JPH05194513A - 化学中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】式（Ｖ），化１ 【化１】 （式中、Ｒ₄ 及びＲ₅ の１個は水素、Ｃ₁ 〜₆ アルキ
ル、フェニル又はフェニル−Ｃ₁ 〜₃ アルキルであり、
ここでフェニル部分はＣ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ₁ 〜₆ アル
コキシ、ＣＦ₃ 又はハロゲンにより置換されていてもよ
く；そしてＲ₄ 及びＲ₅ の他は水素又はＣ₁ 〜₆ アルキ
ルであり；ｊは０〜４であり；ｐおよびｑは、ｐが０〜
２でありかつｑが１〜３であるかまたはｐが０又は１で
ありかつｑが０〜３であるかのいづれかであり、２個の
窒素原子は少なくとも２個の炭素原子により隔てられて
いる）で表される化合物。 【効果】この化合物は胃腸の運動性の欠陥に関する障害
の治療に使用する新規なアザ二環側鎖を有するベンズア
ミド類の製造に使用する中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は薬理上活性な化合物の製
造に使用する化学中間体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】西ドイツ公開特許公報第２７４８２６
０，６号明細書は、式（Ａ），化２

【化２】 〔式中、Ｒ₁ はＣ₁ 〜₆ アルコキシであり；Ｒ₂ 及びＲ
₃ は同一又は異なりそして水素、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ヒ
ドロキシ、Ｃ₁ 〜₆ アルコキシ、Ｃ₂ 〜₇ アシル、アミ
ノ、１個又は２個のＣ₁ 〜₆ アルキルにより置換された
アミノ；１個または２個のＣ₁ 〜₆ アルキルにより置換
されていてもよいＣ₂ 〜₇ アシルアミノ、アミノカルボ
ニル又はアミノスルホン、Ｃ₁ 〜₆ アルキルスルホン又
はニトロであり；Ｘは窒素原子であるか（この場合ｍ＋
ｎは３乃至５でありｍは２乃至４であり）（ｎは１乃至
３である）、又はＸはＣＨであり、この場合ｍ＋ｎは２
乃至５であり、ｍは１乃至５であり、ｎは０乃至４であ
る）；ｐは０乃至３であり；Ｒ₄ は水素、Ｃ₁ 〜₆ アル
キル、フェニル又はフェニル−Ｃ₁ 〜₆ アルキル（これ
らのフェニル部分はＣ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ₁ 〜₆ アルコ
キシ、ＣＦ₃ 又はハロゲンにより置換されていてもよ
い）であってＲ₅ は水素であり；又はＲ₄ 及びＲ₅ は２
個の隣接した炭素原子に結合してこれらの２個の炭素原
子と一緒になって縮合したベンゼン環を形成し、そのベ
ンゼン環はＣ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ₁ 〜₆ アルコキシ、Ｃ
Ｆ₃ 又はハロゲンにより置換されていてもよい〕の化合
物及びその製薬上許容しうる塩が有用な製薬上の活性を
有することを開示している。例えば、このような化合物
は胃腸の機能例えば遅延性胃内溶排出、消化不良、鼓
脹、食道逆流、消化性潰瘍などの障害の治療及び／又は
嘔吐の治療に用いられることが開示されている。

【０００３】ヨーロッパ特許公開第１３１３８，３６２
６９，４２７０５及び３１２１９号明細書は、アザ二環
側鎖を有ししかも薬理上の活性を有する他の群の化合物
を記載している。

【０００４】

【発明の概要】これらの化合物とは構造上異なる一群の
化合物が又有用な薬理上の活性を有することが見出され
た。

【０００５】従って本発明は式（Ｉ），化３

【化３】 〔式中、Ｒ₁ はＣ₁ 〜₆ アルコキシ基であり；Ｒ₂ 及び
Ｒ₃ は同一または異なりそして水素、ハロゲン、Ｃ
Ｆ₃ 、Ｃ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ₁ 〜₄ アルカノイル、Ｃ₁
〜₄ アルカノイルアミノ、Ｃ₁ 〜₆ アルキル−Ｓ（Ｏ）
ｎ（ここでｎは０，１または２である）、ニトロである
か又は１又は２個のＣ₁ 〜₆ アルキル基により任意に置
換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル又はアミ
ノスルホニルであり；Ｒ₄ 及びＲ₅ の１個は水素、Ｃ₁
〜₆ アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ₁ 〜₃ アルキ
ルであり、ここでフェニル部分はＣ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ
₁ 〜₆ アルコキシ、ＣＦ₃ 又はハロゲンにより置換され
ていてもよく；そしてＲ₄ 及びＲ₅ の他は水素又はＣ₁
〜₆ アルキルであり；ｊは０〜４であり；ｐおよびｑ
は、ｐが０〜２でありかつｑが１〜３であるかまたはｐ
が１〜３でありかつｑが０〜３であるかのいづれかであ
り：そしてアミド側鎖の２個の窒素原子は少なくとも２
個の炭素原子により隔てられている〕の化合物またはそ
の製薬上許容しうる塩又はＮ−酸化物、又はこれらのい
ずれかの溶媒和物の製造に使用する化学中間体を提供す
るものである。

【０００６】本発明は式（Ｖ），化４

【化４】 （式中、Ｒ₄ 及びＲ₅ の１個は水素、Ｃ₁ 〜₆ アルキ
ル、フェニル又はフェニル−Ｃ₁ 〜₃ アルキルであり、
ここでフェニル部分はＣ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ₁ 〜₆ アル
コキシ、ＣＦ₃ 又はハロゲンにより置換されていてもよ
く；そしてＲ₄ およびＲ₅ の他は水素又はＣ₁ 〜₆ アル
キルであり；ｊは０〜４であり；ｐおよびｑは、ｐが０
〜２でありかつｑが１〜３であるかまたはｐが１〜３で
ありかつｑが０〜３であるかのいづれかであり：そして
２個の窒素原子は少なくとも２個の炭素原子により隔て
られている）で表される化学中間体を提供する。

【０００７】Ｃ₁ 〜₆ アルキル基の例は、メチル、エチ
ル、ｎ−及びイソ−プロピル及びｎ−、第二級−及び第
三級−ブチル、好ましくはメチルを含む。

【０００８】好適にはＲ₂ 及びＲ₃ は、それぞれ独立し
て水素、塩素、臭素、ＣＦ₃ 、メチル、メトキシ、エト
キシ、ｎ−又はイソ−プロポキシ、メチルチオ、エチル
チオ、ｎ−又はイソ−プロピルチオ、ホルミルアミノ、
Ｃ₁ 〜₄ アルカノイルアミノ例えばアセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ｎ−又はイソ−ブチルアミノ、ニト
ロであるか又は任意に１又は２個のメチル基によりＮ−
置換されていてもよいアミノ又はアミノスルホニルであ
る。

