロポキシ）クマリン４．１５ｇ（１７．４ミリモル）、
ジイソプロピルエチルアミン４．４ｍｌ（２５．３ミリ
モル）およびヨウ化ナトリウム２．５９ｇ（１７．３ミ
リモル）をＤＭＦ７５ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９
６℃にて２６時間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去
し、残渣を溶出液として最初に１％メタノール／ジクロ
ロメタン、ついで２％メタノール／ジクロロメタンを用
いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し
た。生成物含有のフラクションを合し、真空下で濃縮
し、残渣を４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノールを加えたイ
ソプロパノールおよびジエチルエーテルから結晶化し、
白色固体のモノ塩酸塩・１／４水和物１．７１ｇを得
た。融点；１８６−１９３℃。
ロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン
３．６８ｇ（１７．３ミリモル）、７−（３−クロロプ
ロポキシ）クマリン４．１５ｇ（１７．４ミリモル）、
ジイソプロピルエチルアミン４．４ｍｌ（２５．３ミリ
モル）およびヨウ化ナトリウム２．５９ｇ（１７．３ミ
リモル）をＤＭＦ７５ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で９
６℃にて２６時間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去
し、残渣を溶出液として最初に１％メタノール／ジクロ
ロメタン、ついで２％メタノール／ジクロロメタンを用
いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し
た。生成物含有のフラクションを合し、真空下で濃縮
し、残渣を４Ｎ ＨＣｌ／イソプロパノールを加えたイ
ソプロパノールおよびジエチルエーテルから結晶化し、
白色固体のモノ塩酸塩・１／４水和物１．７１ｇを得
た。融点；１８６−１９３℃。
【０１６０】 元素分析 ：Ｃ22Ｈ23ＮＯ6・ＨＣｌ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,６０.２８；Ｈ,５.６３；Ｎ,３.１９ 測定値（％）：Ｃ,６０.２１；Ｈ,５.５９；Ｎ,３.１７
【０１６１】実施例３５ （Ｓ）−７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−６，７−
メチレンジオキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）メチル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オン
メチレンジオキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）メチル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オン
【０１６２】（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−６，７−メチ
レンジオキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタン
アミン塩酸塩５．５０ｇ（２２．４ミリモル）、７−
（３−クロロプロポキシ）クマリン５．４９ｇ（２３．
０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン３９．０ｍ
ｌ（２２４ミリモル）およびヨウ化ナトリウム３．４５
ｇ（２３．０ミリモル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、
窒素雰囲気下で８０℃にて２４時間加熱した。ついで溶
媒を真空下で除去し、クロロホルムと置き換えた。該混
合物を等容量の飽和水性炭酸水素ナトリウムで処理し、
ついで水相をクロロホルム：イソプロパノール（３：
１）で逆抽出した。合した有機抽出液を水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣を溶出液としてジクロロメタンを用いるシリカ
ゲルカラム上のクロマトグラフィーに付した。生成物含
有のフラクション（水酸化アンモニウム：メタノール：
クロロホルム（１：５：９５）でのシリカゲルｔｌｃに
てＲｆ＝０．５９）を合し、真空下で濃縮し、残渣を再
度メタノールに溶かし、氷浴中にて４Ｎ ＨＣｌ／イソ
プロパノールでpＨ＜３に酸性化すると、白色固体が沈
殿した。該物質をメタノールから再結晶し、少量のイソ
プロパノールでトリチュレートし、灰白色結晶固体のモ
ノ塩酸塩１．５０ｇを得た。融点；２４４−２４５℃。
レンジオキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタン
アミン塩酸塩５．５０ｇ（２２．４ミリモル）、７−
（３−クロロプロポキシ）クマリン５．４９ｇ（２３．
０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン３９．０ｍ
ｌ（２２４ミリモル）およびヨウ化ナトリウム３．４５
ｇ（２３．０ミリモル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、
窒素雰囲気下で８０℃にて２４時間加熱した。ついで溶
媒を真空下で除去し、クロロホルムと置き換えた。該混
合物を等容量の飽和水性炭酸水素ナトリウムで処理し、
ついで水相をクロロホルム：イソプロパノール（３：
１）で逆抽出した。合した有機抽出液を水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣を溶出液としてジクロロメタンを用いるシリカ
ゲルカラム上のクロマトグラフィーに付した。生成物含
有のフラクション（水酸化アンモニウム：メタノール：
クロロホルム（１：５：９５）でのシリカゲルｔｌｃに
