JPH05194576A - ３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体の製造法 - Google Patents
３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体の製造法Info
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- JPH05194576A JPH05194576A JP2469292A JP2469292A JPH05194576A JP H05194576 A JPH05194576 A JP H05194576A JP 2469292 A JP2469292 A JP 2469292A JP 2469292 A JP2469292 A JP 2469292A JP H05194576 A JPH05194576 A JP H05194576A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（II）の化合物をアルカリ条件下で還
元することを特徴とする一般式（Ｉ）の３，４′−ジデ
オキシマイカミノシルタイロノライド誘導体の製造法。
［式（Ｉ）又は（II）中、Ａは保護されたカルボニル
基、Ｂは保護されたアルデヒド基、Ｒ1は保護されてい
てもよい水酸基、Ｒ2は水素原子又は低級アルカノイル
基、Ｒ3はスルホン残基、Ｘはハロゲン原子を表す］ 【化１】 【化２】 【効果】 抗菌作用を有する３，４′−ジデオキシマイ
カミノシルタイロノライドを製造するための有用な中間
体を、入手容易なタイロシン誘導体から、工程を短縮し
て収率よく、且つ工業的生産に適した方法で製造でき
る。
元することを特徴とする一般式（Ｉ）の３，４′−ジデ
オキシマイカミノシルタイロノライド誘導体の製造法。
［式（Ｉ）又は（II）中、Ａは保護されたカルボニル
基、Ｂは保護されたアルデヒド基、Ｒ1は保護されてい
てもよい水酸基、Ｒ2は水素原子又は低級アルカノイル
基、Ｒ3はスルホン残基、Ｘはハロゲン原子を表す］ 【化１】 【化２】 【効果】 抗菌作用を有する３，４′−ジデオキシマイ
カミノシルタイロノライドを製造するための有用な中間
体を、入手容易なタイロシン誘導体から、工程を短縮し
て収率よく、且つ工業的生産に適した方法で製造でき
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌作用、特に優れた
感染防御作用を有する３，４′−ジデオキシマイカミノ
シルタイロノライド又はその塩を製造するための有用な
中間体である、３，４′−ジデオキシマイカミノシルタ
イロノライド誘導体の新規合成方法に関するものであ
る。
感染防御作用を有する３，４′−ジデオキシマイカミノ
シルタイロノライド又はその塩を製造するための有用な
中間体である、３，４′−ジデオキシマイカミノシルタ
イロノライド誘導体の新規合成方法に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】３，４′−ジデオキシマイカミノシルタ
イロノライド又はその塩は、グラム陽性及び陰性に属す
る微生物に対して抗菌活性を示し、特に感染防御作用に
優れており、抗菌剤として有用であることが、特開平２
−２７５８９４号公報に記載されている。３，４′−ジ
デオキシマイカミノシルタイロノライド又はその塩は、
タイロシンの酸加水分解物であるマイカミノシルタイロ
ノライドを出発原料として、官能基を適宜保護した後、
その３位及び４′位の水酸基をデオキシ化し、適宜脱保
護することにより製造することができる。
イロノライド又はその塩は、グラム陽性及び陰性に属す
る微生物に対して抗菌活性を示し、特に感染防御作用に
優れており、抗菌剤として有用であることが、特開平２
−２７５８９４号公報に記載されている。３，４′−ジ
デオキシマイカミノシルタイロノライド又はその塩は、
タイロシンの酸加水分解物であるマイカミノシルタイロ
ノライドを出発原料として、官能基を適宜保護した後、
その３位及び４′位の水酸基をデオキシ化し、適宜脱保
護することにより製造することができる。
【０００３】従来の製造法を適用すると、３位と４′位
の水酸基のデオキシ化はそれぞれ別工程で行う必要があ
った。まず、３位と４′位の水酸基をスルホニル化した
後、４′位については、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
３４、１３７４〜１３７６頁又は特開平２−１９１２９
５号公報に記載の方法により、ハロゲン化し、更に水素
化トリブチル錫を用いて還元することによりデオキシ化
する方法が知られている。上記特開平２−２７５８９４
号公報においても、同様の方法で、４′位の水酸基はデ
オキシ化されている。次いで、３位については、アルカ
リ条件下でスルホン酸を脱離させて二重結合を形成させ
た後、二重結合を接触還元することによりデオキシ化を
行う方法が考えられる。従って、従来法を適用した方法
によれば、３位及び４′位のデオキシ化は、両水酸基を
スルホニル化し、４′位をハロゲン化した後、３工程
（４′位の水素化トリブチル錫による還元、３位の二重
結合形成及び還元）を必要とし、その収率はせいぜい６
５〜７０％であった。更に、４′位のデオキシ化で用い
る水素化トリブチル錫は、精製や臭いに難点があり、工
業的に実施する場合に問題があった。
の水酸基のデオキシ化はそれぞれ別工程で行う必要があ
った。まず、３位と４′位の水酸基をスルホニル化した
後、４′位については、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
３４、１３７４〜１３７６頁又は特開平２−１９１２９
５号公報に記載の方法により、ハロゲン化し、更に水素
化トリブチル錫を用いて還元することによりデオキシ化
する方法が知られている。上記特開平２−２７５８９４
