JPH05194575A - 結晶性エトポシド４’−ホスフェートジエタノレート - Google Patents
結晶性エトポシド４’−ホスフェートジエタノレートInfo
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- JPH05194575A JPH05194575A JP4300240A JP30024092A JPH05194575A JP H05194575 A JPH05194575 A JP H05194575A JP 4300240 A JP4300240 A JP 4300240A JP 30024092 A JP30024092 A JP 30024092A JP H05194575 A JPH05194575 A JP H05194575A
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- crystalline
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗癌剤として有用なエトポシド４’−ホスフ
ェートの、従来のものに比べて、利点例えば取り扱いの
容易さ及び優れた安定性を有する物質を提供する。 【構成】 結晶性エトポシド４’−ホスフェートジエタ
ノレートに関し、それは、エタノール含有溶媒系中でエ
トポシド４’−ホスフェートの飽和溶液を形成すること
により得られる。
ェートの、従来のものに比べて、利点例えば取り扱いの
容易さ及び優れた安定性を有する物質を提供する。 【構成】 結晶性エトポシド４’−ホスフェートジエタ
ノレートに関し、それは、エタノール含有溶媒系中でエ
トポシド４’−ホスフェートの飽和溶液を形成すること
により得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、結晶性エトポシド（ｅ
ｔｏｐｏｓｉｄｅ）４’−ホスフェートジエタノール溶
媒和物に関する。
ｔｏｐｏｓｉｄｅ）４’−ホスフェートジエタノール溶
媒和物に関する。
【０００２】
【従来の技術】エトポシドは、小細胞肺癌及び難治性睾
丸腫瘍の治療に米国で最近承認された抗癌剤である。エ
トポシドは水に僅かに溶解するに過ぎないため、有機溶
媒又は有機溶媒の混合物が、エトポシド溶液を調製する
のに要求される。最近市販されている非経口投与用のエ
トポシド製品は、マルチ溶媒系に含まれる。エトポシド
４’−ホスフェート
丸腫瘍の治療に米国で最近承認された抗癌剤である。エ
トポシドは水に僅かに溶解するに過ぎないため、有機溶
媒又は有機溶媒の混合物が、エトポシド溶液を調製する
のに要求される。最近市販されている非経口投与用のエ
トポシド製品は、マルチ溶媒系に含まれる。エトポシド
４’−ホスフェート
【０００３】
【化２】
【０００４】及びそのジナトリウム塩
【０００５】
【化３】
【０００６】は、エトポシドのプロドラッグの形として
米国特許第４９０４７６８号に記述され、そして生体内
の抗腫瘍アッセイにエトポシドと同じように活性がある
ことが示されている。水中のエトポシドの溶解度は、約
０．１ｍｇ／ｍＬであるが、エトポシド４’−ホスフェ
ート及びそのジナトリウム塩は、≧１００ｍｇ／ｍＬの
水溶解度を示し、それにより有機溶媒をほとんど又は全
く有しない製薬処方物を製造できる。エトポシド４’−
ホスフェート及びそのジナトリウム塩の従来開示された
形は、処理に困難が有りそして貯蔵して分解しがちな毛
羽状の無定形な物質である。
米国特許第４９０４７６８号に記述され、そして生体内
の抗腫瘍アッセイにエトポシドと同じように活性がある
ことが示されている。水中のエトポシドの溶解度は、約
０．１ｍｇ／ｍＬであるが、エトポシド４’−ホスフェ
ート及びそのジナトリウム塩は、≧１００ｍｇ／ｍＬの
水溶解度を示し、それにより有機溶媒をほとんど又は全
く有しない製薬処方物を製造できる。エトポシド４’−
ホスフェート及びそのジナトリウム塩の従来開示された
形は、処理に困難が有りそして貯蔵して分解しがちな毛
羽状の無定形な物質である。
【０００７】
【発明の概要】それ故、本発明の目的は、製薬の目的で
従来の形よりさらに有利に使用できる形のエトポシド
４’−ホスフェートを提供することにある。本発明は、
周知の形のエトポシド４’−ホスフェートに比べて、容
易に処理できそして予想されない安定性を示すエトポシ
ド４’−ホスフェートの新規な結晶性エタノール溶媒和
物に関する。本発明は、以下エトポシド４’−ホスフェ
ートジエタノレートと呼ばれる式
従来の形よりさらに有利に使用できる形のエトポシド
４’−ホスフェートを提供することにある。本発明は、
周知の形のエトポシド４’−ホスフェートに比べて、容
易に処理できそして予想されない安定性を示すエトポシ
ド４’−ホスフェートの新規な結晶性エタノール溶媒和
物に関する。本発明は、以下エトポシド４’−ホスフェ
ートジエタノレートと呼ばれる式
【０００８】
【化４】
【０００９】の安定な結晶性エトポシド４’−ホスフェ
ートジエタノール溶媒和物を提供する。他の態様では、
本発明は、エタノール含有溶媒系中でエトポシド４’−
ホスフェートの飽和溶液を形成することを含む結晶性エ
