JPH05194518A - ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法 - Google Patents
６−メルカプトプリン誘導体及びその製法Info
- Publication number
- JPH05194518A JPH05194518A JP4044352A JP4435292A JPH05194518A JP H05194518 A JPH05194518 A JP H05194518A JP 4044352 A JP4044352 A JP 4044352A JP 4435292 A JP4435292 A JP 4435292A JP H05194518 A JPH05194518 A JP H05194518A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- lower alkyl
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
〔式中Ｒ１は末端にアミノ基を有する炭素数３〜６のア
ルカノイル基等、Ｒ２は水素原子等、Ｘは水素原子等を
表す。〕で表される６−メルカプトプリン誘導体及びそ
の製法。 【効果】 この化合物は優れた抗腫瘍作用及び／又は腫
瘍免疫増強作用を示すため、各種癌疾患の治療剤として
有用である。
ルカノイル基等、Ｒ２は水素原子等、Ｘは水素原子等を
表す。〕で表される６−メルカプトプリン誘導体及びそ
の製法。 【効果】 この化合物は優れた抗腫瘍作用及び／又は腫
瘍免疫増強作用を示すため、各種癌疾患の治療剤として
有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規６−メルカプトプリ
ン誘導体及びその製法に関する。
ン誘導体及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】６−メルカプトプリンは抗腫瘍剤（特に
白血病治療剤）として臨床で使用されているが、骨髄機
能抑制、肝障害といった副作用が強く、安全域が狭いと
いう難点がある。又６−メルカプトプリンは水に不溶で
あるため、経口投与しかできないが、経口投与した場合
も、消化管から５０％程度しか吸収されず、吸収効率が
悪いという難点がある〔クリニカル ファーマコロジー
アンド セラピューティクス（Ｃｌｉ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．）、第９巻、第１８０〜１９４頁
（１９６８年）〕。
白血病治療剤）として臨床で使用されているが、骨髄機
能抑制、肝障害といった副作用が強く、安全域が狭いと
いう難点がある。又６−メルカプトプリンは水に不溶で
あるため、経口投与しかできないが、経口投与した場合
も、消化管から５０％程度しか吸収されず、吸収効率が
悪いという難点がある〔クリニカル ファーマコロジー
アンド セラピューティクス（Ｃｌｉ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．）、第９巻、第１８０〜１９４頁
（１９６８年）〕。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗腫
瘍作用及び／又は腫瘍免疫増強作用を有し、非経口投与
可能な新規６−メルカプトプリン誘導体を提供するもの
である。
瘍作用及び／又は腫瘍免疫増強作用を有し、非経口投与
可能な新規６−メルカプトプリン誘導体を提供するもの
である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化７】
【０００６】〔但し、Ｒ１は末端にアミノ基もしくは低
級アルキルアミノ基を有する炭素数３〜６の直鎖アルカ
ノイル基、又はアミノ基もしくは低級アルキルアミノ基
を有する炭素数３〜６の分枝鎖アルカノイル基、Ｒ２は
水素原子；低級アルコキシ低級アルキル基；低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキル基；置換されていてもよい含
酸素５員複素単環式基又は式−ＣＨ２Ｏ−Ｒ１で示され
る基、Ｘは水素原子又はアミノ基を表す。〕で示される
６−メルカプトプリン誘導体又はその薬理的に許容しう
る塩に関する。本発明の目的物〔Ｉ〕は６−メルカプト
プリンの６位硫黄原子上にアミノ基置換低級アルカノイ
ルオキシメチル基等を導入し、かつその９位を所望によ
り水親和性の基で保護した構造的特徴を有し、６−メル
カプトプリンと比較して、一層優れた水溶性と抗腫瘍活
性を示すため、とりわけ非経口投与に適した抗腫瘍剤と
しての諸特性を具備するものであり、さらには優れた腫
瘍免疫増強作用をも示すという特性をもつ有用な医薬化
合物である。
級アルキルアミノ基を有する炭素数３〜６の直鎖アルカ
ノイル基、又はアミノ基もしくは低級アルキルアミノ基
を有する炭素数３〜６の分枝鎖アルカノイル基、Ｒ２は
水素原子；低級アルコキシ低級アルキル基；低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキル基；置換されていてもよい含
酸素５員複素単環式基又は式−ＣＨ２Ｏ−Ｒ１で示され
る基、Ｘは水素原子又はアミノ基を表す。〕で示される
６−メルカプトプリン誘導体又はその薬理的に許容しう
る塩に関する。本発明の目的物〔Ｉ〕は６−メルカプト
プリンの６位硫黄原子上にアミノ基置換低級アルカノイ
ルオキシメチル基等を導入し、かつその９位を所望によ
り水親和性の基で保護した構造的特徴を有し、６−メル
カプトプリンと比較して、一層優れた水溶性と抗腫瘍活
性を示すため、とりわけ非経口投与に適した抗腫瘍剤と
しての諸特性を具備するものであり、さらには優れた腫
瘍免疫増強作用をも示すという特性をもつ有用な医薬化
合物である。
【０００７】本発明の目的物〔Ｉ〕の具体例としては、
低級アルキル基、低級アルコキシ基が炭素数１〜６、好
ましくは炭素数１〜４、低級アルカノイル基が炭素数２
〜６、好ましくは炭素数２〜４であり、又置換されてい
てもよい含酸素５員複素単環式基が炭素数２〜６のアル
カノイルオキシ基及び／又は炭素数２〜６のアルカノイ
ルオキシ−炭素数１〜６のアルキル基で置換されていて
もよいテトラヒドロフリル基である化合物があげられ
る。
低級アルキル基、低級アルコキシ基が炭素数１〜６、好
ましくは炭素数１〜４、低級アルカノイル基が炭素数２
〜６、好ましくは炭素数２〜４であり、又置換されてい
てもよい含酸素５員複素単環式基が炭素数２〜６のアル
カノイルオキシ基及び／又は炭素数２〜６のアルカノイ
ルオキシ−炭素数１〜６のアルキル基で置換されていて
もよいテトラヒドロフリル基である化合物があげられ
る。
【０００８】この内、薬効上好ましい例としては、Ｒ１
が２−アミノ−２，２−ジメチルアセチル基；３−アミ
ノプロピオニル基；３−メチルアミノプロピオニル基又
は３−アミノ−２−メチルプロピオニル基、Ｒ２が水素
原子；エトキシメチル基；ピバロイルオキシメチル基又
は（３−アミノプロピオニル）オキシメチル基、Ｘが水
素原子である化合物があげられる。
が２−アミノ−２，２−ジメチルアセチル基；３−アミ
ノプロピオニル基；３−メチルアミノプロピオニル基又
は３−アミノ−２−メチルプロピオニル基、Ｒ２が水素
原子；エトキシメチル基；ピバロイルオキシメチル基又
は（３−アミノプロピオニル）オキシメチル基、Ｘが水
素原子である化合物があげられる。