【０００９】前記の場合に、Ｒ₂ は好ましくは４−位に
ありそしてＲ₃ は好ましくは５−位にある。

【００１０】Ｒ₂ の好ましい基は、水素、ハロゲン、メ
トキシ、アミノ及びメチルを含み、特に規定したように
４−位にある。Ｒ₃ の好ましい基は、水素、塩素、臭
素、メトキシ、任意に規定したように置換されていても
よいアミノスルホニル、Ｃ₁ 〜₆ アルキルスルホニル、
Ｃ₁ 〜₆ アルキルスルフイニル又はＣＦ₃ を含み、特に
規定したように５−位にある。上述の場合に、Ｒ₂ が４
−位にありそしてＲ₃ が５−位にあることが一般に好ま
しい。

【００１１】Ｒ₂ の特に好ましい基は、水素、ハロゲン
例えば塩素又は臭素及びアミノを含み、特に規定したよ
うに４−位にある。Ｒ₃ の特に好ましい基は、水素、ハ
ロゲン例えば塩素又は臭素、任意に規定したように置換
していてもよいアミノスルホニル例えばジメチルアミノ
スルホニル、Ｃ₁ 〜₆ アルキルスルホニル、Ｃ₁ 〜₆ ア
ルキルスルフイニル及びＣ₁ 〜₆ アルキルチオを含み、
特に規定したように５−位にある。

【００１２】Ｒ₄ 及びＲ₅ の好適な例は、水素、メチ
ル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−、第二級及
び第三級−ブチル；フェニル、フェニルメチル及びフェ
ニルエチル（そのフェニル部分は１個又は２個のメチ
ル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−、第二級及
び第三級−ブチルにより置換されていてもよい）；メト
キシ、エトキシ及びｎ−及びイソ−プロポキシ；Ｃ
Ｆ₃ 、弗素、塩素又は臭素を含む。

【００１３】適当には、ｊは０，１又は２であり、好ま
しくはｊは１であり、ｊは又好ましくは０である。適当
にはｐは１又は２であり、好ましくは１である。

【００１４】適当にはｑは０又は１であり、さらに適当
には１である。

【００１５】しばしばｐ及びｑはともに１である。

【００１６】式（Ｉ）に記載された窒素原子は、少なく
とも２個の炭素原子により側鎖の窒素原子から離されて
いる。

【００１７】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩
は、無機の酸例えば塩酸、臭化水素酸、ほう酸、燐酸、
硫酸及び製薬上許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸、
りんご酸、くえん酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタール酸、α−
グリセロ燐酸及びグルコース−１−燐酸との酸付加塩及
び第四級アンモニウム塩を含む。好ましくは酸付加塩は
ヘミサクシネート、塩酸塩、α−ケトグルタレート、α
−グリセロホスフェート又はグルコース−１−ホスフェ
ート特に塩酸塩である。

【００１８】第四級アンモニウム塩の例は、化合物例え
ばＲａ−Ｑ（式中ＲａはＣ₁ 〜₆ アルキル、フェニル−
Ｃ₁ 〜₆ アルキル又はＣ₅ 〜₇ (シクロアルキルであ
り、Ｑは酸のアニオンに相当する基である）により第四
級化された化合物を含む。Ｒａの適当な例は、メチル、
エチル及びｎ−及びイソ−プロピルであり、そしてベン
ジル及びフェネチルである。適当なＱはハロゲン化物例
えば塩化物、臭化物及び沃化物を含む。

【００１９】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は
普通通常の例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、くえ
ん酸、酒石酸、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。

【００２０】式（Ｉ）の化合物は又製薬上許容しうるＮ
−酸化物を形成する。

【００２１】式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容
しうる塩及びＮ−酸化物は又溶媒和物を形成する。

【００２２】式（Ｉ）の化合物は少なくとも一つのキラ
ル中心を有し、従って鏡像異性体を含む多数の立体異性
体の形で存在しうることがもち論理解されよう。本発明
はこれら立体異性体のそれぞれを包含し、それらの混合
物（ラセミ体を含む）を包含する。異なった立体異性体
は通常のやり方で互いに分離されるか又は任意の異性体
は立体異性的又は無対称的な合成により得られる。

【００２３】式（Ｉ）内の化合物の好ましい群は式（I
I），化５

【化５】 （式中Ｒ¹ ₄は水素又はＣ₁ 〜₆ アルキルであり；Ｒ¹ ₅は
水素又はＣ₁ 〜₆ アルキルであり；ｐ¹ は１又は２であ
り；そしてｑ¹ は１である）の化合物である。

【００２４】その有用な活性について特に好ましい本発
明の一つの化合物は、下記の参考例９の化合物である。
式（Ｉ）内の化合物の第二の好ましい群はそれ故式（II
I ），化６

【化６】 （式中ｊ² は１又は２であり残りの可変基は式（II）に
ついて規定した通りである）の化合物である。

【００２５】好適なしかも好ましい可変基は、式（Ｉ）
及び（II）で記載された通りである。

【００２６】本発明はまた式（Ｉ）の化合物を製造する
方法を提供し、その方法は式（IV），化７

【化７】 （式中Ｑ₁ は求核基により容易に置換可能な基でありそ
して残りの可変基は式（Ｉ）で規定した通りである）の
化合物と本発明の化学中間体式（Ｖ），化８

【化８】 （式中可変基は式（Ｉ）で規定した通りである）で表さ
れる化合物とを反応させ、次に任意にＲ₂ 及び／又はＲ
₃ を他のＲ₂ 及び／又はＲ₃ へ転換する及び／又はその
製薬上許容しうる塩、Ｎ−酸化物又は溶媒化物を形成す
ることよりなる。

【００２７】求核基により容易に置換可能な基Ｑ₁ の例
は、ハロゲン例えば塩素及び臭素；ヒドロキシル、カル
ボキシル系（カルボキシリック）アシルオキシ例えばＣ
₁ 〜₄ アルカノイルオキシ又はＣ₁ 〜₄ アルコキシカル
ボニルオキシ、及び活性化されたヒドロカルビルオキシ
例えばペンタクロロフェノキシを含む。