トポシド４’−ホスフェートジエタノレートを製造する
方法を提供する。
ートジエタノール溶媒和物を提供する。他の態様では、
本発明は、エタノール含有溶媒系中でエトポシド４’−
ホスフェートの飽和溶液を形成することを含む結晶性エ
トポシド４’−ホスフェートジエタノレートを製造する
方法を提供する。
【００１０】図１は、エトポシド４’−ホスフェートジ
エタノレートのＸ線粉末回折パターンを示す。図２は、
エトポシド４’−ホスフェートジエタノレートのプロト
ンＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ、２００ＭＨｚ）を示す。
エタノレートのＸ線粉末回折パターンを示す。図２は、
エトポシド４’−ホスフェートジエタノレートのプロト
ンＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ、２００ＭＨｚ）を示す。
【００１１】Ｉ．エトポシド４’−ホスフェートジエタ
ノレートの製造 結晶性エトポシド４’−ホスフェートジエタノレート
は、エタノール含有溶媒系中でエトポシド４’−ホスフ
ェートの飽和溶液を形成し、結晶を形成させ、そして該
結晶を集めることにより製造できる。原料であるエトポ
シド４’−ホスフェートは、米国特許第４９０４７６８
号に開示された方法により製造でき、その方法は、エト
ポシドとジフェニルクロロホスフェートとを反応させ、
そして得られた生成物を接触水素化にかけることを含
む。この方法により得られる生成物は、本発明の結晶性
エトポシド４’−ホスフェートに転換できる無定形の物
質である。
ノレートの製造 結晶性エトポシド４’−ホスフェートジエタノレート
は、エタノール含有溶媒系中でエトポシド４’−ホスフ
ェートの飽和溶液を形成し、結晶を形成させ、そして該
結晶を集めることにより製造できる。原料であるエトポ
シド４’−ホスフェートは、米国特許第４９０４７６８
号に開示された方法により製造でき、その方法は、エト
ポシドとジフェニルクロロホスフェートとを反応させ、
そして得られた生成物を接触水素化にかけることを含
む。この方法により得られる生成物は、本発明の結晶性
エトポシド４’−ホスフェートに転換できる無定形の物
質である。
【００１２】エトポシド４’−ホスフェートの飽和エタ
ノール性溶液は、エトポシド４’−ホスフェート、エタ
ノール及び共溶媒を組み合せることにより製造でき、該
共溶媒は、例えば水又はメタノールである。必要なら
ば、混合物は、加熱されて、完全な溶液とする。溶液
が、結晶の形成に適当な温度で放置されるときエトポシ
ド４’−ホスフェートジエタノレートの結晶が形成さ
れ、その温度は、特に制限されず例えば約０℃−約６５
℃に及ぶが、好ましくは、結晶化は、外界温度即ち約１
５℃−約２５℃で達成される。所望の生成物の結晶化
は、一般に極めて遅く、そして概して溶液は、結晶が集
められるまでに約１８−約７２時間撹拌される。任意
に、溶液は、少量の今まで形成されたエトポシド４’−
ホスフェートジエタノレート結晶によりシードされる。
結晶は、従来の方法例えば漉過により集められ、そして
結晶物質は、無水エタノールにより洗われ次に乾燥して
無色の結晶性固体としてエトポシド４’−ホスフェート
ジエタノールを得る。乾燥は、好ましくは２０−２５℃
に及ぶ温度で真空下行われる。
ノール性溶液は、エトポシド４’−ホスフェート、エタ
ノール及び共溶媒を組み合せることにより製造でき、該
共溶媒は、例えば水又はメタノールである。必要なら
ば、混合物は、加熱されて、完全な溶液とする。溶液
が、結晶の形成に適当な温度で放置されるときエトポシ
ド４’−ホスフェートジエタノレートの結晶が形成さ
れ、その温度は、特に制限されず例えば約０℃−約６５
℃に及ぶが、好ましくは、結晶化は、外界温度即ち約１
５℃−約２５℃で達成される。所望の生成物の結晶化
は、一般に極めて遅く、そして概して溶液は、結晶が集
められるまでに約１８−約７２時間撹拌される。任意
に、溶液は、少量の今まで形成されたエトポシド４’−
ホスフェートジエタノレート結晶によりシードされる。
結晶は、従来の方法例えば漉過により集められ、そして
結晶物質は、無水エタノールにより洗われ次に乾燥して
無色の結晶性固体としてエトポシド４’−ホスフェート
ジエタノールを得る。乾燥は、好ましくは２０−２５℃
に及ぶ温度で真空下行われる。
【００１３】一つの代表的な方法では、エトポシド４’
−ホスフェートは、好ましくは約１５ｍＬのエタノール
中約１ｇのエトポシド４’−ホスフェートで無水エタノ
ールと混合され、そして混合物を還流加熱する。この混
合物に、完全な溶液を生成するのに充分な量の水を加え
るが、一般にエトポシド４’−ホスフェート１ｇ当り約
０．３ｍＬ−約０．６ｍＬの水が必要とされる。溶液を
必要ならば加熱漉過して、溶解しない不純物を除き、そ
して漉液を撹拌しつつ外界温度即ち約１５−２５℃に放
置して冷却する。漉液を、充分な結晶が形成されるま
で、結晶形成を導く温度に維持する。結晶化は約５５−
６５℃で生ずるが、好ましくは溶液は外界温度に維持さ
れる。従って、溶液は、約１８−約７２時間撹拌され、
形成した結晶は、漉過により集められ、無水エタノール
