JPH05194588A - Ｎ−（５−オキソ（又はチオキソ）−ｌ−プロリル）−ｌ−システイン、その誘導体、これらの化合物の製造法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Ｎ−（５−オキソ（又はチオキソ）−ｌ−プロリル）−ｌ−システイン、その誘導体、これらの化合物の製造法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物

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JPH05194588A
JPH05194588A JP4160044A JP16004492A JPH05194588A JP H05194588 A JPH05194588 A JP H05194588A JP 4160044 A JP4160044 A JP 4160044A JP 16004492 A JP16004492 A JP 16004492A JP H05194588 A JPH05194588 A JP H05194588A
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Stefano Poli
ステファーノ・ポリ
Germano Coppi
ジェルマーノ・コッピ
Giovanni Signorelli
ジョヴァンニ・シニョレーリ
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Poli Industria Chimica SpA
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POLI IND CHIM SpA
Poli Industria Chimica SpA
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式の化合物、これらの化合物を製造する
方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物。 〔式中、ＸはＯまたはＳ、ＲはＨ、アルキル、アリー
ル、アリールアルキルなど、Ｒ１はＨ、アルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、アロイルなどを示す〕 【効果】 上記化合物は粘液溶解−去痰活性、抗酸化
（ラジカルスカベンジャー）活性、抗炎症活性、抗エラ
スターゼ活性、抗気腫活性、免疫刺激活性、鎮痛活性お
よび肝臓保護活性を有し、呼吸系の疾患及び肝疾患の治
療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は呼吸系の疾患および肝疾
患の治療に有用なＮ−（５−オキソ（又はチオキソ）−
Ｌ−プロリル）−Ｌ−システイン誘導体に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００２】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化４】
【０００４】［式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは、
Ｈ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1 〜Ｃ6 アルキル、Ｃ
6 〜Ｃ10アリール、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリール（Ｃ1 〜Ｃ
6)アルキルまたは（Ｃ1 〜Ｃ4)ジアルキルアミノ（Ｃ1
〜Ｃ10）アルキルであり、Ｒ1 は、Ｈ、直鎖状もしくは
分枝鎖状のＣ1 〜Ｃ6 アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルコキ
シカルボニル（Ｃ1 〜Ｃ8)アルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アロイ
ル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリール（Ｃ1 〜Ｃ6)アルカノイル
またはＳ、Ｎ、Ｏのような１個もしくは２個以上の異種
原子を有するＣ5 〜Ｃ11ヘテロシクロカルボニルであ
り、さらに、Ｒ1 は、式（Ｉ）と等しい残基が結合した
Ｓを表し、ジスルフィドを与えるものであってもよい。
但し、ＸがＯである場合は、ＲおよびＲ1 は同時にＨで
あることはできない］の化合物に関するものである。
【０００５】式（Ｉ）の化合物において、ＸがＯである
場合は、Ｒは、好ましくはメチル、エチル、ベンジル、
