JPH0714934B2

JPH0714934B2 - 化学中間体

Info

Publication number: JPH0714934B2
Application number: JP4187507A
Authority: JP
Inventors: デビツドキングフランシス
Original assignee: ビーチャムグループピーエルシー
Priority date: 1982-04-14
Filing date: 1992-06-22
Publication date: 1995-02-22
Anticipated expiration: 2010-02-22
Also published as: NZ203861A; US4697019A; DE3381772D1; ES521435A0; JPS58188885A; IE56226B1; EP0094742B1; US4857647A; AU1343483A; IE830832L; EP0094742A2; AU563225B2; ES8406485A1; MY100040A; CA1223873A; JPH0647591B2; EP0094742A3; JPH05194513A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は薬理上活性な化合物の製
造に使用する化学中間体に関するものである。すなわち
一般式、化１

【０００２】

【化１】

【０００３】で表わされる化合物、（±）−４−アミノ
−１−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノナンを提供す
るものである。

【０００４】

【従来の技術】西ドイツ公開特許公報第２７４８２６
０．６号明細書は、式（Ａ），化２

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中、Ｒ₁ はＣ₁ 〜₆ アルコキシであ
り；Ｒ₂ 及びＲ₃ は同一又は異なりそして水素、ハロゲ
ン、ＣＦ₃ 、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜₆ アルコキシ、Ｃ₂ 〜
₇ アシル、アミノ、１個又は２個のＣ₁ 〜₆ アルキルに
より置換されたアミノ；１個または２個のＣ₁ 〜₆ アル
キルにより置換されていてもよいＣ₂ 〜₇ アシルアミ
ノ、アミノカルボニル又はアミノスルホン、Ｃ₁ 〜₆ ア
ルキルスルホン又はニトロであり；Ｘは窒素原子である
か（この場合ｍ＋ｎは３乃至５でありｍは２乃至４であ
り）（ｎは１乃至３である）、又はＸはＣＨであり、こ
の場合ｍ＋ｎは２乃至５であり、ｍは１乃至５であり、
ｎは０乃至４である）；ｐは０乃至３であり；Ｒ₄ は水
素、Ｃ₁ 〜₆ アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ₁ 〜
₆ アルキル（これらのフェニル部分はＣ₁ 〜₆ アルキ
ル、Ｃ₁ 〜₆ アルコキシ、ＣＦ₃ 又はハロゲンにより置
換されていてもよい）であってＲ₅ は水素であり；又は
Ｒ₄ 及びＲ₅ は２個の隣接した炭素原子に結合してこれ
らの２個の炭素原子と一緒になって縮合したベンゼン環
を形成し、そのベンゼン環はＣ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ₁ 〜
₆アルコキシ、ＣＦ₃ 又はハロゲンにより置換されてい
てもよい〕の化合物及びその製薬上許容しうる塩が有用
な製薬上の活性を有することを開示している。例えば、
このような化合物は胃腸の機能例えば遅延性胃内容排
出、消化不良、鼓脹、食道逆流、消化性潰瘍などの障害
の治療及び／又は嘔吐の治療に用いられることが開示さ
れている。

【０００７】ヨーロッパ特許公開第１３１３８，３６２
６９，４２７０５及び３１２１９号明細書は、アザ二環
側鎖を有ししかも薬理上の活性を有する他の群の化合物
を記載している。

【０００８】

【発明の概要】これらの化合物とは構造上異なる一群の
化合物が又有用な薬理上の活性を有することが見出され
た。

【０００９】これら化合物は式（Ｉ），化３

【００１０】

【化３】

【００１１】〔式中、Ｒ₁ はＣ₁ 〜₆ アルコキシ基であ
り；Ｒ₂ 及びＲ₃ は同一または異なりそして水素、ハロ
ゲン、ＣＦ₃ 、Ｃ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ₁ 〜₄ アルカノイ
ル、Ｃ₁ 〜₄ アルカノイルアミノ、Ｃ₁ 〜₆ アルキル−
Ｓ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０，１または２である）、ニト
ロであるか又は１又は２個のＣ₁ 〜₆ アルキル基により
任意に置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル
又はアミノスルホニルであり；Ｒ₄ 及びＲ₅ の１個は水
素、Ｃ₁ 〜₆ アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ₁〜₃
アルキルであり、ここでフェニル部分はＣ₁ 〜₆ アル
キル、Ｃ₁ 〜₆ アルコキシ、ＣＦ₃ 又はハロゲンにより
置換されていてもよく；そしてＲ₄ 及びＲ₅ の他は水素
又はＣ₁ 〜₆ アルキルであり；ｊは０〜４であり；ｐは
０〜２でありかつｑは１又はＯであり、そしてアミド側
鎖の２個の窒素原子は少なくとも２個の炭素原子により
隔てられている〕の化合物またはその製薬上許容しうる
塩又はこれらのいずれかの溶媒和物である。

【００１２】これら化合物の製造のため式（Ｖ），化４

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中、Ｒ₄ 及びＲ₅ の１個は水素、Ｃ₁
〜₆ アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ₁ 〜₃ アルキ
ルであり、ここでフェニル部分はＣ₁ 〜₆ アルキル、Ｃ
₁ 〜₆ アルコキシ、ＣＦ₃ 又はハロゲンにより置換され
ていてもよく；そしてＲ₄ およびＲ₅ の他は水素又はＣ
₁ 〜₆ アルキルであり；ｊは０〜４であり；ｐは０〜２
でありかつｑは１又はＯであり、２個の窒素原子は少な
くとも２個の炭素原子により隔てられている）で表され
る化学中間体が提供される。

【００１５】Ｃ₁ 〜₆ アルキル基の例は、メチル、エチ
ル、ｎ−及びイソ−プロピル及びｎ−、第二級−及び第
三級−ブチル、好ましくはメチルを含む。

【００１６】好適にはＲ₂ 及びＲ₃ は、それぞれ独立し
て水素、塩素、臭素、ＣＦ₃ 、メチル、メトキシ、エト
キシ、ｎ−又はイソ−プロポキシ、メチルチオ、エチル
チオ、ｎ−又はイソ−プロピルチオ、ホルミルアミノ、
Ｃ₁ 〜₄ アルカノイルアミノ例えばアセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ｎ−又はイソ−ブチルアミノ、ニト
ロであるか又は任意に１又は２個のメチル基によりＮ−
置換されていてもよいアミノ又はアミノスルホニルであ
る。