【００２８】もしＱ₁ がハロゲン化物のとき、反応は好
ましくは不活性な非ヒドロキシリック溶媒例えばベンゼ
ン、トルエン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又はＤＭＦ中
で極端でない温度で行われる。又それは酸受容体例えば
有機塩基特に第三級アミン例えばトリエチルアミン、ト
リメチルアミン、ピリジン又はピコリン（その中の若干
のものは又溶媒としても機能する）の存在下好ましくは
実施される。一方、酸受容体は無機のもの例えば炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムでもよい。
２０℃〜１００℃特に３０℃〜８０℃の温度が適当であ
る。

【００２９】もし基Ｑ₁ がヒドロキシならば、反応は好
ましくは脱水触媒例えばカルボジイミド例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下不活性非ヒドロキシリ
ック溶媒例えばベンゼン、トルエン又はジエチルエーテ
ル中で行われる。反応は任意の極端でない温度例えば−
１０℃〜１００℃例えば０〜８０℃で行われる。一般に
高い反応温度が活性の低い化合物に用いられ、一方低い
温度が活性の高い化合物に用いられる。

【００３０】もし基Ｑ₁ がカルボキシリックアシルオキ
シのとき、反応は好ましくは脱水剤の存在下の反応と実
質的に同じやり方で行われる。このような脱水剤を要し
ない。アシルオキシ脱離基の適当な例は、Ｃ₁ 〜₄ アル
カノイルオキシ及びＣ₁ 〜₄ アルコキシカルボニルオキ
シであり、その場合反応は好ましくは酸受容体例えばト
リエチルアミンの存在下極端でない温度で不活性溶媒例
えば塩化メチレン中で行わる。

【００３１】もし基Ｑ₁ が活性化されたヒドロカルビル
オキシならば、反応は好ましくは不活性の極性溶媒例え
ばジメチルホルムアミド中で行われる。活性化されたヒ
ドロカルビルオキシがペンタクロロフェニルエステルと
して、そして反応が室温で行われるのが好ましい。

【００３２】もし基Ｑ₁ が不安定なアシルオキシなら
ば、反応条件は好ましくは前述のＱ₁ ハロゲン化物につ
いてのと同じである。

【００３３】本発明による最終化合物の製薬上許容しう
る塩及びＮ−酸化物は通常の通り形成される。塩は例え
ば式（Ｉ）の塩基化合物と製薬上許容しうる有機又は無
機の酸との反応により形成される。

【００３４】二環式環系の窒素原子のＮ−酸化物は、式
（Ｉ）の化合物と有機過酸例えばｍ−クロロ過安息香酸
とを例えば塩素化炭化水素溶媒中で室温以下で反応させ
ることにより生成される。

【００３５】第四級アンモニウム塩は本発明の化合物と
適切なアルキル、アリール又はアルアルキルクロリド、
ブロミド又はヨーダイドとの反応により作られる。この
反応は加圧し又は加圧することなく室温又は高温で溶媒
例えばアセトン、メタノール、エタノール、ジメチルホ
ルムアミド中で行われる。

【００３６】他のＲ₂ 又はＲ₃ は変換しうるＲ₂ 又はＲ
₃ を含む式（Ｉ）の化合物は有用な新規の中間体である
ことは明らかである。多数のこのような変換は式（Ｉ）
の最終化合物について可能なばかりでなく下記の如くそ
の中間体についても可能である。

【００３７】（ａ）水素置換基がニトロ化によりニトロ
置換基に変換される。

【００３８】（ｂ）ニトロ置換基が還元によりアミノ置
換基に変換される。

【００３９】（ｃ）Ｃ₁ 〜₇ カルボキシリックアシルア
ミノ置換基が脱アシル化によりアミノ置換基に変換され
る。

【００４０】（ｄ）アミノ置換基がカルボン酸誘導体と
ともにアシル化によりカルボキシリックＣ₁ 〜₄ アシル
アミノ置換基に変換される。

【００４１】（ｅ）水素置換基がハロゲン化によりハロ
ゲン置換基に変換される。

【００４２】（ｆ）Ｃ₁ 〜₆ アルキルチオ又はＣ₁ 〜₆
アルキルスルフイニル置換基が、酸化によりそれぞれＣ
₁ 〜₆ アルキルスルフイニル又はＣ₁ 〜₆ アルキルスル
ホニル置換基に変換される。

【００４３】（ｇ）アミノ、アミノカルボニル又はアミ
ノスルホニル置換基は、Ｎ−アルキル化によって１又は
２個のＣ₁ 〜₆ アルキル基により置換された対応する置
換基に転換される。

【００４４】変換（ａ）乃至（ｇ）は例示にすぎず可能
性のすべてをカバーしていない。

【００４５】（ａ）について、ニトロ化は公知のやり方
に従って行われる。

【００４６】（ｂ）について、還元はニトロアニソール
をアミノアニソールに還元するのに適した試薬により行
われる。

【００４７】（ｃ）について、脱アシル化は塩基例えば
アルキル金属水酸化物による処理により行われる。

【００４８】（ｄ）について、アシル化はアシル化剤例
えば対応する酸又は酸塩化物により行われる。ホルミル
化は遊離の酸により行われる。

【００４９】（ｅ）について、ハロゲン化は通常のハロ
ゲン化剤により行われる。

【００５０】（ｆ）について、酸化は室温より低い温度
で、有機過酸例えば３−クロロ過安息香酸の存在化非水
性溶媒例えば塩素化炭化水素中で、又は可溶性の強い無
機酸化剤例えば過マンガン酸アルカリ金属の存在下中
で、又は水性過酸化水素中で行われる。この方法は又側
鎖アミン部分をＮ−酸化しそして適当な注意が必ず当業
者により払われることが理解されよう。

【００５１】（ｇ）について、アルキル化は通常の条件
下で対応するアルキル化剤例えば塩化物は臭化物により
行われる。

【００５２】任意のこれらの変換を行う前に、もしある
ならば他の置換基に対する効果を考えるべきであり、適
切な試薬が必要な予防策の採用とともに選ばれるべきで
ある。例えば窒素原子が予め保護されない限りＯ−アル
キル化及びＯ−アシル化は又はそれぞれＮ−アルキル化
及びＮ−アシル化生成物を生成する。これは都合良く陽
子化しそれにより窒素原子を保護する強酸例えばトリフ
ルオロ酢酸中でアルキル化又はアシル化反応を行うこと
により達成される。

