JPH06102659B2 - 新規ビス（アリール）アルケン誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬品組成物 - Google Patents

新規ビス（アリール）アルケン誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬品組成物

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JPH06102659B2 JP2002408A JP240890A JPH06102659B2 JP H06102659 B2 JPH06102659 B2 JP H06102659B2 JP 2002408 A JP2002408 A JP 2002408A JP 240890 A JP240890 A JP 240890A JP H06102659 B2 JPH06102659 B2 JP H06102659B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ビス（アリール）アルケン誘導体、それら
の製造法、およびそれらを含有する医薬組成物に関す
る。
抗コリン作働性を示す若干の１−（モルホリニルアルキ
ルまたは−オキソアルキル）−、１−（ピロリジニルア
ルキルまたは−オキソアルキル）−、１−（ピペリジニ
ルアルキルまたは−オキソアルキル）−、１−（ピペラ
ジニルアルキルまたは−オキソアルキル）−、１−（ペ
ルヒドロチアジニルアルキルまたは−オキソアルキル）
−または１−（シクロヘキセニルアルキルまたは−オキ
ソアルキル）−４−（ジフエニルメチレン）ピペリジン
誘導体が既に記述されている（米国特許第4,540,780
号、第4,584,301号、第4,640,925号、第4,666,905号明
細書）。１位をオレフイン、アルコール、ケトン、また
はオキシムで置換した４−（ジフエニルメチル）−また
は４−（ジフエニルメチレン）ピペリジン誘導体も公知
である（米国特許第4,180,583号、第3,878,217号明細
書；ドイツ特許第2,303,305号、第2,303,245号、第2,30
3,246号明細書；および米国特許第3,922,276号明細
書）。後者の化合物は抗ヒスタミン性、抗アレルギー性
および気管支拡張性をもち、また消炎剤および精神安定
剤でもある。１−〔（４−ジフエニルメチレン−１−ピ
ペリジル）アルキル〕−２−ベンゾイミダゾロンの誘導
体（欧州特許願第181,793号明細書）、３−〔（４−ジ
フエニルメチレン−１−ピペリジル）アルキル〕イミダ
ゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−２−オンの誘導体（欧州特許
願第266,246号明細書）、あるいは〔４−ビス（アリー
ル）メチレン−１−ピペリジル）アルキルピリミジノン
の誘導体（欧州特許願第110,435号明細書）はセロトニ
ン拮抗物質であることが知られている。ヘテロ原子を含
む側鎖で窒素上を置換したピロリジン、ピペリジンまた
はホモピペリジンのアリールアルキルあるいはアリール
アルケン誘導体は心臓血管、抗ヒスタミン、抗分泌腺活
性を示すとして欧州特許願第228,893号および第235,463
号明細書に記載されている。抗うつ性をもつ１−（1,1
−ジフエニル−１−アルケニル）ピペラジン誘導体も公
知である（フランス特許願第87/05,311号明細書）。
本発明に係る化合物は、新規構造をもつビス（アリー
ル）アルケン誘導体であり、顕著な薬理性を有する。実
際に、これら化合物はα１−抗アドレナリン成分なしで
５−HT2レベルでセロトニン拮抗物質である。更にま
た、本発明化合物は、５−ヒドロキシトリプトフアンの
注射により動物に誘発させた複症状に特異的に拮抗する
ことができ、このことから、これら新規化合物は５−HT
1型レセプターレベルにおいてセロトニン拮抗物質でも
あるということが予想される。本発明化合物は、既に文
献に記載されている他のビス（アリール）アルケン誘導
体と明瞭に区別される。
更に詳しく言えば、本発明の主題は式I: 〔式中、 ｍは２から４の整数を指し、 ｎおよびｐは同一のことも異なることもあり、そして
１、２、または３の整数を指すが、ただしｎとｐとの合
計は３以上、５以下であることを条件とし、 ｑは０または１であり、 Ｒは1,2,3,4−テトラヒドロ−３−キナゾリニル基（そ
のベンゼン環は１個以上のハロゲン原子で、または１か
ら６炭素原子を有するアルキル基で、または１から６炭
素原子を有するアルコキシ基で任意に置換される）、1,
3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−ピ
ラジノ〔1,2−ｂ〕イソキノール−２−イル基、1,2−ジ
ヒドロ−１−オキソ−２−フタラジニル基（そのベンゼ
ン環は１個以上のハロゲン原子で、または１から６炭素
原子を有するアルキル基で、または１から６炭素原子を
有するアルコキシ基で任意に置換される）、式W: （式中、R3は１個以上のハロゲン原子で、または１から
６炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基で置換
されたフエニル基または２−ピリジル基を指す）で表わ
される2,6−ジオキソ−１−ピペラジニル基、式Z: （式中、R4はカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシカ
ルボニル基、または１から６炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル基を指す）で表わされる基、あるいは式Y: （式中、R5は２−ピリミジニル基、１−イソキノリル
基、２−キノリル基、２−ピリジル基、ベンジル基（１
個以上のハロゲン原子を含み１から６炭素原子を有する
アルキル基で任意に置換される）、２−チアゾリル基
（１から６炭素原子を有する１個以上のアルキル基で、
またはフェニル基で任意に置換される）、あるいは２−
ベンゾチアゾリル基を指す）で表される基を示し、但
し、Ｒが1,2,3,4−テトラヒドロ−３−キナゾリニル基
である場合はｎおよびｐが同時に２に等しい整数を表さ
ず、 R1およびR2は、同一かまたは異なり、そして各々は１個
以上のハロゲン原子で、または１から６炭素原子を含む
１個以上のアルキルまたはアルコキシ基で置換されたフ
ェニル基を指すか、 または R1はフェニル基をそしてR2は２−ピリジル基（これら二
つの基の各々について、１個以上のハロゲン原子で置換
するか、１から６炭素原子を含む１個以上のアルキルま
たはアルコキシ基で置換することが可能）を指し、 または R1とR2はこれらが付いている炭素原子と一緒に結合して
フルオレン基を形成する〕 を有するビス（アリール）アルケン誘導体、それらの可
能な立体異性体、ならびに製薬上容認しうる無機酸また
は有機酸との付加塩である。
また、本発明の主題は一般式Ｉの化合物の製造法でもあ
る。本発明方法においては、 一般式II: RH （II） （式中、Ｒは式Ｉ中のそれと同じ意味をもつ）のアミン
を一般式III: （式中、Ｘはハロゲン原子、メシルオキシ基、またはト
シルオキシ基を指し、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびR1とR2は上
記と同じ意味をもつ）の化合物と縮合させて式Ｉの化合
物をつくるか、 あるいは式IV: （式中、R1、R2、ｎ、ｐおよびｑは式Ｉ中のそれと同じ
意味をもつ）のアミンを式V: Ｒ−(CH2)m−Ｘ （Ｖ） （式中、Ｘ、Ｒおよびｍは前記と同じ意味をもつ）の化
合物と縮合させて式Ｉの化合物をつくり、あるいは、 ４−アミノイミダゾール誘導体を式VI: （式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、R1およびR2は式Ｉ中に示した