【０００９】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は遊離の形でも
又その薬理的に許容しうる塩の形のいずれでも医薬用途
に用いることができる。このような塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、
メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機
酸付加塩をあげることができる。
又その薬理的に許容しうる塩の形のいずれでも医薬用途
に用いることができる。このような塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、
メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機
酸付加塩をあげることができる。
【００１０】目的化合物〔Ｉ〕又はその塩は例えば注射
剤として非経口的に投与できるほか、錠剤、カプセル
剤、散剤として経口投与することもできるが、とりわけ
非経口的に投与するのが好ましい。投与量は、投与方
法、患者の年令、体重、状態及び治療すべき疾患の種類
によっても異なるが、通常一日当り約０．５〜２０ｍｇ
／ｋｇ、とりわけ２〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好
ましい。
剤として非経口的に投与できるほか、錠剤、カプセル
剤、散剤として経口投与することもできるが、とりわけ
非経口的に投与するのが好ましい。投与量は、投与方
法、患者の年令、体重、状態及び治療すべき疾患の種類
によっても異なるが、通常一日当り約０．５〜２０ｍｇ
／ｋｇ、とりわけ２〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好
ましい。
【００１１】本発明によれば、目的化合物〔Ｉ〕は一般
式〔ＩＩ〕
式〔ＩＩ〕
【００１２】
【化８】
【００１３】〔但し、Ｒ２１は水素原子；低級アルコキ
シ低級アルキル基；低級アルカノイルオキシ低級アルキ
ル基又は置換されていてもよい含酸素５員複素単環式基
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕で示さ
れる化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕
シ低級アルキル基；低級アルカノイルオキシ低級アルキ
ル基又は置換されていてもよい含酸素５員複素単環式基
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕で示さ
れる化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕
【００１４】
【化９】
【００１５】〔但し、Ｒ１１は末端に保護されたアミノ
基もしくは低級アルキルアミノ基を有する炭素数３〜６
の直鎖アルカノイル基、又は保護されたアミノ基もしく
は低級アルキルアミノ基を有する炭素数３〜６の分枝鎖
アルカノイル基、Ｙは反応性残基を表す。〕で示される
エステル化合物とを縮合反応させて、一般式〔ＩＶ〕
基もしくは低級アルキルアミノ基を有する炭素数３〜６
の直鎖アルカノイル基、又は保護されたアミノ基もしく
は低級アルキルアミノ基を有する炭素数３〜６の分枝鎖
アルカノイル基、Ｙは反応性残基を表す。〕で示される
エステル化合物とを縮合反応させて、一般式〔ＩＶ〕
【００１６】
【化１０】
【００１７】〔但し、Ｒ２２は水素原子；低級アルコキ
シ低級アルキル基；低級アルカノイルオキシ低級アルキ
ル基；置換されていてもよい含酸素５員複素単環式基又
は式−ＣＨ２Ｏ−Ｒ１１で示される基を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。〕で示される化合物を得た
後、Ｒ２２が水素原子である場合には、所望により、更
に低級アルコキシ低級アルキルハライド又は低級アルカ
ノルオキシ低級アルキルハライドと縮合反応させ、つい
でＲ１１の保護基を除去して製造することができる。
シ低級アルキル基；低級アルカノイルオキシ低級アルキ
ル基；置換されていてもよい含酸素５員複素単環式基又
は式−ＣＨ２Ｏ−Ｒ１１で示される基を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。〕で示される化合物を得た
後、Ｒ２２が水素原子である場合には、所望により、更
に低級アルコキシ低級アルキルハライド又は低級アルカ
ノルオキシ低級アルキルハライドと縮合反応させ、つい
でＲ１１の保護基を除去して製造することができる。
【００１８】原料化合物〔ＩＩＩ〕及び〔ＩＶ〕におけ
るアミノ基又は低級アルキルアミノ基の保護基として
は、例えば低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、低級アルコキシ基置換ベンジルオキシ
カルボニル基等があげられる。また反応性残基（Ｙ）と
してはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルキル基置換
ベンゼンスルホニルオキシ基等を好適に用いることがで
きる。
るアミノ基又は低級アルキルアミノ基の保護基として
は、例えば低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、低級アルコキシ基置換ベンジルオキシ
カルボニル基等があげられる。また反応性残基（Ｙ）と
してはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルキル基置換
ベンゼンスルホニルオキシ基等を好適に用いることがで
きる。
【００１９】化合物〔ＩＩ〕又はその塩とエステル化合
物〔ＩＩＩ〕との縮合反応は、脱酸剤の存在下又は非存
在下で適宜実施することができる。脱酸剤としては炭酸
水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸アルカリ土
類金属の如き無機塩基をいずれも好適に用いることがで
きる。化合物〔ＩＩ〕の塩としては無機酸付加塩及び有
機酸付加塩をいずれも好適に用いることができる。本反
応において、原料化合物〔ＩＩ〕のＲ２１が水素原子の
場合、弱塩基性の脱酸剤（例えば、炭酸アルカリ土類金
属）を用いれば、Ｒ２２が水素原子の化合物〔ＩＶ〕を
好適に得ることができ、一方、強塩基性の脱酸剤（例え
ば、炭酸アルカリ金属）を用いれば、Ｒ２２が式−ＣＨ
２Ｏ−Ｒ１１で示される化合物〔ＩＶ〕を得ることがで
きる。反応は適当な溶媒（例えば、アセトン、アセトニ
トリル、酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドある
いはこれらの混合溶媒）中又は無溶媒で好適に実施でき
る。本反応は冷却〜加温下，とりわけ２５℃〜６０℃で
実施するのが好ましい。
物〔ＩＩＩ〕との縮合反応は、脱酸剤の存在下又は非存
在下で適宜実施することができる。脱酸剤としては炭酸
水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸アルカリ土
類金属の如き無機塩基をいずれも好適に用いることがで
きる。化合物〔ＩＩ〕の塩としては無機酸付加塩及び有
機酸付加塩をいずれも好適に用いることができる。本反
応において、原料化合物〔ＩＩ〕のＲ２１が水素原子の
場合、弱塩基性の脱酸剤（例えば、炭酸アルカリ土類金
属）を用いれば、Ｒ２２が水素原子の化合物〔ＩＶ〕を