ジエチルアミノエチルであり、そしてＲ1 は、好ましく
はメチル、メトキシカルボニルメチル、２−テノイルお
よび３−テノイルである。これに対して、ＸがＳである
場合は、ＲおよびＲ1 は、上述した好ましい意義のほか
に、水素であってもよい。特に好ましい化合物は、Ｘが
Ｓであり、ＲおよびＲ1 が同時にＨである化合物であ
る。
【０００６】本発明はまた、単一のエナンチオマーおよ
びジアステレオマーおよびこれらの混合物に関するもの
である。
【０００７】Ｒが水素である場合は、本発明はまた、医
薬的に許容し得る塩基と式（Ｉ）の化合物との塩に関す
るものである。
【０００８】Ｘが酸素であり、ＲおよびＲ1 が同時に水
素である式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｎ−（５−オキ
ソ−Ｌ−プロリル）−Ｌ−システイン［この化合物の製
法は文献（Inoune Chozo; Yamada Tsuyoshi −特開昭５
４−１９９６６）に記載されている］が、抗白内障発生
活性を有することは知られている［Benanti. G., Rizza
V.,EP-A-332,946］。これに対して式（Ｉ）の化合物の
薬理学的性質、すなわち、粘液溶解−去痰活性、抗酸化
（ラジカルスカベンジャー）活性、抗炎症活性、抗エラ
スターゼ活性、抗気腫活性、免疫刺激活性、鎮痛活性、
肝臓保護活性は、これまで知られていない。したがっ
て、本発明は、また呼吸系の疾患の治療に有用な医薬を
製造するために、または肝臓保護剤としてＮ−（５−オ
キソ−Ｌ−プロリル）−Ｌ−システインを使用すること
に関するものである。
【０００９】本発明の化合物は、一般に、ペプチド合成
およびエステル、チオエステルまたはアミドの合成に対
して使用されている普通のスキームにしたがって製造す
ることができる。一般的な見地から、式（Ｉ）の化合物
の製造は、式（II）
【００１０】
【化５】
【００１１】（式中、Ｘは上述した通りであり、そして
Ｒ2 はヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキ
シである）の化合物を、式（III)
【００１２】
【化６】
【００１３】（式中、Ｒ´、Ｒ1 ´は、水素を除く上述
した意義を有す）の化合物と反応させ、そして必要に応
じて、エステル基の加水分解反応を行ってＲ＝Ｈである
式（Ｉ）の化合物を得、ジスルフィド基の還元反応を行
ってＲ1 ＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を得、−ＳＨ基の
アルキル化およびアシル化反応を行い、加硫試薬によっ
てＸ＝ＯをＸ＝Ｓに変換することからなる。
【００１４】特に、無水の溶剤中において、そして酸ク
ロライドを使用する場合は、適当な有機または無機塩基
のような酸結合剤の存在下において、５−オキソ−Ｌ−
プロリンまたはその反応性誘導体（酸クロライド、無水
物、イミダゾリド）をＬ−シスチンジメチルエステルと
反応させる。このようにする代りに、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどのよう
な非プロトン性溶剤中におけるジシクロヘキシルカルボ
ジイミドのような縮合剤または反応性エステルを使用す
ることができる。Ｎ，Ｎ´−ビス（５−オキソ−Ｌ−プ
ロリル）−Ｌ−シスチンジメチルエステルを、水性酢酸
中において亜鉛で還元し、Ｎ−（５−オキソ−Ｌ−プロ
リル）−Ｌ−システインメチルエステルを得る。
【００１５】Ｎ−（５−オキソ−Ｌ−プロリル）−Ｌ−
システインメチルエステルを、スルフヒドリル基におい
てアルキル化またはアシル化し、次にそれを、文献［To
rbenP. Anderson等、Liebigs Ann. Chem., 269 〜279(1
986) ］においてすでに知られている操作にしたがって
ラウエソン（Lawesson）試薬による加硫により、一般式
（Ｉ）（ＸはＳであり、そしてＲおよびＲ1 はＨとは異
なる基である）の５−チオキソ同族体に変換する。
【００１６】ラウエソン試薬によるＮ−（５−オキソ−
Ｌ−プロリル）−Ｌ−システインメチルエステルの加硫
および次の水溶液中における水酸化ナトリウム２当量に
よるアルカリ加水分解によって、Ｎ−（５−オキソ−Ｌ
−プロリル）−Ｌ−システインが得られる。
【００１７】このようにする代りに、５−オキソ−Ｌ−
プロリンおよび５−チオキソ−Ｌ−プロリン反応性エス
テルを、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テト
ラヒドロフランなどのような非プロトン性溶剤中におい
て、Ｓ−エチルカルバモイル−Ｌ−システイン［S. Gut