により洗われ、そして乾燥されて無色の結晶性の固体と
して所望の生成物を得る。上記の方法は、以下の実施例
によりさらに充分に説明される。
−ホスフェートは、好ましくは約１５ｍＬのエタノール
中約１ｇのエトポシド４’−ホスフェートで無水エタノ
ールと混合され、そして混合物を還流加熱する。この混
合物に、完全な溶液を生成するのに充分な量の水を加え
るが、一般にエトポシド４’−ホスフェート１ｇ当り約
０．３ｍＬ−約０．６ｍＬの水が必要とされる。溶液を
必要ならば加熱漉過して、溶解しない不純物を除き、そ
して漉液を撹拌しつつ外界温度即ち約１５−２５℃に放
置して冷却する。漉液を、充分な結晶が形成されるま
で、結晶形成を導く温度に維持する。結晶化は約５５−
６５℃で生ずるが、好ましくは溶液は外界温度に維持さ
れる。従って、溶液は、約１８−約７２時間撹拌され、
形成した結晶は、漉過により集められ、無水エタノール
により洗われ、そして乾燥されて無色の結晶性の固体と
して所望の生成物を得る。上記の方法は、以下の実施例
によりさらに充分に説明される。
【００１４】
実施例 １．エトポシド４’−ホスフェートからエトポ
シド４’−ホスフェートジエタノレートの製造 無定形のエトポシドホスフェート（１８．０ｇ）に、無
水エタノール （２７０ｍＬ）を加える。混合物を還流
加熱し、完全な溶液が得られるまで脱イオン水を加える
（５−１０ｍＬが必要）。溶液を熱時漉過し、次に約２
０℃に冷却し、１８時間撹拌する。生成物を漉過により
集め、無水エタノール（２×２０ｍＬ）により洗い、そ
して１８時間２０℃で真空乾燥する。エトポシドホスフ
ェートジエタノレートは、無色の結晶性固体として得ら
れる。１５４ｇ （回収９１％）。別のやり方では、結
晶性エトポシド４’−ホスフェートジエタノレートは、
米国特許第４９０４７６８号に開示されたエトポシド
４’−ホスフェートの製法に最終の結晶化工程を加える
ことにより製造できる。エトポシドから出発して結晶性
エトポシド４’−ホスフェートジエタノレートを製造す
る一般的な方法は、下記の通りである。エトポシド４’
−ホスフェートは、米国特許第４９０４７６８号に開示
された方法を改変した方法により製造される。
シド４’−ホスフェートジエタノレートの製造 無定形のエトポシドホスフェート（１８．０ｇ）に、無
水エタノール （２７０ｍＬ）を加える。混合物を還流
加熱し、完全な溶液が得られるまで脱イオン水を加える
（５−１０ｍＬが必要）。溶液を熱時漉過し、次に約２
０℃に冷却し、１８時間撹拌する。生成物を漉過により
集め、無水エタノール（２×２０ｍＬ）により洗い、そ
して１８時間２０℃で真空乾燥する。エトポシドホスフ
ェートジエタノレートは、無色の結晶性固体として得ら
れる。１５４ｇ （回収９１％）。別のやり方では、結
晶性エトポシド４’−ホスフェートジエタノレートは、
米国特許第４９０４７６８号に開示されたエトポシド
４’−ホスフェートの製法に最終の結晶化工程を加える
ことにより製造できる。エトポシドから出発して結晶性
エトポシド４’−ホスフェートジエタノレートを製造す
る一般的な方法は、下記の通りである。エトポシド４’
−ホスフェートは、米国特許第４９０４７６８号に開示
された方法を改変した方法により製造される。
【００１５】実施例 ２．エトポシドから出発するエト
ポシド４’−ホスフェートジエタノレートの製造 Ａ．４’−ジベンジルホスフェートエトポシドの製造 ２０℃のジクロロメタン（３．５Ｌ）中のジベンジルホ
スファイト（４４６．５ｇ，１．７０モル、２当量）の
撹拌する溶液に、一度に、Ｎ−クロロサクシンイミド
（２２７．５ｇ、１．７０モル、２当量）を加える。反
応混合物を３０℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、そし
て１２−７２時間０℃に維持し、次に漉過する。このよ
うにして製造したジベンジルクロロホスフェートの溶液
の一部（６２．５％、１．２５当量）を、１−１．５時
間かけて、不活性気体下−１５から−２０℃で撹拌しつ
つ無水アセトニトリル（５Ｌ）中のエトポシド（５００
ｇ、０．８５モル）、４−ジメチルアミノピリジン（１
０．５ｇ、０．０８６モル、０．１当量）及びＮ、Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（３１１．５ｍＬ、１．７
９モル、２．１当量）の溶液に加える。反応混合物を−
１５から−２０℃で２０分間撹拌し、少量（０．１−
０．２５当量）のジベンジルクロロホスフェート溶液
を、ＨＰＬＣが少なくとも９８％のエトポシドが消費さ
れたことを示すまで、加える。この反応混合物に、次に
０．５ＭのＫＨ２ＰＯ４（５Ｌ）を加え、混合物を放置
して室温にする。有機相を分離し、１０％ＮａＣｌ（２
Ｌ）で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を
真空蒸発する。粗固体を、溶離液として２０％ＥｔＯＡ
ｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２次
にＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、所望の生成物を含むフラクションを合わせ、