【００１７】前記の場合に、Ｒ₂ は好ましくは４−位に
ありそしてＲ₃ は好ましくは５−位にある。

【００１８】Ｒ₂ の好ましい基は、水素、ハロゲン、メ
トキシ、アミノ及びメチルを含み、特に規定したように
４−位にある。Ｒ₃ の好ましい基は、水素、塩素、臭
素、メトキシ、任意に規定したように置換されていても
よいアミノスルホニル、Ｃ₁ 〜₆ アルキルスルホニル、
Ｃ₁ 〜₆ アルキルスルフイニル又はＣＦ₃ を含み、特に
規定したように５−位にある。上述の場合に、Ｒ₂ が４
−位にありそしてＲ₃ が５−位にあることが一般に好ま
しい。

【００１９】Ｒ₂ の特に好ましい基は、水素、ハロゲン
例えば塩素又は臭素及びアミノを含み、特に規定したよ
うに４−位にある。Ｒ₃ の特に好ましい基は、水素、ハ
ロゲン例えば塩素又は臭素、任意に規定したように置換
していてもよいアミノスルホニル例えばジメチルアミノ
スルホニル、Ｃ₁ 〜₆ アルキルスルホニル、Ｃ₁ 〜₆ア
ルキルスルフイニル及びＣ₁ 〜₆ アルキルチオを含み、
特に規定したように５−位にある。

【００２０】Ｒ₄ 及びＲ₅ の好適な例は、水素、メチ
ル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−、第二級及
び第三級−ブチル；フェニル、フェニルメチル及びフェ
ニルエチル（そのフェニル部分は１個又は２個のメチ
ル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−、第二級及
び第三級−ブチルにより置換されていてもよい）；メト
キシ、エトキシ及びｎ−及びイソ−プロポキシ；ＣＦ
₃ 、弗素、塩素又は臭素を含む。

【００２１】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩
は、無機の酸例えば塩酸、臭化水素酸、ほう酸、燐酸、
硫酸及び製薬上許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸、
りんご酸、くえん酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタール酸、α−
グリセロ燐酸及びグルコース−１−燐酸との酸付加塩及
び第四級アンモニウム塩を含む。好ましくは酸付加塩は
ヘミサクシネート、塩酸塩、α−ケトグルタレート、α
−グリセロホスフェート又はグルコース−１−ホスフェ
ート特に塩酸塩である。

【００２２】第四級アンモニウム塩の例は、化合物例え
ばＲａ−Ｑ（式中ＲａはＣ₁ 〜₆ アルキル、フェニル−
Ｃ₁ 〜₆ アルキル又はＣ₅ 〜₇ (シクロアルキルであ
り、Ｑは酸のアニオンに相当する基である）により第四
級化された化合物を含む。Ｒａの適当な例は、メチル、
エチル及びｎ−及びイソ−プロピルであり、そしてベン
ジル及びフェネチルである。適当なＱはハロゲン化物例
えば塩化物、臭化物及び沃化物を含む。

【００２３】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は
普通通常の例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、くえ
ん酸、酒石酸、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。

【００２４】式（Ｉ）の化合物は又製薬上許容しうるＮ
−酸化物を形成する。

【００２５】式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容
しうる塩及びＮ−酸化物は又溶媒和物を形成する。

【００２６】式（Ｉ）の化合物は少なくとも一つのキラ
ル中心を有し、従って鏡像異性体を含む多数の立体異性
体の形で存在しうることがもち論理解されよう。本発明
はこれら立体異性体のそれぞれを包含し、それらの混合
物（ラセミ体を含む）を包含する。異なった立体異性体
は通常のやり方で互いに分離されるか又は任意の異性体
は立体異性的又は無対称的な合成により得られる。

【００２７】式（Ｉ）内の化合物の好ましい群は式（I
I），化５

【００２８】

【化５】

【００２９】（式中Ｒ¹ ₄は水素又はＣ₁ 〜₆ アルキルで
あり；Ｒ¹ ₅は水素又はＣ₁ 〜₆ アルキルであり；ｐ¹ は
１又は２であり；そしてｑ¹ は１である）の化合物であ
る。

【００３０】特に好ましい化合物は下記の化２９の式で
表わされる（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（４′−〔１′−アザビシクロ−〔３，３，
１〕−ノニル〕）ベンズアミド（Ｅ９）（後記の参考例
９の化合物）である。

【００３１】

【化２９】

【００３２】式（Ｉ）内の化合物の第二の好ましい群は
それ故式（III ），化６

【００３３】

【化６】

【００３４】（式中ｊ² は１又は２であり残りの可変基
は式（II）について規定した通りである）の化合物であ
る。

【００３５】好適なしかも好ましい可変基は、式（Ｉ）
及び（II）で記載された通りである。

【００３６】本発明はまた式（Ｉ）の化合物を製造する
方法を提供し、その方法は式（IV），化７

【００３７】

【化７】

【００３８】（式中Ｑ₁ は求核基により容易に置換可能
な基でありそして残りの可変基は式（Ｉ）で規定した通
りである）の化合物と本発明の化学中間体式（Ｖ），化
８

【００３９】

【化８】

【００４０】（式中可変基は式（Ｉ）で規定した通りで
ある）で表される化合物とを反応させ、次に任意にＲ₂
及び／又はＲ₃ を他のＲ₂ 及び／又はＲ₃ へ転換する及
び／又はその製薬上許容しうる塩、又は溶媒化物を形成
することよりなる。

【００４１】求核基により容易に置換可能な基Ｑ₁ の例
は、ハロゲン例えば塩素及び臭素；ヒドロキシル、カル
ボキシル系（カルボキシリック）アシルオキシ例えばＣ
₁ 〜₄ アルカノイルオキシ又はＣ₁ 〜₄ アルコキシカル
ボニルオキシ、及び活性化されたヒドロカルビルオキシ
例えばペンタクロロフェノキシを含む。