【００５３】本発明の式（Ｖ）の化合物は、新規な中間
体である。例えば（±）−３−アミノメチル−１−アザ
ビシクロ−〔３，３，１〕−ノナン、（±）−３−アミ
ノメチル−１−アザビシクロ−〔３，２，１〕−オクタ
ン、（±）−６−アミノ−１−アザビシクロ−〔３，
２，１〕−オクタンまたは（±）−４−アミノ−１−ア
ザビシクロ−〔３，３，１〕−ノナンが挙げられる。

【００５４】式（IV）の化合物は公知の化合物か又は公
知の化合物から従来通りに誘導又はそれへのアナロジー
により製造されうる。

【００５５】例示として、ｊが０である式（Ｖ）の化合
物は、式（VI），化９

【化９】 の対応する化合物から、西ドイツ特許公開第２７４８２
６０．６号明細書に記載されたのと同様なやり方でオキ
シムへのそれの転換及び金属水素化物によるオキシムの
還元によりｊが０である式（Ｖ）の化合物を得ることに
より製造できる。

【００５６】式（VI）の中間体は公知の化合物であるか
又は公知の化合物に類似したやり方により作られる。

【００５７】ｊが１である式（Ｖ）の化合物は、都合よ
くｊが０である式（Ｖ）の中間体からＯｌｄｅｎｚｉｅ
ｌ，ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎ及びｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎ
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，３１１
４）、により記載された方法に類似したやり方によりｐ
−トルエンメチルイソシアニドを用い式（VII ），化１
０

【化１０】 のニトリルに変換し、式（VII ）のニトリルを還元して
金属ヒドリド又は触媒の何れかにより式（Ｖ）の対応す
る所望のアミンにすることにより得られる。金属ヒドリ
ドの例はエーテル又はテトラヒドロフランの如き溶媒中
のリチウムアルミニウムヒドリドである。

【００５８】一方、ニトリルは加水分解されて対応する
カルボン酸となり、酸はそのアミドに変換され、アミド
は還元されてｊが１である式（Ｖ）の所望のアミンとな
る。これらの反応は通常通りに行われる。

【００５９】さらに、（ＣＨ₂ ）ｊ−ＮＨ₂ が求核基に
より容易に置換されうる基である式（Ｖ）の化とシアン
化ナトリウムとの適当な溶媒例えばＤＭＳＯ中の反応は
前述の式（VII ）のニトリルを生じ、それは所望のアミ
ンに還元される。

【００６０】ｊが０または１である式（Ｖ）の化合物の
内部変換について述べた前記の方法は又ｊが１，２，３
又は４である式（Ｖ）の化合物の内部変換にも適用され
る。部分−（ＣＨ₂ ）ｊ−ＮＨ₂ が環窒素原子に隣接し
た炭素原子で環に結合している式（Ｖ）の化合物は又一
般に類似のやり方で作られるが、勿論式（Ｉ）のＮ−Ｎ
分離の規定を満たす化合物のみが本発明の範囲内にあ
る。

【００６１】本発明による最終化合物は、一般に欠陥の
ある胃腸の運動性例えば遅延性胃内容排出、消化不良、
鼓脹、食道逆流及び消化性潰瘍に関する障害の治療に用
いられる。

【００６２】それ故本発明は又式（Ｉ）の化合物又はそ
の製薬上許容しうる塩又はＮ−酸化物またはそれらの任
意の溶媒化物と製薬上許容しうる担体とよりなる製薬組
成物を提供する。

【００６３】組成物は任意の経路による投与に処方され
る。明らかに処方は、一般に経口投与が好まれるが、式
（Ｉ）の選ばれた化合物により示される一般の活性の特
別の性質に依存し、そして組成物の投与の特別な態様に
対する治療の特定の領域における好みの如き他のファク
ターに依存する。組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、トローチ、座剤、再生可能な粉末又は液剤例えば経
口又は滅菌の非経口溶液又は懸濁液の形である。

【００６４】投与を一定にするために、本発明の組成物
は単位投与の形にするのが好ましい。

【００６５】経口投与用の単位の形は錠剤及びカプセル
であり、そして通常の助剤例えば結合剤例えばシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガン
ト又はポリビニ−ルピロリドン；賦形剤例えば乳糖、砂
糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール
又はグリシン；錠剤用滑沢剤例えばステアリン酸マグネ
シウム；崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、ナ
トリウム澱粉クリコラート又は微結晶性セルローズ；又
は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウリルサ
ルフェートを含む。

【００６６】固体の経口組成物は、混合、充填、錠剤化
などの通常のやり方により作られる。繰返される混合操
作が採用されて多量の賦形剤を用いるこれら組成物の全
体に活性成分を分散させる。

【００６７】これらの操作は当業者にとり勿論通常のこ
とである。錠剤は普通の製薬上の実際に公知の方法に従
って被覆される。

【００６８】本発明の特別な組成物は、滑沢剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、賦形剤例えば微結晶性セルロ
ーズそして崩壊剤例えばナトリウム澱粉グリコラートと
密に混合されて圧縮された粉末または顆粒の形の本発明
の化の必要量を含む錠剤である。

【００６９】経口用液剤は例えばエマルジョン、シロッ
プ又はエリキシルの形であるか又は使用前に水又は他の
適当な媒体により再生される乾燥生成物として提供され
る。このような液剤は通常の添加物例えば沈澱防止剤例
えばソルビトール、シロップ、メチルセルローズ、ゼラ
チン、ヒドロキシエチルセルローズ、カルボキシメチル
セルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食
用脂肪；乳化剤例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビ
タン又はアラビアガム；非水性媒体（食用油も含む）例
えばアーモンド油、分留されたココナッツ油、油状エス
テル例えばグリセリンのエステル、プロピレングリコー
ル又はエチルアルコール；保存剤例えばメチル又はプロ
ピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；そし
てもし望むならば通常の香料又は着色剤を含む。

【００７０】非経口用投与として、液状の単位投与の形
は本化合物と滅菌の媒体とを用いて作られ、そして用い
られる濃度に応じて媒体中の懸濁又は溶解される。溶液
の作成に当たり本化合物は適当なバイアル又はアンプル
に入れる前に注射用の水に溶解され滅菌濾過され、そし
て封入される。有利には助剤例えば局部麻酔剤、保存剤
及び緩衝剤を媒体中に溶解する。安定性を増すために本
組成物をバイアルに入れた後凍結しそして真空下水を除
去する。非経口用懸濁物を実質的に同様なやり方で作る
が、本化合物を溶解する代わりに媒体に懸濁し、そして
滅菌と濾過により達成されない。本化合物を滅菌媒体中
に懸濁する前に酸化エチレンに曝することにより滅菌す
る。有利には界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ま
せて本化合物の均一な分散を助ける。