号公報においても、同様の方法で、４′位の水酸基はデ
オキシ化されている。次いで、３位については、アルカ
リ条件下でスルホン酸を脱離させて二重結合を形成させ
た後、二重結合を接触還元することによりデオキシ化を
行う方法が考えられる。従って、従来法を適用した方法
によれば、３位及び４′位のデオキシ化は、両水酸基を
スルホニル化し、４′位をハロゲン化した後、３工程
（４′位の水素化トリブチル錫による還元、３位の二重
結合形成及び還元）を必要とし、その収率はせいぜい６
５〜７０％であった。更に、４′位のデオキシ化で用い
る水素化トリブチル錫は、精製や臭いに難点があり、工
業的に実施する場合に問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来技術
が、３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライ
ド又はその塩を製造するに際し有する上記課題を有効に
解決することを目的とするものであり、請求項１記載の
発明は、３位にスルホニル基で保護された水酸基を有
し、及び４′位にハロゲン原子を有するマイカミノシル
タイロノライド誘導体を、１工程で、即ち３位及び４′
位を同時に、収率よく、効率的に水素置換することがで
きる、３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノラ
イド誘導体の製造法を提供することを目的とする。しか
も、水素化トリブチル錫を用いない、工業的実施に有効
な４′位のデオキシ化法を提供することを更なる目的と
する。
が、３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライ
ド又はその塩を製造するに際し有する上記課題を有効に
解決することを目的とするものであり、請求項１記載の
発明は、３位にスルホニル基で保護された水酸基を有
し、及び４′位にハロゲン原子を有するマイカミノシル
タイロノライド誘導体を、１工程で、即ち３位及び４′
位を同時に、収率よく、効率的に水素置換することがで
きる、３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノラ
イド誘導体の製造法を提供することを目的とする。しか
も、水素化トリブチル錫を用いない、工業的実施に有効
な４′位のデオキシ化法を提供することを更なる目的と
する。
【０００５】請求項２記載の発明は、請求項１記載の方
法を用いた、マイカミノシルタイロノライド誘導体から
の、効率的で収率よく、且つ工業的に応用可能な、３位
及び４′位の同時デオキシ化法を提供することを目的と
する。
法を用いた、マイカミノシルタイロノライド誘導体から
の、効率的で収率よく、且つ工業的に応用可能な、３位
及び４′位の同時デオキシ化法を提供することを目的と
する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記した目的
を達成するためのものであり、請求項１記載の通り、下
記一般式（II）
を達成するためのものであり、請求項１記載の通り、下
記一般式（II）
【０００７】
【化５】
【０００８】［式（II）中、Ａは保護されたカルボニル
基を表し、Ｂは保護されたアルデヒド基を表し、Ｒ1は
保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ2は水素原子又
は低級アルカノイル基を表し、Ｒ3はスルホン酸残基を
表し、Ｘはハロゲン原子を表す。］で示される化合物を
アルカリ条件下で還元することを特徴とする下記一般式
（Ｉ）
基を表し、Ｂは保護されたアルデヒド基を表し、Ｒ1は
保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ2は水素原子又
は低級アルカノイル基を表し、Ｒ3はスルホン酸残基を
表し、Ｘはハロゲン原子を表す。］で示される化合物を
アルカリ条件下で還元することを特徴とする下記一般式
（Ｉ）
【０００９】
【化６】
【００１０】［式（Ｉ）中、Ａ、Ｂ及びＲ1はそれぞれ
上記と同様の意味を有する。］で示される３，４′−ジ
デオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体の製造法
に関する。
上記と同様の意味を有する。］で示される３，４′−ジ
デオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体の製造法
に関する。
【００１１】更に、本発明は、請求項２記載の通り、下
記一般式（IV）
記一般式（IV）
【００１２】
【化７】
【００１３】［式（IV）中、Ａ、Ｂ、Ｒ1及びＲ2は上記
のＡ、Ｂ、Ｒ1及びＲ2とそれぞれ同様の意味を有す
る。］で示されるマイカミノシルタイロノライド誘導体
をスルホニル化剤と反応させて、下記一般式（III)
のＡ、Ｂ、Ｒ1及びＲ2とそれぞれ同様の意味を有す
る。］で示されるマイカミノシルタイロノライド誘導体
をスルホニル化剤と反応させて、下記一般式（III)
【００１４】
【化８】
【００１５】［式（III)中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3
は上記のＡ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3とそれぞれ同様の意
味を有する。］で示される化合物を製造し、次いで、該
式（III)で示される化合物をハロゲン化剤と反応させて
請求項１記載の一般式（II）で示される化合物を得、更
に、該式（II）で示される化合物をアルカリ条件下で還
元することを特徴とする、上記一般式（Ｉ）で示される
３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド誘
導体の製造法に関する。
は上記のＡ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3とそれぞれ同様の意