【００４２】もしＱ₁ がハロゲン化物のとき、反応は好
ましくは不活性な非ヒドロキシリック溶媒例えばベンゼ
ン、トルエン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ又はＤＭＦ中
で極端でない温度で行われる。又それは酸受容体例えば
有機塩基特に第三級アミン例えばトリエチルアミン、ト
リメチルアミン、ピリジン又はピコリン（その中の若干
のものは又溶媒としても機能する）の存在下好ましくは
実施される。一方、酸受容体は無機のもの例えば炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムでもよい。
２０℃〜１００℃特に３０℃〜８０℃の温度が適当であ
る。

【００４３】もし基Ｑ₁ がヒドロキシならば、反応は好
ましくは脱水触媒例えばカルボジイミド例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下不活性非ヒドロキシリ
ック溶媒例えばベンゼン、トルエン又はジエチルエーテ
ル中で行われる。反応は任意の極端でない温度例えば−
１０℃〜１００℃例えば０〜８０℃で行われる。一般に
高い反応温度が活性の低い化合物に用いられ、一方低い
温度が活性の高い化合物に用いられる。

【００４４】もし基Ｑ₁ がカルボキシリックアシルオキ
シのとき、反応は好ましくは脱水剤の存在下の反応と実
質的に同じやり方で行われるがこのような脱水剤を要し
ない。アシルオキシ脱離基の適当な例は、Ｃ₁ 〜₄ アル
カノイルオキシ及びＣ₁ 〜₄アルコキシカルボニルオキ
シであり、その場合反応は好ましくは酸受容体例えばト
リエチルアミンの存在下極端でない温度で不活性溶媒例
えば塩化メチレン中で行わる。

【００４５】もし基Ｑ₁ が活性化されたヒドロカルビル
オキシならば、反応は好ましくは不活性の極性溶媒例え
ばジメチルホルムアミド中で行われる。活性化されたヒ
ドロカルビルオキシがペンタクロロフェニルエステルと
して、そして反応が室温で行われるのが好ましい。

【００４６】もし基Ｑ₁ が不安定なアシルオキシなら
ば、反応条件は好ましくは前述のＱ₁ハロゲン化物につ
いてのと同じである。

【００４７】本発明による最終化合物の製薬上許容しう
る塩は通常の通り形成される。塩は例えば式（Ｉ）の塩
基化合物と製薬上許容しうる有機又は無機の酸との反応
により形成される。

【００４８】第四級アンモニウム塩は本発明の化合物と
適切なアルキル、アリール又はアルアルキルクロリド、
ブロミド又はヨーダイドとの反応により作られる。この
反応は加圧し又は加圧することなく室温又は高温で溶媒
例えばアセトン、メタノール、エタノール、ジメチルホ
ルムアミド中で行われる。

【００４９】他のＲ₂ 又はＲ₃ は変換しうるＲ₂ 又はＲ
₃ を含む式（Ｉ）の化合物は有用な新規の中間体である
ことは明らかである。多数のこのような変換は式（Ｉ）
の最終化合物について可能なばかりでなく下記の如くそ
の中間体についても可能である。

【００５０】（ａ）水素置換基がニトロ化によりニトロ
置換基に変換される。

【００５１】（ｂ）ニトロ置換基が還元によりアミノ置
換基に変換される。

【００５２】（ｃ）Ｃ₁ 〜₇ カルボキシリックアシルア
ミノ置換基が脱アシル化によりアミノ置換基に変換され
る。

【００５３】（ｄ）アミノ置換基がカルボン酸誘導体と
ともにアシル化によりカルボキシリックＣ₁ 〜₄ アシル
アミノ置換基に変換される。

【００５４】（ｅ）水素置換基がハロゲン化によりハロ
ゲン置換基に変換される。

【００５５】（ｆ）Ｃ₁ 〜₆ アルキルチオ又はＣ₁ 〜₆
アルキルスルフイニル置換基が、酸化によりそれぞれＣ
₁ 〜₆ アルキルスルフイニル又はＣ₁ 〜₆ アルキルスル
ホニル置換基に変換される。

【００５６】（ｇ）アミノ、アミノカルボニル又はアミ
ノスルホニル置換基は、Ｎ−アルキル化によって１又は
２個のＣ₁ 〜₆ アルキル基により置換された対応する置
換基に転換される。

【００５７】変換（ａ）乃至（ｇ）は例示にすぎず可能
性のすべてをカバーしていない。

【００５８】（ａ）について、ニトロ化は公知のやり方
に従って行われる。

【００５９】（ｂ）について、還元はニトロアニソール
をアミノアニソールに還元するのに適した試薬により行
われる。

【００６０】（ｃ）について、脱アシル化は塩基例えば
アルキル金属水酸化物による処理により行われる。

【００６１】（ｄ）について、アシル化はアシル化剤例
えば対応する酸又は酸塩化物により行われる。ホルミル
化は遊離の酸により行われる。

【００６２】（ｅ）について、ハロゲン化は通常のハロ
ゲン化剤により行われる。

【００６３】（ｆ）について、酸化は室温より低い温度
で、有機過酸例えば３−クロロ過安息香酸の存在化非水
性溶媒例えば塩素化炭化水素中で、又は可溶性の強い無
機酸化剤例えば過マンガン酸アルカリ金属の存在下中
で、又は水性過酸化水素中で行われる。この方法は又側
鎖アミン部分をＮ−酸化しそして適当な注意が必ず当業
者により払われることが理解されよう。

【００６４】（ｇ）について、アルキル化は通常の条件
下で対応するアルキル化剤例えば塩化物又は臭化物によ
り行われる。

【００６５】任意のこれらの変換を行う前に、もしある
ならば他の置換基に対する効果を考えるべきであり、適
切な試薬が必要な予防策の採用とともに選ばれるべきで
ある。例えば窒素原子が予め保護されない限りＯ−アル
キル化及びＯ−アシル化は又はそれぞれＮ−アルキル化
及びＮ−アシル化生成物を生成する。これは都合良く陽
子化しそれにより窒素原子を保護する強酸例えばトリフ
ルオロ酢酸中でアルキル化又はアシル化反応を行うこと
により達成される。