好適に得ることができ、一方、強塩基性の脱酸剤（例え
ば、炭酸アルカリ金属）を用いれば、Ｒ２２が式−ＣＨ
２Ｏ−Ｒ１１で示される化合物〔ＩＶ〕を得ることがで
きる。反応は適当な溶媒（例えば、アセトン、アセトニ
トリル、酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドある
いはこれらの混合溶媒）中又は無溶媒で好適に実施でき
る。本反応は冷却〜加温下，とりわけ２５℃〜６０℃で
実施するのが好ましい。
【００２０】また、化合物〔ＩＶ〕においてＲ２２が水
素原子である場合、当該化合物と低級アルコキシ低級ア
ルキルハライド又は低級アルカノイルオキシ低級アルキ
ルハライドとの縮合反応も、上記と同じ脱酸剤の存在下
又は非存在下、上記と同様の条件下で適宜実施すること
ができる。この縮合反応により、Ｒ２２が低級アルコキ
シ低級アルキル基又は低級アルカノイルオキシ低級アル
キル基である化合物が得られる。かくして得た生成物に
おいて、アミノ基又は低級アルキルアミノ基の保護基
（Ｒ１１）の除去は、保護基の種類に応じ、例えば加水
分解、加溶媒分解、酸処理、還元の如き常法により適宜
実施することができる。尚、本発明の原料化合物〔ＩＩ
Ｉ〕は、新規化合物であり、例えば一般式〔Ｖ〕
素原子である場合、当該化合物と低級アルコキシ低級ア
ルキルハライド又は低級アルカノイルオキシ低級アルキ
ルハライドとの縮合反応も、上記と同じ脱酸剤の存在下
又は非存在下、上記と同様の条件下で適宜実施すること
ができる。この縮合反応により、Ｒ２２が低級アルコキ
シ低級アルキル基又は低級アルカノイルオキシ低級アル
キル基である化合物が得られる。かくして得た生成物に
おいて、アミノ基又は低級アルキルアミノ基の保護基
（Ｒ１１）の除去は、保護基の種類に応じ、例えば加水
分解、加溶媒分解、酸処理、還元の如き常法により適宜
実施することができる。尚、本発明の原料化合物〔ＩＩ
Ｉ〕は、新規化合物であり、例えば一般式〔Ｖ〕
【００２１】
【化１１】
【００２２】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるカルボン酸化合物と一般式〔ＶＩ〕
る。〕で示されるカルボン酸化合物と一般式〔ＶＩ〕
【００２３】
【化１２】
【００２４】〔但し、Ｙ１は反応性残基を表し、他は前
記と同一意味を有する。〕で示される化合物とを適当な
溶媒中（例えば、水−塩化メチレンの混合溶液、水−ク
ロロホルム混合溶媒等）、脱酸剤（例えば、炭酸水素ナ
トリウム等）の存在下で反応させて製造することができ
る。
記と同一意味を有する。〕で示される化合物とを適当な
溶媒中（例えば、水−塩化メチレンの混合溶液、水−ク
ロロホルム混合溶媒等）、脱酸剤（例えば、炭酸水素ナ
トリウム等）の存在下で反応させて製造することができ
る。
【００２５】
実験例 （サルコーマ１８０増殖抑制効果）一群５匹の雌性マウ
ス（ＩＣＲ系、５週令）の鼠蹊部皮下にサルコーマ１８
０細胞（１．５×１０６）を移植した。移植２４時間後
からマウスに本発明の目的物溶液を１日１回５日間連続
経口投与し、投与終了から５日後の腫瘍重量を測定し
た。本発明の６−〔（３−アミノプロピオニル）オキシ
メチルチオ〕プリン・１塩酸塩及び９−〔（３−アミノ
プロピオニル）オキシメチル〕−６−〔（３−アミノプ
ロピオニル）オキシメチルチオ〕−９Ｈ−プリン・３塩
酸塩は用量依存的に腫瘍増殖を抑制し、又６−〔（３−
アミノプロピオニル）オキシメチルチオ〕プリン・１塩
酸塩の治療係数（最大耐量と腫瘍増殖を５０％抑制する
投与量との比）は１５以上の高い値を示した。
ス（ＩＣＲ系、５週令）の鼠蹊部皮下にサルコーマ１８
０細胞（１．５×１０６）を移植した。移植２４時間後
からマウスに本発明の目的物溶液を１日１回５日間連続
経口投与し、投与終了から５日後の腫瘍重量を測定し
た。本発明の６−〔（３−アミノプロピオニル）オキシ
メチルチオ〕プリン・１塩酸塩及び９−〔（３−アミノ
プロピオニル）オキシメチル〕−６−〔（３−アミノプ
ロピオニル）オキシメチルチオ〕−９Ｈ−プリン・３塩
酸塩は用量依存的に腫瘍増殖を抑制し、又６−〔（３−
アミノプロピオニル）オキシメチルチオ〕プリン・１塩
酸塩の治療係数（最大耐量と腫瘍増殖を５０％抑制する
投与量との比）は１５以上の高い値を示した。
【００２６】（腫瘍免疫増強効果）ＢＡＬＢ／ｃ系マウ
スの右鼠蹊部にフィブロサルコーマ細胞（１×１０６）
を移植した（一次移植）。移植３日後に、本発明の目的
物溶液５０ｍｇ／ｋｇを１日１回５日間連続で、経口、
静脈内、腹腔内及び腫瘍内の４種類の方法で各々投与し
た。一次移植後１０日目に、左鼠蹊部にフィブロサルコ
ーマ細胞（３×１０６）を再移植した（二次移植）。二
次移植後１４日目までの二次移植腫瘍細胞の直径を計測
し、腫瘍免疫増強効果の指標とした。本発明の６−
〔（３−アミノプロピオニル）オキシメチルチオ〕プリ
ン・１塩酸塩は経口、静脈内、腹腔内及び腫瘍内のいず
れの投与経路においても、二次移植腫瘍の付着の抑制、
つまり強い腫瘍免疫増強作用を示した。
スの右鼠蹊部にフィブロサルコーマ細胞（１×１０６）
を移植した（一次移植）。移植３日後に、本発明の目的
物溶液５０ｍｇ／ｋｇを１日１回５日間連続で、経口、
静脈内、腹腔内及び腫瘍内の４種類の方法で各々投与し
た。一次移植後１０日目に、左鼠蹊部にフィブロサルコ
ーマ細胞（３×１０６）を再移植した（二次移植）。二
次移植後１４日目までの二次移植腫瘍細胞の直径を計測
し、腫瘍免疫増強効果の指標とした。本発明の６−
〔（３−アミノプロピオニル）オキシメチルチオ〕プリ
ン・１塩酸塩は経口、静脈内、腹腔内及び腫瘍内のいず
れの投与経路においても、二次移植腫瘍の付着の抑制、
つまり強い腫瘍免疫増強作用を示した。
【００２７】
実施例１ （１）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノプ
ロピオン酸クロロメチルエステル２．１７ｇ及びヨウ化
ナトリウム１．６５ｇをアセトン２０ｍｌに加え、この
混合物に６−メルカプトプリン・１水和物１．５５ｇの
ジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液及び炭酸カルシウム
４．５５ｇを加え、室温で３日間かくはんする。不溶物
をろ去後、ろ液を濃縮し、残査に酢酸エチル及び水を加
え、十分にかくはんした後、有機層を分取し、洗浄、乾
燥後、濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製し
て、６−｛〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ア
ミノプロピオニル〕オキシメチルチオ｝プリン１．８０
ｇを白色粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．
５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３（１Ｈ，ｂｒ）、６．０
５（２Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１
Ｈ，ｓ）、１０〜１３．５（１Ｈ，ｂｒ）
ロピオン酸クロロメチルエステル２．１７ｇ及びヨウ化
ナトリウム１．６５ｇをアセトン２０ｍｌに加え、この
混合物に６−メルカプトプリン・１水和物１．５５ｇの
ジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液及び炭酸カルシウム