味を有する。］で示される化合物を製造し、次いで、該
式（III)で示される化合物をハロゲン化剤と反応させて
請求項１記載の一般式（II）で示される化合物を得、更
に、該式（II）で示される化合物をアルカリ条件下で還
元することを特徴とする、上記一般式（Ｉ）で示される
３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド誘
導体の製造法に関する。
【００１６】本発明の式（Ｉ）〜（IV）で示される化合
物において、Ａ又はＢが表すカルボニル基又はアルデヒ
ド基の保護基としては、アセタール（又はチオアセター
ル）、ケタール（又はチオケタール）等で保護されたも
ので、例えば、ジメチルアセタール（ジメチルケター
ル）、ジエチルアセタール（ジエチルケタール）、ジエ
チルチオアセタール（ジエチルチオケタール）、エチレ
ンアセタール（エチレンチオケタール）、プロピレンア
セタール（プロピレンケタール）等が挙げられる。
物において、Ａ又はＢが表すカルボニル基又はアルデヒ
ド基の保護基としては、アセタール（又はチオアセター
ル）、ケタール（又はチオケタール）等で保護されたも
ので、例えば、ジメチルアセタール（ジメチルケター
ル）、ジエチルアセタール（ジエチルケタール）、ジエ
チルチオアセタール（ジエチルチオケタール）、エチレ
ンアセタール（エチレンチオケタール）、プロピレンア
セタール（プロピレンケタール）等が挙げられる。
【００１７】Ｒ1は保護されていてもよい水酸基を表
し、水酸基の保護基としては、例えばマイシノシル基、
アルキルシリル基（ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチ
ルセキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリ（ｔ−ブチル）シリル等）、トリチル基、テト
ラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、アリル
（allyl)基、アセチル基等の低級アルカノイル基、ベン
ゾイル基、ベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオ
キシカルボニル基等が挙げられる。Ｒ2は水素原子又は
低級アルカノイル基を表し、低級アルカノイル基として
は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルカノイル基が
挙げられ、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イ
ソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等が挙げ
られる。Ｒ3はスルホン酸残基を示し、例えば、メシル
基、エタンスルホニル基，プロピルスルホニル基，イソ
プロピルスルホニル基、トシル基、ベンジルスルホニル
基等が挙げられる。Ｘはハロゲン原子（例えば、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等）を表す。
し、水酸基の保護基としては、例えばマイシノシル基、
アルキルシリル基（ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチ
ルセキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリ（ｔ−ブチル）シリル等）、トリチル基、テト
ラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、アリル
（allyl)基、アセチル基等の低級アルカノイル基、ベン
ゾイル基、ベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオ
キシカルボニル基等が挙げられる。Ｒ2は水素原子又は
低級アルカノイル基を表し、低級アルカノイル基として
は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルカノイル基が
挙げられ、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イ
ソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等が挙げ
られる。Ｒ3はスルホン酸残基を示し、例えば、メシル
基、エタンスルホニル基，プロピルスルホニル基，イソ
プロピルスルホニル基、トシル基、ベンジルスルホニル
基等が挙げられる。Ｘはハロゲン原子（例えば、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等）を表す。
【００１８】本発明の方法を用いれば、現在市販されて
いて入手容易なタイロシンを出発原料として、抗菌剤と
して有用な３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロ
ノライドを、従来の方法に比べて工程を短縮して、効率
的に且つ収率よく製造することができる。即ち、タイロ
シンを酸加水分解して得たマイカミノシルタイロノライ
ドの水酸基、アルデヒド基及びカルボニル基を本分野で
通常用いる方法により、上記の如く保護基で適宜保護す
ることにより、前記式（IV）で示されるマイカミノシル
タイロノライド誘導体を得ることができる。
いて入手容易なタイロシンを出発原料として、抗菌剤と
して有用な３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロ
ノライドを、従来の方法に比べて工程を短縮して、効率
的に且つ収率よく製造することができる。即ち、タイロ
シンを酸加水分解して得たマイカミノシルタイロノライ
ドの水酸基、アルデヒド基及びカルボニル基を本分野で