２Ｌに真空蒸発させる。溶液を、良く撹拌しつつヘプタ
ン（５Ｌ）に徐々に加え、反応混合物を１−３時間２０
℃で撹拌し、漉過し、１８時間４０℃で真空乾燥して表
題化合物（５０５ｇ、収率７０％）を得る。
ポシド４’−ホスフェートジエタノレートの製造 Ａ．４’−ジベンジルホスフェートエトポシドの製造 ２０℃のジクロロメタン（３．５Ｌ）中のジベンジルホ
スファイト（４４６．５ｇ，１．７０モル、２当量）の
撹拌する溶液に、一度に、Ｎ−クロロサクシンイミド
（２２７．５ｇ、１．７０モル、２当量）を加える。反
応混合物を３０℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、そし
て１２−７２時間０℃に維持し、次に漉過する。このよ
うにして製造したジベンジルクロロホスフェートの溶液
の一部（６２．５％、１．２５当量）を、１−１．５時
間かけて、不活性気体下−１５から−２０℃で撹拌しつ
つ無水アセトニトリル（５Ｌ）中のエトポシド（５００
ｇ、０．８５モル）、４−ジメチルアミノピリジン（１
０．５ｇ、０．０８６モル、０．１当量）及びＮ、Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（３１１．５ｍＬ、１．７
９モル、２．１当量）の溶液に加える。反応混合物を−
１５から−２０℃で２０分間撹拌し、少量（０．１−
０．２５当量）のジベンジルクロロホスフェート溶液
を、ＨＰＬＣが少なくとも９８％のエトポシドが消費さ
れたことを示すまで、加える。この反応混合物に、次に
０．５ＭのＫＨ２ＰＯ４（５Ｌ）を加え、混合物を放置
して室温にする。有機相を分離し、１０％ＮａＣｌ（２
Ｌ）で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を
真空蒸発する。粗固体を、溶離液として２０％ＥｔＯＡ
ｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２次
にＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、所望の生成物を含むフラクションを合わせ、
２Ｌに真空蒸発させる。溶液を、良く撹拌しつつヘプタ
ン（５Ｌ）に徐々に加え、反応混合物を１−３時間２０
℃で撹拌し、漉過し、１８時間４０℃で真空乾燥して表
題化合物（５０５ｇ、収率７０％）を得る。
【００１６】Ｂ．結晶性エトポシド４’−ホスフェート
ジエタノレートの製造 メタノール（２Ｌ）中の４’−ジベンジルホスフェート
エトポシド（５００ｇ、０．５９モル）の溶液を、メタ
ノール（１Ｌ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｇ）の懸濁液に
加え、懸濁液を約３７℃に加熱する。この懸濁液に、メ
タノール（１Ｌ）中の１−メチル−１、４−シクロヘキ
サジエン（５５５ｇ、６６０ｍＬ、５．８９モル、１０
当量）の溶液を徐々に加え、反応がＴＬＣにより示され
て完了するまで、懸濁液を４０−４５℃で撹拌する。反
応混合物を漉過し、漉液の容積を、濃縮又は追加のメタ
ノールの添加により約１Ｌに調節し、得られる溶液を次
に無水エタノール（４Ｌ）に加える。溶液に、エトポシ
ド４’−ホスフェート参考標準物をシードし、約２．５
Ｌに濃縮する。無水エタノール（３．５Ｌ）をスラリー
に加え、１８−７２時間約２０℃で撹拌する。固体を漉
過により集め、無水エタノール（２×２５０ｍＬ）によ
り洗い、約２０℃で１８時間真空下乾燥して、３００−
３５０ｇの生成物（収率８０−９０％）を得る。
ジエタノレートの製造 メタノール（２Ｌ）中の４’−ジベンジルホスフェート
エトポシド（５００ｇ、０．５９モル）の溶液を、メタ
ノール（１Ｌ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｇ）の懸濁液に
加え、懸濁液を約３７℃に加熱する。この懸濁液に、メ
タノール（１Ｌ）中の１−メチル−１、４−シクロヘキ
サジエン（５５５ｇ、６６０ｍＬ、５．８９モル、１０
当量）の溶液を徐々に加え、反応がＴＬＣにより示され
て完了するまで、懸濁液を４０−４５℃で撹拌する。反
応混合物を漉過し、漉液の容積を、濃縮又は追加のメタ
ノールの添加により約１Ｌに調節し、得られる溶液を次
に無水エタノール（４Ｌ）に加える。溶液に、エトポシ
ド４’−ホスフェート参考標準物をシードし、約２．５
Ｌに濃縮する。無水エタノール（３．５Ｌ）をスラリー
に加え、１８−７２時間約２０℃で撹拌する。固体を漉
過により集め、無水エタノール（２×２５０ｍＬ）によ
り洗い、約２０℃で１８時間真空下乾燥して、３００−
３５０ｇの生成物（収率８０−９０％）を得る。
【００１７】ＩＩ．結晶性エトポシド４’−ホスフェー
トジエタノレートの物理化学的性質融点 １４１−１５
０℃（溶媒損失）、１６０−１７２℃（溶融）。エタノ
ール残留物 １１．８％ （ＮＭＲによる）、１３．２
％（熱重量分析による）、Ｃ２９Ｈ３３Ｏ１６Ｐ．２Ｃ
２Ｈ６Ｏとして計算値 １２．１％。水分含量 Ｋａｒ
ｌ Ｆｉｓｈｅｒ法により０．２２％。ＮＭＲ 図２に
示される。
