CZ283735B6 - Krystalický diethanolát etoposid-4` -fosforečné kyseliny - Google Patents
Krystalický diethanolát etoposid-4` -fosforečné kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283735B6 CZ283735B6 CS922986A CS298692A CZ283735B6 CZ 283735 B6 CZ283735 B6 CZ 283735B6 CS 922986 A CS922986 A CS 922986A CS 298692 A CS298692 A CS 298692A CZ 283735 B6 CZ283735 B6 CZ 283735B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- etoposide
- phosphoric acid
- crystalline
- diethanolate
- solution
- Prior art date
Links
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 57
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 36
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FOVRGQUEGRCWPD-BRLGUANISA-N (5s,5ar,8ar,9r)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 FOVRGQUEGRCWPD-BRLGUANISA-N 0.000 description 1
- QDXQAOGNBCOEQX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexa-1,4-diene Chemical compound CC1=CCC=CC1 QDXQAOGNBCOEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005308 flint glass Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Krystalický solvát etoposid-4` -fosforečné kyseliny se dvěma molekulami ethanolu a způsob jeho přípravy.ŕ
Description
Krystalický diethanolát kyseliny etoposid-4’-fosforečné a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Tento vynález se týká solvátu kyseliny etoposid-4'-fosforečné se dvěma molekulami ethanolu; látka je neobyčejně stálá a je vhodná pro přípravu antikancerogenních přípravků rovněž s velkou stálostí.
Dosavadní stav techniky
Etoposid je antikancerogenní látkou, běžně schválenou ve Spojených státech pro léčbu malobuněčné rakoviny plic a testikulámích tumorů. Protože se však etoposid rozpouští skutečně jen nepatrně ve vodě, je třeba použít pro přípravu jeho roztoků organické rozpouštědlo nebo směs takových rozpouštědel. Takže etoposid jako látka pro parenterální podávání, jak je běžně na trhuje rozpuštěn v soustavě většího počtu rozpouštědel.
Kyselina etoposid—4’-fosforečná (I) i její odpovídající disodná sůl (II) jsou popisovány v amer. pat. spise 4 904 768 jako léčivé formy etoposidu, když bylo zjištěno, že jsou právě tak účinnými látkami Jako etoposid, při testech in vivo jako antitumorově účinné látky.
(I, R = H;
II, R = Na)
Zatím co se etoposid rozpouští ve vodě v množství asi 0,1 mg/ml, vyznačuje se jak kyselina etoposid-4'-fosforečná, tak i její odpovídající sodná sůl rozpustností ve vodě 100 mg/ml, což umožňuje i dovoluje přípravu farmaceutických přípravků s obsahem malého množství organického rozpouštědla či bez něho vůbec. Dříve popsané formy kyseliny etoposid-4'fosforečné a odpovídající disodné soli jsou lehounké amorfní materiály, se kterými se nesnadno pracuje, a přitom mají tendenci rozkládat se při skladování. Takže je jedním předmětem tohoto vynálezu připravit takovou formu kyseliny etoposid-4'-fosforečné, jež by se mohla výhodněji používat ve srovnání s předchozími farmaceutickými postupy. Tento vynález se týká nového krystalického ethanolového solvátu kyseliny etoposid-4'-fosforečné, se kterým se snáze pracuje a který se vyznačuje neočekávanou stálostí ve srovnání s dosud známými formami kyseliny etopos id^V-fosforečné.
- 1 CZ 283735 B6
Podstata vynálezu
Popisován je stálý, krystalický diethanolový solvát kyseliny etoposid—4'-fosforečné vzorce ΓΠ, označovaný nadále jako etoposid-4'-fosfát-diethanolát.
OPO3H2 (ΠΙ)
Podle dalšího předmětu tohoto vynálezu se popisuje způsob přípravy krystalického diethanolátu kyseliny etoposid-4'-fosforečné, který se zakládá na tvorbě nasyceného roztoku kyseliny etoposid-4'-fosforečné v rozpouštědlovém systému, obsahujícím ethanol, případně ještě vodu nebo methanol.