通常用いる方法により、上記の如く保護基で適宜保護す
ることにより、前記式（IV）で示されるマイカミノシル
タイロノライド誘導体を得ることができる。
【００１９】該式（IV）で示されるマイカミノシルタイ
ロノライド誘導体をスルホニル化剤、例えばベンジルス
ルホン酸又はその反応性誘導体と反応させることによ
り、３位及び４′位の水酸基をスルホニル化させて、前
記式（III)の化合物を得ることができる。ここで、ベン
ジルスルホン酸はベンゼン環に１〜３個のメチル基、エ
チル基等の置換基を有することができる。また、ベンジ
ルスルホン酸の反応性誘導体としては、クロライド、ブ
ロマイド等のハライドや酸無水物が挙げられる。Ｒ2が
水素原子を表す場合には、ベンジルスルホニルクロライ
ドを用いて反応させると、３位及び４′位に選択的に反
応することができる。このスルホニル化反応は、通常−
４０℃〜＋５０℃にて、有機溶媒中で行われる。溶媒と
してはアセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン等の溶媒が使用できる。また、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等
も塩基性触媒としてあるいは溶媒としても使用すること
ができる。
ロノライド誘導体をスルホニル化剤、例えばベンジルス
ルホン酸又はその反応性誘導体と反応させることによ
り、３位及び４′位の水酸基をスルホニル化させて、前
記式（III)の化合物を得ることができる。ここで、ベン
ジルスルホン酸はベンゼン環に１〜３個のメチル基、エ
チル基等の置換基を有することができる。また、ベンジ
ルスルホン酸の反応性誘導体としては、クロライド、ブ
ロマイド等のハライドや酸無水物が挙げられる。Ｒ2が
水素原子を表す場合には、ベンジルスルホニルクロライ
ドを用いて反応させると、３位及び４′位に選択的に反
応することができる。このスルホニル化反応は、通常−
４０℃〜＋５０℃にて、有機溶媒中で行われる。溶媒と
してはアセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン等の溶媒が使用できる。また、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等
も塩基性触媒としてあるいは溶媒としても使用すること
ができる。
【００２０】次いで、該式（III)の化合物を不活性溶媒
（例えばアセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミ
ド等）中、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化リ
チウム、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラ
ブチルアンモニウムクロライド等のハロゲン化剤と反応
させることにより、前記式（II）で示される、選択的に
４′位がハロゲン化された化合物を得ることができる。
ハロゲン化の条件によっては、２，３位又は３，４位が
二重結合になった化合物も生成し得るが、この化合物も
次段階の式（Ｉ）の化合物への原料として採用すること
ができる。
（例えばアセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミ
ド等）中、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化リ
チウム、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラ
ブチルアンモニウムクロライド等のハロゲン化剤と反応
させることにより、前記式（II）で示される、選択的に
４′位がハロゲン化された化合物を得ることができる。
ハロゲン化の条件によっては、２，３位又は３，４位が
二重結合になった化合物も生成し得るが、この化合物も
次段階の式（Ｉ）の化合物への原料として採用すること
ができる。
【００２１】次いで、該式（II）で示される化合物を、
反応に不活性な溶媒中、アルカリ存在下及び触媒存在下
にて水素を吹き込み還元を行う（接触還元する）ことに
より、驚くべきことに、３位及び４′位を同時に水素置
換することができる。これにより、結果的に、式（II）
の化合物から一段階且つ高収率（ほぼ８０％程度）で、
前記式（Ｉ）で示される３，４′−ジデオキシ誘導体を
得ることができる。
反応に不活性な溶媒中、アルカリ存在下及び触媒存在下
にて水素を吹き込み還元を行う（接触還元する）ことに
より、驚くべきことに、３位及び４′位を同時に水素置
換することができる。これにより、結果的に、式（II）
の化合物から一段階且つ高収率（ほぼ８０％程度）で、
前記式（Ｉ）で示される３，４′−ジデオキシ誘導体を
得ることができる。
【００２２】ここで用いることができるアルカリとして
は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げら
れ、なかでも炭酸カリウムが好ましい。接触還元に用い
ることのできる触媒としては、白金、パラジウム、ラネ
ーニッケル等が挙げられ、なかでもラネーニッケルが好
ましい。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。反応温
度は原料化合物、還元剤の種類により異なるが、好まし
くは室温乃至冷却下に設定される。
は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げら
れ、なかでも炭酸カリウムが好ましい。接触還元に用い
ることのできる触媒としては、白金、パラジウム、ラネ
ーニッケル等が挙げられ、なかでもラネーニッケルが好
ましい。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。反応温
度は原料化合物、還元剤の種類により異なるが、好まし
くは室温乃至冷却下に設定される。