てＲｆ＝０．５９）を合し、真空下で濃縮し、残渣を再
度メタノールに溶かし、氷浴中にて４Ｎ ＨＣｌ／イソ
プロパノールでpＨ＜３に酸性化すると、白色固体が沈
殿した。該物質をメタノールから再結晶し、少量のイソ
プロパノールでトリチュレートし、灰白色結晶固体のモ
ノ塩酸塩１．５０ｇを得た。融点；２４４−２４５℃。
【０１６３】 元素分析 ：Ｃ22Ｈ21ＮＯ7・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５９.００；Ｈ,４.９５；Ｎ,３.１３ 測定値（％）：Ｃ,５９.０７；Ｈ,４.９２；Ｎ,２.９４
【０１６４】ＤＭＦ中、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下、ラセミ化合物の２，３−ジヒドロ−６，７−メ
チレンジオキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタ
ンアミンを７−（３−ブロモプロポキシ）クマリンと反
応させ、つづいて前記のように塩酸塩（融点；２２０−
２２３℃）に変換する同様の方法にて、ラセミ化合物で
ある７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−６，７−メチ
レンジオキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）
メチル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オンを製造した。
存在下、ラセミ化合物の２，３−ジヒドロ−６，７−メ
チレンジオキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタ
ンアミンを７−（３−ブロモプロポキシ）クマリンと反
応させ、つづいて前記のように塩酸塩（融点；２２０−
２２３℃）に変換する同様の方法にて、ラセミ化合物で
ある７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−６，７−メチ
レンジオキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）
メチル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オンを製造した。
【０１６５】 元素分析 ：Ｃ22Ｈ21ＮＯ7・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５８.９９；Ｈ,４.９５；Ｎ,３.１３ 測定値（％）：Ｃ,５８.５９；Ｈ,４.９８；Ｎ,３.１３
【０１６６】実施例３６ （Ｓ）−７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−６，７−
メチレンジオキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）メチル］エチルアミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−オン
メチレンジオキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）メチル］エチルアミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−オン
【０１６７】（Ｓ）−７−［３−［［（２，３−ジヒド
ロ−６，７−メチレンジオキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−イル）メチル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩０．６０ｇ（１．
３ミリモル）、ヨードエタン０．１６ｍｌ（２．０ミリ
モル）およびジイソプロピルエチルアミン２．２６ｍｌ
（１３．０ミリモル）をＤＭＦ５０ｍｌ中に合し、窒素
雰囲気下で６０℃にて２日間加熱した。ついで溶媒を真
空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、等容量
の水性飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水相をジク
ロロメタンで逆抽出し、合した有機相を水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
た。残渣を溶出液としてジクロロメタンを用いるシリカ
ゲルカラム上のクロマトグラフィーに付した。生成物含
有のフラクションを合し、真空下で濃縮し、残渣を再度
メタノールに溶かし、氷浴中にて４Ｎ ＨＣｌ／イソプ
ロパノールでpＨ＜３に酸性化した。該混合物をイソプ
ロパノールで希釈し、白色固体を沈殿させ、それをメタ
ノールから再結晶し、モノ塩酸塩として標記化合物０．
２５ｇを得た。融点；２０９℃。
ロ−６，７−メチレンジオキシ−１，４−ベンゾジオキ
シン−２−イル）メチル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩０．６０ｇ（１．
３ミリモル）、ヨードエタン０．１６ｍｌ（２．０ミリ
モル）およびジイソプロピルエチルアミン２．２６ｍｌ
（１３．０ミリモル）をＤＭＦ５０ｍｌ中に合し、窒素
雰囲気下で６０℃にて２日間加熱した。ついで溶媒を真
空下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、等容量
の水性飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水相をジク
ロロメタンで逆抽出し、合した有機相を水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
た。残渣を溶出液としてジクロロメタンを用いるシリカ
ゲルカラム上のクロマトグラフィーに付した。生成物含
有のフラクションを合し、真空下で濃縮し、残渣を再度
メタノールに溶かし、氷浴中にて４Ｎ ＨＣｌ／イソプ
ロパノールでpＨ＜３に酸性化した。該混合物をイソプ
ロパノールで希釈し、白色固体を沈殿させ、それをメタ
ノールから再結晶し、モノ塩酸塩として標記化合物０．