Krátký popis vyobrazení
Na obr. 1 je X-paprsková difrakce diethanolátu etoposid-4'-fosforečné kyseliny v prášku.
Na obr. 2 je protonové NMR-spektrum (D2O, 200 MHz) diethanolátu kyseliny etoposid-4’fosforečné.
Podrobný popis vynálezu
I. Příprava kyseliny etoposid-4'-fosforečné
Krystalický diethanolát kyseliny etoposid-4-fosforečné se může připravit tvorbou nasyceného roztoku kyseliny etoposid-4'-fosforečné v ethanolu, obsahujícím další rozpouštědlovou soustavu, jako je voda a ethanol v poměru 0,02 až 0,04 ku 1, nebo methanol a ethanol v poměru 1:1, tím vzniknou krystaly a ty se odsají. Výchozí látku, tady kyselinu etoposid-4'-fosforečnou, lze připravit postupem, jak je popsán v US pat. spise 4 904 768, přičemž řečený spis popisuje způsob reakce etoposidu s difenylchlorofosfátem s tím, že se takto připravený produkt katalyticky hydrogenuje. Produktem je pak amorfní látka a tu lze převést na krystalický diethanolát kyseliny etoposid-4'-fosforečné postupem podle tohoto vynálezu.
Nasycený ethanolický roztok kyseliny etoposid-4'-fosforečné se dá připravit kombinováním uvedené kyseliny, ethanolu a pomocného rozpouštědla, jímž může být voda nebo methanol. Je-li
-2CZ 283735 B6 to nutné, může se směs zahřát až do dosažení úplného rozpuštění. Potom se tvoří krystaly diethanolátu kyseliny etoposid-4'-fosforečné, ponechá-li se roztok stát za vhodné teploty, jež není nijak vymezována a může kolísat od asi 0 °C do 65 °C, ale obvykle dochází ke krystalizaci za teploty místnosti, tedy od asi 15 °C do asi 25 °C. Krystalizace očekávaného produktu probíhá obvykle pomalu a roztok je typicky nutno míchat asi 18 až 72 hodin, než se mohou krystaly odsávat. Roztok je možno očkovat malým množstvím dříve připraveného diethanolátu kyseliny etoposid-4'-fosforečné. Krystaly se potom oddělí obvyklým postupem, jako je filtrace, krystalický podíl na filtru se promyje absolutním ethanolem a vysušením se získá diethanolát kyseliny etoposid—4'-fosforečné jako bezbarvá pevná látka. Ta se suší s výhodou ve vakuu za teploty v rozmezí 20 až 25 °C.
Při typickém postupu se etoposid-4'-fosforečná kyselina smísí s absolutním ethanolem, s výhodou v množství 1 g uvedené kyseliny na asi 15 ml ethanolu, a směs se vyhřeje do varu pod zpětným chladičem. Ke směsi se potom přidá dostatečné množství vody k docílení úplného rozpuštění, obvykle 0,3 ml až 0,6 ml vody na 1 g kyseliny etoposid—4-fosforečné.
Roztok se za horka filtruje, je-li třeba odstranit nerozpuštěné nečistoty, filtrát se za míchání ochladí na teplotu místnosti (15-25 °C) a udržuje se na teplotě, jež je vhodná pro tvorbu krystalů, až jich vznikne dostatečné množství. Ačkoliv ke krystalizaci může dojít i za teploty 55-65 °C, udržuje se roztok s výhodou za teploty místnosti. Míchá se 18 až 72 hodin, vyloučené krystaly se odsají, promyjí absolutním ethanolem a sušením se takto získá bezbarvá krystalická látka. Výše popsaný postup je přesněji popsán v následujícím příkladu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava diethanolátu kyseliny etoposid—Γ-fosforečné z kyseliny etoposid—4'-fosforečné
Do 270 ml absolutního ethanolu se vnese 18,0 g amorfní kyseliny etoposid-4'-fosforečné, směs se zahřeje do teploty varu pod zpětným chladičem a přidává se iontově čistá voda, až dojde k úplnému rozpuštění, k tomu je třeba asi 5 až 10 ml vody. Roztok se potom za horka filtruje, ochladí se na 20 °C, míchá 18 hodin a vzniklý produkt se odfiltruje. Po promytí dvěma podíly absolutního ethanolu (vždy 20 ml) se pevná látka suší 18 hodin ve vakuu při 20 °C. Ve výtěžku 15,4 g (90 %) se takto připraví ve formě pevné, bezbarvé látky diethanolát kyseliny etoposid-4fosforečné.