４．５５ｇを加え、室温で３日間かくはんする。不溶物
をろ去後、ろ液を濃縮し、残査に酢酸エチル及び水を加
え、十分にかくはんした後、有機層を分取し、洗浄、乾
燥後、濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製し
て、６−｛〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ア
ミノプロピオニル〕オキシメチルチオ｝プリン１．８０
ｇを白色粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．
５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３（１Ｈ，ｂｒ）、６．０
５（２Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１
Ｈ，ｓ）、１０〜１３．５（１Ｈ，ｂｒ）
【００２８】（２）本品１．７０ｇをジオキサン１０ｍ
ｌに溶解し、氷冷かくはん下７．５Ｎ塩化水素−ジオキ
サン溶液３ｍｌを加える。室温で３時間かくはん後、反
応液にエーテル５０ｍｌを加え、析出した白色粉末をろ
取し、洗浄、乾燥して、６−〔（３−アミノプロピオニ
ル）オキシメチルチオ〕プリン・２塩酸塩１．５０ｇを
得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４｛Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ｝
＋ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、６．０６（２
Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，
ｓ）、８．２１（３Ｈ，ｂｒ，Ｄ２Ｏ交換）、８．９
（２Ｈ，ｂｒ，Ｄ２Ｏ交換）
ｌに溶解し、氷冷かくはん下７．５Ｎ塩化水素−ジオキ
サン溶液３ｍｌを加える。室温で３時間かくはん後、反
応液にエーテル５０ｍｌを加え、析出した白色粉末をろ
取し、洗浄、乾燥して、６−〔（３−アミノプロピオニ
ル）オキシメチルチオ〕プリン・２塩酸塩１．５０ｇを
得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４｛Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ｝
＋ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、６．０６（２
Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，
ｓ）、８．２１（３Ｈ，ｂｒ，Ｄ２Ｏ交換）、８．９
（２Ｈ，ｂｒ，Ｄ２Ｏ交換）
【００２９】（３）本品１．４７ｇを水５ｍｌに溶解
し、非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化
成社製）充填カラムクロマトで精製（水で溶出）し、所
定の溶出液を集め、減圧下濃縮し、残査を凍結乾燥し
て、６−〔（３−アミノプロピオニル）オキシメチルチ
オ〕プリン・１塩酸塩１．００ｇを白色粉末として得
る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４｛Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ｝
＋ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．０
３（２Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、８．６４（１
Ｈ，ｓ）
し、非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化
成社製）充填カラムクロマトで精製（水で溶出）し、所
定の溶出液を集め、減圧下濃縮し、残査を凍結乾燥し
て、６−〔（３−アミノプロピオニル）オキシメチルチ
オ〕プリン・１塩酸塩１．００ｇを白色粉末として得
る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４｛Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ｝
＋ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：３．０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．０
３（２Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、８．６４（１
Ｈ，ｓ）
【００３０】実施例２ （１）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノプ
ロピオン酸クロロメチルエステル７．１３ｇ及びヨウ化
ナトリウム５．４０ｇをアセトン４０ｍｌに加え、この
混合物に６−メルカプトプリン・１水和物１．７０ｇの
ジメチルホルムアミド４０ｍｌ溶液及び炭酸カリウム
６．９０ｇを加え、室温で３日間かくはんする。以下実
施例１−（１）と同様に処理して、９−｛〔Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−３−アミノプロピオニル〕オキ
シメチル｝−６−｛〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−アミノプロピオニル〕オキシメチルチオ｝−９Ｈ
−プリン２．５０ｇを淡黄色カラメルとして得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（１８Ｈ，ｓ）、
２．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３８（４
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０（２Ｈ，ｂｒ）、
６．０４（２Ｈ，ｓ）、６．１９（２Ｈ，ｓ）、８．２
５（１Ｈ，ｓ）、８．８４（１Ｈ，ｓ）
ロピオン酸クロロメチルエステル７．１３ｇ及びヨウ化
ナトリウム５．４０ｇをアセトン４０ｍｌに加え、この
混合物に６−メルカプトプリン・１水和物１．７０ｇの
ジメチルホルムアミド４０ｍｌ溶液及び炭酸カリウム
６．９０ｇを加え、室温で３日間かくはんする。以下実
施例１−（１）と同様に処理して、９−｛〔Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−３−アミノプロピオニル〕オキ
シメチル｝−６−｛〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−アミノプロピオニル〕オキシメチルチオ｝−９Ｈ
−プリン２．５０ｇを淡黄色カラメルとして得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（１８Ｈ，ｓ）、
２．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３８（４
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０（２Ｈ，ｂｒ）、
６．０４（２Ｈ，ｓ）、６．１９（２Ｈ，ｓ）、８．２