２５ｇを得た。融点；２０９℃。
【０１６８】 元素分析 ：Ｃ24Ｈ25ＮＯ7・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,６０.５７；Ｈ,５.５１；Ｎ,２.９４ 測定値（％）：Ｃ,６０.４４；Ｈ,５.２７；Ｎ,２.９１
【０１６９】実施例３７ （Ｓ）−７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−７−メト
キシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］
アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン
キシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］
アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン
【０１７０】（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン塩酸塩
１１．５ｇ（４９．８ミリモル）、７−（３−ブロモプ
ロポキシ）クマリン１４．２ｇ（５０．０ミリモル）お
よびジイソプロピルエチルアミン１２ｍｌ（６８．９ミ
リモル）をＤＭＦ３５０ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で
９０℃にて２４時間加熱した。ついで溶媒を真空下で除
去し、ジクロロメタン３００ｍｌと置き換えた。等容量
の飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加後、白色固体が沈
殿した。該物質を濾過し、再度温メタノール５５０ｍｌ
に溶かし、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ３５ｍｌを加
えた。該溶液をホットプレート上で煮沸し、溶媒を徐々
にイソプロパノールと置き換えた。冷却後、白色固体の
モノ塩酸塩・１／４水和物としての標記化合物０．５４
ｇが沈殿した。融点；２２５−２２７℃。その後、さら
に生成物６．１ｇを得た。
−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン塩酸塩
１１．５ｇ（４９．８ミリモル）、７−（３−ブロモプ
ロポキシ）クマリン１４．２ｇ（５０．０ミリモル）お
よびジイソプロピルエチルアミン１２ｍｌ（６８．９ミ
リモル）をＤＭＦ３５０ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で
９０℃にて２４時間加熱した。ついで溶媒を真空下で除
去し、ジクロロメタン３００ｍｌと置き換えた。等容量
の飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加後、白色固体が沈
殿した。該物質を濾過し、再度温メタノール５５０ｍｌ
に溶かし、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ３５ｍｌを加
えた。該溶液をホットプレート上で煮沸し、溶媒を徐々
にイソプロパノールと置き換えた。冷却後、白色固体の
モノ塩酸塩・１／４水和物としての標記化合物０．５４
ｇが沈殿した。融点；２２５−２２７℃。その後、さら
に生成物６．１ｇを得た。
【０１７１】 元素分析 ：Ｃ22Ｈ23ＮＯ6・ＨＣｌ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,６０.２７；Ｈ,５.５７；Ｎ,３.１９ 測定値（％）：Ｃ,５９.９８；Ｈ,５.４５；Ｎ,３.０４
【０１７２】ＤＭＦ中、ジイソプロピルエチルアミンの
存在下、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンを７−
（３−ブロモプロポキシ）クマリンと反応させ、つづい
て前記のように塩酸塩（融点；２２４℃、［α］D 25 Ｍ
eＯＨ＝−４６．５）に変換する同様の方法にて（Ｓ）
−７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミ
ノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
を得た。
存在下、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンを７−
（３−ブロモプロポキシ）クマリンと反応させ、つづい
て前記のように塩酸塩（融点；２２４℃、［α］D 25 Ｍ
eＯＨ＝−４６．５）に変換する同様の方法にて（Ｓ）
−７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミ
ノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
を得た。
【０１７３】 元素分析 ：Ｃ21Ｈ20ＦＮＯ5・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５９.７９；Ｈ,５.０２；Ｎ,３.３２ 測定値（％）：Ｃ,６０.１５；Ｈ,５.０２；Ｎ,３.３１
【０１７４】実施例３８ ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−６，８−ジメトキ
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ア
ミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ
ン
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］ア
ミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ
ン
【０１７５】２，３−ジヒドロ−６，８−ジメトキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン塩酸塩
３．５８ｇ（１３．７ミリモル）、７−（３−ブロモプ
ロポキシ）クマリン３．３５ｇ（１１．８ミリモル）お