Při obměně postupu se může krystalický diethanolát kyseliny etoposid-4'-fosforečné připravit navázáním konečného stupně krystalizace na způsob, popsaný pro krysalizaci kyseliny etoposid4'-fosforečné, jak je popsán v US pat. spise 4 904 768. Obecný postup přípravy krystalického diethanolátu kyseliny etoposid-4'-fosforečné je zde popsán ještě dále. Kyselina etoposid—Γfosforečná se připraví modifikovaným postupem, jak byl popsán v US pat. spise 4 904 768.
Příklad 2
Příprava diethanolátu kyseliny etoposid-4'-fosforečné z etoposidu jako výchozí látky
A. Příprava dibenzylesteru kyseliny etoposid—V-fosforečné
K míchanému roztoku 446,5 g (1,70 mol, 2 ekv.) dibenzylfosfítu v 3,5 1 dichlormethanu se za teploty 20 °C přidá najednou 117,5 g (1,70 mol, 2 ekv.) N-chlorimidu kyseliny jantarové reakční
-3 CZ 283735 B6 směs se míchá 3 hodiny za teploty 30 °C a po ochlazení na 0 °C se udržuje za této teploty 12 až 72 hodin, potom se filtruje. Část roztoku takto připraveného dibenzylchlorofosfátu (62,5 %,
I, 25 ekv.) se přidává během hodiny až 90 minut do roztoku 500 g (0,85 mol) etoposidu, 10,5 g (0,086 mol, 0,1 ekv.) 4-dimethylaminopyridinu a 311,5 1 (1,79 mol) N,N-diisopropylethylaminu v 5 1 suchého acetonitrilu, a to za míchání a chlazení na -15 až -20 °C pod inertním plynem. Za výše uvedené nízké teploty se reakční směs míchá 20 minut a přidávají se malé podíly (0,1 až 0,25 ekv.) roztoku dibenzylchlorofosfátu až se spotřebuje dle vyhodnocení chromatografií na tenké vrstvě nejméně 98 % etoposidu. Potom se k reakční směsi přidá 5 1 0,5 M roztoku kaliumdihydrogenfosfátu, teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 20 °C, organická fáze se oddělí, promyje se dvakrát 10%ním roztokem chloridu sodného (celkem 2000 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu. Zbylý pevný podíl se chromatografuje na silikagelu za použití soustavy 20 % ethylesteru kyseliny octové v methylenchloridu, potom 40 % uvedeného esteru v methylenchloridu a posléze čistého ethylesteru kyseliny octové. Frakce, obsahující očekávaný produkt, se spojí. Vše se zahustí ve vakuu na objem 2000 ml a roztok se pomalu vlije do 5 1 heptanu. Reakční směs se dále míchá hodinu až 3 hodiny za teploty 20 °C, pevný podíl se odfiltruje a sušením ve vakuu 18 hodin za teploty 40 °C se získá sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise. Výtěžek 505 g, tj. 70 %.