それと同じ意味をもつ）の化合物で環化させて式Ｉ（式
中、Ｒはイミダゾ〔1,5−ａ〕ピリミジン基からなり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、R1およびR2は式Ｉに対して記載した意
味をもつ）の化合物をつくり、次にこれら化合物を、 必要に応じ、可能な立体異性体に分離し、そして（また
は）製薬上容認しうる有機酸または無機酸と塩を形成さ
せることにより対応する付加塩を得ることからなる。
一般式IIに相当する若干の化合物、例えば１−（２−ピ
リミジニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラ
ジンおよび４−アミノ−５−カルバモイルイミダゾール
は市販製品である（AldrichR）。これも式IIに相当する
化合物である1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−2H−ピラ
ジノ〔1,2−ｂ〕イソキノリン−1,3−ジオンは、ホルム
アミド中で３−カルボキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−イソキノリル酢酸を加熱することによりつくられ
る。この後者の化合物は1,2,3,4−テトラヒドロ−３−
イソキノリンカルボン酸に２−クロロ酢酸を作用させて
つくる。１−（２−キノリル）ピペラジンは米国特許第
3,743,732号明細書に記載のようにして得られる。１−
（１−イソキノリル）ピペラジンは米国特許第3,932,41
2号明細書記載のようにして得る。
式Ｖの化合物は一般式IIの化合物を、式VII: Br(CH2)mCl （VII） （式中、ｍは式Ｉ中のそれと同じ意味をもつ）のブロモ
クロロアルカンで処理するか、または式VIII: Hal(CH2)mOH （VIII） （式中、ｍは式Ｉ中のそれと同じ意味をもち、Halはハ
ロゲン原子を指す）のハロヒドリンで処理すれば得られ
る。このようにして得たアルコールを次に常法により式
Ｖの誘導体に変換する。
式IVのアミン類はアミンIVa〜IVdに相当する。
式IVa: （式中、R1およびR2は式Ｉ中のそれと同じ意味をもつ）
のアミンは、４位をハロゲン化した１−アルキルピペリ
ジン誘導体と式IX: （式中、R1およびR2は式Ｉ中のそれと同じ意味をもつ）
のケトンから公知の方法（Grignard反応）に従いマグネ
シウム存在下でつくられる。この反応から導かれる第３
級アルコールを次に脱水する。これにより得られた４−
ビス（アリール）メチレン−１−アルキルピペリジンを
次に常法により脱アルキルする。
式IVb: （式中、R1およびR2は、式Ｉに対して記載した意味をも
つ）のアミンは（１−ベンジル−３−ピロリジニル）ア
セトニトリルからつくる。後者の化合物をエチル２−
（１−ベンジル−３−ピロリジニル）アセテートに変
え、次にこの化合物にハロゲン化アリールマグネシウム
を作用させ、この反応から導かれる第３級アルコールを
脱水および脱アルキル後に期待の第２級アミンを得る。
式IVc: （式中、R1およびR2は式Ｉに対して記載した意味をも
つ）の化合物は３−クロロメチル−１−メチルピペリジ
ンからつくる。この化合物を常法により塩化（１−メチ
ル−３−ピペリジル）メチルマグネシウムに変える。次
に、後者の化合物を式IXのケトンと縮合させて２−（１
−メチル−３−ピペリジル）−1,1−ビス（アリール）
エタノール誘導体をつくり、これを脱水および脱メチル
後式IVcの化合物を得る。
式IVd: （式中、R1およびR2は式Ｉに対して記載した意味をも
つ）のアミンは、４−（N,N−ジメチルアミノ）ブチロ
ニトリルからつくる。この化合物を３−クロロ−１−ヨ
ードプロパンと縮合させて２−〔２−（N,N−ジメチル
アミノ）エチル〕−５−クロロペンタンニトリルをつく
り、これを環化後４−シアノ−１−メチルペルヒドロア
ゼピンを得る。式IVdのアミンは誘導体IVbに対して記載
した方法に従いこのニトリルから合成される。
式IIIの化合物は式IVのアミンを式VIIのブロモクロロア
ルカンでまたは式VIIIのハロヒドリンで処理することに
よりつくられる。第一段階でアルコールが得られ、これ
を常法により式IIIの誘導体へ変換できる。
式VIの化合物は式IIIの化合物とアセト酢酸エチルとの
縮合によりつくられる。（Ann.Rep.Sankyo Res.Lab.,
（1977）,29,75〜98頁） 式IIまたは式IVのアミンと式IIIまたは式Ｖの化合物と
の縮合は極性有機溶媒中無機塩、例えば炭酸ナトリウム
およびヨウ化ナトリウムの存在下、40℃から100℃の温
度で行なわれる。
式VIの化合物による４−アミノ−５−カルバモイルイミ
ダゾールの環化は、リン酸の存在下に加熱した状態で行
なう。
一般式Ｉの化合物との付加塩の調製に対し製薬上容認し
うる酸として塩酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、シユ
ウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレイン酸、マ
ンデル酸およびメタンスルホン酸などをあげることがで
きる。
本発明化合物は非常に有益な薬理性を有する。実際に、
これらを種々な薬理試験にかけたところ、α１−抗アド
レナリン成分なしに、５−HT2レセプターレベルでヒス
タミン−およびセロトニン拮抗物質活性を示した。また
本発明化合物は、５−ヒドロキシトリプトフアンの注射
により動物に誘発させた複雑かつ特徴的な症状の強力な
抑制剤でもある。このため本発明化合物は５−HT1型レ
セプターレベルでセロトニン拮抗物質でもある〔J.Ph.E
x.Ther.,（1984），228,1号,133〜139頁）。生体内試験
はまた本発明化合物が経口で非常によく吸収され、これ
らを治療に用いるときに多大の利点となる。
本発明化合物は抗ヒスタミン性を有するので、抗アレル
ギー剤および痒み止め剤として、鼻炎や枯草熱のような
気道の治療に、また喘息およびQuincke浮腫の治療に使
用できる。
本発明誘導体は、中枢レベルにおいてセロトニンレセプ
ター、とりわけ５−HT2および５−HT1レセプターでの拮
抗物質として一層特異的に活性があり、これら媒介物質
のある種の悪影響を打消すために使用できる。これらは
不安および胸腺機能不全にとりわけ応用価値がある（Ce
ulemans DLS,Hoppenbrouwers M.L.,Gelders Y.G.および
Reyntjens A.J.M., Pharmacopsychiat.,（1985），18,3
03〜305頁およびLe Bars,Neuronal Serotonin Eds Osbo
rne.NN および Hamon M.,John Wiley and Sons Ltd,
N.Y.,（1988）,171〜229頁）。またうつ病およびストレ
スに（Anisman HおよびZacharko R.M.,Behav.Brain.Sci
enc.,（1982），5,89〜137頁およびBlier P.,de Montig
ny C.およびChaput Y.,J.Clin.Psychopharmacol.,（198
7），7,245〜335頁）、痛みに（Jacobs B.L.およびTrul
son M.E.,TINS,（1979）Novem.,276〜280頁）、記憶障
害に（Markianos M.,HadjikonstantinouおよびBistolak
i E.,Acta Heurol.Scand.,（1982），66,267〜275
頁）、パーキンソン病に（Le Bars,Neuronal Serotonin
Eds.Osborne NN Hamon M,John Wiley and Sons Ltd N.