【００２３】本方法を用いれば、精製及び臭いに問題の
ある水素化トリブチル錫を用いることなく、しかも３位
のデオキシ化と同時に４′位のデオキシ化を行うことが
できるため、工業的製造にも極めて有利である。このよ
うにして得られた式（Ｉ）の化合物は、本分野で通常用
いる方法に従い保護基を除去することにより、抗菌剤と
して有用な下記一般式（Ｖ）で示される３，４′−ジデ
オキシマイカミノシルタイロノライド又はその塩を得る
ことができる。
ある水素化トリブチル錫を用いることなく、しかも３位
のデオキシ化と同時に４′位のデオキシ化を行うことが
できるため、工業的製造にも極めて有利である。このよ
うにして得られた式（Ｉ）の化合物は、本分野で通常用
いる方法に従い保護基を除去することにより、抗菌剤と
して有用な下記一般式（Ｖ）で示される３，４′−ジデ
オキシマイカミノシルタイロノライド又はその塩を得る
ことができる。
【００２４】
【化９】
【００２５】保護基の除去は、通常水の存在下に塩酸、
酢酸等の鉱酸又はトリフルオロ酢酸、トリクロル酢酸等
の有機酸で処理することにより、更に場合によってはジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル等の溶媒中、ｐ−トルエンスルホン
酸等のアリールスルホン酸、メタンスルホン酸等のアル
キルスルホン酸などで室温乃至加熱下で処理することに
より行うことができる。
酢酸等の鉱酸又はトリフルオロ酢酸、トリクロル酢酸等
の有機酸で処理することにより、更に場合によってはジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル等の溶媒中、ｐ−トルエンスルホン
酸等のアリールスルホン酸、メタンスルホン酸等のアル
キルスルホン酸などで室温乃至加熱下で処理することに
より行うことができる。
【００２６】本発明の方法を用いて、最終的に得ること
ができる式（Ｖ）の３，４′−ジデオキシマイカミノシ
ルタイロノライドは、特開平２−２７５８９４号公報に
記載の如く、グラム陽性及び陰性に属する広範囲の微生
物に対して抗菌活性を示す。特に感染防御作用に優れて
いるので、抗菌剤として有用である。
ができる式（Ｖ）の３，４′−ジデオキシマイカミノシ
ルタイロノライドは、特開平２−２７５８９４号公報に
記載の如く、グラム陽性及び陰性に属する広範囲の微生
物に対して抗菌活性を示す。特に感染防御作用に優れて
いるので、抗菌剤として有用である。
【００２７】
【実施例】以下、本発明を実施例により例証する。 ａ）２３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−３，４′−
ジ−０−ベンジルスルホニル−マイカミノシルタイロノ
ライド ９，２０−ビス（エチレンアセタール）（３）
の合成
ジ−０−ベンジルスルホニル−マイカミノシルタイロノ
ライド ９，２０−ビス（エチレンアセタール）（３）
の合成
【００２８】
【化１０】
【００２９】２３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−マ
イカミノシルタイロノライド ９，２０−ビス（エチレ
ンアセタノール）（４）１．００ｇ（１．２５ｍｍｏ
ｌ）を無水ピリジン２０ｍｌに溶解し、−４０℃に冷却
し、攪拌下塩化ベンジルスルホニル０．６７ｇ（３．５
１ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で３時間反応した。ＴＬ
Ｃで反応を確認し、水０．６７ｍｌを加え、反応を停止
し、室温に戻した。水を加えて１時間後、反応液をポン
プで濃縮し、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を
飽和重そう水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで脱水、濾過後、瀘液を濃縮し、未精製の２３−０
−ｔ−ブチルジメチルシリル−３，４′−ジ−０−ベン
ジルスルホニル−マイカミノシルタイロノライド ９，
２０−ビス（エチレンアセタール）（３）を淡黄色泡状
固体として１．３８ｇ（定量的）を得た。
イカミノシルタイロノライド ９，２０−ビス（エチレ
ンアセタノール）（４）１．００ｇ（１．２５ｍｍｏ
ｌ）を無水ピリジン２０ｍｌに溶解し、−４０℃に冷却
し、攪拌下塩化ベンジルスルホニル０．６７ｇ（３．５
１ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で３時間反応した。ＴＬ
Ｃで反応を確認し、水０．６７ｍｌを加え、反応を停止
し、室温に戻した。水を加えて１時間後、反応液をポン
プで濃縮し、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を
飽和重そう水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで脱水、濾過後、瀘液を濃縮し、未精製の２３−０
−ｔ−ブチルジメチルシリル−３，４′−ジ−０−ベン
ジルスルホニル−マイカミノシルタイロノライド ９，
２０−ビス（エチレンアセタール）（３）を淡黄色泡状
固体として１．３８ｇ（定量的）を得た。
【００３０】ｂ）３−０−ベンジルスルホニル−２３−
０−ｔ−ブチルジメチルシリル−４′−デオキシ−４′
−ヨード−マイカミノシルタイロノライド ９，２０−
ビス（エチレンアセタノール）（２）の合成
０−ｔ−ブチルジメチルシリル−４′−デオキシ−４′
−ヨード−マイカミノシルタイロノライド ９，２０−
ビス（エチレンアセタノール）（２）の合成
【００３１】
【化１１】
【００３２】上記ａ）で得た未精製の化合物（３）４１
５ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）を無水メチルエチルケト
ン６．２ｍｌに溶解し、窒素置換後、ヨウ化ナトリウム