トジエタノレートの物理化学的性質融点 １４１−１５
０℃（溶媒損失）、１６０−１７２℃（溶融）。エタノ
ール残留物 １１．８％ （ＮＭＲによる）、１３．２
％（熱重量分析による）、Ｃ２９Ｈ３３Ｏ１６Ｐ．２Ｃ
２Ｈ６Ｏとして計算値 １２．１％。水分含量 Ｋａｒ
ｌ Ｆｉｓｈｅｒ法により０．２２％。ＮＭＲ 図２に
示される。
【００１８】図１にしめされるようなＸ線粉末回折パタ
ーンは、θ／２θゼオメトリーの垂直ゴニオメーターを
備えたＰｈｉｌｉｐｓモデルＡＰＤ３７２０粉末回折シ
ステムで得られた。Ｘ線発生器（Ｐｈｉｌｉｐｓモデル
ＸＲＧ３１００）は、放射源として１．５４４０５６オ
ングストロームで銅Ｋα線を用いて、４５ｋＶ及び４０
ｍＡで操作された。各試料は、０．０４度２θのステッ
プサイズ及び０．０４度２θ／秒の走査速度を使用し
て、２及び３２度で走査された。ＰｈｉｌｉｐｓＡＰＤ
ソフトウエアバージョン４．００を、すべてのデータの
採集及びデータ分析に使用した。
ーンは、θ／２θゼオメトリーの垂直ゴニオメーターを
備えたＰｈｉｌｉｐｓモデルＡＰＤ３７２０粉末回折シ
ステムで得られた。Ｘ線発生器（Ｐｈｉｌｉｐｓモデル
ＸＲＧ３１００）は、放射源として１．５４４０５６オ
ングストロームで銅Ｋα線を用いて、４５ｋＶ及び４０
ｍＡで操作された。各試料は、０．０４度２θのステッ
プサイズ及び０．０４度２θ／秒の走査速度を使用し
て、２及び３２度で走査された。ＰｈｉｌｉｐｓＡＰＤ
ソフトウエアバージョン４．００を、すべてのデータの
採集及びデータ分析に使用した。
【００１９】ＩＩＩ．安定性の検討 Ａ．使用した材料 ａ．上記のようにして製造した結晶性エトポシド４’−
ホスフェートジエタノレート。 ｂ．結晶性エトポシド４’−ホスフェート（未溶媒和
化）は、以下の方法により製造した。エタノール（１７
５ｍＬ）中のエトポシド４’−ホスフェート（３００ｍ
ｇ）を７０℃で撹拌しつつ加熱して、透明な溶液を得
た。溶液を漉過し、漉液を、容積が約３４ｍＬに減少す
るまで，７０℃で加熱した。溶液の一部（約１７ｍＬ）
をバイアルに入れ、少量の以前に得られていた針状のエ
トポシド４’−ホスフェート結晶をシードした。溶液
を、４日間−１２℃でフリーザーに置き、得られた針状
の結晶を白色の毛羽状の物質として採取した。この物質
のＮＭＲ分析は、約１．６％ｗ／ｗのエタノール含量を
示した。
ホスフェートジエタノレート。 ｂ．結晶性エトポシド４’−ホスフェート（未溶媒和
化）は、以下の方法により製造した。エタノール（１７
５ｍＬ）中のエトポシド４’−ホスフェート（３００ｍ
ｇ）を７０℃で撹拌しつつ加熱して、透明な溶液を得
た。溶液を漉過し、漉液を、容積が約３４ｍＬに減少す
るまで，７０℃で加熱した。溶液の一部（約１７ｍＬ）
をバイアルに入れ、少量の以前に得られていた針状のエ
トポシド４’−ホスフェート結晶をシードした。溶液
を、４日間−１２℃でフリーザーに置き、得られた針状
の結晶を白色の毛羽状の物質として採取した。この物質
のＮＭＲ分析は、約１．６％ｗ／ｗのエタノール含量を
示した。
【００２０】ｃ．米国特許第４９０４７６８号に記載さ
れたように製造された無定形のジナトリウムエトポシド
４’−ホスフェート。 ｄ．無定形のエトポシド４’−ホスフェートは、結晶性
エトポシド４’−ホスフェートジエタノレート（１２５
ｍｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ロータリー
エバポレーターで溶液を蒸発乾固し、そして残留物を１
時間真空下２５℃で乾燥することにより得られた。 Ｂ．方法 テスト材料の正確に秤量したサンプルを、ＴｙｐｅＩフ
リントガラスのバイアルに入れ、テフロン被覆栓及びア
ルミニウムのキャップでシールした。バイアルを５０℃
で貯蔵した。これらのサンプルをＨＰＬＣにより２、４
及び８週で測定した。４℃でデシケーターで貯蔵された
サンプルは、コントロール（１００％推定力価）として
使用された。
れたように製造された無定形のジナトリウムエトポシド
４’−ホスフェート。 ｄ．無定形のエトポシド４’−ホスフェートは、結晶性
エトポシド４’−ホスフェートジエタノレート（１２５
ｍｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ロータリー
エバポレーターで溶液を蒸発乾固し、そして残留物を１
時間真空下２５℃で乾燥することにより得られた。 Ｂ．方法 テスト材料の正確に秤量したサンプルを、ＴｙｐｅＩフ
リントガラスのバイアルに入れ、テフロン被覆栓及びア
ルミニウムのキャップでシールした。バイアルを５０℃
で貯蔵した。これらのサンプルをＨＰＬＣにより２、４
及び８週で測定した。４℃でデシケーターで貯蔵された
サンプルは、コントロール（１００％推定力価）として
使用された。
【００２１】Ｃ．ＨＰＬＣアッセイ条件 カラム：Ｊｏｎｅｓ Ａｐｅｘ Ｏｃｔａｄｅｃｙｌ、
５μ、１５０×４．６ｍ 流速：１ｍＬ／分 移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水（ｐＨ〜４．５）：アセト
ニトリル（８５：１５）中０．０２Ｍ燐酸アンモニウム
（一塩基性） 移動相Ｂ：アセトニトリル 勾配：０％Ｂで０−３分間無勾配、０−３０％Ｂで３−