tmann, Helv. Chim. Acta.,49, 83 〜95(1966)] または
そのアルキルエステルと反応させ、そして得られた生成
物を、普通の方法（メタノール中の１N 水酸化ナトリウ
ムまたは１N ナトリウムメトキシド）により硫黄原子に
おいて脱保護して、Ｎ−（５−オキソ［または５−チオ
キソ］−Ｌ−プロリル）−Ｌ−システイン（Ｉ：Ｘ＝Ｏ
またはＳ、Ｒ＝Ｒ1 ＝Ｈ）を得ることができる。
【００１８】式（Ｉ）の化合物は、重要な薬理学的性質
を有す。特にこれらの化合物は、非常に低い毒性ととも
に、顕著な粘液溶解−去痰活性、抗酸化（ラジカルスカ
ベンジャー）活性、抗炎症活性、抗エラスターゼ活性、
抗気腫活性、免疫刺激活性、鎮痛活性、肝臓保護活性を
有している。
【００１９】より明確には、呼吸液からのフェノールレ
ッドの除去の試験［G. CoppiおよびM.T. Gatti. Il Far
maco Ed. Prat., 4, 541(1989)] において、試験化合物
は、対照と比較して、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインの
色素分泌の増加より高い色素分泌の増加を示す。
【００２０】
【表１】
【００２１】抗酸化（ラジカルスカベンジャー）活性
は、試験管内試験においてＤＰＰＨ（α，α−ジフェニ
ル−β−ピクリルヒドラジル）により、および生体内試
験においてパラセタモールを使用して試験した。種々な
濃度の試験化合物を使用して、ＤＰＰＨによる活性を試
験した［K. Kato 等、J. Med. Chem., 31, 793(198
8)]。
【００２２】本発明の化合物は、公知の比較対照化合物
の抗酸化活性と同様な抗酸化活性を示した（表２）。
【００２３】
【表２】
【００２４】生体内抗酸化（ラジカルスカベンジャー）
活性は、パラセタモール急性毒性に対する保護試験によ
り証明される。体重２５〜３０g の雄のＣｒｌ：ＣＤ−
１（ＩＣＲ）ＢＲマウスを、投与直前に、２０％ＤＭＦ
水溶液に溶解したパラセタモール１，０００mg/kg(１ml
/kg)で腹腔内を処理する。試験化合物は、パラセタモー
ル処理の３０分前および５時間後に経口的に投与する。
死亡率をその後の６日後に観察した。
【００２５】本発明の化合物は、Ｎ−アセチル−Ｌ−シ
ステインの抗酸化活性度と同等、またはより高い抗酸化
活性を有す（表３）。
【００２６】
【表３】
【００２７】本発明の化合物は、５０〜１００mg／kg経
口投与の用量において、ラットのカラゲニン誘導胸膜炎
に対して抗炎症活性を示す［M.MysakaおよびT.Mikami,E
urop.J.Pharmacol.,77,229(1982)] 。慘出物量、総白血
球数および総蛋白の抑制は、対照群に対して４０％〜６
０％に広がっていた。これらの抑制率は同用量でのアセ
チルサリチル酸の抑制率よりも好ましいものであった。
【００２８】本発明の化合物は、１０-4〜１０-5M の濃
度において、豚の膵臓エラスターゼに対して抗エラスタ
ーゼ活性［M. Luisetti 等、Bioch. Bioph. Res. Commu
n.,165, 568(1989)] を示す。種々な化合物の阻害は３
０％〜７０％に変化する。
【００２９】本発明の化合物はまた、ハムスターにおい
て興味ある抗気腫活性［P.J. Stone等、Amer. Rev. Res
pir. Dis., 124, 56(1981)］を示す。膵臓エラスターゼ
誘発気腫は、μm で平均線インターセプト（Ｍ．Ｌ．
Ｉ．）を評価することにより外形測定的に測定する［J.
Kleinerman 等、Amer. Rev. Respir. Dis., 121, 381,
1980]。化合物は、０．２５mM/kg 経口投与の用量にお
ける４週の処理後に、３２．３〜４３．６％で、そして
統計的に有意な方法でエラスターゼ−誘発気腫のＭ．
Ｌ．Ｉ．増加を減少する。
【００３０】式（Ｉ）の化合物はまた、免疫刺激活性を
有す。この活性度は、プレドニソロン−免疫抑制マウス
のマクロファージにおけるスーパーオキシド陰イオン生
成を評価することにより測定される［N.P. Cumming, M.
J. Pabst. I. Exp. Med., 152, 1659(1980)]。プレドニ
ソロンによる処理は、免疫抑制を誘発し、これは、スー
パーオキシド陰イオンの低い生成により証明される。本
発明の化合物による随伴処理は、マクロファージを刺激
して非免疫抑制の動物の値と同様な値までＯ2を生成す
る。
【００３１】本発明の化合物は、５０〜１００mg／kg経
口投与の用量において、マウスのフェニルキノンみもだ
え反応に対して鎮痛活性を示す［E.A,Siegmund等,Proc.