【００７１】適切ならば本発明の組成物は経口投与用の
エアゾルとして、吸入用の微粉末として又は直腸又は腔
の投与用の座薬として提供される。適当な単位投与の形
は錠剤、カプセルそして袋又はバイアル中の粉末であ
り、好ましい形は成型された経口用単位投与例えば錠剤
及びカプセルを含む。

【００７２】本組成物は投与法に応じ活性成分の０．１
〜９９重量％好ましくは１０〜６０重量％を含む。

【００７３】本発明はさらに患者に有効量の本発明の化
合物、又はその製薬上許容しうる塩又はＮ−酸化物又は
これらの任意の溶媒化付加物を投与することよりなる哺
乳動物例えばヒトの嘔吐、欠陥のある胃腸の運動性に関
する障害又は中枢神経系の障害の治療法を提供する。

【００７４】前述の障害を治療するのに有効な量は本発
明の化合物の相対的有効性、治療される障害の性質及び
程度そして哺乳動物の体重による。しかし単位投与量は
通常本発明の化合物を０．１〜２０ｍｇ例えば０．５〜
１０ｍｇ含む。単位投与量は通常１日の全投与量が通常
１日当たり０．０１〜１０ｍｇの範囲にあるように１日
１回以上例えば２，３，４，５又は６回投与される。

【００７５】一般のやり方と同じく、本組成物は普通関
係のある治療に用いられるのに記された又は印刷された
指令を付される。

【００７６】本発明は又嘔吐、欠陥のある胃腸の運動性
に関する障害又は中枢神経系の障害の治療に用いられる
本発明による化合物特に式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明による化合物は鎮痛剤と一緒に投与されたとき片
頭痛の治療における通常の鎮痛剤の効果を増強する能力
を有する。従って本発明は又本発明の化合物と鎮痛剤と
よりなる製薬組成物を提供する。本組成物の各成分の有
効量は通常のやり方で多数のファクター例えば治療さる
べき疾患の性質及び程度、患者の体重そして用いられる
実際の化合物による。しかし本発明の化合物及び鎮痛剤
例えばアスピリン又はパラセタモールはそれらの通常の
有効投与量に一般に同様な量で本組成物の単位投与中に
存在する。

【００７７】本組成物は組み合わせ生成物例えば経口投
与用の本発明の化合物と鎮痛剤との両者を含む錠剤又は
カプセル又は別々の投与用の二つの活性成分よりなるツ
イン・パックである。

【００７８】本発明は従って有効量の本発明による化合
物及び鎮痛剤とを投与する片頭痛の治療法を提供する。
本発明はさらに片頭痛の治療に鎮痛剤とともに用いられ
る式（Ｉ）の化合物を提供する。

【００７９】

【実施例】下記の実施例及び参考例は本発明の化合物の
製造を説明し、下記の生物学上のデータは本発明による
最終化合物の薬理学上特に抗炎症の活性を示す。特に下
記の参考例は式（Ｉ）の化合物の製造を示し、下記の実
施例は本発明の中間隊の製造を説明する。

【００８０】実施例１ 式（Ｄ１），化１１

【化１１】 の化合物とヒドロキシルアミンとを反応させて対応する
オキシムを作り、それを次にアミルアルコール中でナト
リウムにより還元して第一級アミンを得る。

【００８１】実施例２ 式（Ｄ２），化１２

【化１２】 の化合物とヒドロキシルアミンとを反応させて対応する
オキシムを作り、それをアミルアルコール中でナトリウ
ムにより還元して第一級アミンを得る。

【００８２】実施例３ （±）３−シアノ−１−アザビシクロ−〔３，３，１〕
−ノナン，Ｄ３，化１３

【化１３】 （±）１−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノナン−３
−オンをＯｌｄｅｎｚｉｅｌ，ｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎ及
びｖａｎ Ｌｅｕｓｅｎ（Ｊ．Ｏ．Ｃ．４２（１９），
３１１４〔１９７７〕）の方法によりニトリルに変換し
た。０℃のエタノール（１．８ｍｌ）及び無水ジメトキ
シエタン（８０ｍｌ）中のケトン（２．５ｇ）及び（ｐ
−トルエンスルホニル）−メチルイソシアニド（４．５
ｇ）の攪拌した溶液にカリウムｔ−ブトキシドを一部ず
つ加え、得られた懸濁液を６時間室温で攪拌した。水
（２０ｍｌ）の添加、炭酸カリウムによる水性層の飽
和、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）による抽出そして乾燥
（Ｋ₂ ＣＯ₃ ）した抽出物の除去により粗生成物（１．
８ｇ，７０％）ｉ．ｒ．ν（Ｃ≡Ｎ）２２３０cm^-1を
得、それをさらに精製することなく用いた。

【００８３】実施例４ （±）３−アミノメチル−１−アザビシクロ−〔３，
３，１〕−ノナン，Ｄ４，化１４

【化１４】 無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の粗ニトリル（１．８ｇ）を
ゆるやかな還流を保つのに充分な速度でＴＨＦ（５０ｍ
ｌ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（０．５ｇ）の
攪拌懸濁液に滴下した。一晩攪拌後水（０．５ｍｌ）、
１５％水性水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）及び水
（１．５ｍｌ）を加えそして固体を分け酢酸エチル（２
×５０ｍｌ）により洗った。濾液から溶媒を除去し洗滌
して色のついた油（１．７ｇ，９０％）として粗（±）
３−アミノエチル−１−アザビシクロ−〔３，３，１〕
−ノナンを得た。

【００８４】実施例５ （±）３−シアノ−１−アザビシクロ−〔３，２，１〕
−オクタン，Ｄ５，化１５

【化１５】 実施例３に述べたやり方に従い１−アザビシクロ−
〔３，２，１〕−オクタン−３−オン（３．５ｇ）を
（±）３−シアノ−１−アザビシクロ−〔３，２，１〕
−オクタン（２．５ｇ，６５％）ｉ．ｒ．ν（Ｃ≡Ｎ）
２２３０cm^-1ち変換し、それをさらに精製することなく
用いた。

【００８５】実施例６ （±）３−アミノメチル−１−アザビシクロ−〔３，
２，１〕−オクタン，Ｄ６，化１６

【化１６】 実施例４に述べたられたやり方に従い（±）３−シアノ
−１−アザビシクロ−〔３，２，１〕−オクタン（２．
５ｇ）を粗３−アミノメチル−１−アザビシクロ−
〔３，２，１〕−オクタン（２．０ｇ，８０％）に変換
し、それらをさらに精製することなく用いた。