Y.,（1988）,171〜229頁）、そして精神分裂症に（Bori
son R.L.,Havdala H.S.およびDiamond B.I.,Comms.Psyc
hopharmacol.,（1978），2,209〜214頁およびIversen
S.D.,Neuropharmacol.,（1984），23,1553〜1560頁）、
また片頭痛に（Fozard J.R.およびGray J.A.,TIPS,（19
89），10,307〜309頁）とりわけ応用性がある。
本発明はまた活性成分として一般式Ｉの少なくとも１種
の化合物、あるいは製薬上容認しうる無機酸または有機
酸との塩の一つを１種以上の適当な不活性賦形剤と共に
含有する医薬組成物も包含する。
本発明に包含される医薬品組成物は各種剤形で、例えば
錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、座薬、注射用溶
液または経口用溶液として有利に提供される。
投薬量は患者の年令および体重、病気の種類と軽重、な
らびに投与経路に従い広く変化しうる。一般に言つて、
単位投与量は0.5から100mg、ヒトの治療に使用できる１
日投与量は0.5mgから300mgにわたるであろう。
特に適当な投与経路は経口または非経口経路である。
下記の例により本発明を説明するが、これに制限するこ
とを意味しない。
融点はミクロ−コフラー法により測定した。
一般式Ｉの化合物のプロトン核磁気共鳴（1H NMR）ある
いは炭素−13核磁気共鳴（13C NMR）スペクトルは、場
合に応じて60、200および400MHzで記録し、表Ｉに示
す。
例１ ３−｛２−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕エチル｝−８−カルバモイル−４−
ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕ピリミジ
ン塩酸塩 段階Ａ ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕−１−
（クロロエチル）ピペリジン塩酸塩 無水メタノール１中、４−〔ビス（４−フルオロフエ
ニル）メチレン〕ピペリジン（米国特許第3,922,276号
明細書記載の方法に従つて調製）0.28モルの溶液に−10
℃でエチレンオキシド0.31モルを溶かし、−20℃で15時
間次に45℃で３時間かきまぜることにより反応を完結さ
せる。混合物を真空下で濃縮する。生成物を230〜400メ
ツシユシリカ140g上でジクロロメタンとメタノールの混
合物（95:5v/v）を溶離剤として用いるクロマトグラフ
イーにより精製する。得られた油を無水トルエン１に
溶かし、次に塩化チオニル0.27モルを加える。混合物を
30分間還流して反応を完結させる。混合物を20℃に冷却
し、生成する沈殿を濾別する。収率:90％。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒CDCl3）:
2.5−3.3ppm,m,6H;3.4ppm,t,2H;3.5−3.9ppm,m,2H;4.1p
pm,t,2H;6.8−7.4ppm,m,8H。
段階Ｂ エチル２−アセチル−４｛４−〔ビス（４−フルオロフ
エニル）メチレン〕ピペリジノ｝ブチレート テトラヒドロフラン800ml中に水素化ナトリウム0.182モ
ルを含む懸濁液へ、アセト酢酸エチル0.182モルを０℃
で加える。反応媒質を20℃に１時間保ち、次に0.182モ
ルのヨウ化ナトリウムを加える。混合物を０℃に冷却
し、0.182モルの４−〔ビス（４−フルオロフエニル）
メチレン〕−１−（クロロエチル）ピペリジンを加え
る。混合物を12時間還流させ、次に真空で濃縮する。残
留物を水にとり、生成物をジクロロメタンで抽出する。
得られた油状物を、ジクロロメタンとメタノールの混合
物（99:1v/v）で溶離する70〜230メツシユシリカのカラ
ム上でのクロマトグラフイーにより精製する。収率38
％。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒CDCl3）:
1.8−2.1ppm,m,2H;1.2−1.4ppm,t,3H;2.3ppm,s,3H;2.05
ppm,t,2H;2.2−2.6ppm,m,8H;3.55ppm,t,1H;4.1−4.3pp
m,q,2H;6.8−7.2ppm,m,2H。
段階Ｃ ４−アミノ−５−カルバモイルイミダゾール塩酸塩0.01
モル、前段階で調製したエステル0.011モル、およびリ
ン酸10.5gを混合する。混合物を80℃に30分加熱する。
混合物を氷で加水分解し、濃水酸化ナトリウムで中和し
て４−｛２−〔４−〔ビス（２−フルオロフエニル）メ
チレン〕ピペリジノ〕エチル｝−８−カルバモイル−４
−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕ピリミ
ジンの沈殿を得る。次に生成物をエタノール性塩化水素
で塩に変える。
収率:30％ 融点：＞260℃ 例２ ２−｛２−〔４−〔（４−フルオロフエニル）フエニル
メチレン〕ピペリジノ〕エチル｝−1,3,4,6,11,11a−ヘ
キサヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−ピラジノ〔1,2−ｂ〕
−イソキノリン二塩酸塩 メチルエチルケトン200ml中に２−（２−クロロエチ
ル）−1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ
−2H−ピラジノ〔1,2−ｂ〕イソキノリン0.0247モル、
４−〔（４−フルオロフエニル）フエニルメチレン〕ピ
ペリジン0.0235モル、炭酸ナトリウム5g、およびヨウ化
ナトリウム0.5gを含む混合物を24時間還流する。溶媒蒸
発後、残留物を水にとり、生成物をベンジルで抽出す
る。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で
濃縮する。得られた油状物をシリカ（70〜230メツシ
ユ）150gを含むカラム上でのクロマトグラフイーにより
精製する。生成物をジクロロメタンとエタノールの混合
物（99:1v/v）を用いて溶離する。
精製した油状物をエタノール性塩化水素で二塩酸塩に変
える。
収率:37％ 融点:150℃ 例３ ８−カルバモイル−３−｛２−〔４−〔（４−フルオロ
フエニル）フエニルメチレン〕ピペリジノ〕エチル｝−
４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕ピリ
ミジン塩酸塩 段階Ａ ８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシエ
チル−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕ピリミジン ４−アミノ−５−カルバモイルイミダゾール塩酸塩3g、
酢酸ナトリウム1.51g、エタノール1.69g、３−アセチル
テトラヒドロ−３−フラノン7g、およびトルエン45mlを
順次３頸フラスコに入れる。混合物を90時間還流加熱す
る。冷却後、生じた沈殿を沸騰エタノールにとる。混合
物を濾過し、残留物を沸騰水にとり、混合物を濾過し、
残留物をエタノールで洗浄し、次に乾燥する。
収率:62％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（400MHz、溶媒DMSO−
d6）:2.5ppm,s,3H;2.6ppm,t,2H;3.5ppm,q,2H;4.6ppm,t,
1H;7.1−7.4ppm,m,2H;8.1ppm,s,1H;11.4ppm,m,1H。
段階Ｂ 前記段階で得た化合物0.0061モルを、ジメチルホルムア
ミド80ml中水素化ナトリウム0.012モルの懸濁液へ室温
で少しずつ加える。得られた溶液へ、ジメチルホルムア
ミド40ml中にヨウ化（フエニルメチルアミノ）トリフエ
ニルホスホニウム（H.ZimmerおよびF.Singh,J.Org.Che
m.,（1963），28,483頁）0.012モルおよび４−〔（４−
フルオロフエニル）フエニルメチレン〕ピペリジン0.01
5モルを含む溶液を加える。混合物を80℃に40時間加熱
し、次に真空下でジメチルホルムアミドを蒸発し去り、
残留物を水にとる。生成物をクロロホルムで抽出する。
濃縮後に得た油状物をシリカ（70〜230メツシユ）上の
クロマトグラフイーによりジクロロメタン、メタノール
およびアンモニア溶液（90:10:0.2v/v/v）の混合物を溶
離剤として使用して精製する。
精製された塩基にエタノール性塩化水素を加えた後８−
カルバモイル−３−｛２−〔４−〔（４−フルオロフエ
ニル）フエニルメチレン〕ピペリジノ〕エチル｝−４−
ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕ピリミジ
ン塩酸塩を得る。
例４ ８−シアノ−３−｛２−〔４−〔（４−フルオロフエニ
ル）フエニルメチレン〕ピペリジノ〕エチル｝−４−ヒ
ドロキシ−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕ピリミジン
塩酸塩 段階Ａ ３−クロロエチル−８−シアノ−４−ヒドロキシ−２−
メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕ピリミジン 例３の段階Ａで得た化合物0.17モルをオキシ塩化リン20
0mlに溶かし、85℃に１時間30分加熱する。次にオキシ
塩化リンを真空蒸発により除去する。水100mlを加え、
重炭酸ナトリウムを用いてpHを７に調節し、期待の化合
物を晶出させる。後者を濾別する。
収率:88％ 融点:225℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（60MHz、溶媒DMSO−