【００６６】式（Ｖ）の化合物は、新規な中間体、例え
ば（±）−３−アミノメチル−１−アザビシクロ−
〔３，３，１〕−ノナン、（±）−３−アミノメチル−
１−アザビシクロ−〔３，２，１〕−オクタン等を含み
又本発明の化合物（±）−４−アミノ−１−アザビシク
ロ−〔３，３，１〕−ノナンを含む。

【００６７】式（IV）の化合物は公知の化合物か又は公
知の化合物から従来通りに誘導又はそれへのアナロジー
により製造されうる。

【００６８】例示として、ｊが０である式（Ｖ）の化合
物は、式（VI），化９

【００６９】

【化９】

【００７０】の対応する化合物から、西ドイツ特許公開
第２７４８２６０．６号明細書に記載されたのと同様な
やり方でオキシムへのそれの転換及び金属水素化物によ
るオキシムの還元によりｊが０である式（Ｖ）の化合物
を得ることにより製造できる。

【００７１】式（VI）の中間体は公知の化合物であるか
又は公知の化合物に類似したやり方により作られる。

【００７２】ｊが１である式（Ｖ）の化合物は、都合よ
くｊが０である式（Ｖ）の中間体からＯｌｄｅｎｚｉｅ
ｌ，ｖａｎＬｅｕｓｅｎ及びｖａｎＬｅｕｓｅｎ
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，３１１
４）、により記載された方法に類似したやり方によりｐ
−トルエンメチルイソシアニドを用い式（VII ），化１
０

【００７３】

【化１０】

【００７４】のニトリルに変換し、式（VII ）のニトリ
ルを還元して金属ヒドリド又は触媒の何れかにより式
（Ｖ）の対応する所望のアミンにすることにより得られ
る。金属ヒドリドの例はエーテル又はテトラヒドロフラ
ンの如き溶媒中のリチウムアルミニウムヒドリドであ
る。

【００７５】一方、ニトリルは加水分解されて対応する
カルボン酸となり、酸はそのアミドに変換され、アミド
は還元されてｊが１である式（Ｖ）の所望のアミンとな
る。これらの反応は通常通りに行われる。

【００７６】さらに、（ＣＨ₂ ）ｊ−ＮＨ₂ が求核基に
より容易に置換されうる基である式（Ｖ）の化とシアン
化ナトリウムとの適当な溶媒例えばＤＭＳＯ中の反応は
前述の式（VII ）のニトリルを生じ、それは所望のアミ
ンに還元される。

【００７７】ｊが０または１である式（Ｖ）の化合物の
内部変換について述べた前記の方法は又ｊが１，２，３
又は４である式（Ｖ）の化合物の内部変換にも適用され
る。部分−（ＣＨ₂ ）ｊ−ＮＨ₂ が環窒素原子に隣接し
た炭素原子で環に結合している式（Ｖ）の化合物は又一
般に類似のやり方で作られるが、勿論式（Ｉ）のＮ−Ｎ
分離の規定を満たす化合物のみが本発明の範囲内にあ
る。

【００７８】本発明による最終化合物は、一般に欠陥の
ある胃腸の運動性例えば遅延性胃内容排出、消化不良、
鼓脹、食道逆流及び消化性潰瘍に関する障害の治療に用
いられる。

【００７９】それ故本発明は又式（Ｉ）の化合物又はそ
の製薬上許容しうる塩またはそれらの任意の溶媒化物と
製薬上許容しうる担体とよりなる製薬組成物を提供す
る。

【００８０】組成物は任意の経路による投与に処方され
る。明らかに処方は、一般に経口投与が好まれるが、式
（Ｉ）の選ばれた化合物により示される一般の活性の特
別の性質に依存し、そして組成物の投与の特別な態様に
対する治療の特定の領域における好みの如き他のファク
ターに依存する。組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆
粒、トローチ、座剤、再生可能な粉末又は液剤例えば経
口又は滅菌の非経口溶液又は懸濁液の形である。

【００８１】投与を一定にするために、これらの組成物
は単位投与の形にするのが好ましい。

【００８２】経口投与用の単位の形は錠剤及びカプセル
であり、そして通常の助剤例えば結合剤例えばシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガン
ト又はポリビニ−ルピロリドン；賦形剤例えば乳糖、砂
糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール
又はグリシン；錠剤用滑沢剤例えばステアリン酸マグネ
シウム；崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、ナ
トリウム澱粉クリコラート又は微結晶性セルローズ；又
は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウリルサ
ルフェートを含む。

【００８３】固体の経口組成物は、混合、充填、錠剤化
などの通常のやり方により作られる。繰返される混合操
作が採用されて多量の賦形剤を用いるこれら組成物の全
体に活性成分を分散させる。

【００８４】これらの操作は当業者にとり勿論通常のこ
とである。錠剤は普通の製薬上の実際に公知の方法に従
って被覆される。

【００８５】本発明の特別な組成物は、滑沢剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、賦形剤例えば微結晶性セルロ
ーズそして崩壊剤例えばナトリウム澱粉グリコラートと
密に混合されて圧縮された粉末または顆粒の形の本化合
物の必要量を含む錠剤である。

【００８６】経口用液剤は例えばエマルジョン、シロッ
プ又はエリキシルの形であるか又は使用前に水又は他の
適当な媒体により再生される乾燥生成物として提供され
る。このような液剤は通常の添加物例えば沈澱防止剤例
えばソルビトール、シロップ、メチルセルローズ、ゼラ
チン、ヒドロキシエチルセルローズ、カルボキシメチル
セルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食
用脂肪；乳化剤例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビ
タン又はアラビアガム；非水性媒体（食用油も含む）例
えばアーモンド油、分留されたココナッツ油、油状エス
テル例えばグリセリンのエステル、プロピレングリコー
ル又はエチルアルコール；保存剤例えばメチル又はプロ
ピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；そし
てもし望むならば通常の香料又は着色剤を含む。