よびジイソプロピルエチルアミン３．２５ｍｌ（１８．
７ミリモル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気
下で９６℃にて２日間加熱した。ついで溶媒を除去し、
ジクロロメタンと置き換えた。混合物を等容量の飽和水
性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液とし
て最初にジクロロメタン、ついで１％メタノール／ジク
ロロメタンを用いるシリカゲル３００ｇ上のカラムクロ
マトグラフィーに付した。生成物含有のフラクションを
合し、真空下で濃縮し、こうして得られた遊離塩基をメ
タノールに溶かし、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ７ｍ
ｌを加えた。該混合物をホットプレート上で煮沸し、溶
媒を徐々にイソプロパノールと置き換えた。冷却後、白
色固体のモノ塩酸塩として標記化合物０．８７ｇ（融
点；１８４−１８７℃）が沈殿した。
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン塩酸塩
３．５８ｇ（１３．７ミリモル）、７−（３−ブロモプ
ロポキシ）クマリン３．３５ｇ（１１．８ミリモル）お
よびジイソプロピルエチルアミン３．２５ｍｌ（１８．
７ミリモル）をＤＭＦ２００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気
下で９６℃にて２日間加熱した。ついで溶媒を除去し、
ジクロロメタンと置き換えた。混合物を等容量の飽和水
性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液とし
て最初にジクロロメタン、ついで１％メタノール／ジク
ロロメタンを用いるシリカゲル３００ｇ上のカラムクロ
マトグラフィーに付した。生成物含有のフラクションを
合し、真空下で濃縮し、こうして得られた遊離塩基をメ
タノールに溶かし、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ７ｍ
ｌを加えた。該混合物をホットプレート上で煮沸し、溶
媒を徐々にイソプロパノールと置き換えた。冷却後、白
色固体のモノ塩酸塩として標記化合物０．８７ｇ（融
点；１８４−１８７℃）が沈殿した。
【０１７６】 元素分析 ：Ｃ23Ｈ26ＣｌＮＯ7・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,５９.５５；Ｈ,５.６５；Ｎ,３.０２ 測定値（％）：Ｃ,５９.２２；Ｈ,５.６３；Ｎ,３.０８
【０１７７】実施例３９ （Ｓ）−７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン
ロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン
【０１７８】（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン３．
５３ｇ（１６．２ミリモル）、７−（３−ブロモプロポ
キシ）クマリン４．１７ｇ（１４．７ミリモル）および
ジイソプロピルエチルアミン５．００ｍｌ（２８．７ミ
リモル）をＤＭＦ３００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で
８６℃にて２４時間加熱した。ついで溶媒を真空下で除
去し、ジクロロメタンと置き換えた。混合物を等容量の
飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、溶出
液として最初に７５％酢酸エチル／ジクロロメタン、つ
いで２％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲ
ル３００ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付した。生
成物含有のフラクションを真空下で濃縮し、該遊離塩基
を温メタノールに溶かした。４Ｎイソプロパノール性Ｈ
Ｃｌ５ｍｌを加えた。該混合物をホットプレート上で煮
沸し、溶媒を徐々にイソプロパノールと置き換えた。冷
却後、白色固体のモノ塩酸塩として標記化合物２．２４
ｇが沈殿した。融点；２４５−２４８℃。
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン３．
５３ｇ（１６．２ミリモル）、７−（３−ブロモプロポ
キシ）クマリン４．１７ｇ（１４．７ミリモル）および
ジイソプロピルエチルアミン５．００ｍｌ（２８．７ミ
リモル）をＤＭＦ３００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で
８６℃にて２４時間加熱した。ついで溶媒を真空下で除
去し、ジクロロメタンと置き換えた。混合物を等容量の
飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、溶出
液として最初に７５％酢酸エチル／ジクロロメタン、つ
いで２％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲ
ル３００ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付した。生
成物含有のフラクションを真空下で濃縮し、該遊離塩基
を温メタノールに溶かした。４Ｎイソプロパノール性Ｈ
Ｃｌ５ｍｌを加えた。該混合物をホットプレート上で煮
沸し、溶媒を徐々にイソプロパノールと置き換えた。冷
却後、白色固体のモノ塩酸塩として標記化合物２．２４
ｇが沈殿した。融点；２４５−２４８℃。
【０１７９】 元素分析 ：Ｃ21Ｈ21ＮＯ6・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,６０.０７；Ｈ,５.２８；Ｎ,３.３４ 測定値（％）：Ｃ,５９.９２；Ｈ,５.３１；Ｎ,３.３１
【０１８０】実施例４０ （Ｓ）−７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ル］エチルアミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン
ロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチ
ル］エチルアミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン
【０１８１】（Ｓ）−７−［３−［［（２，３−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
イル）メチル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オン塩酸塩０．８９ｇ（２．１３ミリモ
ル）、ジイソプロピルエチルアミン０．８０ｍｌ（４．
５９ミリモル）およびヨードエタン０．２４ｍｌ（３．
０ミリモル）をＤＭＦ中に合し、窒素雰囲気下で６０℃
にて１５時間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、
ジクロロメタン７５ｍｌと置き換えた。混合物を等容量
の飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣１．８
２ｇを、溶出液として最初に０．５％メタノール／ジク
ロロメタン、ついで２％メタノール／ジクロロメタンを
用いるシリカゲル７５ｇ上のカラムクロマトグラフィー
に付した。生成物含有のフラクションを真空下で濃縮
し、該遊離塩基をメタノールに溶かした。４Ｎイソプロ
パノール性ＨＣｌ２．８ｍｌを加え、該混合物をホット
プレート上で煮沸し、溶媒を徐々にイソプロパノールと
置き換えた。冷却後、標記化合物０．６６ｇが黄色固体
のモノ塩酸塩・１／４水和物として沈殿した。融点；２
０４−２０７℃。
ロ−７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
イル）メチル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オン塩酸塩０．８９ｇ（２．１３ミリモ
ル）、ジイソプロピルエチルアミン０．８０ｍｌ（４．
５９ミリモル）およびヨードエタン０．２４ｍｌ（３．
０ミリモル）をＤＭＦ中に合し、窒素雰囲気下で６０℃
にて１５時間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、
ジクロロメタン７５ｍｌと置き換えた。混合物を等容量
の飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣１．８
２ｇを、溶出液として最初に０．５％メタノール／ジク
ロロメタン、ついで２％メタノール／ジクロロメタンを
用いるシリカゲル７５ｇ上のカラムクロマトグラフィー
に付した。生成物含有のフラクションを真空下で濃縮
し、該遊離塩基をメタノールに溶かした。４Ｎイソプロ
パノール性ＨＣｌ２．８ｍｌを加え、該混合物をホット
プレート上で煮沸し、溶媒を徐々にイソプロパノールと
置き換えた。冷却後、標記化合物０．６６ｇが黄色固体
のモノ塩酸塩・１／４水和物として沈殿した。融点；２
０４−２０７℃。
【０１８２】 元素分析 ：Ｃ23Ｈ25ＮＯ6・ＨＣｌ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,６１.０６；Ｈ,５.９０；Ｎ,３.０９ 測定値（％）：Ｃ,６１.２２；Ｈ,５.７５；Ｎ,２.９３
【０１８３】実施例４１ ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）メチル］エチルアミノ］プロポキ
シ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
オキシン−２−イル）メチル］エチルアミノ］プロポキ
シ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
【０１８４】Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−２−メタンアミン４．６７ｇ（２
４．２ミリモル）、７−（３−ブロモプロポキシ）クマ
リン６．９２ｇ（２４．４ミリモル）およびジイソプロ
ピルエチルアミン６．７０ｍｌ（３８．５ミリモル）を
ＤＭＦ３００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で７６℃にて
２４時間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、ジク
ロロメタンと置き換えた。混合物を等容量の飽和水性炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣１０ｇを、溶出液
として４０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いるシリ
カゲル２２５ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付し
た。生成物含有のフラクションを真空下で濃縮し、残渣
を４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ３０ｍｌを添加したイ
ソプロパノールから結晶化し、白色固体のモノ塩酸塩と
して標記化合物４．９４ｇを得た。融点；１４７−１５
２℃。
ベンゾジオキシン−２−メタンアミン４．６７ｇ（２
４．２ミリモル）、７−（３−ブロモプロポキシ）クマ
リン６．９２ｇ（２４．４ミリモル）およびジイソプロ
ピルエチルアミン６．７０ｍｌ（３８．５ミリモル）を
ＤＭＦ３００ｍｌ中に合し、窒素雰囲気下で７６℃にて
２４時間加熱した。ついで溶媒を真空下で除去し、ジク
ロロメタンと置き換えた。混合物を等容量の飽和水性炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣１０ｇを、溶出液
として４０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いるシリ
カゲル２２５ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付し
た。生成物含有のフラクションを真空下で濃縮し、残渣