d6）:2.45ppm,s,3H;2.9ppm,t,2H;3.7ppm,t,2H;8.15ppm,
s,1H;13−13.4ppm,1H 交換性プロトン。
段階Ｂ ４−メチル−２−ペンタノン100ml中に４−〔（４−フ
ルオロフエニル）フエニルメチレン〕ピリミジン0.0046
モル、段階Ａで得た化合物0.0055モル、炭酸ナトリウム
0.028モルおよびヨウ化カリウム0.1gを含む混合物を８
時間還流する。混合物を真空下で濃縮する。残留物を水
にとり、生成物をジクロロメタンで抽出する。溶媒蒸発
後、生成物をエチルエーテルとアセトンの混合物に溶か
し、塩酸を添加して塩酸塩に変える。この塩をアセトン
で再結晶する。
収率:45％ 融点:213〜215℃ 例５ ４−（２−フルオロベンジル）−１−｛３−〔４−
〔（４−フルオロフエニル）フエニルメチレン〕ピペリ
ジノ〕プロピル｝−2,6−ピペラジンジオン塩酸塩 ４−（２−フルオロベンジル）−2,6−ピペラジンジオ
ン0.0112モルを、ジメチルホルムアミド40ml中水素化ナ
トリウム0.0112モルの懸濁液へ20℃で加える。混合物を
60℃に45分間加熱してから、20℃で0.013モルの１−
（３−クロロプロピル）−４−〔（４−フルオロフエニ
ル）フエニルメチレン〕ピペリジンを加える。20℃で15
時間かきまぜた後、溶媒を真空下で蒸発し去る。残留物
を水にとり、生成物をジクロロメタンで抽出する。得ら
れた油状物を、ジクロロメタンとエタノールとの混合物
（98:2v/v）で溶離するシリカ（230〜400メツシユ）520
g上のクロマトグラフイーにより精製する。
エタノール性塩化水素を加え、アセトンとエチルエーテ
ルの混合物で再結晶した後、４−（２−フルオロベンジ
ル）−１−｛３−〔４−〔（４−フルオロフエニル）フ
エニルメチレン〕ピペリジノ〕プロピル｝−2,6−ピペ
ラジンジオン塩酸塩を得る。
収率:26％ 融点:199℃ 例６ １−｛３−〔４−（９−フルオレニリデニル）ピペリジ
ノ〕プロピル｝−４−（２−フルオロベンジル）−2,6
−ピペラジンジオン塩酸塩 段階Ａ ４−（９−ヒドロキシ−９−フルオレニル）−１−メチ
ルピペリジン テトラヒドロフラン300ml中フルオレノン0.412モルの溶
液を、テトラヒドロフラン600ml中塩化（１−メチル−
４−ピペリジル）マグネシウム0.659モルの溶液へ20℃
で加える。混合物を一晩かきまぜ、次に冷却しながら塩
化アンモニウム溶液で加水分解する。反応媒質を濃縮
し、残留物を水１にとる。生成物をクロロホルムで抽
出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に
濃縮する。期待の生成物を晶出させた後、この生成物を
エチルエーテルで洗浄し、濾別する。
収率:50％ 融点:218℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（60MHz、溶媒CDCl3）:
1.0−3.0ppm,m,9H;2.1ppm,s,3H;4.7−5.8ppm,1H（交換
性）;7.2−8.0ppm,m,8H。
段階Ｂ ４−（９−フルオレニリデニル）−１−メチルピペリジ
ン 前の段階で得られたアルコール0.258モル、氷酢酸740m
l、および濃塩酸220mlを含む溶液を12時間還流する。次
に、反応媒質を真空下で濃縮し、10N水酸化ナトリウム
で中和し、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を蒸発し去
る。生成物が結晶化する。この結晶をイソプロピルエー
テルで処理する。
収率:47％ 融点:115℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（60MHz、溶媒CDCl3）:
2.3ppm,s,3H;3.1−3.4ppm,t,4H;3.4−3.7ppm,t,4H;7.2
−7.6ppm,m,4H;7.6−8.1ppm,m,4H。
段階Ｃ １−エトキシカルボニル−４−（９−フルオレニリデニ
ル）ピペリジン 段階Ｂで得た化合物0.169モルを無水トルエン１に溶
かし、クロロギ酸エチル0.676モルを加え、混合物を３
時間還流する。溶媒を真空下で濃縮する。晶出した生成
物をイソプロピルエーテルで処理する。
収率:70％ 融点:124℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（60MHz、溶媒CDCl3）:
1.2−1.5ppm,t,3H;3.2−3.6ppm,t,4H;3.6−4.0ppm,t,4
H;4.1−4.5ppm,q,2H;7.3−7.6ppm,m,4H;7.6−8.1ppm,m,
4H。
段階Ｄ ４−（９−フルオレニリデニル）ピペリジン塩酸塩 クロロホルム4.2ml中前記の段階で得た化合物0.01モル
とヨードトリメチルシラン0.012モルとの混合物を１時
間60℃に加熱する。次に、得られた沈殿をアルゴン下で
濾別し、クロロホルムで洗浄し、無水メタノール50mlに
溶かし、ナトリウム0.015モルを加え、メタノールを蒸
発し去る。残留物をエチルエーテルとジクロロメタンに
とる。混合物を濾過し、濾液にメタノール性塩化水素を
加えて期待の生成物を白色沈殿の形で得る。
収率:85％ 融点：＞260℃ 段階Ｅ ４−メチル−２−ペンタノン40ml中炭酸カリウム0.6g、
段階Ｄでつくつた化合物0.0044モル、および１−（３−
クロロプロピル）−４−（２−フルオロベンジル）−2,
6−ピペラジンジオン0.0044モルの混合物を３時間還流
する。次に混合物を濃縮し、残留物を水50mlにとり、生
成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮
する。得られた油状物を、溶離剤としてジクロロメタン
とエタノールとの混合物（99:1v/v）を使用するシリカ
（70〜230メツシユ）100gのカラム上のクロマトグラフ
イーにより精製する。次にエタノール性塩化水素を使用
して１−｛３−〔４−（９−フルオレニリデニル）ピペ
リジノ〕プロピル｝−４−（２−フルオロベンジル）−
2,6−ピペラジンジオン塩酸塩をつくる。
収率:42％ 融点:206℃ 例７ １−｛３−〔４−（ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕プロピル｝−４−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン二塩酸塩 ４−メチル−２−ペンタノン30ml中に１−（３−クロロ
プロピル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン0.89
g、４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕ピ
ペリジン0.80g、および炭酸カリウム0.51gを含む混合物
を、痕跡量のヨウ化カリウム存在下に48時間還流する。
溶媒を蒸発し去り、残留物をジクロロメタンにとる。溶
液を水洗する。これを濃縮し、得られた残留物をシリカ
カラム上で溶離剤としてジクロロメタンとメタノール
（80:20v/v）の混合物を用いて精製する。
1.1gの油状物を得、これをエタノール性塩化水素で二塩
酸塩に変える。
収率:69％ 融点:204℃ 例８ １−｛３−〔３−〔2,2−ビス（４−フルオロフエニ
ル）ビニレン〕−１−ピロリジニル〕プロピル｝−４−
（２−フルオロベンジル）−2,6−ピペラジンジオン二
塩酸塩 段階Ａ エチル２−（１−ベンジル−２−ピロリジニル）アセテ
ート 98％濃度硫酸120gを95％濃度のエタノール150ml中（１
−ベンジル−３−ピロリジニル）アセトニトリル（Che
m.Pharm.Bull.,（1977），25,(8),p.1911-1922）0.299
モルへ滴加する。次に、混合物を６時間還流し、全体を
10℃に冷却し、氷600gを加える。混合物を炭酸ナトリウ
ムで中和し、生成物をエチルエーテルで抽出し、有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。次に残留物を
真空下で蒸留し期待のエステルを得る。
収率:73％ 沸点:115〜125℃/0.02mmHg プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒CDCl3）:
1.1−1.3ppm,t,3H;1.3−1.5ppm,m,1H;1.9−2.2ppm,m＋
m,1＋1H;2.4ppm,d,2H;2.4−2.7ppm,m,3H;2.7−2.9ppm,
d,1H;3.6ppm,s,2H;4−4.2ppm,q,2H;7.1−7.4ppm,m,5H。
段階Ｂ １−ベンジル−３−〔2,2−ビス（４−フルオロフエニ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕ピロリジン テトラヒドロフラン500ml中４−ブロモフルオロベンゼ
ン0.946モルの溶液をテトラヒドロフラン60ml中マグネ
シウム0.875モルへ加える。混合物を３時間還流する。1
0℃に冷却し、テトラヒドロフラン150ml中前段階で得た
化合物0.218モルの溶液を加える。混合物を20時間還流
し、次に冷却しながら塩化アンモニウム溶液で加水分解
する。混合物を水１で希釈し、ジクロロメタンで抽出
する。有機相へ過剰のエタノール性塩化水素を加え、続
いてエチルエーテル１を加える。混合物を濾過し、塩
基を遊離させて期待のアルコールを得る。
収率:77％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（60MHz、溶媒CDCl3）:
1.0−3.1ppm,m,9H;3.5ppm,s,2H;3.4−3.9ppm,1H（交換