５（１Ｈ，ｓ）、８．８４（１Ｈ，ｓ）
【００３１】（２）本品２．４７ｇをジオキサン２０ｍ
ｌに溶解し、氷冷かくはん下７．５Ｎ塩化水素−ジオキ
サン溶液１０ｍｌを加える。以下実施例１−（２）と同
様に処理して、９−〔（３−アミノプロピオニル）オキ
シメチル〕−６−〔（３−アミノプロピオニル）オキシ
メチルチオ〕−９Ｈ−プリン・３塩酸塩１．９０ｇを淡
黄色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５｛Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ｝
＋ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．７６（４Ｈ，ｔ−ｌ
ｉｋｅ）、２．９７（４Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ）、６．０６
（２Ｈ，ｓ）、６．２６（２Ｈ，ｓ）、８．２５（７
Ｈ，ｂｒ）、８．６６（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１Ｈ，
ｓ）
ｌに溶解し、氷冷かくはん下７．５Ｎ塩化水素−ジオキ
サン溶液１０ｍｌを加える。以下実施例１−（２）と同
様に処理して、９−〔（３−アミノプロピオニル）オキ
シメチル〕−６−〔（３−アミノプロピオニル）オキシ
メチルチオ〕−９Ｈ−プリン・３塩酸塩１．９０ｇを淡
黄色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５｛Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ｝
＋ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．７６（４Ｈ，ｔ−ｌ
ｉｋｅ）、２．９７（４Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ）、６．０６
（２Ｈ，ｓ）、６．２６（２Ｈ，ｓ）、８．２５（７
Ｈ，ｂｒ）、８．６６（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１Ｈ，
ｓ）
【００３２】実施例３ （１）９−β−Ｄ−リボフラノシル−６−メルカプト−
９Ｈ−プリン−２’，３’，５’−トリアセテイト２．
０５ｇ、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ
プロピオン酸クロロメチルエステル１．４３ｇ、ヨウ化
ナトリウム１．３５ｇ及び炭酸カリウム２．０ｇを用
い、実施例１−（１）と同様に処理して、９−β−Ｄ−
リボフラノシル−６−｛〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−アミノプロピオニル〕オキシメチルチオ｝−
９Ｈ−プリン−２’，３’，５’−トリアセテイト２．
９３ｇを白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．
０８（３Ｈ，ｓ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．１６
（３Ｈ，ｓ）２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、
３．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．３３〜
４．５０（３Ｈ，ｍ）、５．１（１Ｈ，ｂｒ）、５．６
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）６．０４（２Ｈ，ｓ）、６．２１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，
ｓ）、８．８１（１Ｈ，ｓ）
９Ｈ−プリン−２’，３’，５’−トリアセテイト２．
０５ｇ、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ
プロピオン酸クロロメチルエステル１．４３ｇ、ヨウ化
ナトリウム１．３５ｇ及び炭酸カリウム２．０ｇを用
い、実施例１−（１）と同様に処理して、９−β−Ｄ−
リボフラノシル−６−｛〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−アミノプロピオニル〕オキシメチルチオ｝−
９Ｈ−プリン−２’，３’，５’−トリアセテイト２．
９３ｇを白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．
０８（３Ｈ，ｓ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．１６
（３Ｈ，ｓ）２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、
３．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．３３〜
４．５０（３Ｈ，ｍ）、５．１（１Ｈ，ｂｒ）、５．６
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）６．０４（２Ｈ，ｓ）、６．２１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，
ｓ）、８．８１（１Ｈ，ｓ）
【００３３】（２）本品２．９０ｇ及びアニソール７７
０ｍｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、トリフルオロ
酢酸３．５ｇを氷冷下加え、同温度で１時間、さらに室
温で２時間かくはん後、反応液を減圧下濃縮乾固する。
残査を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、そこに２．５Ｎ
塩化水素−ジオキサン溶液５ｍｌを加え、減圧下濃縮乾
固する。残査を少量のアセトンに溶解し、イソプロピル
エーテルを加え、析出した白色粉末をろ取、乾燥して、
９−β−Ｄ−リボフラノシル−６−〔（３−アミノプロ
ピオニル）オキシメチルチオ〕−９Ｈ−プリン−２’，
３’，５’−トリアセテイト・１塩酸塩２．４５ｇを白
色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２｛Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ｝
＋ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ）、２．１７
（３Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．９０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｍ）、４．６７（１
Ｈ，ｍ）、５．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、
６．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）６．０３（２
Ｈ，ｓ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、
８．５７（１Ｈ，ｓ）、８．７４（１Ｈ，ｓ）
０ｍｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、トリフルオロ