B. Příprava krystalického diethanolátu kyseliny etoposid-4'-fosforečné
Roztok 500 g (0,59 mol) dibenzylesteru kyseliny etoposid-4'-fosforečné v 2000 ml methanolu se přidá k suspenzi 50 g 10%ního palladia na uhlí v litru methanolu a suspenze se vyhřeje na 37 °C. Dále se přidává pomalu do připravené suspenze roztok 555 g (660 ml, 5,89 mol, 10 ekv.) 1methyl-l,4-cyklohexadienu v litru methanolu a získaná suspenze se míchá za teploty 40 až 45 °C tak dlouho, až podle vyhodnocení chromatografií na tenké vrstvě je reakce skončena. Reakční směs se dále filtruje, zahuštěním filtrátu nebo přidáním methanolu se objem upraví na 1000 ml a získaný roztok se vlije do 4000 ml absolutního ethanolu. Po očkování referenčním standardem kyseliny etoposid-4’-fosforečné se objem zahustí asi na 2,5 1, k suspenzi krystalů se přidá další podíl 3,5 1 absolutního ethanolu a následuje míchání reakční směsi 18-72 hodin za teploty 20 °C. Pevný podíl se potom odsaje, promyje dvěma dávkami po 250 ml absolutního ethanolu a sušením ve vakuu 18 hodin za teploty 20 °C se získá 300 až 350 g produktu (výtěžek asi 80-90 %).
II. Fyzikálně-chemické vlastnosti krystalického diethanolátu kyseliny etoposid-4'-fosforečné
T.t. 141-150 °C (ztráta rozpouštědla), vlastní t.t. 160-172 °C.
Zbylý ethanol (11,8 % (dle NMR), 13,2 % (gravimetrickou analýzou).
pro C29H33OI6.9,2C2H5OH vypočteno 12,1 %.
Vlhkost (dle K. Fischera): 0,22 %
NMR: viz v obr. 2.
Difrakce X-paprsky v prášku, jak je na obr. 1, je z práškového difrakčního systému Philips model APD 3720, vybaveného vertikálním goniometrem v geometrii 0/20. Generátor X-paprsků (Philips model XRG 3100) operuje při 45 kV a 40 mA za využití K α-linie mědi při 1,544056 A jako radiačního zdroje. Každý vzorek byl sledován mezi 2 a 32 stupňů 20 za využití stupňové velikosti 0,04 deg 20 a rychlosti sledování 0,04 stupňů 20/sek. Philips APD ve verzi 4,00 byl použit pro shromáždění a analýzu všech údajů.
-4CZ 283735 B6
III. Studium stability
a) Krystalický diethanolát kyseliny etoposid-4'-fosforečné se připraví postupem, jak byl zde popsán výše.
b) Krystalická kyselina etoposid-4'-fosforečná (bez rozpouštědel) se připraví dále popisovaným postupem.
Směs 300 mg kyseliny etoposid-4'-fosforečné a 175 ml ethanolu se vyhřeje za míchání na 70 °C a získá se tím čirý roztok, který se filtruje, filtrát se znovu vyhřeje na 70 °C a oddestilováním ethanolu se objem sníží na 34 ml. Část, asi 17 ml tohoto roztoku, se odděleně v kádince očkuje malým množstvím jehličkových krystalů kyseliny etoposid-4'-fosforečné, jak zde již byly dříve získány, a roztok se umístí na 4 dny do mrazáku za chlazení na -12 °C. Vyloučené jehličkovité krystaly se odsají ve formě velmi lehkého, bílého materiálu. Podle NMR analýzy tohoto podílu odpovídá hmotnostně obsah ethanolu asi 1,6 %.
c) Amorfní disodná sůl kyseliny etoposid-4'-fosforečné (připravené dle US pat. spisu 4 904 768).
d) Amorfní kyselina etoposid-4'-fosforečná byla získána rozpuštěním 125 mg krystalického diethanolátu kyseliny etoposid-4’-fosforečné v 50 ml methanolu, zahuštěním roztoku na rotační odparce a sušením zbytku při 25 °C hodinu ve vakuu.