を４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌ３０ｍｌを添加したイ
ソプロパノールから結晶化し、白色固体のモノ塩酸塩と
して標記化合物４．９４ｇを得た。融点；１４７−１５
２℃。
【０１８５】 元素分析 ：Ｃ23Ｈ25ＮＯ5・ＨＣｌとして 計算値（％）：Ｃ,６３.９５；Ｈ,６.０７；Ｎ,３.２４ 測定値（％）：Ｃ,６３.７４；Ｈ,５.９１；Ｎ,３.０６
【０１８６】
【発明の効果】本発明によれば、神経伝達物質であるド
ーパミンの合成および放出を調節し、従って、ドーパミ
ン作用系の障害の治療に有用であり、ドーパミンＤ2受
容体の部分作動剤であるため薬常用癖の治療において有
用であり、さらにはセロトニン５−ＨＴ1A受容体と高親
和力を有し、中枢神経障害の治療において有用であっ
て、抗精神病活性を有するベンゾジオキサン誘導体が得
られる。
ーパミンの合成および放出を調節し、従って、ドーパミ
ン作用系の障害の治療に有用であり、ドーパミンＤ2受
容体の部分作動剤であるため薬常用癖の治療において有
用であり、さらにはセロトニン５−ＨＴ1A受容体と高親
和力を有し、中枢神経障害の治療において有用であっ
て、抗精神病活性を有するベンゾジオキサン誘導体が得
られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 407/12 ３１１ 8829−4Ｃ (72)発明者 マジッド・アブデル−メジッド・アボウ− ガルビア アメリカ合衆国19342ペンシルベニア州グ レン・ミルズ、ジェイムズ・ヘイワード・ ロード６番 (72)発明者 テレンス・ハロルド・アンドリー アメリカ合衆国18901ペンシルベニア州ド イルスタウン、レッド・ゲイト・ドライブ 2623番 (72)発明者 ノリーン・テレサ・シェレール アメリカ合衆国19149ペンシルベニア州フ ィラデルフィア、アンルー・ストリート 3215番
Claims (16)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、炭素数１〜６のアル
キル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜１２のア
ラルコキシ、炭素数２〜６のアルカノイルオキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、アミノ、各アルキル基が１〜６個の
炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ、炭
素数２〜６のアルカンアミドまたはスルホンアミドであ
るか、またはＲ1およびＲ2が一緒になってメチレンジオ
キシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシを形
成し；Ｒ3は水素または炭素数１〜６のアルキル；ｎは
２、３または４のうちの１つの整数；Ｒ12はＮＲ4Ｒ
5で、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、炭素数１〜６
のアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキル、炭素数２
〜６のアルカノイル、炭素数７〜１２のアロイル、炭素
数１〜６のアルキルスルホニルまたは炭素数６〜１０の
アリールスルホニルであるか、またはＲ4およびＲ5は一
緒になって３〜７員のポリメチレン環を形成し；Ｒ10は
水素であるか、またはＲ12と一緒になって、Ｒ10とＲ12
が式： 【化２】 （式中、Ｘは酸素またはＮＲ8、ここにＲ8は水素または
炭素数１〜６のアルキルを意味する）で示される６員環
を完成する］で示される化合物またはその医薬上許容さ
れる塩。 - 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2が、独立して、水素、フル
オロ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシまたは炭
素数２〜６のアルカノイルオキシであるか、または一緒
になってメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはプ
ロピレンジオキシ環を形成し、Ｒ4およびＲ5が、独立し
て、水素または炭素数１〜６のアルキルであって、酸素
とアニリノ基の間の結合がメタ位にあるかまたは−（Ｃ
Ｈ2）n−Ｏ−結合がクマリンまたはカルボスチリル核の
７−位にある化合物またはその医薬上許容される塩であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 式： 【化３】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、フルオロ、ヒドロキ
シ、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数２〜４のアルカ
ノイルオキシであるか、または一緒になって炭素数１〜
３のアルキレンジオキシを形成し；Ｒ3は水素または炭
素数１〜４のアルキルを意味する］で示される化合物ま
たはその医薬上許容される塩であって、ベンゾジオキサ
ンメタンアミン基がＳ−配置にある請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】 式： 【化４】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、フルオロ、ヒドロキ
シ、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２〜６のアルカ
ノイルオキシであるか、または一緒になって、Ｒ1およ
びＲ2はメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはプ
ロピレンジオキシを意味する］で示される化合物または
その医薬上許容される塩であって、ベンゾジオキサンメ
タンアミン基がＳ−配置にある請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プ