１８分間直線勾配、３０％Ｂで１８−２３分間無勾配、
３０−０％Ｂで２３−２５分間直線勾配、１００％Ａ
（即ち０％Ｂ）で１５−３０分間再平衡 波長：２３５ｎｍ サンプル濃度：０．１ｍｇ／ｍＬ サンプル希釈物：移動相Ａ 注入容積：２０ミクロＬ 保持時間：エトポシド４’−ホスフェート−５．４分、
リグナンＰ−１１．５分、エトポシド−１７．５分 エトポシド４’−ホスフェートに関するピーク面積は、
０．０５−０．２０ｍｇ／ｍＬの範囲で濃度と直線的に
相関した（相関係数＝０．９９９９）。
５μ、１５０×４．６ｍ 流速：１ｍＬ／分 移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水（ｐＨ〜４．５）：アセト
ニトリル（８５：１５）中０．０２Ｍ燐酸アンモニウム
（一塩基性） 移動相Ｂ：アセトニトリル 勾配：０％Ｂで０−３分間無勾配、０−３０％Ｂで３−
１８分間直線勾配、３０％Ｂで１８−２３分間無勾配、
３０−０％Ｂで２３−２５分間直線勾配、１００％Ａ
（即ち０％Ｂ）で１５−３０分間再平衡 波長：２３５ｎｍ サンプル濃度：０．１ｍｇ／ｍＬ サンプル希釈物：移動相Ａ 注入容積：２０ミクロＬ 保持時間：エトポシド４’−ホスフェート−５．４分、
リグナンＰ−１１．５分、エトポシド−１７．５分 エトポシド４’−ホスフェートに関するピーク面積は、
０．０５−０．２０ｍｇ／ｍＬの範囲で濃度と直線的に
相関した（相関係数＝０．９９９９）。
【００２２】Ｄ．結果 上記の安定性テストの結果は、用語「ＥＰ」がエトポシ
ド４’−ホスフェートを表す以下の表に示される。
ド４’−ホスフェートを表す以下の表に示される。
【００２３】
【表１】
【００２４】５０℃における安定性テストの結果は、結
晶性エトポシド４’−ホスフェートジエタノレートが、
８週間力価をほとんど失わないことを示し、エトポシド
４’−ホスフェートの他の形より結晶性エトポシド４’
−ホスフェートジエタノレートの優れた安定性を明かに
立証している。
晶性エトポシド４’−ホスフェートジエタノレートが、
８週間力価をほとんど失わないことを示し、エトポシド
４’−ホスフェートの他の形より結晶性エトポシド４’
−ホスフェートジエタノレートの優れた安定性を明かに
立証している。
【００２５】本発明の結晶性エトポシド４’−ホスフェ
ートジエタノレートは、製薬製品に直接使用できる。例
えば、それは、不活性の製薬上許容できる助剤例えばラ
クトース、マニトール、テキストラン又は或る他の好適
なかさだか剤、ｐＨ調節用のクエン酸ナトリウムと混合
することにより処方できる。固体混合物は、次にバイア
ルに充填するのに使用され、そして通常使用される生理
学的に許容できる希釈剤例えばデキストロース溶液又は
通常の塩水により希釈することによって、投与前注射で
きる溶液にされる。固体混合物は、又エトポシド４’−
ホスフェートの経口投与に好適なゼラチンカプセルに充
填するのに使用できる。一方、結晶性エトポシド４’−
ホスフェートジエタノレートは、エトポシド４’−ホス
フェートの凍結乾燥した製品を製造するのに使用でき
る。そのため、結晶性エトポシド４’−ホスフェートジ
エタノレートは、注射用の水に溶解され、溶液は、それ
に製薬上許容できる塩基例えば水酸化ナトリウム又はク
エン酸ナトリウムを加えることにより約４−約５の範囲
のｐＨに調節され、任意に溶液は、又他の助剤例えばか
さだか剤例えばラクトース又はテキストランを含むこと
ができる。１ｍＬの溶液をガラスバイアルに入れ、凍結
乾燥する。凍結乾燥物は、患者に投与前に生理学的に許
容できる希釈剤により再溶解される。
ートジエタノレートは、製薬製品に直接使用できる。例
えば、それは、不活性の製薬上許容できる助剤例えばラ
クトース、マニトール、テキストラン又は或る他の好適
なかさだか剤、ｐＨ調節用のクエン酸ナトリウムと混合
することにより処方できる。固体混合物は、次にバイア
ルに充填するのに使用され、そして通常使用される生理
学的に許容できる希釈剤例えばデキストロース溶液又は
通常の塩水により希釈することによって、投与前注射で
きる溶液にされる。固体混合物は、又エトポシド４’−
ホスフェートの経口投与に好適なゼラチンカプセルに充
填するのに使用できる。一方、結晶性エトポシド４’−
ホスフェートジエタノレートは、エトポシド４’−ホス
フェートの凍結乾燥した製品を製造するのに使用でき
る。そのため、結晶性エトポシド４’−ホスフェートジ
エタノレートは、注射用の水に溶解され、溶液は、それ
に製薬上許容できる塩基例えば水酸化ナトリウム又はク
エン酸ナトリウムを加えることにより約４−約５の範囲
のｐＨに調節され、任意に溶液は、又他の助剤例えばか
さだか剤例えばラクトース又はテキストランを含むこと
ができる。１ｍＬの溶液をガラスバイアルに入れ、凍結
乾燥する。凍結乾燥物は、患者に投与前に生理学的に許
容できる希釈剤により再溶解される。
【００２６】結晶性エトポシド４’−ホスフェートジエ
タノレートは、製薬製品であれ又はかさだかの薬剤の形
であれ、低い相対湿度、好ましくは約３３％より低い相
対湿度の環境で、最も好ましくは水分に対する望ましく
ない暴露を避けるために、吸湿剤の存在下或は気密容器