B. Postup
Přesně odvážené vzorky testovaných materiálů se umístí v ampulkách z flintového skla typ I a uzavřou se zátkou, krytou teflonem a čepičkou z hliníku. Uchovávají se za teploty 50 °C. Účinnost těchto vzorků se vyhodnotí vysokotlakovou kapalinovou chromatografíí za 2, 4 a 8 týdnů. Vzorky, uchovávané při 4 °C za vyloučení přístupu vlhkosti, se používají jako kontrolní za předpokladu 100%ní účinnosti.
C. Podmínky testů vysokotlakovou kapalinovou chromatografíí
Kolona
Průtoková rychlost Mobilní fáze A
Mobilní fáze B Gradient
Vlnová délka koncentrace vzorku ředidlo vzorku injikovaný objem retenční doby
Jones Apex oktadecyl, 5μ, 150 x, 4,6 mm ml/min
0,02 M amoniumfosfát (monobázický) ve vodě o pH 4,5 a acetonitril (85:15) acetonitril
0,3 minuty isokrat, při 0 % B; 3-18 min - lineární gradient 0 až 30% B, 18-23 min: isokrat při 30% B, 23-25 min lin, grád. 30 až 0 % B, 25-30 min reekvil, při 100 % A (tj. 0 % B) 235 nm
0,1 mg/ml mobilní fáze A mikrolitrů etoposid-4'-fosforečná kyselina: 5,4 min lignan P 11,5 min etoposid: 17,5 min.
Píková plocha pro etoposid—4'-fosforečnou kyselinu byla korelována lineárně s koncentrací v rozmezí 0,05-0,20 mg/ml (korelační koeficient: 0,9999).
-5CZ 283735 B6
D. Výsledky
Výsledky výše zmíněných testů stálosti jsou uvedeny v následující tabulce, znamená etoposid-4'-fosforečnou kyselinu.
kde zkratka EP
Testovaný materiál % zbylé EP za týdny
4 8
Krystalická EP.2EtOH
| test 1 | 100 | 98,4 | 97,5 |
| 2 | 100 | 100 | 99,3 |
| Krystalická EP | 93,3 | 87,9 | 85,1 |
| Amorfní EP | 65,8 | 54,1 | 46,7 |
| Amorfní EP 2 Na | 85,5 | 69,3 | 61,6 |
Výsledky testování stability při 50 °C ukazují, že krystalický diethanolát etoposid-4'-fosforečné kyseliny je postižen skutečně velmi malou ztrátou účinnosti po době 8 týdnů, což zcela jasně dokazuje vyšší stabilitu této látky ve srovnání se všemi dalšími formami etoposid-4'-fosforečné kyseliny.
Krystalický diethanolát etoposid—4'-fosforečné kyseliny podle tohoto vynálezu se může použít přímo ve farmaceutických přípravcích. Např. se může upravovat smícháním s inertním a farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je laktóza, mannitol, dextran, nebo jakýmkoli dalším činidlem. Pro úpravu pH možno přidat sodnou sůl kyseliny citrónové. Pevnou směsí se pak mohou plnit ampulky, nebo se mohou připravit injikovatelné roztoky předem, to pro podávání zředěním za použití obvyklého fyziologicky přijatelného ředidla, jako je roztok glukózy nebo chloridu sodného. Pevných směsí je možno též použít k plnění želatinových kapslí, vhodných pro orální podávání etoposid-4'-fosforečné kyseliny.
Jinak se dá krystalický diethanolát etoposid-4'-fosforečné kyseliny použít pro přípravu lyofilizovaných přípravků etoposid-4'-fosforečné kyseliny. V tom případě se krystalický diethanolát etoposid-4'-fosforečné kyseliny rozpustí ve vodě pro injekční účely a roztok se upraví na hodnotu pH v rozmezí 4 až asi 5 přidáním farmaceuticky vhodné báze k takovému účelu, jako je třeba hydroxid sodný nebo sodná sůl kyseliny citrónové. Případně může roztok také obsahovat další farmaceutická excipiens, jako jsou ředidla, jako je laktóza nebo dextran, 1 ml takového roztoku se ve skleněné ampulce lyofilizuje, přičemž lze rekonstituovat roztok přidáním fyziologicky vhodného ředidla předtím, než se podává pacientovi.