ロピル］−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンまたはその医薬
上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プ
ロピル］−２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンまたはその医薬
上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プ
ロピル］−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−１，４−
ベンゾジオキシン−２−メタンアミンまたはその医薬上
許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プ
ロピル］−２，３−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキ
シ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンまた
はその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項９】 Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）プ
ロピル］−２，３−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンまたはそ
の医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｎ−［３−（３−アミノフェノキシ）
プロピル］−２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−１，４
−ベンゾジオキシン−２−メタンアミンまたはその医薬
上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）メチル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オンまたはその医薬上許容される塩である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）メチル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オンまたはその医薬上許容される塩である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】 ５−［３−［［（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］アミ
ノ］プロポキシ］−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその
医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】 ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−
７−メトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）
メチル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オンまたはその医薬上許容される塩である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１５】 ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−
６−アセトキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）メチル］アミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オンまたはその医薬上許容される塩である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項１６】 ７−［３−［［（２，３−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）メチル］エチルアミノ］プロポキシ］−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−オンまたはその医薬上許容される塩
である請求項１記載の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/719,887 US5126366A (en) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | Aminophenoxyalkyl derivatives of benzodioxan |
| US719887 | 1991-06-21 | ||
| US719882 | 1991-06-21 | ||
| US07/719,882 US5166367A (en) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | Antipsychotic benzodioxan derivatives |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| CZ (1) | CZ281049B6 (ja) |
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| TW (1) | TW203047B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004501148A (ja) * | 2000-06-20 | 2004-01-15 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 向精神薬としての複素環式アミノアルキルピリジン誘導体 |
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