【００８７】非経口用投与として、液状の単位投与の形
は本化合物と滅菌の媒体とを用いて作られ、そして用い
られる濃度に応じて媒体中に懸濁又は溶解される。溶液
の作成に当たり本化合物は適当なバイアル又はアンプル
に入れる前に注射用の水に溶解され滅菌濾過され、そし
て封入される。有利には助剤例えば局部麻酔剤、保存剤
及び緩衝剤を媒体中に溶解する。安定性を増すために本
組成物をバイアルに入れた後凍結しそして真空下水を除
去する。非経口用懸濁物を実質的に同様なやり方で作る
が、本化合物を溶解する代わりに媒体に懸濁し、そして
滅菌と濾過により達成されない。本化合物を滅菌媒体中
に懸濁する前に酸化エチレンに曝することにより滅菌す
る。有利には界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ま
せて本化合物の均一な分散を助ける。

【００８８】組成物は経口投与用のエアゾルとして、吸
入用の微粉末として又は直腸又は腔の投与用の座薬とし
て提供される。適当な単位投与の形は錠剤、カプセルそ
して袋又はバイアル中の粉末であり、好ましい形は成型
された経口用単位投与例えば錠剤及びカプセルを含む。

【００８９】本組成物は投与法に応じ活性成分の０．１
〜９９重量％好ましくは１０〜６０重量％を含む。

【００９０】本発明はさらに患者に有効量の本発明によ
る最終化合物、又はその製薬上許容しうる塩又はこれら
の任意の溶媒化付加物を投与することよりなる哺乳動物
例えばヒトの嘔吐、欠陥のある胃腸の運動性に関する障
害又は中枢神経系の障害の治療法を提供する。

【００９１】前述の障害を治療するのに有効な量は本発
明による最終化合物の相対的有効性、治療される障害の
性質及び程度そして哺乳動物の体重による。しかし単位
投与量は通常本発明の化合物を０．１〜２０ｍｇ例えば
０．５〜１０ｍｇ含む。単位投与量は通常１日の全投与
量が通常１日当たり０．０１〜１０ｍｇの範囲にあるよ
うに１日１回以上例えば２，３，４，５又は６回投与さ
れる。

【００９２】一般のやり方と同じく、本組成物は普通関
係のある治療に用いられるのに記された又は印刷された
指令を付される。

【００９３】本発明による最終化合物は鎮痛剤と一緒に
投与されたとき片頭痛の治療における通常の鎮痛剤の効
果を増強する能力を有する。従って本発明は又本発明の
化合物と鎮痛剤とよりなる製薬組成物を提供する。本組
成物の各成分の有効量は通常のやり方で多数のファクタ
ー例えば治療さるべき疾患の性質及び程度、患者の体重
そして用いられる実際の化合物による。しかし本発明の
化合物及び鎮痛剤例えばアスピリン又はパラセタモール
はそれらの通常の有効投与量に一般に同様な量で本組成
物の単位投与中に存在する。

【００９４】本組成物は組み合わせ生成物例えば経口投
与用の本発明による最終化合物と鎮痛剤との両者を含む
錠剤又はカプセル又は別々の投与用の二つの活性成分よ
りなるツイン・パックである。

【００９５】本発明は従って有効量の本発明による最終
化合物及び鎮痛剤とを投与する片頭痛の治療法を提供す
る。本発明はさらに片頭痛の治療に鎮痛剤とともに用い
られる式（Ｉ）の化合物を提供する。

【００９６】

【実施例】下記の実施例７は本発明の中間体の製造方法
を示し、他の実施例はその類似化合物の製造方法を示
し、参考例は最終化合物の製造を示す。

【００９７】

【実施例１】式（Ｄ１），化１１

【００９８】

【化１１】

【００９９】の化合物とヒドロキシルアミンとを反応さ
せて対応するオキシムを作り、それを次にアミルアルコ
ール中でナトリウムにより還元して第一級アミンを得
る。

【０１００】

【実施例２】式（Ｄ２），化１２

【０１０１】

【化１２】

【０１０２】の化合物とヒドロキシルアミンとを反応さ
せて対応するオキシムを作り、それをアミルアルコール
中でナトリウムにより還元して第一級アミンを得る。

【０１０３】

【実施例３】（±）３−シアノ−１−アザビシクロ−
〔３，３，１〕−ノナン，式（Ｄ３），化１３

【０１０４】

【化１３】

【０１０５】（±）１−アザビシクロ−〔３，３，１〕
−ノナン−３−オンをＯｌｄｅｎｚｉｅｌ，ｖａｎＬ
ｅｕｓｅｎ及びｖａｎＬｅｕｓｅｎ（Ｊ．Ｏ．Ｃ．４
２（１９），３１１４〔１９７７〕）の方法によりニト
リルに変換した。０℃のエタノール（１．８ｍｌ）及び
無水ジメトキシエタン（８０ｍｌ）中のケトン（２．５
ｇ）及び（ｐ−トルエンスルホニル）−メチルイソシア
ニド（４．５ｇ）の攪拌した溶液にカリウムｔ−ブトキ
シドを一部ずつ加え、得られた懸濁液を６時間室温で攪
拌した。水（２０ｍｌ）の添加、炭酸カリウムによる水
性層の飽和、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）による抽出そ
して乾燥（Ｋ₂ ＣＯ₃ ）した抽出物の除去により粗生成
物（１．８ｇ，７０％）ｉ．ｒ．ν（Ｃ≡Ｎ）２２３０
cm^-1を得、それをさらに精製することなく用いた。

【０１０６】

【実施例４】（±）３−アミノメチル−１−アザビシク
ロ−〔３，３，１〕−ノナン，式（Ｄ４），化１４

【０１０７】

【化１４】

【０１０８】無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の粗ニトリル
（１．８ｇ）をゆるやかな還流を保つのに充分な速度で
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のリチウムアルミニウムヒドリド
（０．５ｇ）の攪拌懸濁液に滴下した。一晩攪拌後水
（０．５ｍｌ）、１５％水性水酸化ナトリウム（０．５
ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）を加えそして固体を分け酢
酸エチル（２×５０ｍｌ）により洗った。濾液から溶媒
を除去し洗滌して色のついた油（１．７ｇ，９０％）と
して粗（±）３−アミノエチル−１−アザビシクロ−
〔３，３，１〕−ノナンを得た。