Je třeba poznamenat, že se má udržovat krystalický diethenolát etoposid-4'-fosforečné kyseliny, ať již ve formě farmaceutického přípravku nebo jako takový, v prostředí s poměrně nízkou relativní vlhkostí, s výhodou nižší než je 33% a nejvýhodněji přítomnosti sušidel nebo ve vzduchotěsných zásobnících, aby tak nedocházelo ke zbytečným ztrátám působením vlhkosti.
Předcházející popis a příklady, které rozsah vynálezu nijak neomezují, umožňují odborníkovi v oboru využít obsahu tohoto patentu do krajních mezí. Jakákoli změna a modifikace v rámci rozsahu tohoto vynálezu může být snadno uskutečnitelná odborníkovi v oboru, aniž by to vyžadovalo časově ztrátové experimentování.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalický diethanolát kyseliny etoposid-4'-fosforečné vzorce III (ΙΠ)
- 2. Způsob přípravy krystalického diethanolátu kyseliny etoposid-4-fosforečné vzorce ΠΙ podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připraví nasycený roztok kyseliny etoposid-4'-fosforečné v ethanolu, obsahujícím další systém rozpouštědel, tvořený vodou a ethanolem v poměru 0,02 až 0,04:1, nebo methanolem a ethanolem v poměru 1:1 za zahřátí až na 65 °C s tím, že se očekávaný produkt vyloučí za teploty 0 až 65 °C za 18 až 72 hodin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/773,056 US5648474A (en) | 1991-10-08 | 1991-10-08 | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ298692A3 CZ298692A3 (en) | 1993-04-14 |
| CZ283735B6 true CZ283735B6 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=25097069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922986A CZ283735B6 (cs) | 1991-10-08 | 1992-09-30 | Krystalický diethanolát etoposid-4` -fosforečné kyseliny |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5648474A (cs) |
| EP (1) | EP0537555B1 (cs) |
| JP (1) | JP3205816B2 (cs) |
| KR (1) | KR100243981B1 (cs) |
| CN (1) | CN1030610C (cs) |
| AT (1) | ATE156832T1 (cs) |
| AU (1) | AU650572B2 (cs) |
| CA (1) | CA2079581C (cs) |
| CZ (1) | CZ283735B6 (cs) |
| DE (1) | DE69221573T2 (cs) |
| DK (1) | DK0537555T3 (cs) |
| EG (1) | EG20187A (cs) |
| ES (1) | ES2109970T3 (cs) |
| FI (1) | FI105034B (cs) |
| GR (1) | GR3025176T3 (cs) |
| HU (2) | HU213606B (cs) |
| IL (1) | IL103262A (cs) |
| MX (1) | MX9205777A (cs) |
| MY (1) | MY108969A (cs) |
| NO (1) | NO178342C (cs) |
| NZ (1) | NZ244521A (cs) |
| PH (1) | PH31666A (cs) |
| PL (1) | PL168332B1 (cs) |
| RU (1) | RU2042686C1 (cs) |
| SK (1) | SK298692A3 (cs) |
| TW (1) | TW239863B (cs) |
| ZA (1) | ZA926903B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4914222A (en) * | 1983-08-29 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters and process |
| US4670578A (en) * | 1983-08-29 | 1987-06-02 | Merck & Co., Inc. | Process for crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters |
| US4713246A (en) * | 1984-03-19 | 1987-12-15 | Bristol-Myers Company | Etoposide oral dosage form |
| US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
| US4927638A (en) * | 1986-10-08 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Etoposide solutions |
| US4904768A (en) * | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
| DE68912721T2 (de) * | 1988-11-16 | 1994-05-11 | Nippon Kayaku Kk | Kristallines Hydrochlorid von einer Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung und Verfahren zur Herstellung davon. |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
-
1991
- 1991-10-08 US US07/773,056 patent/US5648474A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-07 TW TW081101734A patent/TW239863B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 ZA ZA926903A patent/ZA926903B/xx unknown
- 1992-09-11 MY MYPI92001632A patent/MY108969A/en unknown
- 1992-09-22 JP JP30024092A patent/JP3205816B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-23 AU AU25301/92A patent/AU650572B2/en not_active Expired