中に保持されなければならないことに注意しなければな
らない。
タノレートは、製薬製品であれ又はかさだかの薬剤の形
であれ、低い相対湿度、好ましくは約３３％より低い相
対湿度の環境で、最も好ましくは水分に対する望ましく
ない暴露を避けるために、吸湿剤の存在下或は気密容器
中に保持されなければならないことに注意しなければな
らない。
【００２７】前記の記述及び制限されない実施例は、当
業者をして、本発明をその充分な程度に使用及び作成せ
しめることができる。本発明の範囲内の全ての変化及び
修正は、不当な実験なしに、当業者により容易に達成で
きる。
業者をして、本発明をその充分な程度に使用及び作成せ
しめることができる。本発明の範囲内の全ての変化及び
修正は、不当な実験なしに、当業者により容易に達成で
きる。
【図１】エトポシド４’−ホスフェートジエタノレート
のＸ線粉末回折パターンを示す。
のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】エトポシド４’，ホスフェートジエタノレート
のプロトンＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ、２００ＭＨｚ）
を示す。
のプロトンＮＭＲスペクトル（Ｄ２Ｏ、２００ＭＨｚ）
を示す。
Claims (4)
- 【請求項１】 式 【化１】 を有する結晶性エトポシド−４’−ホスフェートジエタ
ノレート。 - 【請求項２】 エタノール含有溶媒系中でエトポシド
４’−ホスフェートの飽和溶液を形成することを含む結
晶性エトポシド４’−ホスフェートジエタノレートを製
造する方法。 - 【請求項３】 該溶媒系が水及びエタノールを含む請求
項２の方法。 - 【請求項４】 該溶媒系がメタノール及びエタノールを
含む請求項２の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US773,056 | 1991-10-08 | ||
| US07/773,056 US5648474A (en) | 1991-10-08 | 1991-10-08 | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194575A true JPH05194575A (ja) | 1993-08-03 |
| JP3205816B2 JP3205816B2 (ja) | 2001-09-04 |
Family
ID=25097069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30024092A Expired - Lifetime JP3205816B2 (ja) | 1991-10-08 | 1992-09-22 | 結晶性エトポシド４’−ホスフェートジエタノレート |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5648474A (ja) |
| EP (1) | EP0537555B1 (ja) |
| JP (1) | JP3205816B2 (ja) |
| KR (1) | KR100243981B1 (ja) |
| CN (1) | CN1030610C (ja) |
| AT (1) | ATE156832T1 (ja) |
| AU (1) | AU650572B2 (ja) |
| CA (1) | CA2079581C (ja) |
| CZ (1) | CZ283735B6 (ja) |
| DE (1) | DE69221573T2 (ja) |
| DK (1) | DK0537555T3 (ja) |
| EG (1) | EG20187A (ja) |
| ES (1) | ES2109970T3 (ja) |
| FI (1) | FI105034B (ja) |
| GR (1) | GR3025176T3 (ja) |
| HU (2) | HU213606B (ja) |
| IL (1) | IL103262A (ja) |
| MX (1) | MX9205777A (ja) |
| MY (1) | MY108969A (ja) |
| NO (1) | NO178342C (ja) |
| NZ (1) | NZ244521A (ja) |
| PH (1) | PH31666A (ja) |
| PL (1) | PL168332B1 (ja) |
| RU (1) | RU2042686C1 (ja) |
| SK (1) | SK298692A3 (ja) |
| TW (1) | TW239863B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4914222A (en) * | 1983-08-29 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters and process |
| US4670578A (en) * | 1983-08-29 | 1987-06-02 | Merck & Co., Inc. | Process for crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters |
| US4713246A (en) * | 1984-03-19 | 1987-12-15 | Bristol-Myers Company | Etoposide oral dosage form |
| US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
| US4927638A (en) * | 1986-10-08 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Etoposide solutions |
| US4904768A (en) * | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
| DE68912721T2 (de) * | 1988-11-16 | 1994-05-11 | Nippon Kayaku Kk | Kristallines Hydrochlorid von einer Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung und Verfahren zur Herstellung davon. |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
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-
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- 1992-09-11 MY MYPI92001632A patent/MY108969A/en unknown
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- 1992-09-23 AU AU25301/92A patent/AU650572B2/en not_active Expired
- 1992-09-23 IL IL103262A patent/IL103262A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-26 EG EG56692A patent/EG20187A/xx active
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- 1992-09-28 NO NO923754A patent/NO178342C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 FI FI924359A patent/FI105034B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 PL PL92296078A patent/PL168332B1/pl unknown
- 1992-09-30 CZ CS922986A patent/CZ283735B6/cs not_active IP Right Cessation
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- 1992-09-30 DE DE69221573T patent/DE69221573T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 EP EP92116749A patent/EP0537555B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1992-09-30 ES ES92116749T patent/ES2109970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 DK DK92116749.0T patent/DK0537555T3/da active
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- 1992-09-30 AT AT92116749T patent/ATE156832T1/de active
- 1992-10-01 KR KR1019920018032A patent/KR100243981B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 MX MX9205777A patent/MX9205777A/es unknown
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00385P patent/HU211672A9/hu unknown
-
1997
- 1997-10-29 GR GR970402811T patent/GR3025176T3/el unknown
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