８４ｍｇ（０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱
攪拌し、３０分後反応液を室温に戻し、濾過し、アセト
ンで濾物を洗浄し、瀘液と洗液を合わせて濃縮した。濃
縮残渣をクロロホルムで抽出し、飽和重そう水、１０％
チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水、濾過後、瀘液を濃縮し、淡黄色シロ
ップ４１０ｍｇを得た。得られたシロップをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し、３−０−ベンジ
ルスルホニル−２３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−
４′−デオキシ−４′−ヨード−マイカミノシルタイロ
ノライド９，２０−ビス（エチレンアセタノール）
（２）を無色固体として３００ｍｇ（化合物（４）より
の収率７５％）を得た。 （理化学的性状） 比施光度 ［α］27 D −７０゜（ｃ１，ＣＨＣｌ3 ） 元素分析 Ｃ48Ｈ78ＮＯ13ＩＳＳｉとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｉ （％） 実験値 54.09 7.27 1.08 11.95 計算値 54.17 7.39 1.32 11.92 Ｍａｓｓ（Ｆ．Ａ．Ｂ） ｍ／ｚ １０６４（Ｍ＋
１）+
５ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）を無水メチルエチルケト
ン６．２ｍｌに溶解し、窒素置換後、ヨウ化ナトリウム
８４ｍｇ（０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱
攪拌し、３０分後反応液を室温に戻し、濾過し、アセト
ンで濾物を洗浄し、瀘液と洗液を合わせて濃縮した。濃
縮残渣をクロロホルムで抽出し、飽和重そう水、１０％
チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水、濾過後、瀘液を濃縮し、淡黄色シロ
ップ４１０ｍｇを得た。得られたシロップをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し、３−０−ベンジ
ルスルホニル−２３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−
４′−デオキシ−４′−ヨード−マイカミノシルタイロ
ノライド９，２０−ビス（エチレンアセタノール）
（２）を無色固体として３００ｍｇ（化合物（４）より
の収率７５％）を得た。 （理化学的性状） 比施光度 ［α］27 D −７０゜（ｃ１，ＣＨＣｌ3 ） 元素分析 Ｃ48Ｈ78ＮＯ13ＩＳＳｉとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｉ （％） 実験値 54.09 7.27 1.08 11.95 計算値 54.17 7.39 1.32 11.92 Ｍａｓｓ（Ｆ．Ａ．Ｂ） ｍ／ｚ １０６４（Ｍ＋
１）+
【００３３】ｃ）２３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル
−３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド
９，２０−ビス（エチレンアセタノール）（１）の合
成
−３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド
９，２０−ビス（エチレンアセタノール）（１）の合
成
【００３４】
【化１２】
【００３５】上記ｂ）で得た化合物（２）２９６ｍｇ
（０．２７８ｍｍｏｌ）をメタノール６ｍｌに溶解し、
ラネーニッケル０．５ｍｌを加え、アルゴン置換後、炭
酸カリウム１１６ｍｇ（０．８３５ｍｍｏｌ）を加え、
水素を３時間吹き込んだ。ＨＰＬＣで反応終了を確認
し、反応液を濾過後、瀘液を濃縮し、クロロホルムで抽
出し、１Ｍ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過後、瀘液を濃縮
し、無色泡状固体の粗化合物２０４ｍｇ（９５％）を得
た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、２３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−
３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド
９，２０−ビス（エチレンアセタノール）（１）を無色
泡状固体として１８６ｍｇ得た（収率８７％）。本品
は、以前別ルートにより合成した標品と1Ｈ−ｎｍｒ、
Ｍａｓｓで一致した。 （理化学的性状） Ｍａｓｓ（Ｆ．Ａ．Ｂ．） ｍ／ｚ＝７６８（Ｍ＋１）
+ 1 Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部標準） δ０．８８（９Ｈ，ｓ，ｔ−ブチルジメチルシリルのｔ
−ブチル）、１．０２（３Ｈ，ｄ，ＣＨ3−21）、１．
２４（３Ｈ，ｄ，ＣＨ3−6′）、１．７４（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3−22）、２．２９（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3）2−
3′）、４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−1′）、５．３７（１
Ｈ，ｄ，Ｈ−13）、５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−10）、
６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−11）