【００８６】実施例７ （±）４−アミノ−１−アザビシクロ−〔３，３，１〕
−ノナン，Ｄ７，化１７

【化１７】 無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中のリチウムアル
ミニウムヒドリド（２．０ｇ）の攪拌した懸濁液にＴＨ
Ｆ（５０ｍｌ）中の（±）１−アザビシクロ−〔３，
３，１〕−ノアン−４−オンオキシム（５．０ｇ）の溶
液を加え、反応混合物を２日間室温で攪拌した。水（２
ｍｌ）、２．５Ｎナトリウムヒドリド（３ｍｌ）及び水
（３ｍｌ）の添加そして濾過そして濾液の濃縮により粗
（±）４−アミノ−１−アザビシクロ−〔３，３，１〕
−ノナン（Ｄ７）（３．５ｇ，８０％）を得た。

【００８７】実施例８ （±）３−クロロメチル−１−（２′−シアノエチル）
ホモピペリジン，Ｄ８，化１８

【化１８】 アクリロニトリル（５ｍｌ）中の３−ホモピペリジルメ
タノール（９．３ｇ）の溶液を一晩室温で攪拌した。過
剰のアクリロニトリルを回転蒸発により除きそして残渣
をクロロホルム（１００ｍｌ）中に溶解し、塩化チオニ
ル（７ｍｌ）により処理した。混合物を２時間還流下加
熱した。冷却した反応混合物も過剰の重炭酸ナトリウム
水溶液により処理し、クロロホルム層を分け、乾燥（Ｎ
ａ₂ ＳＯ₄ ）した。濃縮そして蒸留すると（±）３−ク
ロロメチル−１−（２′−シアノエチル）ホモピペリジ
ン（Ｄ８）（９．７ｇ，６７％）を得た。

【００８８】実施例９ （±）８−シアノ−１−アザビシクロ−〔４，３，１〕
−デカン，Ｄ９，化１９

【化１９】 ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のナトリウムヒドリド（１．５
ｇ，８０％）及びカリウムｔ−ブトキシド（０．５ｇ）
の攪拌した懸濁液に３−クロロメチル−１−（２′−シ
アノエチル）ホモピペリジン（Ｄ８）（５ｇ）を加え、
反応混合物を１時間７０℃に注意しつつ加温した。冷却
して水（５ｍｌ）を注意しつつ加えＤＭＦを回転蒸発に
より除去した。酢酸エチルによる残渣の抽出し濃縮そし
て蒸留により（±）８−シアノ−１−アザビシクロ−
〔４，３，１〕−デカン（Ｄ９）（４．０ｇ，９０％）
沸点６８−７３℃／０．１ｍｍを得た。

【００８９】実施例１０ （±）８−アミノメチル−１−アザビシクロ−〔４，
３，１〕−デカン，Ｄ１０，化２０

【化２０】 実施例４で述べたやり方に従い（±）８−シアノ−１−
アザビシクロ−〔４，３，１〕−デカン（Ｄ９）（２．
５ｇ）を変換して（±）８−アミノメチル−１−アザビ
シクロ−〔４，３，１〕−デカン，（Ｄ１０）（２．２
ｇ，８５％）沸点７５−８°／０．１ｍｍを得た。

【００９０】参考例１ ２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンゾイルクロ
リドと実施例１で形成された第一級アミンとを反応させ
て式（Ｅ１），化２１の化合物を得る。

【００９１】

【化２１】

【００９２】参考例２ ２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンゾイルクロ
リドと実施例２で形成された第一級アミンとを反応させ
て式（Ｅ２），化２２の化合物を得る。

【００９３】

【化２２】

【００９４】参考例３ ２−メトキシ−５−ジメチルアミノスルホニルベンゾイ
ルクロリドと実施例３で生成された第一級アミンとを反
応させて式（Ｅ３）、化２３、の化合物を得る。

【００９５】

【化２３】

【００９６】参考例４ （±）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（３¹ −〔１¹ −アザビシクロ−〔３，３，１〕−
ノニルメチル〕）ベンズアミド，Ｅ４，化２４

【００９７】

【化２４】

【００９８】４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ安息香酸（２．２ｇ）を塩化チオニル（２０ｍ
ｌ）とともに３０分間５０°で加熱した。溶媒を蒸発さ
せ、トルエンを加えて再蒸発させた。粗酸塩化物（３
ｇ）をトルエン（７０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルア
ミン（５ｍｌ）を加え次に粗（±）３−アミノメチル−
１−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノナン（１．７
ｇ）を加えた。３０分後、希水酸化ナトリウム（１０
％，５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００
ｍｌ）により抽出した。有機の抽出物を合せ、乾燥し蒸
発させて油状の残渣を得た。酢酸エチルにより溶離する
中性アルミナ（１００ｇ，水により５％不活性化）クロ
マトグラフイにより表題化合物（３ｇ，７０％）融点１
６５−８°を得た。１．７２（１Ｈ，ｓ，芳香族Ｈ），
１．８３（１Ｈ，ｓ，芳香族Ｈ），１．９５−２．３５
（２Ｈ，ブロードｍ，ＣＯＮＨ及びＮＨＣＯＣＨ₃ ），
６．０２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃ ），６．６０−９．０
（１９Ｈ，ｍ，残りのＨはＮＨＣＯＣＨ ₃ について７．
７３で３Ｈシングレツトを含む）。

【００９９】参考例５ （±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（３¹ −〔１¹ −アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノニ
ル−メチル）ベンズアミド，Ｅ５，化２５

【０１００】

【化２５】

【０１０１】（±）４−アセトアミド−５−クロロ−２
−メトキシ−Ｎ−（３−〔１−アザビシクロ−〔３，
３，１〕−ノニル−メチル〕）ベンズアミド（３ｇ）を
エタノール（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の水酸化カ
リウム（０．５ｇ）とともに３時間還流下加熱した。溶
媒を蒸発させ残渣を酢酸エチル及び水に溶解させた。

【０１０２】酢酸エチル抽出物を合せ、乾燥しそして蒸
発し、クロロホルム／軽油から再結晶して（±）４−ア
ミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３′−〔１′
−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノニル−メチル）ベ
ンズアミド（１．７ｇ，６５％）融点１９０−１°を得
た。