性）;6.6−7.7ppm,m,8H;7.3ppm,s,5H。
段階Ｃ １−ベンジル−３−〔2,2−ビス（４−フルオロフエニ
ル）ビニレン〕ピロリジン 段階Ｂで得た化合物0.169モル、酢酸460ml、および35％
濃度塩酸145mlの混合物を４時間還流する。次に酢酸を
真空下で濃縮し、残留物に水400mlとジクロロメタン400
mlを加え、混合物を水酸化ナトリウムで中和する。有機
相を濃縮して60gの油を得、これをシリカ（70〜230メツ
シユ）800gおよび溶離剤としてジクロロメタン、メタノ
ール、およびアンモニア溶液（99:1:0.1v/v/v）混合物
を用いるカラムクロマトグラフイーにより精製する。期
待の生成物を純粋な状態で得る。
収率:80％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒CDCl3）:
1.5−1.8ppm,m,2H;1.8−2.1ppm,m,1H;2.3ppm,d,1H;2.4
−3.0ppm,m,3H;3.5−3.7ppm,d,2H;5.95ppm,d,1H;6.7−
7.4ppm,m,13H。
段階Ｄ ３−〔2,2−ビス（４−フルオロフエニル）ビニレン〕
−１−（エトキシカルボニル）ピロリジン 段階Ｃで得た化合物0.136モルをクロロギ酸エチル0.272
モルおよびトルエン600mlと混合する。混合物を100℃に
４時間加熱し、次に15℃に冷却する。有機相を1N塩酸で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮
する。得られた油状物を精製せずに次の工程で用いる。
段階Ｅ 1,1−ビス（４−フルオロフエニル）−２−（３−ピロ
リジニル）ビニル 段階Ｄで得た油状物0.014モルと48％濃度臭化水素酸25m
lとの混合物を３時間還流し、次いで冷却し、水相をエ
チルエーテルで洗浄し、2N水酸化ナトリウムで中和す
る。水相をエチルエーテルで抽出し濃縮する。得られた
油状物をシリカ（70〜230メツシユ）50gを含むカラム上
のクロマトグラフイーにより、溶離剤としてジクロロメ
タンとメタノールとの混合物（98:2v/v）を用いて精製
する。
収率:48％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（60MHz、溶媒DMSO−
d6）:1.8−2.2ppm,m,2H;2.6−3.5ppm,m＋m,1H＋4H;6.2p
pm,d,1H;7.2−7.6ppm,m,8H;9−10ppm,2H（交換性）。
段階Ｆ １−（３−クロロプロピル）−４−（２−フルオロベン
ジル）−2,6−ピペラジンジオン0.017モル、炭酸ナトリ
ウム3.4g、段階Ｅで得た化合物0.015モルおよび４−メ
チル−２−ペンタノン100mlからなる混合物を８時間還
流する。反応混合物を濃縮し、蒸留水100mlを加え、混
合物をジクロロメタン300mlで抽出する。溶媒濃縮後に
得られる油状物を、シリカ（70〜230メツシユ）350gを
含むクロマトグラフイーカラムで、ジクロロメタンとメ
タノールとの混合物（99:1v/v）を溶離剤として用いて
精製する。
収率:30％ １−｛３−〔３−〔2,2−ビス（４−フルオロフエニ
ル）ビニレン〕−１−ピロリジニル〕プロピル｝−４−
（２−フルオロベンジル）−2,6−ピペラジンジオン二
塩酸塩をつくるため、アセトンとエチルエーテルとの混
合物に塩基を溶かし、２当量のエタノール性塩化水素を
加える。混合物を濃縮し、生成物をエチルエーテルを用
いて沈殿させ、濾別し、真空で乾燥する。
融点:160℃ 例９ ８−カルバモイル−３−｛３−〔４−〔（４−フルオロ
フエニル）フエニルメチレン〕ピペリジノ〕プロピル｝
−４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕ピ
リミジン塩酸塩 段階Ａ エチル２−アセチル−５−｛４−〔（４−フルオロフエ
ニル）フエニルメチレン〕ピペリジノ｝ペンタノエート ４−〔（４−フルオロフエニル）フエニルメチレン〕ピ
ペリジン0.019モル、環状形で封鎖したエチル３−アセ
チル−５−クロロペンタノエート（Chem.Ber.（196
7），100,p.1675-1679）0.019モル、および炭酸ナトリ
ウム2.03gを２−ブタノン80ml中で還流する。溶媒蒸発
後、残留物を水にとり、ジクロロメタンで抽出する。次
にChem.Ber.（1967），100,p.1675-1679記載の方法に従
い脱保護を行なう。
収率:40％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（60MHz、溶媒CDCl3）:
1.1−1.4ppm,t,3H;1.2−2.1ppm,m,4H;2.25ppm,s,3H;2.0
−3.0ppm,m,10H;3.3−3.7ppm,t,1H;4.0−4.5ppm,q,2H;
7.0−7.65ppm,m,9H。
段階Ｂ ８−カルバモイル−３−｛３−〔４−〔（４−フルオロ
フエニル）フエニルメチレン〕ピペリジノ〕プロピル｝
−４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕ピ
リミジン塩酸塩を、例１、段階Ｃ記載の方法に従い、前
記段階で得た化合物と４−アミノ−５−カルバモイルイ
ミダゾールとを縮合させることによりつくる。
収率:30％ 融点:245℃ 例10 １−｛３−〔４−〔（４−フルオロフエニル）フエニル
メチレン〕ピペリジノ〕プロピル｝−４−（２−ピリジ
ルメチル）−2,6−ピペラジンジオン二塩酸塩 この化合物は例６、段階Ｅ記載の方法に従い４−〔（４
−フルオロフエニル）フエニルメチレン〕ピペリジンお
よび１−（３−クロロプロピル）−４−（２−ピリジル
メチル）−2,6−ピペラジンジオンからつくる。
収率:35％ 融点:145℃ 例11 ３−｛２−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕エチル｝−８−シアノ−４−ヒドロ
キシ−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕ピリミジン塩酸
塩 この化合物は例４、段階Ｂ記載の方法に従い３−クロロ
エチル−８−シアノ−４−ヒドロキシ−２−メチルイミ
ダゾ〔1,5−ａ〕ピリミジンおよび４−〔ビス（４−フ
ルオロフエニル）メチレン〕ピペリジンからつくる。
収率:47％ 融点:287℃ 例12 １−｛２−〔４−〔（４−フルオロフエニル）フエニル
メチレン〕ピペリジノ〕エチル｝−４−（２−ピリジル
メチル）−2,6−ピペラジンジオン三塩酸塩 この化合物は例６、段階Ｅ記載の方法に従い４−〔（４
−フルオロフエニル）フエニルメチレン〕ピペリジンお
よび１−（２−クロロエチル）−４−（２−ピリジルメ
チル）−2,6−ピペラジンジオンからつくる。
収率:41％ 融点:171℃ 例13 ８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−３−｛２−〔４−
〔（４−メチルフエニル）−フエニルメチレン〕ピペリ
ジノ〕エチル｝−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕ピリ
ミジン塩酸塩 この化合物は例１記載の方法に従いエチル２−アセチル
−４−｛４−〔（４−メチルフエニル）フエニルメチレ
ン〕−１−ピペリジル｝ブチレートおよび４−アミノ−
５−カルバモイルイミダゾール塩酸塩からつくる。
収率:38％ 融点:260℃ 例14 １−｛３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕プロピル｝−４−（１−イソキノリ
ル）ピペラジン二塩酸塩 例７記載の手順を用いて、ただし１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジンを１−（１−イソキノリル）ピペラジン
で置き換えて表題生成物を得る。
例15 １−｛３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕プロピル｝−４−（２−キノリル）
ピペラジン二塩酸塩 例７記載の手順を用いて、ただし１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジンを１−（２−キノリル）ピペラジンで置
き換えて表題の生成物を得る。
例16 １−｛３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕プロピル｝−４−（２−トリフルオ
ロメチルベンジル）ピペラジン 例７記載の手順を用いて、ただし１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジンを１−（２−トリフルオロメチルベンジ
ル））ピペラジンで置き換えて表題の生成物を得る。
例17 １−｛３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕プロピル｝−４−（２−チアゾリ
ル）ピペラジン二塩酸塩 例７記載の手順を用いて、ただし１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジンを１−（２−チアゾリル）ピペラジンで
置き換えて表題の生成物を得る。
例18 １−｛３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕プロピル｝−４−（４−メチルチア
ゾリル）ピペラジン二塩酸塩 例７記載の手順を用いて、ただし１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジンを１−（４−メチル−２−チアゾリル）
ピペラジンで置き換えて表題の生成物を得る。