（０．２７８ｍｍｏｌ）をメタノール６ｍｌに溶解し、
ラネーニッケル０．５ｍｌを加え、アルゴン置換後、炭
酸カリウム１１６ｍｇ（０．８３５ｍｍｏｌ）を加え、
水素を３時間吹き込んだ。ＨＰＬＣで反応終了を確認
し、反応液を濾過後、瀘液を濃縮し、クロロホルムで抽
出し、１Ｍ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過後、瀘液を濃縮
し、無色泡状固体の粗化合物２０４ｍｇ（９５％）を得
た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、２３−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−
３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド
９，２０−ビス（エチレンアセタノール）（１）を無色
泡状固体として１８６ｍｇ得た（収率８７％）。本品
は、以前別ルートにより合成した標品と1Ｈ−ｎｍｒ、
Ｍａｓｓで一致した。 （理化学的性状） Ｍａｓｓ（Ｆ．Ａ．Ｂ．） ｍ／ｚ＝７６８（Ｍ＋１）
+ 1 Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部標準） δ０．８８（９Ｈ，ｓ，ｔ−ブチルジメチルシリルのｔ
−ブチル）、１．０２（３Ｈ，ｄ，ＣＨ3−21）、１．
２４（３Ｈ，ｄ，ＣＨ3−6′）、１．７４（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3−22）、２．２９（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3）2−
3′）、４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−1′）、５．３７（１
Ｈ，ｄ，Ｈ−13）、５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−10）、
６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−11）
【００３６】
【発明の効果】本発明によれば、抗菌剤として有用な
３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド又
はその塩を製造するための有用な中間体である、３，
４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体
を、入手容易なタイロシン類縁体（マイカミノシルタイ
ロノライド誘導体やデノマイシルタイロノライド誘導体
等）から、従来法に比して工程を短縮して且つ収率よく
製造することができる。更に、本発明によれば、従来法
において工業的製造に難点のあった水素化トリブチル錫
を用いることなく、４′−位のデオキシ化を行うことが
できる。
３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド又
はその塩を製造するための有用な中間体である、３，
４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体
を、入手容易なタイロシン類縁体（マイカミノシルタイ
ロノライド誘導体やデノマイシルタイロノライド誘導体
等）から、従来法に比して工程を短縮して且つ収率よく
製造することができる。更に、本発明によれば、従来法
において工業的製造に難点のあった水素化トリブチル錫
を用いることなく、４′−位のデオキシ化を行うことが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 陰山 俊治 茨城県つくば市春日２−35−２ エトワー ル春日306 (72)発明者 三宅 俊昭 神奈川県横浜市港北区下田町３丁目５−１ 日吉ハイツ207
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式（II） 【化１】 ［式（II）中、Ａは保護されたカルボニル基を表し、Ｂ
は保護されたアルデヒド基を表し、Ｒ1は保護されてい
てもよい水酸基を表し、Ｒ2は水素原子又は低級アルカ
ノイル基を表し、Ｒ3はスルホン酸残基を表し、Ｘはハ
ロゲン原子を表す。］で示される化合物をアルカリ条件
下で還元することを特徴とする下記一般式（Ｉ） 【化２】 ［式（Ｉ）中、Ａ、Ｂ及びＲ1はそれぞれ上記と同様の
意味を有する。］で示される３，４′−ジデオキシマイ
カミノシルタイロノライド誘導体の製造法。 - 【請求項２】 下記一般式（IV） 【化３】 ［式（IV）中、Ａ、Ｂ、Ｒ1及びＲ2は請求項１記載の
Ａ、Ｂ、Ｒ1及びＲ2とそれぞれ同様の意味を有する。］
で示されるマイカミノシルタイロノライド誘導体をスル
ホニル化剤と反応させて、下記一般式（III) 【化４】 ［式（III)中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１記
載のＡ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3とそれぞれ同様の意味を
有する。］で示される化合物を製造し、次いで、該式
（III)で示される化合物をハロゲン化剤と反応させて請
求項１記載の一般式（II）で示される化合物を得、更
に、該式（II）で示される化合物をアルカリ条件下で還
元することを特徴とする、請求項１記載の一般式（Ｉ）
で示される３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロ
ノライド誘導体の製造法。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2469292A JPH05194576A (ja) | 1992-01-14 | 1992-01-14 | ３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体の製造法 |