【０１０３】（ｄ⁶ ＤＭＳＯ）：２．０−２．３（２
Ｈ，ブロード，ｍ，２．２０において芳香族６−Ｈにつ
いてシングレツト含有ＣＯＮＨ），３．４５（１Ｈ，
ｓ，芳香族３−Ｈ），４．３０（２Ｈ，ｓ，ＮＨ₂ ），
６．１０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃ ），６．６５−８．８０
（１６Ｈ，ｍ，残りのＨ），

【０１０４】参考例６ （±）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（３′−〔１′−アザビシクロ−〔３，２，１〕−
オクチル−メチル〕）ベンズアミド，Ｅ６，化２６

【０１０５】

【化２６】

【０１０６】参考例４に示されたやり方に従い粗（±）
３−アミノメチル−１−アザビシクロ−〔３，２，１〕
−オクタン（２．０ｇ）を変換して粗（±）４−アセト
アミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３′−
〔１′−アザビシクロ−〔３，２，１〕−オクチルメチ
ル〕）ベンズアミドを得、それを泡（３．８ｇ，６０
％）として単離した。

【０１０７】参考例７ （±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（３′−〔１′−アザビシクロ−〔３，２，１〕−オク
チル−メチル〕）ベンズアミド，Ｅ７，化２７

【０１０８】

【化２７】

【０１０９】参考例５で示されたやり方に従い粗（±）
４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（３−〔１−アザビシクロ−〔３，２，１〕−オクチル
−メチル〕）ベンズアミド（３．８ｇ）を変換して
（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（３′−〔１′−アザビシクロ−〔３，２，１〕−オク
チル−メチル〕）ベンズアミドを得、それをクロロホル
ム／酢酸エチルから再結晶した。１．５ｇ，４５％、融
点１８５−６℃。

【０１１０】ｎ．ｍ．ｒ．（τ，ＣＯＣｌ₃ ）１．９２
（ｓ，１Ｈ，アリール−６−Ｈ）２．１−２．６（ｍ，
１Ｈ，−ＣＯＮＨ．ＣＨ₂ −）３．６８（ｓ，１Ｈ，ア
リール−３−Ｈ）５．１−５．８（ｍ，２Ｈ，アリール
−ＮＨ ₂ ）５．９−８．８（ｍ，１９Ｈ，残りのＨはＯ
ＣＨ ₃ について６．１０で３Ｈシングレツトを含む）

【０１１１】参考例８ （±）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（４′−〔１′−アザビシクロ−〔３，３，１〕−
ノニル〕）ベンズアミド，Ｅ８，化２８

【０１１２】

【化２８】

【０１１３】参考例４に示したやり方に従い（±）４−
アミノ−１−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノナン
（Ｄ７）（３．５ｇ）を変換して（±）４−アセトアミ
ド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４′−〔１′−
アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノニル〕）ベンズアミ
ド（Ｅ８）（７．２ｇ，８０％）を油として単離した。

【０１１４】ｎ．ｍ．ｒ．１．６８（１Ｈ，ｓ，芳香族
Ｈ），１．８２（１Ｈ，ｓ，芳香族Ｈ），１．５−２．
３（２Ｈ，ブロードｍ，ＣＯＮＨ及びＮＨＣＯＣ
Ｈ₃ ），６．０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），５．５−６．
２５（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨＣＨ＝），６．５−８．６
（１６Ｈ，ｍ，残りのＨはＣＯＣＨ₃ について７．７４
で３Ｈシングレツトを含む）

【０１１５】参考例９ （±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（４′−〔１′−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノニ
ル〕）ベンズアミド，Ｅ９，化２９

【０１１６】

【化２９】

【０１１７】参考例５に示されたやり方に従い（±）４
−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（４′−〔１′−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノニ
ル〕）ベンズアミド（７．２ｇ）を変換して（±）４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４′−
〔１′−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノニル〕）ベ
ンズアミド（Ｅ９）（１．２ｇ，２０％）融点＞２６０
°（分解）を得た。

【０１１８】ｎ．ｍ．ｒ．（ｄ⁶ ＤＭＳＯ）２．０−
２．４（２Ｈ，ブロードｍ，２．３０において芳香族６
Ｈについてシングレツト分有ＣＯＮＨ），３．４８（１
Ｈ，ｓ，芳香族３Ｈ）４．１（２Ｈ，ブロードｓ，ＮＨ
₂ ），５．５−６．３（４Ｈ，ｍ，６．１４においてＯ
ＣＨ ₃ について３Ｈシングレツト含有ＮＨＣＨ＝），
６．８−８．６（１３Ｈ，ｍ，残りのＨ）

【０１１９】参考例１０ （±）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（８′−〔１′−アザビシクロ−〔４，３，１〕−
デシルメチル〕）ベンズアミド，Ｅ１０，化３０

【０１２０】

【化３０】

【０１２１】参考例４に示されたやり方に従い（±）８
−アミノメチル−１−アザビシクロ−〔４，３，１〕−
デカン（Ｄ１０）（２．２ｇ）を変換して（±）４−ア
セトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（８′−
〔１′−アザビシクロ−〔４，３，１〕−デシルメチ
ル〕）ベンズアミド，（Ｅ１０）（５．０ｇ，８９％）
を得た。

【０１２２】ｎ．ｍ．ｒ．（τ，ＣＤＣｌ₃ ）１．７−
２．５（ｍ，４Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ₂ ，１．９７，ｓ，１
Ｈ及び２．０５，ｓ，１Ｈ含有ＣＨ₃ ＣＯＮＨ−，両者
とも芳香族Ｈ）６．１０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃ ），６．
６−９．０（ｍ，２１Ｈ，残りのＨはＣＯＣＨ₃ につい
て７．７５で３Ｈシングレツトを含む）

【０１２３】参考例１１ （±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（８′−〔１′−アザビシクロ−〔４，３，１〕−デシ
ルメチル〕）ベンズアミド，Ｅ１１，化３１

【０１２４】

【化３１】

【０１２５】参考例５に示されたやり方に従い（±）４
−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（８′−〔１′−アザビシクロ−〔４，３，１〕−デシ
ルメチル〕）ベンズアミド（Ｅ１０）（５．０ｇ）を変
換して（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（８′−〔１′−アザビシクロ−〔４，３，１〕−
デシルメチル〕）ベンズアミド（２．１ｇ，４８％）融
点１６９−７０°を得た。