酢酸３．５ｇを氷冷下加え、同温度で１時間、さらに室
温で２時間かくはん後、反応液を減圧下濃縮乾固する。
残査を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、そこに２．５Ｎ
塩化水素−ジオキサン溶液５ｍｌを加え、減圧下濃縮乾
固する。残査を少量のアセトンに溶解し、イソプロピル
エーテルを加え、析出した白色粉末をろ取、乾燥して、
９−β−Ｄ−リボフラノシル−６−〔（３−アミノプロ
ピオニル）オキシメチルチオ〕−９Ｈ−プリン−２’，
３’，５’−トリアセテイト・１塩酸塩２．４５ｇを白
色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２｛Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ｝
＋ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ）、２．１７
（３Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．９０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｍ）、４．６７（１
Ｈ，ｍ）、５．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、
６．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）６．０３（２
Ｈ，ｓ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、
８．５７（１Ｈ，ｓ）、８．７４（１Ｈ，ｓ）
【００３４】実施例４ （１）６−｛〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
アミノプロピオニル〕オキシメチルチオ｝プリン３．５
０ｇ及びエトキシメチルクロリド１．１２ｇをテトラヒ
ドロフラン７０ｍｌに溶解し、氷冷かくはん下トリエチ
ルアミン１．３０ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液
を滴下する。氷冷下３時間かくはん後、減圧下に反応液
を濃縮し、残査をクロロホルムに溶解後、洗浄する。有
機層を分取し、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン）で精製して、９−エトキシメチル−６−｛〔Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノプロピオニ
ル〕オキシメチルチオ｝−９Ｈ−プリン１．７３ｇを無
色カラメルとして得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．５７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、５．１３（１Ｈ，ｂｒ）、５．６５（２Ｈ，
ｓ）、６．０５（２Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、
８．８３（１Ｈ，ｓ）
アミノプロピオニル〕オキシメチルチオ｝プリン３．５
０ｇ及びエトキシメチルクロリド１．１２ｇをテトラヒ
ドロフラン７０ｍｌに溶解し、氷冷かくはん下トリエチ
ルアミン１．３０ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液
を滴下する。氷冷下３時間かくはん後、減圧下に反応液
を濃縮し、残査をクロロホルムに溶解後、洗浄する。有
機層を分取し、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン）で精製して、９−エトキシメチル−６−｛〔Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノプロピオニ
ル〕オキシメチルチオ｝−９Ｈ−プリン１．７３ｇを無
色カラメルとして得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．５７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、５．１３（１Ｈ，ｂｒ）、５．６５（２Ｈ，
ｓ）、６．０５（２Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、
８．８３（１Ｈ，ｓ）
【００３５】（２）本品１．６０ｇを塩化メチレン７０
ｍｌに溶解し、氷冷かくはん下トリフルオロ酢酸−エー
テル混液（１３．２ｇ−３．３ｇ）を滴下する。室温で
一夜かくはんし、減圧下濃縮後、残査を水１０ｍｌに溶
解し、陰イオン交換樹脂（商品名：アンバーライトＩＲ
Ａ−６８，Ｃ１型；オルガノ株式会社製）充填カラムク
ロマトで精製（水で溶出）し、所定の溶出液を集め、減
圧下濃縮する。濃縮液を実施例１−（３）と同様に処理
して、９−エトキシメチル−６−〔（３−アミノプロピ
オニル）オキシメチルチオ〕−９Ｈ−プリン・１塩酸塩
０．５６ｇを白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２｛Ｍ（遊離塩基）＋
Ｈ）｝＋ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．
３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．７７（２Ｈ，ｓ）、６．０
７（２Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１
Ｈ，ｓ）
ｍｌに溶解し、氷冷かくはん下トリフルオロ酢酸−エー
テル混液（１３．２ｇ−３．３ｇ）を滴下する。室温で
一夜かくはんし、減圧下濃縮後、残査を水１０ｍｌに溶
解し、陰イオン交換樹脂（商品名：アンバーライトＩＲ
Ａ−６８，Ｃ１型；オルガノ株式会社製）充填カラムク
ロマトで精製（水で溶出）し、所定の溶出液を集め、減
圧下濃縮する。濃縮液を実施例１−（３）と同様に処理
して、９−エトキシメチル−６−〔（３−アミノプロピ
オニル）オキシメチルチオ〕−９Ｈ−プリン・１塩酸塩
０．５６ｇを白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２｛Ｍ（遊離塩基）＋
Ｈ）｝＋ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．
３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．７７（２Ｈ，ｓ）、６．０
７（２Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１
Ｈ，ｓ）
【００３６】実施例５〜１０ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）、２−
（１）、３−（１）又は４−（１）と同様に処理して、
下記第１〜３表記載の生成物を得る。
（１）、３−（１）又は４−（１）と同様に処理して、
下記第１〜３表記載の生成物を得る。
【００３７】
【表１】
【００３８】
【表２】
【００３９】
【表３】
【００４０】（２）上記（１）記載の生成物を実施例１
−（２）及び（３）、２−（２）、３−（２）又は４−