【０１０９】

【実施例５】（±）３−シアノ−１−アザビシクロ−
〔３，２，１〕−オクタン，式（Ｄ５），化１５

【０１１０】

【化１５】

【０１１１】実施例３に述べたやり方に従い１−アザビ
シクロ−〔３，２，１〕−オクタン−３−オン（３．５
ｇ）を（±）３−シアノ−１−アザビシクロ−〔３，
２，１〕−オクタン（２．５ｇ，６５％）ｉ．ｒ．ν
（Ｃ≡Ｎ）２２３０cm^-1に変換し、それをさらに精製す
ることなく用いた。

【０１１２】

【実施例６】（±）３−アミノメチル−１−アザビシク
ロ−〔３，２，１〕−オクタン，式（Ｄ６），化１６

【０１１３】

【化１６】

【０１１４】実施例４に述べたられたやり方に従い
（±）３−シアノ−１−アザビシクロ−〔３，２，１〕
−オクタン（２．５ｇ）を粗３−アミノメチル−１−ア
ザビシクロ−〔３，２，１〕−オクタン（２．０ｇ，８
０％）に変換し、それらをさらに精製することなく用い
た。

【０１１５】

【実施例７】（±）４−アミノ−１−アザビシクロ−
〔３，３，１〕−ノナン，式（Ｄ７），化１７

【０１１６】

【化１７】

【０１１７】無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の
リチウムアルミニウムヒドリド（２．０ｇ）の攪拌した
懸濁液にＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（±）１−アザビシク
ロ−〔３，３，１〕−ノアン−４−オンオキシム（５．
０ｇ）の溶液を加え、反応混合物を２日間室温で攪拌し
た。水（２ｍｌ）、２．５Ｎナトリウムヒドリド（３ｍ
ｌ）及び水（３ｍｌ）の添加そして濾過そして濾液の濃
縮により粗（±）４−アミノ−１−アザビシクロ−
〔３，３，１〕−ノナン（Ｄ７）（３．５ｇ，８０％）
を得た。

【０１１８】

【実施例８】（±）３−クロロメチル−１−（２′−シ
アノエチル）ホモピペリジン，式（Ｄ８），化１８

【０１１９】

【化１８】

【０１２０】アクリロニトリル（５ｍｌ）中の３−ホモ
ピペリジルメタノール（９．３ｇ）の溶液を一晩室温で
攪拌した。過剰のアクリロニトリルを回転蒸発により除
きそして残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）中に溶解
し、塩化チオニル（７ｍｌ）により処理した。混合物を
２時間還流下加熱した。冷却した反応混合物も過剰の重
炭酸ナトリウム水溶液により処理し、クロロホルム層を
分け、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した。濃縮そして蒸留する
と（±）３−クロロメチル−１−（２′−シアノエチ
ル）ホモピペリジン（Ｄ８）（９．７ｇ，６７％）を得
た。

【０１２１】

【実施例９】（±）８−シアノ−１−アザビシクロ−
〔４，３，１〕−デカン，式（Ｄ９），化１９

【０１２２】

【化１９】

【０１２３】ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のナトリウムヒド
リド（１．５ｇ，８０％）及びカリウムｔ−ブトキシド
（０．５ｇ）の攪拌した懸濁液に３−クロロメチル−１
−（２′−シアノエチル）ホモピペリジン（Ｄ８）（５
ｇ）を加え、反応混合物を１時間７０℃に注意しつつ加
温した。冷却して水（５ｍｌ）を注意しつつ加えＤＭＦ
を回転蒸発により除去した。酢酸エチルによる残渣の抽
出、濃縮そして蒸留により（±）８−シアノ−１−アザ
ビシクロ−〔４，３，１〕−デカン（Ｄ９）（４．０
ｇ，９０％）沸点６８−７３℃／０．１ｍｍを得た。

【０１２４】

【実施例１０】（±）８−アミノメチル−１−アザビシ
クロ−〔４，３，１〕−デカン，式（Ｄ１０），化２０

【０１２５】

【化２０】

【０１２６】実施例４で述べたやり方に従い（±）８−
シアノ−１−アザビシクロ−〔４，３，１〕−デカン
（Ｄ９）（２．５ｇ）を変換して（±）８−アミノメチ
ル−１−アザビシクロ−〔４，３，１〕−デカン，（Ｄ
１０）（２．２ｇ，８５％）沸点７５−８°／０．１ｍ
ｍを得た。

【０１２７】参考例１２−メトキシ−４−アミノ−５−
クロロベンゾイルクロリドと実施例１で形成された第一
級アミンとを反応させて式（Ｅ１），化２１の化合物を
得る。

【０１２８】

【化２１】

【０１２９】参考例２２−メトキシ−４−アミノ−５−
クロロベンゾイルクロリドと実施例２で形成された第一
級アミンとを反応させて式（Ｅ２），化２２の化合物を
得る。

【０１３０】

【化２２】

【０１３１】参考例３２−メトキシ−５−ジメチルアミ
ノスルホニルベンゾイルクロリドと実施例３で生成され
た第一級アミンとを反応させて式（Ｅ３）、化２３、の
化合物を得る。

【０１３２】

【化２３】

【０１３３】参考例４（±）４−アセトアミド−５−ク
ロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３¹ −〔１¹ −アザビシク
ロ−〔３，３，１〕−ノニルメチル〕）ベンズアミド，
式（Ｅ４），化２４

【０１３４】

【化２４】

【０１３５】４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ安息香酸（２．２ｇ）を塩化チオニル（２０ｍ
ｌ）とともに３０分間５０°で加熱した。溶媒を蒸発さ
せ、トルエンを加えて再蒸発させた。粗酸塩化物（３
ｇ）をトルエン（７０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルア
ミン（５ｍｌ）を加え次に粗（±）３−アミノメチル−
１−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノナン（１．７
ｇ）を加えた。３０分後、希水酸化ナトリウム（１０
％，５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００
ｍｌ）により抽出した。有機の抽出物を合せ、乾燥し蒸
発させて油状の残渣を得た。酢酸エチルにより溶離する
中性アルミナ（１００ｇ，水により５％不活性化）クロ
マトグラフイにより表題化合物（３ｇ，７０％）融点１
６５−８°を得た。１．７２（１Ｈ，ｓ，芳香族Ｈ），
１．８３（１Ｈ，ｓ，芳香族Ｈ），１．９５−２．３５
（２Ｈ，ブロードｍ，ＣＯＮＨ及びＮＨＣＯＣＨ₃ ），
６．０２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃ ），６．６０−９．０
（１９Ｈ，ｍ，残りのＨはＮＨＣＯＣＨ ₃ について７．
７３で３Ｈシングレツトを含む）。