例19 １−｛３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕プロピル｝−４−（４−フエニル−
２−チアゾリル）ピペラジン二塩酸塩 例７記載の手順を用いて、ただし１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジンを１−（４−フエニル−２−チアゾリ
ル）ピペラジンで置き換えて表題の生成物を得る。
例20 １−｛３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕プロピル｝−４−（4,5−ジメチル
−２−チアゾリル）ピペラジン二塩酸塩 例７記載の手順を用いて、ただし１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジンを１−（4,5−ジメチル−２−チアゾリ
ル）ピペラジンで置き換えて表題の生成物を得る。
例21 １−｛３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕プロピル｝−４−（２−ベンゾチア
ゾリル）ピペラジン二塩酸塩 例７記載の手順を用いて、ただし１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジンを１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラ
ジンで置き換えて表題の生成物を得る。
例22 ３−｛２−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ペルヒドロアゼピノエチル｝−８−カルバモイル
−４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕ピ
リミジン塩酸塩 段階Ａ ４−（N,N−ジメチルアミノ）ブチロニトリル 純エタノール1200ml中４−クロロブチロニトリル400gの
80℃に加熱した溶液へ、ジメチルアミン420gを加える。
12時間還流後、溶媒を濃縮し、次にエチルエーテル3lを
加え、生じた沈殿を除く。濾液を濃縮し、12mmHgで蒸留
する。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒CDCl3）:
1.75ppm,q,2H;2.25ppm,s,6H;2.3−2.5ppm,t＋t,2H＋2
H。
段階Ｂ ２−〔２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル〕−５−ク
ロロペンタンニトリル 前の段階で得た生成物0.800モルの溶液を、テトラヒド
ロフラン600ml中リチウムジイソプロピルアミド0.800モ
ルの−85℃に冷却した溶液へ加える。混合物を−85℃で
20分放置し、次に純粋な３−クロロ−１−ヨードプロパ
ン0.800モルを５分間にわたり加える。混合物を１時間
かきまぜ、次に３％濃度酢酸500mlを用いて−80℃で加
水分解する。混合物を真空で濃縮し、残留物を水250ml
にとり、生成物をジクロロメタンで抽出し、この抽出液
を濃縮する。
収率:90％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒CDCl3）:
1.6−2.1ppm,m,6H;2.2ppm,s,6H;2.3−2.6ppm,m,2H;2.75
ppm,m,1H;3.6ppm,t,2H。
段階Ｃ ４−シアノ−１−メチルペルヒドロアゼピン 上記生成物140gとニトロベンゼン850mlとの混合物を120
℃に12時間加熱し、次に15℃に冷却し、エチルエーテル
2lを加える。得られた沈殿を濾別し、エーテルですす
ぐ。得られた生成物を次に１のデカノールと混合し、
混合物を２時間還流する。次にこれを冷却し、1N塩酸50
0mlで４回抽出する。この抽出液を水酸化ナトリウムで
中和し、ジクロロメタンで抽出する。油を真空下で蒸留
する。
収率:70％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒CDCl3）:
1.5−2.2ppm,m,6H;2.35ppm,s,3H;2.5−3.0ppm,m＋m,1H
＋4H。
段階Ｄ エチル２−（１−メチルペルヒドロアゼピン−４−イ
ル）アセテート この化合物は、例８の段階Ａ記載の方法に従い、前記段
階で得られた化合物４−シアノ−１−メチルペルヒドロ
アゼピンからつくる。
収率:90％ 沸点:46〜48℃/0.03mmHg 段階Ｅ 1,1−ビス（４−フルオロフエニル）−１−（１−メチ
ルペルヒドロアゼピン−４−イル）メタノール この化合物は、例８の段階Ｂ記載の方法に従い、段階Ｄ
で得た生成物からつくる。
収率:85％ 融点:109℃ 段階Ｆ ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕−１−
メチルペルヒドロアゼピン この化合物は、例８の段階Ｃ記載の方法に従い、前の段
階で得た生成物からつくる。
収率:75％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒CDCl3）:
1.8ppm,m,2H;2.3〜2.5ppm,m＋s,2H＋3H;2.5−2.7ppm,m,
6H;6.9〜7.15ppm,m,8H。
段階Ｇ ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕−１−
（エトキシカルボニル）ペルヒドロアゼピン この化合物は、例８の段階Ｄ記載の方法に従い、４−
〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕−１−メチ
ルペルヒドロアゼピンからつくる。
収率:95％ 段階Ｈ ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕ペルヒ
ドロアゼピン この化合物は、例８の段階Ｅ記載の方法に従い、前の段
階の生成物からつくる。
収率:80％ 段階Ｉ ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕−１−
（クロロエチル）ペルヒドロアゼピン塩酸塩 この化合物は、例１の段階Ａ記載の方法に従い、４−
〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕ペルヒドロ
アゼピンからつくる。
段階Ｊ エチル２−アセチル−４−｛４−〔ビス（４−フルオロ
フエニル）メチレン〕ペルヒドロアゼピン｝ブチレート この化合物は、例１の段階Ｂ記載の方法により前の段階
に述べられた化合物からつくる。
収率:38％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒CDCl3）:
1.3ppm,t,3H;1.6−1.8ppm,m,2H;1.9−2.7ppm,m＋s＋m,1
0H＋3H＋2H;3.55ppm,t,1H;4.15ppm,q,2H;6.8−7.15ppm,
m,8H。
段階Ｋ 前の段階でつくつたエステルから例１の段階Ｃ記載の方
法に従い、３−｛２−〔４−〔ビス（４−フルオロフエ
ニル）メチレン〕ペルヒドロアゼピノ〕エチル｝−８−
カルバモイル−４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ
〔1,5−ａ〕ピリミジン塩酸塩を得る。
収率:30％ 融点：＞260℃ 例23 ３−｛２−〔３−〔2,2−ビス（４−フルオロフエニ
ル）ピニレンピペリジノエチル｝−８−カルバモイル−
４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕ピリ
ミジン塩酸塩 段階Ａ エチル２−（１−ベンジル−３−ピペリジル）アセテー
ト （１−ベンジル−３−ピペリジル）アセトニトリル（J.
Pharm.Sciences,55巻,5号,1966年５月,535頁）34gの無
水エタノール219gおよび無水エチルエーテル350ml中の
溶液（５℃に冷却）へ、塩化水素ガスを飽和点まで加え
る。次に、塩化水素ガスをおだやかに通じながら、混合
物を還流する。混合物を濃縮し、残留物を水150mlにと
り、エチルエーテル300mlを加え、飽和炭酸ナトリウム
溶液を用いてこの溶液を中和する。沈降を行なつた後、
生成物をエチルエーテル200mlで２回抽出する。有機相
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。得られた
油状物を70/230メツシユMerck60シリカ450g上で、溶離
剤としてエチルエーテルとヘキサンとの混合物（50:50v
/v）を用いてクロマトグラフイーにかける。
収率:65％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒CDCl3）:
1−1.3ppm,t,3H;0.7−3ppm,m,11H;3.45ppm,s,2H;3.9−
4.3ppm,q,2H;7.3ppm,s,5H。
段階Ｂ １−ベンジル−３−〔2,2−ビス（４−フルオロフエニ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕ピペリジン塩酸塩 テトラヒドロフラン100ml中に１−ブロモ−４−フルオ
ロベンゼン58gを含む溶液を、窒素下でテトラヒドロフ
ラン20ml中に懸濁させたマグネシウム7.41gに加える。
混合物を２時間還流し、次に10℃に冷却し、前の段階で
得た化合物20gをテトラヒドロフラン150mlに溶かした溶
液を加える。混合物を10時間還流し、次に０℃で飽和塩
化アンモニウム溶液80mlで加水分解する。生成物をエチ
ルエーテル200mlで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮する。生じた一塩酸塩をアセト
ン中で沈殿させ、濾別する。