（２）と同様に処理して、下記第４及び５表記載の目的
物を得る。
−（２）及び（３）、２−（２）、３−（２）又は４−
（２）と同様に処理して、下記第４及び５表記載の目的
物を得る。
【００４１】
【表４】
【００４２】
【表５】
【００４３】参考例１ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノプロピオ
ン酸３．７８ｇ、テトラブチルアンモニウムスルフェイ
ト６８０ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム６．７２ｇを水３
０ｍｌ及び塩化メチレン３０ｍｌの混液に溶解し、この
溶液にクロロメトキシスルホニルクロリド３．９６ｇの
塩化メチレン５ｍｌ溶液を氷冷かくはん下に滴下し、同
温度で１時間かくはんする。反応液から有機層を分取
し、洗浄、乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−アミノプロピオン酸クロロメチルエステル
４．２１ｇを無色油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ）、２．
６１（２Ｈ，ｔ）、３．４３（２Ｈ，ｑ）、４．９０
（１Ｈ，ｂｒ）、５．７１（２Ｈ，ｓ）
ン酸３．７８ｇ、テトラブチルアンモニウムスルフェイ
ト６８０ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム６．７２ｇを水３
０ｍｌ及び塩化メチレン３０ｍｌの混液に溶解し、この
溶液にクロロメトキシスルホニルクロリド３．９６ｇの
塩化メチレン５ｍｌ溶液を氷冷かくはん下に滴下し、同
温度で１時間かくはんする。反応液から有機層を分取
し、洗浄、乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−アミノプロピオン酸クロロメチルエステル
４．２１ｇを無色油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ）、２．
６１（２Ｈ，ｔ）、３．４３（２Ｈ，ｑ）、４．９０
（１Ｈ，ｂｒ）、５．７１（２Ｈ，ｓ）
【００４４】参考例２〜５ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して、下記第６
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
【００４５】
【表６】
【００４６】
【発明の効果】本発明の目的物である６−メルカプトプ
リン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、６
−メルカプトプリン及び９−β−Ｄ−リボフラノシル−
６−ピバロイルオキシメチルチオ−９Ｈ−プリン−
２’，３’，５’−トリアセテイト等の既知化合物と比
較して、より一層優れた水溶性を有し、良好な組織移行
性を示すという、とりわけ静脈投与可能な医薬化合物と
しての特性を具備する。またこれら既知化合物と比較し
て、各種腫瘍（例えば、固形腫瘍、腹水肝癌、白血病
等）に対し、より一層優れた抗腫瘍作用を示し、さらに
腫瘍抗原を認識し、腫瘍細胞を拒絶する作用の増強、つ
まり腫瘍免疫増強作用をも有する。そのためこれらに罹
患した温血動物の生存期間を効果的に延長し及び／又は
腫瘍細胞の増殖を効果的に抑制することができる。かか
る抗腫瘍作用及び腫瘍免疫増強作用に基づき、本発明の
目的化合物〔Ｉ〕は、例えば、消化器癌（胃癌、直腸
癌、結腸癌等）、乳癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、膀胱
癌、卵巣癌、子宮癌、皮膚癌、リンパ肉腫等の各疾患の
治療及び／又は予防に効果的に使用することができる。
リン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、６
−メルカプトプリン及び９−β−Ｄ−リボフラノシル−
６−ピバロイルオキシメチルチオ−９Ｈ−プリン−
２’，３’，５’−トリアセテイト等の既知化合物と比
較して、より一層優れた水溶性を有し、良好な組織移行
性を示すという、とりわけ静脈投与可能な医薬化合物と
しての特性を具備する。またこれら既知化合物と比較し
て、各種腫瘍（例えば、固形腫瘍、腹水肝癌、白血病
等）に対し、より一層優れた抗腫瘍作用を示し、さらに
腫瘍抗原を認識し、腫瘍細胞を拒絶する作用の増強、つ
まり腫瘍免疫増強作用をも有する。そのためこれらに罹
患した温血動物の生存期間を効果的に延長し及び／又は
腫瘍細胞の増殖を効果的に抑制することができる。かか
る抗腫瘍作用及び腫瘍免疫増強作用に基づき、本発明の
目的化合物〔Ｉ〕は、例えば、消化器癌（胃癌、直腸
癌、結腸癌等）、乳癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、膀胱
癌、卵巣癌、子宮癌、皮膚癌、リンパ肉腫等の各疾患の
治療及び／又は予防に効果的に使用することができる。
フロントページの続き (72)発明者 樫田 龍雄 埼玉県北本市下石戸下703−３番地２−５ −402 (72)発明者 赤池 幸男 埼玉県大宮市大字東新井710番地50−11− 402
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、Ｒ１は末端にアミノ基もしくは低級アルキルア
ミノ基を有する炭素数３〜６の直鎖アルカノイル基、又
はアミノ基もしくは低級アルキルアミノ基を有する炭素
数３〜６の分枝鎖アルカノイル基、Ｒ２は水素原子；低
級アルコキシ低級アルキル基；低級アルカノイルオキシ
低級アルキル基；置換されていてもよい含酸素５員複素
単環式基又は式−ＣＨ２Ｏ−Ｒ１で示される基、Ｘは水
素原子又はアミノ基を表す。〕で示される６−メルカプ
トプリン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 置換されていてもよい含酸素５員複素単
環式基が低級アルカノイルオキシ基及び／又は低級アル
カノイルオキシ低級アルキル基で置換されていてもよい
テトラヒドロフリル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ１が２−アミノ−２，２−ジメチルア
セチル基；３−アミノプロピオニル基；３−メチルアミ
ノプロピオニル基；３−アミノ−２−メチルプロピオニ
ル基又は６−アミノヘキサノイル基、Ｒ２が水素原子；
エトキシメチル基；ピバロイルオキシメチル基；３，４
−ジアセチルオキシ−５−アセチルオキシメチル−２−
テトラヒドロフリル基又は（３−アミノプロピオニル）
オキシメチル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ１がβ−アミノプロピオニル基、Ｒ２
が水素原子、Ｘが水素原子である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項５】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 〔但し、Ｒ２１は水素原子；低級アルコキシ低級アルキ
ル基；低級アルカノイルオキシ低級アルキル基又は置換
されていてもよい含酸素５員複素単環式基、Ｘは水素原
子又はアミノ基を表す。〕で示される化合物又はその塩
と一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 〔但し、Ｒ１１は末端に保護されたアミノ基もしくは低