【０１３６】参考例５（±）４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−（３¹ −〔１¹ −アザビシクロ−
〔３，３，１〕−ノニル−メチル）ベンズアミド，式
（Ｅ５），化２５

【０１３７】

【化２５】

【０１３８】（±）４−アセトアミド−５−クロロ−２
−メトキシ−Ｎ−（３−〔１−アザビシクロ−〔３，
３，１〕−ノニル−メチル〕）ベンズアミド（３ｇ）を
エタノール（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の水酸化カ
リウム（０．５ｇ）とともに３時間還流下加熱した。溶
媒を蒸発させ残渣を酢酸エチル及び水に溶解させた。

【０１３９】酢酸エチル抽出物を合せ、乾燥しそして蒸
発し、クロロホルム／軽油から再結晶して（±）４−ア
ミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３′−〔１′
−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノニル−メチル）ベ
ンズアミド（１．７ｇ，６５％）融点１９０−１°を得
た。

【０１４０】（ｄ⁶ ＤＭＳＯ）：２．０−２．３（２
Ｈ，ブロード，ｍ，２．２０において芳香族６−Ｈにつ
いてシングレツト含有ＣＯＮＨ），３．４５（１Ｈ，
ｓ，芳香族３−Ｈ），４．３０（２Ｈ，ｓ，ＮＨ₂ ），
６．１０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃ ），６．６５−８．８０
（１６Ｈ，ｍ，残りのＨ），

【０１４１】参考例６（±）４−アセトアミド−５−ク
ロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３′−〔１′−アザビシク
ロ−〔３，２，１〕−オクチル−メチル〕）ベンズアミ
ド，式（Ｅ６），化２６

【０１４２】

【化２６】

【０１４３】参考例４に示されたやり方に従い粗（±）
３−アミノメチル−１−アザビシクロ−〔３，２，１〕
−オクタン（２．０ｇ）を変換して粗（±）４−アセト
アミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３′−
〔１′−アザビシクロ−〔３，２，１〕−オクチルメチ
ル〕）ベンズアミドを得、それを泡（３．８ｇ，６０
％）として単離した。

【０１４４】参考例７（±）４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−（３′−〔１′−アザビシクロ−
〔３，２，１〕−オクチル−メチル〕）ベンズアミド，
式（Ｅ７），化２７

【０１４５】

【化２７】

【０１４６】参考例５で示されたやり方に従い粗（±）
４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（３−〔１−アザビシクロ−〔３，２，１〕−オクチル
−メチル〕）ベンズアミド（３．８ｇ）を変換して
（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（３′−〔１′−アザビシクロ−〔３，２，１〕−オク
チル−メチル〕）ベンズアミドを得、それをクロロホル
ム／酢酸エチルから再結晶した。１．５ｇ，４５％、融
点１８５−６℃。

【０１４７】ｎ．ｍ．ｒ．（τ，ＣＯＣｌ₃ ）１．９２
（ｓ，１Ｈ，アリール−６−Ｈ）２．１−２．６（ｍ，
１Ｈ，−ＣＯＮＨ．ＣＨ₂ −）３．６８（ｓ，１Ｈ，ア
リール−３−Ｈ）５．１−５．８（ｍ，２Ｈ，アリール
−ＮＨ ₂ ）５．９−８．８（ｍ，１９Ｈ，残りのＨはＯ
ＣＨ ₃ について６．１０で３Ｈシングレツトを含む）

【０１４８】参考例８（±）４−アセトアミド−５−ク
ロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４′−〔１′−アザビシク
ロ−〔３，３，１〕−ノニル〕）ベンズアミド，式（Ｅ
８），化２８

【０１４９】

【化２８】

【０１５０】参考例４に示したやり方に従い（±）４−
アミノ−１−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノナン
（Ｄ７）（３．５ｇ）を変換して（±）４−アセトアミ
ド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４′−〔１′−
アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノニル〕）ベンズアミ
ド（Ｅ８）（７．２ｇ，８０％）を油として単離した。

【０１５１】ｎ．ｍ．ｒ．１．６８（１Ｈ，ｓ，芳香族
Ｈ），１．８２（１Ｈ，ｓ，芳香族Ｈ），１．５−２．
３（２Ｈ，ブロードｍ，ＣＯＮＨ及びＮＨＣＯＣＨ
₃ ），６．０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），５．５−６．２
５（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨＣＨ＝），６．５−８．６（１
６Ｈ，ｍ，残りのＨはＣＯＣＨ₃ について７．７４で３
Ｈシングレツトを含む）

【０１５２】参考例９（±）４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−（４′−〔１′−アザビシクロ−
〔３，３，１〕−ノニル〕）ベンズアミド，式（Ｅ
９），化３２

【０１５３】

【化３２】

【０１５４】参考例５に示されたやり方に従い（±）４
−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（４′−〔１′−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノニ
ル〕）ベンズアミド（７．２ｇ）を変換して（±）４−
アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（４′−
〔１′−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノニル〕）ベ
ンズアミド（Ｅ９）（１．２ｇ，２０％）融点＞２６０
°（分解）を得た。

【０１５５】ｎ．ｍ．ｒ．（ｄ⁶ ＤＭＳＯ）２．０−
２．４（２Ｈ，ブロードｍ，２．３０において芳香族６
Ｈについてシングレツト含有ＣＯＮＨ），３．４８（１
Ｈ，ｓ，芳香族３Ｈ）４．１（２Ｈ，ブロードｓ，ＮＨ
₂ ），５．５−６．３（４Ｈ，ｍ，６．１４においてＯ
ＣＨ ₃ について３Ｈシングレツト含有ＮＨＣＨ＝），
６．８−８．６（１３Ｈ，ｍ，残りのＨ）