- 1992-09-23 IL IL103262A patent/IL103262A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-26 EG EG56692A patent/EG20187A/xx active
- 1992-09-28 NZ NZ244521A patent/NZ244521A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 NO NO923754A patent/NO178342C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 FI FI924359A patent/FI105034B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 PL PL92296078A patent/PL168332B1/pl unknown
- 1992-09-30 CZ CS922986A patent/CZ283735B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 RU SU925052958A patent/RU2042686C1/ru active
- 1992-09-30 PH PH45023A patent/PH31666A/en unknown
- 1992-09-30 DE DE69221573T patent/DE69221573T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 EP EP92116749A patent/EP0537555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 CN CN92111350A patent/CN1030610C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 CA CA002079581A patent/CA2079581C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 SK SK2986-92A patent/SK298692A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 ES ES92116749T patent/ES2109970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 DK DK92116749.0T patent/DK0537555T3/da active
- 1992-09-30 HU HU9203119A patent/HU213606B/hu unknown
- 1992-09-30 AT AT92116749T patent/ATE156832T1/de active
- 1992-10-01 KR KR1019920018032A patent/KR100243981B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 MX MX9205777A patent/MX9205777A/es unknown
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00385P patent/HU211672A9/hu unknown
-
1997
- 1997-10-29 GR GR970402811T patent/GR3025176T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0340677B1 (en) | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same | |
| CZ281318B6 (cs) | Monohydrát mometasonfuroátu, způsob přípravy této látky a přípravy lékových kompozic z ní | |
| EP0317281B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing melphalan or melphalan hydrochloride, as well as melphalan and melphalan hydrochloride and processes for preparing them | |
| NO170284B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive 4'-fo sfatderivater av 4'-demetylepipodofyllotoksinglukosider | |
| KR20170018822A (ko) | 로바플라틴 결정, 제조 방법 및 약제학적 적용 | |
| RU2485121C1 (ru) | Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения | |
| US10004750B2 (en) | Salt of cephalosporin derivative, its crystalline solid and a method of manufacturing thereof | |
| EP0443471B1 (en) | 2'-Deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions | |
| BG61368B2 (bg) | Моно(2-амониев-2-хидроксиметил-1,3-пропандиол)(2r-сis)- (3-метоксиранил)фосфонат,получаване и фармацевтични състави,които го съдържат | |
| CZ283735B6 (cs) | Krystalický diethanolát etoposid-4` -fosforečné kyseliny | |
| EP4524132A1 (en) | 2-methyl-2-thiazoline salt | |
| EP0548834B1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
| CN113929629B (zh) | 一种吉非替尼的酸加成盐 | |
| CA1252103A (en) | Crystalline gluconate salt of 4'-(9-acridinylamino)- methanesulfo-m-anisidide | |
| WO2026086730A1 (zh) | 恩美他唑巴坦的晶型及其制备方法 | |
| JP2026506078A (ja) | ベンゾアザ芳香環誘導体の塩、結晶形及びその医薬的応用 | |
| CN116655700A (zh) | 一种洛铂晶体及其制备方法和应用 | |
| CN107868058B (zh) | 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用 | |
| JP2022074008A (ja) | トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法 | |
| JP2512304B2 (ja) | 新規なグリセリン誘導体及び血圧降下剤 | |
| CA2876454A1 (en) | Bortezomib esters and formulations thereof | |
| JPS6351385A (ja) | 新規なジアミノピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジングリコシドおよびグリコチド | |
| HU196808B (en) | Process for producing crystalline monohydrate of /5r,6s/-2-amino-methyl-6-//1r/-1-hydroxy-ethyl/-2-peneme-3-carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120930 |