収率:80％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒CDCl3＋D
MSO−d6）:1.0−4.2ppm,m＋m＋m,2H＋4H＋7H;6.7−7.7p
pm,m,13H。
段階Ｃ １−ベンジル−３〔2,2−ビス（４−フルオロフエニ
ル）ビニレン〕ピペリジン 前の段階で得た生成物21g、濃塩酸30ml、および氷酢酸1
00mlからなる混合物を３時間還流する。混合物を濃縮
し、残留物を1N水酸化ナトリウムにとり、生成物をジク
ロロメタンで抽出する。この有機相を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮する。生成物をエタノールで再結晶
する。
収率:70％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒CDCl3）:
1.5−3.5ppm,m,9H;4−4.2ppm,m,2H;5.5ppm,d,1H;6.8−
7.6ppm,m,13H。
段階Ｄ 1,1−ビス（４−フルオロフエニル）−２−（３−ピペ
リジル）ビニル この化合物は、段階Ｃで得た生成物から例８、段階Ｄと
Ｅに記載の方法に従いつくられる。
収率:77％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒DMSO−
d6）:1.3−1.9ppm,m,4H;2.3−2.6ppm,m,1H;2.6−2.9pp
m,m,2H;3−3.2ppm,m,2H;5.9ppm,d,1H;7−7.5ppm,m,8H。
段階Ｅ エチル２−アセチル−４−｛３−〔2,2−ビス（４−フ
ルオロフエニル）ビニレン〕ピペリジノ｝ブチレート この化合物は、1,1−ビス（４−フルオロフエニル）−
２−（３−ピペリジル）ビニルから、例１の段階ＡとＢ
に記載の方法に従いつくる。
収率:35％ 段階Ｈ 例１の段階Ｃ記載の方法に従い、前の段階で述べた化合
物から３−｛２−〔３−〔2,2−ビス（４−フルオロフ
エニル）ビニレン〕ピペリジノ〕エチル｝−８−カルバ
モイル−４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔1,5−
ａ〕ピリミジン塩酸塩を得る。
収率:25％ 融点：＞260℃ 例24 ３−｛３−〔４−〔2,2−ビス（４−フルオロフエニ
ル）ビニレン〕ピロリジノ〕エチル｝−８−カルバモイ
ル−４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕
ピリミジン塩酸塩 この化合物をつくるために用いた手順は例１記載の方法
であるが、４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレ
ン〕ピペリジンを例８の段階Ｅで得た化合物と置き換え
る。
収率:30％ 融点：265℃ 例25 ３−｛２−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ペルヒドロアゼピン−１−イル〕エチル｝−2,4
−ジオキソ−1,2,3,4,−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩 ３−（２−クロロエチル）−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロキナゾリン7.5g、４−〔ビス（４−フルオ
ロフエニル）メチレン〕ペルヒドロアゼピン10g、炭酸
水素ナトリウム3.4gおよびトルエン100mlからなる混合
物を12時間還流する。混合物を濾過し、真空下に濃縮す
る。得られた油状物を70〜230メツシユシリカ500g上で
のクロマトグラフイーにより、溶離剤としてジクロロメ
タン、メタノールおよびアンモニア溶液（98.4:1.5:0.1
v/v）の混合物を用いて精製する。
相当する塩酸塩をアセトン中で沈殿させる。
収率:60％ 融点：＞260℃ 例26 ３−｛２−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ペルヒドロアゼピン−１−イル〕エチル｝−７−
クロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾ
リン塩酸塩 例25記載の手順を用いて、ただし３−（２−クロロエチ
ル）−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリ
ンを３−（２−クロロエチル）−７−クロロ−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリンで置き換え
て表題の生成物を得る。
融点:260℃ 例27 ２−｛２−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕エチル｝−1,2−ジヒドロ−１−オ
キソフタラジン塩酸塩 段階Ａ 1,2−ジヒドロ−１−オキソ−２−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルエトキシ）フタラジン 水53ml中水酸化カリウム41.5gの溶液を、ジメチルスル
ホキシド430ml中1,2−ジヒドロ−１−オキソフタラジン
61gの溶液に加える。１時間後、130gの２−（２−ブロ
モエトキシ）テトラヒドロピランを迅速に加え、混合物
を20℃で48時間かきまぜる。次に得られた溶液を水1200
mlで希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。
収率:80％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒CDCl3）:
1.3−2ppm,m,6H;3.3−4.8ppm,m＋m,1H＋6H;7.6−7.9pp
m,m,3H;8.15ppm,s,1H;8.4ppm,m,1H。
段階Ｂ ２−（２−クロロエチル）−1,2−ジヒドロ−１−オキ
ソフタラジン 段階Ａで得た生成物90g、純酢酸600ml、テトラヒドロフ
ラン300ml、および水150mlからなる混合物を50℃に12時
間加熱する。これを真空下で濃縮し、得られた油を、シ
リカ60（70〜230メツシユ）1400g上でのクロマトグラフ
イーにより、溶離剤としてジクロロメタン、メタノール
およびアンモニア溶液の混合物（99:1:1v/v）を用いて
精製する。
得られた油をクロロホルム400mlおよび塩化チオニル35g
と混合し、３時間還流加熱する。混合物を濃縮し、得ら
れた固体をイソプロピルエーテルで再結晶する。
収率:45％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶媒CDCl3）:
3.95ppm,t,2H;4.6ppm,t,2H;7.15−7.9ppm,m,3H;8.2ppm,
s,1H;8.4ppm,m,1H。
段階Ｃ 前の段階で得られた化合物6.5g、４−〔ビス（４−フル
オロフエニル）メチレン〕ピペリジン8g、炭酸水素ナト
リウム7.1g、およびトルエン200mlからなる混合物を24
時間還流する。混合物を濃縮し、得られた油を、シリカ
60（70〜230メツシユ）600g上でのクロマトグラフイー
により、溶離剤としてジクロロメタン、メタノールおよ
びアンモニア溶液（99:1:0.1v/v）を用いて精製する。
次に、この生成物の塩酸塩を、アセトン中で塩酸を用い
てつくる。
収率:40％ 融点:170〜172℃ 薬理学的測定 例28 ヒスタミン拮抗 雄アルビノ モルモツト（350〜400g）を試験前の18時
間水だけを与え、エチルカルバメート1.25g/kgの用量で
腹腔内麻酔する。Gould2400 レコーダーにつないだP23
ID圧力セルを用いて動脈血圧を測るため、カテーテルを
頸動脈中に導入する。もう１本のカテーテルを頸静脈中
に導入し、試験化合物を注射するために使用する。気管
にカニユーレを挿入し、小動物用のHavard呼吸装置を使
用してモルモツトに補助呼吸を与える。
加熱ランプを用いてモルモツトの体温を37℃付近に保
つ。気管カニユーレ中に挿入した針を気管の圧力を測定
できるP50圧力セルにつなぐ。
モルモツトをｄ−ツボクラリン（1mg/kg、静脈内）で前
処置する。次にヒスタミンを10μg/kgの用量で静脈内注
射する。この用量は気管支収縮を誘発し、気管の圧力を
増加させる。ヒスタミン注射を応答が安定化するまで10
分間隔で数回繰り返す。次に、本発明化合物を累積用量
で腹腔内注射し、ヒスタミン注射により起こる気管の圧
力増加を100％抑制する用量（ID100）を決定する。本発
明化合物のID100は20から250μg/kgである。
例29 ５−HT2拮抗 雄のSprague−Dawleyラツト（350〜400g）をペントバル
ビタール（45mg/kg）で麻酔する（腹腔内）。気管にカ
ニユーレを挿入し、動物に人工呼吸を施す。迷走神経を
切断する。カテーテルを頸動脈内に入れて動脈血圧を記
録する。第二のカテーテルをペニス静脈内に入れ、注射
用に用いる。動物の温度を測り、37℃に保つ。ラツトを
ｄ−ツボクラリン（1mg/kg、静脈内）とプラゾシン（1m
g/kg、静脈内）で前処置する。５−ヒドロキシトリプタ
ミンを100μg/kgの用量で10分の間隔をおいて２回静脈
内注射して、各ラツトの収縮期動脈血圧の上昇を測定す
る。10分後、本発明化合物を最低用量で注射し、再び10
分後に５−ヒドロキシトリプタミンの注射を行なう。同
様にして、本発明化合物の３回か４回分の累積用量を試
験する。種々な用量で得た高血圧反応の百分率を計算し
てID50を決定する。ID50は高血圧反応を50％だけ抑制す
る用量である。この試験結果を表IIに示す。
例30 α１拮抗 水だけを与えた雄のSprague−Dawleyラツト（300〜400
g）をエチルエーテルで麻酔する。カニユーレを気管内