【０１５６】参考例１０（±）４−アセトアミド−５−
クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（８′−〔１′−アザビシ
クロ−〔４，３，１〕−デシルメチル〕）ベンズアミ
ド，式（Ｅ１０），化３０

【０１５７】

【化３０】

【０１５８】参考例４に示されたやり方に従い（±）８
−アミノメチル−１−アザビシクロ−〔４，３，１〕−
デカン（Ｄ１０）（２．２ｇ）を変換して（±）４−ア
セトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（８′−
〔１′−アザビシクロ−〔４，３，１〕−デシルメチ
ル〕）ベンズアミド，（Ｅ１０）（５．０ｇ，８９％）
を得た。

【０１５９】ｎ．ｍ．ｒ．（τ，ＣＤＣｌ₃ ）１．７−
２．５（ｍ，４Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ₂ ，１．９７，ｓ，１
Ｈ及び２．０５，ｓ，１Ｈ含有ＣＨ₃ ＣＯＮＨ−，両者
とも芳香族Ｈ）６．１０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ₃ ），６．
６−９．０（ｍ，２１Ｈ，残りのＨはＣＯＣＨ₃ につい
て７．７５で３Ｈシングレツトを含む）

【０１６０】参考例１１（±）４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ−Ｎ−（８′−〔１′−アザビシクロ−
〔４，３，１〕−デシルメチル〕）ベンズアミド，式
（Ｅ１１），化３１

【０１６１】

【化３１】

【０１６２】参考例５に示されたやり方に従い（±）４
−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（８′−〔１′−アザビシクロ−〔４，３，１〕−デシ
ルメチル〕）ベンズアミド（Ｅ１０）（５．０ｇ）を変
換して（±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（８′−〔１′−アザビシクロ−〔４，３，１〕−
デシルメチル〕）ベンズアミド（２．１ｇ，４８％）融
点１６９−７０°を得た。

【０１６３】ｎ．ｍ．ｒ．（τ，ＣＤＣｌ₃ ）２．００
（１Ｈ，ｓ，芳香族６Ｈ），２．００−２．６（１Ｈ，
ｍ，ＣＯＮＨ），３．７２（１Ｈ，ｓ，芳香族３Ｈ），
５．２−５．５（２Ｈ，ブロードｓ，ＮＨ ₂ ），６．１
６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃ ），６．６−９．０（１８Ｈ，
ｍ，残りの１Ｈ）。

【０１６４】薬理学上のデータ胃の運動性本発明による
最終化合物をラットにおける胃内圧亢進の薬理学上活性
についてテストした。胃内圧の変化は永久的な胃のフイ
ステルを経て胃の内腔に挿入された生理的食塩水を満た
したカテーテルを用いて予め食事を与えず意識のあるし
かも拘束されたラットについて記録された。カテーテル
は生理学的な圧力トランスデュサーに接続されそして圧
力の変化は通電しているペンレコーダーに記録された。
各動物において４０分の投与前の時期を自然発生的な活
性の目安を得るためにあてた。活性の指数は、１０分間
の圧力の波の平均の高さを測定して得られた。このよう
な４つの時期についての値は自然発生的な活性の評価中
に得られ、そして化合物の投与後４０分の時期について
得られた。スチューデント“ｔ”テストを自然発生的及
び化合物投与後の活性について得られた平均値の差に適
用した。

【０１６５】０．５〜１ｍｇ／ｋｇの皮下投与において
参考例５及び７の化合物は顕著に胃内圧を増大させた。
参考例９の最終化合物Ｅ９は０．１ｍｇ／ｋｇでそうで
あった。

【０１６６】ラットにおけるアポモルフイン誘導咬合の
抑制アポモルフイン（５ｍｇ／ｋｇ皮下）はラットに決
つたかむ行動を誘発し、それは主観的な採点のシステム
により測定される。採点０−動物は普通に行動；採点２
−時々鼻をふんふんさせしかもなめながら移動活性の増
大；採点２−時々咬みながらケージの棒を常になめる；
採点３−咬むことを一層行う；採点４−動物は動き回ら
ず、ケージの特定の部分をしきりに咬む。

【０１６７】動物を個々にワイヤケージに入れ、沈静化
された後にアポモルフインを５ｍｇ／ｋｇを皮下に注射
する。アポモルフイン注射後９０分間１０分間隔で採点
する。化合物をアポモルフイン注射後１５分に皮下注射
する。

【０１６８】化合物Ｅ５，Ｅ７及びＥ９は５０ｍｇ／ｋ
ｇ（皮下）の投与量で不活性であった。

【０１６９】マウスにおけるアポモルフイン誘導登はん
の抑制本発明による最終化合物をマウスにおけるアポモ
ルフイン誘導登はんの抑制についてテストした。これは
中枢神経のドーパミン受容体閉塞の指標である。テスト
はＰｒｏｔａｉｓ，Ｐ．，Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ，Ｊ．
及びＳｃｈｗａｒｔｚＪ．Ｃ．（１９７６），Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５０，１−６、により
記載されたやり方に基く。

【０１７０】アポモルフイン（ｍｇ／ｋｇ（皮下）はワ
イヤーケージ（逆さにされた食料ホッパー、１１×７．
５×１８ｃｍ）の壁を登るようにマウスにさせる。１群
５匹でそれらのホームケージでならされたマウスをアポ
モルフイン１ｍｇ／ｋｇ（皮下）の注射直後ホッパーに
入れる。注射後１０，２０及び３０分で、登はん行動を
採点する。マウスを３０秒間観察し、それらが主な時間
を費す位置に従って採点する。採点０−ケージの床に４
肢；採点１−壁に前肢のみ；採点２−ケージの壁に全
肢。すべての３回そして各マウスについての採点を集
め、アポモルフイン３０分前経口投与されたマウスとア
ポモルフインのみを投与されたマウスと比べる。生理的
食塩水のみで処理されたグループをも含め、そして一般
に５％の最大の任意の採点を考慮に入れる。

【０１７１】最終化合物Ｅ９は２５ｍｇ／ｋｇ（皮下）
で不活性であった。

【０１７２】毒性毒性は上述のテストで観察されなかっ
た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（±）−４−アミノ−１−アザビシクロ
−〔３，３，１〕−ノナン。