級アルキルアミノ基を有する炭素数３〜６の直鎖アルカ
ノイル基、又は保護されたアミノ基もしくは低級アルキ
ルアミノ基を有する炭素数３〜６の分枝鎖アルカノイル
基、Ｙは反応性残基を表す。〕で示されるエステル化合
物とを縮合反応させて一般式〔ＩＶ〕 【化４】 〔但し、Ｒ２２は水素原子；低級アルコキシ低級アルキ
ル基；低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；置換さ
れていてもよい含酸素５員複素単環式基又は式−ＣＨ２
Ｏ−Ｒ１１で示される基を表し、他の記号は前記と同一
意味を有する。〕で示される化合物を得た後、Ｒ２２が
水素原子である場合には、所望により更に低級アルコキ
シ低級アルキルハライド又は低級アルカノイルオキシ低
級アルキルハライドと縮合反応させ、ついで保護基を除
去し、さらに所望により、生成物をその薬理的に許容し
うる塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化５】 〔但し、Ｒ１は末端にアミノ基もしくは低級アルキルア
ミノ基を有する炭素数３〜６の直鎖アルカノイル基、又
はアミノ基もしくは低級アルキルアミノ基を有する炭素
数３〜６の分枝鎖アルカノイル基、Ｒ２は水素原子；低
級アルコキシ低級アルキル基；低級アルカノイルオキシ
低級アルキル基；置換されていてもよい含酸素５員複素
単環式基又は式−ＣＨ２Ｏ−Ｒ１で示される基を表し、
他は前記と同一意味を有する。〕で示される６−メルカ
プトプリン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
法。 - 【請求項６】 一般式〔ＩＩＩ〕 【化６】 〔但し、Ｒ１１は末端に保護されたアミノ基もしくは低
級アルキルアミノ基を有する炭素数３〜６の直鎖アルカ
ノイル基、又は保護されたアミノ基もしくは低級アルキ
ルアミノ基を有する炭素数３〜６の分枝鎖アルカノイル
基、Ｙは反応性残基を表す。〕で示されるエステル化合
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4044352A JPH05194518A (ja) | 1992-01-16 | 1992-01-16 | ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4044352A JPH05194518A (ja) | 1992-01-16 | 1992-01-16 | ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194518A true JPH05194518A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=12689126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4044352A Pending JPH05194518A (ja) | 1992-01-16 | 1992-01-16 | ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05194518A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005512991A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-05-12 | エンゾン，インコーポレーテッド | 高分子チオール結合プロドラッグ |
-
1992
- 1992-01-16 JP JP4044352A patent/JPH05194518A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005512991A (ja) * | 2001-11-09 | 2005-05-12 | エンゾン，インコーポレーテッド | 高分子チオール結合プロドラッグ |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113286794B (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
| EP1948242B9 (en) | Cytotoxic compounds | |
| RU2503673C2 (ru) | Новое производное 5-фторурацила | |
| JP3090305B2 (ja) | ２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジオール誘導体 | |
| JPH0912560A (ja) | 改良された抗ウイルス化合物 | |
| EP0323171A2 (en) | Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0785208A1 (en) | Phosphonate nucleotide compounds | |
| JPH04505932A (ja) | 三つの新規非ポリグルタマートのデアザアミノプテリンと合成方法 | |
| JP5616628B2 (ja) | ピログルタミン酸誘導体の合成および使用 | |
| JP2020023441A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物 | |
| JP2002504068A (ja) | 改良された治療剤 | |
| TWI638825B (zh) | 抑制癌症及病毒之化合物 | |
| JP7201800B2 (ja) | Ｆｌｔ３およびａｘｌの阻害剤としての３，９－ジアザスピロ［５，５］ウンデカン系化合物 | |
| CN108601773B (zh) | 作为pi3k/mtor抑制剂的稠合喹啉化合物 | |
| JP2001515900A (ja) | 抗ウイルス薬 | |
| JPH11510823A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤としての置換キノリルメチレン−オキシインドール類似体 | |
| US7419965B2 (en) | Nucleotide lipid ester derivatives | |
| JPH0892090A (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH05194518A (ja) | ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法 | |
| JPH05194517A (ja) | ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法 | |
| WO2022268065A1 (en) | Compounds as erk inhibitors | |
| CN110903289B (zh) | 嘌呤-氨甲基-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| JPH066591B2 (ja) | マイトマイシン誘導体及び抗腫瘍剤 | |
| JP2009073743A (ja) | 新規な縮合環式ピリミジン化合物又はその塩、及びその医薬組成物 | |
| JPS59199693A (ja) | インドリルグリシルセフアロスポリン誘導体 |