に入れる。鋼の棒を用いて脊髄を破壊し、直ちに人工呼
吸を始める。迷走神経を切断する。頸動脈を結紮し、そ
の一方にカテーテルを入れて動脈血圧を記録する。第二
のカテーテルをペニスの静脈中に入れ、これを注射のた
めに使用する。動物の体温を計り、36℃に保つ。ラツト
をβ遮断剤（Tertatolol 100μg/kg、静脈内）で前処置
し、フエニルエフリンを４μg/kg、静脈内の用量で注射
する。２回の同じ注射を10分の間隔をおいて行なう。本
発明化合物を最低用量で注射し、再び10分後にフエニル
エフリンの注射を行なう。本発明化合物の３回か４回の
累積用量を同様に試験する。種々な用量で得られた高血
圧反応の抑制パーセントの値を計算しID50を決定する。
この試験の結果を表IIIに示す。
例31 ５−HTP拮抗 約24時間絶食させたラツト（270±30g）を使う。試験開
始時に、これらに「対照」溶液あるいは試験化合物の溶
液を投与し、そしてこれらに５−ヒドロキシトリプトフ
アンの溶液を320mg/kgの用量で胃管により投与する。次
に動物を透明なケージ内で観察下におく。この試験では
三つのパラメーター、即ち「前足の足踏み」、「べつた
り横たわる姿勢」、および「頭をぴくぴく動かす」を評
価する。「前足の足踏み」は前肢の足踏み運動に相当す
る。このパラメーターを1,5−ヒドロキシトリプトフア
ンの投与後80分に10分の観察時間測定する。この時間を
５秒間ずつに分け、もしこの時間内に運動が観察されれ
ば１の点を割り当てる。10分の観察で各動物に対し最高
点30となる。
パラメーター「頭をぴくぴく動かす」は10分間観察した
動物が頭をぴくぴく動かす動作の数に関するもので、こ
のパラメーターは1,5−ヒドロキシトリプトフアンを投
与して90分後にそして10分間の時間中に評価する。「べ
つたり横たわる姿勢」は身体を平らにする動作が10分間
より長く続くことをいう。このパラメーターを動物の観
察期間中ずつと評価する。表IVから表VIに示したこれら
測定の結果は、本発明化合物が強力な５−HTP拮抗物質
であることを実証している。表VIに示した結果はまた本
発明化合物が経口でよく吸収され、これが療法上大きな
利点となることも示している。
例32 ３−｛２−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕ピペリジノ〕エチル｝−８−カルバモイル−４−
ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕ピリミジ
ン塩酸塩〔B.F.P.M.P.E.I.P.〕10mgを含む錠剤 B.F.P.M.P.E.I.P.…… 10g 小麦デンプン…… 100g とうもろこしデンプン…… 20g ステアリン酸マグネシウム…… 15g タルク…… 20g 活性成分10mgを含む錠剤1000個当りの量
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＮ 9454−4Ｃ 31/55 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３７ 7602−4Ｃ ２３９ 7602−4Ｃ 401/14 ２３９ 7602−4Ｃ 403/06 ２０７ 7602−4Ｃ ２２３ 7602−4Ｃ 471/04 １１２ Ｚ 7602−4Ｃ 487/04 １４４ 7019−4Ｃ １４７ 7019−4Ｃ (56)参考文献 特開 昭61−97283（ＪＰ，Ａ) 米国特許4540780（ＵＳ，Ａ)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: 〔式中、 ｍは２から４の整数を示し、 ｎおよびｐは同一のことも異なることもあり、 そして１、２、または３の整数を示すが、ただしｎとｐ
    との合計は３以上そして５以下であることを条件とし、 ｑは０または１であり、 Ｒは1,2,3,4−テトラヒドロ−３−キナゾリニル基（そ
    のベンゼン環は１個以上のハロゲン原子で、または１か
    ら６炭素原子を有するアルキル基で、または１から６炭
    素原子を有するアルコキシ基で置換されていてもよ
    い）、1,3,4,6,11,11a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ
    −2H−ピラジノ〔1,2−ｂ〕イソキノール−２−イル
    基、1,2−ジヒドロ−１−オキソ−２−フタラジニル基
    （そのベンゼン環は１個以上のハロゲン原子で、または
    １から６炭素原子を有するアルキル基で、または１から
    ６炭素原子を有するアルコキシ基で置換されていてもよ
    い）、式W: （式中、R3は１個以上のハロゲン原子でまたは１から６
    炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基で置換さ
    れていてもよいフェニル基または２−ピリジル基を示
    す）で表される2,6−ジオキソ−１−ピペラジニル基、
    式Z: （式中、R4はカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシカ
    ルボニル基または１から６炭素原子を有するアルコキシ
    カルボニル基を示す）で表される基、あるいは式Y: （式中、R5は２−ピリミジニル基、１−イソキノリル
    基、２−キノリル基、２−ピリジル基、ベンジル基（１
    個以上のハロゲン原子を含み１から６炭素原子を有する
    アルキル基で置換されていてもよい）、２−チアゾリル
    基（１から６炭素原子を有する１個以上のアルキル基で
    またはフェニル基で置換されていてもよい）、あるいは
    ２−ベンゾチアゾリル基を示す）で表される基を示し、
    但し、Ｒが1,2,3,4−テトラヒドロ−３−キナゾリニル
    基である場合はｎおよびｐが同時に２に等しい整数を表
    さない、 R1およびR2は、同一または異なり、そして各々は１個以
    上のハロゲン原子で置換されたあるいは１から６炭素原
    子を含む１個以上のアルキルまたはアルコキシ基で置換
    されたフェニル基を示すか、または R1はフェニル基をそしてR2は２−ピリジル基（これら二
    つの基は各々、１個以上のハロゲン原子で置換されてい
    てもよく、または１から６炭素原子を含む１個以上のア
    ルキルまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）を
    示し、あるいは R1とR2とはこれらが付いている炭素原子と一緒に結合し
    てフルオレン基を形成している〕 で表される化合物、それらの可能な立体異性体ならびに
    製薬上容認しうる無機酸または有機酸との付加塩。
  2. 【請求項２】請求項第１項記載の一般式Ｉに相当する化
    合物、３−｛２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニ
    ル）メチレン〕ピペリジノ〕エチル｝−８−カルバモイ
    ル−４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔1,5−ａ〕
    ピリミジンならびにその製薬上容認しうる無機酸または
    有機酸との付加塩。
  3. 【請求項３】請求項第１項記載の一般式Ｉに相当する化
    合物、１−｛３−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニ
    ル）メチレン〕ピペリジノ〕プロピル｝−４−（２−ピ
    リミジニル）ピペラジン、ならびにその製薬上容認しう
    る無機酸または有機酸との付加塩。
  4. 【請求項４】請求項第１項記載の一般式Ｉに相当する化
    合物、４−（２−フルオロベンジル）−１−｛３−〔４
    −〔（４−フルオロフェニル）フェニルメチレン〕ピペ
    リジノ〕プロピル｝−2,6−ピペラジンジオン、ならび
    にその製薬上容認しうる無機酸または有機酸との付加
    塩。
  5. 【請求項５】請求項第１項記載の一般式Ｉに相当する化
    合物、１−｛３−〔４−〔４−フルオロフェニル）フェ
    ニルメチレン〕ピペリジノ〕プロピル｝−４−（２−ピ
    リジルメチル）−2,6−ピペラジンジオン、ならびにそ
    の製薬上容認しうる無機酸または有機酸との付加塩。
  6. 【請求項６】活性成分として請求項第１項から第５項の
    いずれか１項に記載の化合物を、製薬上容認しうる無毒
    性不活性ビヒクルあるいは賦形剤と一緒に、あるいは混
    合して含有する抗ヒスタミン剤。
  7. 【請求項７】活性成分を0.5から100mgの用量で含有す
    る、請求項第６項記載の抗ヒスタミン剤。
  8. 【請求項８】活性成分として請求項第１項から第５項の
    いずれか１項に記載の化合物を、製薬上容認しうる無毒
    性不活性ビヒクルあるいは賦形剤と一緒に、あるいは混
    合して含有する抗セロトニン作働剤。
  9. 【請求項９】活性成分を0.5から100mgの用量で含有す
    る、請求項第８項記載の抗セロトニン作働剤。
  10. 【請求項１０】請求項第１項記載の一般式Ｉの化合物の
    製造における中間体として役立つ式IVb: （式中、R1およびR2は請求項第１項記載の式Ｉに対して
    記載された意味をもつ）のアミン化合物。
  11. 【請求項１１】請求項第１項記載の一般式Ｉの化合物の
    製造における中間体として役立つ式 IVc: （式中、R1およびR2は請求項第１項記載の式Ｉに対して
    記載された意味をもつ）のアミン化合物。
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