| AT93901539T ATE150757T1 (de) | 1992-01-14 | 1993-01-12 | 3,4'-didesoxymycaminosyltylonolid-derivate und herstellung davon |
| DE69309259T DE69309259T2 (de) | 1992-01-14 | 1993-01-12 | 3,4'-didesoxymycaminosyltylonolid-derivate und herstellung davon |
| EP93901539A EP0627443B1 (en) | 1992-01-14 | 1993-01-12 | 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide derivative and production thereof |
| TW082100137A TW243446B (ja) | 1992-01-14 | 1993-01-12 | |
| CA002127259A CA2127259A1 (en) | 1992-01-14 | 1993-01-12 | 3,4', dideoxymycaminosyltylonolide derivative and process for producing the same |
| ES93901539T ES2099941T3 (es) | 1992-01-14 | 1993-01-12 | Derivado de 3,4'-didesoxi-micaminosiltilonolido y su produccion. |
| AU32668/93A AU3266893A (en) | 1992-01-14 | 1993-01-12 | 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide derivative and production thereof |
| JP51233493A JP3264926B2 (ja) | 1992-01-14 | 1993-01-12 | ３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体及びその製造方法 |
| DK93901539.2T DK0627443T3 (da) | 1992-01-14 | 1993-01-12 | 3,4-dideoxymycaminosyltylonolidderivat og fremstilling deraf |
| US08/256,537 US5541303A (en) | 1992-01-14 | 1993-01-12 | 3,4'-dideoxymycaminosltylonolide derivative and process for producing the same |
| PCT/JP1993/000031 WO1993014101A1 (fr) | 1992-01-14 | 1993-01-12 | Derive de 3,4'-didesoxymycaminosyltylonolide et production de ce compose |
| CN93100302A CN1076452A (zh) | 1992-01-14 | 1993-01-13 | 3，4′-二脱氧碳霉糖基太乐菌素环内酯衍生物及其制造方法 |
| GR970401178T GR3023529T3 (en) | 1992-01-14 | 1997-05-23 | 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide derivative and production thereof. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2469292A JPH05194576A (ja) | 1992-01-14 | 1992-01-14 | ３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194576A true JPH05194576A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=12145229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2469292A Pending JPH05194576A (ja) | 1992-01-14 | 1992-01-14 | ３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05194576A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022520047A (ja) * | 2019-02-06 | 2022-03-28 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 鏡像異性的に濃縮されたｊａｋ阻害剤を調製するための方法 |
-
1992
- 1992-01-14 JP JP2469292A patent/JPH05194576A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022520047A (ja) * | 2019-02-06 | 2022-03-28 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 鏡像異性的に濃縮されたｊａｋ阻害剤を調製するための方法 |
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