【０１２６】ｎ．ｍ．ｒ．（τ，ＣＤＣｌ₃ ）２．００
（１Ｈ，ｓ，芳香族６Ｈ），２．００−２．６（１Ｈ，
ｍ，ＣＯＮＨ），３．７２（１Ｈ，ｓ，芳香族３Ｈ），
５．２−５．５（２Ｈ，ブロードｓ，ＮＨ ₂ ），６．１
６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃ ），６．６−９．０（１８Ｈ，
ｍ，残りの１Ｈ）。

【０１２７】参考例１２ （±）エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−（１′−アザビシクロ［３，３，１］−ノン−
４′−イル）ベンズアミド−１′−オキシド，Ｅ１２，
化３２

【０１２８】

【化３２】

【０１２９】（±）エンド−４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ［３，３，１］
ノン−４−イル）ベンズアミド（１１ｇ）のＣＨ₂ Ｃ１
₂ （５００ｍｌ）の溶液をかきまぜて、この溶液にｍ−
クロロペル安息香酸（６ｇ）を加えた。室温で２時間後
にこの溶液に１０％のＮａ₂ ＣＯ₃ 溶液を加え、そして
有機層を捨てた。水を加えて表代化合物を白色固体（６
ｇ）として沈殿させた。

【０１３０】 ¹ Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤ₃ ＯＤ） δ ７．７６（ｓ，１Ｈ） ６．５２（ｓ，１Ｈ） ４．４５（ｍ，１Ｈ） ３．９２（ｓ，３Ｈ） ３．８０−３．３５（ｍ，６Ｈ） ２．５０−２．１０（ｍ，４Ｈ） ２．００−１．７０（ｍ，３Ｈ）』

【０１３１】薬理学上のデータ 胃の運動性 本発明による最終化合物をラットにおける胃内圧亢進の
薬理学上活性についてテストした。胃内圧の変化は永久
的な胃のフイステルを経て胃の内腔に挿入された生理的
食塩水を満たしたカテーテルを用いて予め食事を与えず
意識のあるしかも拘束されたラットについて記録され
た。カテーテルは生理学的な圧力トランスデュサーに接
続されそして圧力の変化は通電しているペンレコーダー
に記録された。各動物において４０分の投与前の時期を
自然発生的な活性の目安を得るためにあてた。活性の指
数は、１０分間の圧力の波の平均の高さを測定して得ら
れた。このような４つの時期についての値は自然発生的
な活性の評価中に得られ、そして化合物の投与後４０分
の時期について得られた。スチューデント“ｔ”テスト
を自然発生的及び化合物投与後の活性について得られた
平均値の差に適用した。

【０１３２】０．５〜１ｍｇ／ｋｇの皮下投与において
参考例５及び７の化合物は顕著に胃内圧を増大させた。
化合物Ｅ９は０．１ｍｇ／ｋｇでそうであった。

【０１３３】ラットにおけるアポモルフイン誘導咬合の
抑制 アポモルフイン（５ｍｇ／ｋｇ皮下）はラットに決つた
かむ行動を誘発し、それは主観的な採点のシステムによ
り測定される。採点０−動物は普通に行動；採点２−時
々鼻をふんふんさせしかもなめながら移動活性の増大；
採点２−時々咬みながらケージの棒を常になめる；採点
３−咬むことを一層行う；採点４−動物は動き回らし、
ケージの特定の部分をしきりに咬む。

【０１３４】動物を個々にワイヤケージに入れ、沈静化
された後にアポモルフインを５ｍｇ／ｋｇを皮下に注射
する。アポモルフイン注射後９０分間１０分間隔で採点
する。化合物をアポモルフイン注射後１５分に皮下注射
する。

【０１３５】化合物Ｅ５，Ｅ７及びＥ９は５０ｍｇ／ｋ
ｇ（皮下）の投与量で不活性であった。

【０１３６】マウスにおけるアポモルフイン誘導登はん
の抑制 本発明による最終化合物をマウスにおけるアポモルフイ
ン誘導登はんの抑制についてテストした。これは中枢神
経のドーパミン受容体閉塞の指標である。テストはＰｒ
ｏｔａｉｓ，Ｐ．，Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ，Ｊ．及びＳ
ｃｈｗａｒｔｚＪ．Ｃ．（１９７６），Ｐｓｙｃｈｏｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５０，１−６、により記載さ
れたやり方に基く。

【０１３７】アポモルフイン（ｍｇ／ｋｇ（皮下）はワ
イヤーケージ（逆さにされた食料ホッパー、１１×７．
５×１８ｃｍ）の壁を登るようにマウスにさせる。１群
５匹でそれらのホームケージでならされたマウスをアポ
モルフイン１ｍｇ／ｋｇ（皮下）の注射直後ホッパーに
入れる。注射後１０，２０及び３０分で、登はん行動を
採点する。マウスを３０秒間観察し、それらが主な時間
を費す位置に従って採点する。採点０−ケージの床に４
肢；採点１−壁に前肢のみ；採点２−ケージの壁に全
肢。すべての３回そして各マウスについての採点を集
め、アポモルフイン３０分前経口投与されたマウスとア
ポモルフインのみを投与されたマウスと比べる。生理的
食塩水のみで処理されたグループをも含め、そして一般
に５％の最大の任意の採点を考慮に入れる。

【０１３８】化合物Ｅ９は２５ｍｇ／ｋｇ（皮下）で不
活性であった。

【０１３９】毒性 毒性は上述のテストで観察されなかった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｖ），化１ 【化１】 （式中、Ｒ₄ 及びＲ₅ の１個は水素、Ｃ₁ 〜₆ アルキ
   ル、フェニル又はフェニル−Ｃ₁ 〜₃ アルキルであり、
   ここでフェニル部分はＣ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ₁ 〜₆ アル
   コキシ、ＣＦ₃ 又はハロゲンにより置換されていてもよ
   く；そしてＲ₄ 及びＲ₅ の他は水素又はＣ₁ 〜₆ アルキ
   ルであり；ｊは０〜４であり；ｐおよびｑは、ｐが０〜
   ２でありかつｑが１〜３であるかまたはｐが１〜３であ
   りかつｑが０〜３であるかのいづれかであり：そして２
   個の窒素原子は少なくとも２個の炭素原子により隔てら
   れている）で表される化合物。
2. 【請求項２】 化合物が（±）−３−アミノメチル−１
   −アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノナン、（±）−３
   −アミノメチル−１−アザビシクロ−〔３，２，１〕−
   オクタン又は（±）−６−アミノ−１−アザビシクロ−
   〔３，２，１〕−オクタンである請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 化合物が（±）−４−アミノ−１−アザ
   ビシクロ−〔３，３，１〕−ノナンである請求項１記載
   の化合物。