Soc.Exp.Biol.Med.,95,729(1957)] 。この抑制は、対照
群に対して４０％〜８０％に広がっており、その抑制率
は同用量でのアセチルサリチル酸の抑制率よりも好まし
いものであった。
【００３２】肝臓保護活性は、ラットにおけるＣＣｌ4
中毒試験［C. Ferreyra 等、Toxic.Appl. Pharmacol.,
27, 558(1974)] により評価される。式（Ｉ）の化合物
は、Ｎ−アセチルシステインよりも有意に高い方法で血
清ＧＰＴおよびＧＯＴを減少する。この場合において、
両者の化合物は何れも０．２５mM/kg(i.p)の投与量で投
与して試験を実施した。
【００３３】本発明の化合物は、非常に低い急性毒性を
有す。ラットにおける経口投与によるＬＤ50は、すべて
＞２，０００mg/kg である。
【００３４】本発明の化合物ならびにその医薬的に許容
し得る塩は、その薬理学的性質および低毒性のために、
呼吸系の疾患を治療するのに有用な医薬を製造するため
の活性成分として、または肝臓保護剤として使用するこ
とができる。
【００３５】本発明の他の目的は、バイアル、経口用懸
濁液、カプセル、錠剤、香粉および坐剤などの形態で、
エアゾール、非経口的、経口的および直腸投与に対して
使用される、活性成分として式Ｉの化合物（またはその
エナンチオマーおよび（または）ジアステレオマーおよ
び（または）その混合物）またはその医薬的に許容し得
る塩を含有する医薬組成物を提供せんとするものであ
る。
【００３６】本発明による医薬処方の例は、次の通りで
ある。 − 活性成分２５〜２５０mgを含有するバイアル − １投与量に対して活性成分５０〜５００mgを含有す
るシロップ − 活性成分５０〜５００mgを含有する硬質ゼラチンカ
プセルまたはシエーラー（Scherer)カプセル − 適当な賦形剤に活性成分５０〜５００mgを含有する
香粉 − 乳児および小児の使用に対する、および成人に対す
る適当な担体中に活性成分１００〜１，０００mgを含有
する坐剤。
【００３７】呼吸系の疾患（特に気腫、ぜん息、慢性気
管支炎、気管気管支炎など）および肝疾患（急性、感染
性および慢性肝炎、肝脂肪症など）の治療における１日
当りの投与量は、活性成分５０〜２，０００mgの間に変
化される。
【００３８】
【実施例】以下の例は、式（Ｉ）の化合物の若干の化合
物の製造を説明する。
【００３９】例１ Ｎ，Ｎ´−ビス−（５−オキソ−Ｌ−プロリル）−Ｌ−
シスチンジメチルエステル（Ｉａ） トリエチルアミン５６ml（０．４モル）を、０℃、撹拌
下で、ジメチルホルムアミド２００ml中のＬ−シスチン
ジメチルエステル２塩酸６８．２g(０．２モル）の溶液
に滴下する。反応混合物を１０分撹拌し、それからトリ
エチルアミン塩酸塩をろ去し、若干の冷却したジメチル
ホルムアミドで洗浄する。得られた溶液を、０℃および
撹拌下で、ジメチルホルムアミド２００ml中の５−オキ
ソ−Ｌ−プロリン５１．６g(０．４モル）の溶液に徐々
に加える。最後に、ジシクロヘキシルカルボジイミド８
２．４g(０．４モル）を加え、そして撹拌を０℃で１時
間続ける。その後、混合物を室温に加温し、そして１６
時間後に、ジシクロヘキシル尿素をろ去し、冷却したジ
メチルホルムアミドで洗浄する。溶液を、４０℃／０．
１mmの真空下で、ジメチルホルムアミドが完全に除去さ
れるまで蒸発し、そして油状残留物をメタノール２５０
ml中に加温溶解する。０℃に冷却して生成物を析出さ
せ、そしてそれをろ過し、次に冷却したメタノールで洗
浄する。５０℃真空下で乾燥した後、生成物８３g(８
４．７％）を得る。融点１６０〜１６２℃。 Ｃ18Ｈ26Ｎ4 Ｏ8 Ｓ2(４９０．５６）に対する元素分析値 計算値（％）：Ｃ４４．０７ Ｈ５．３４ Ｎ１１．４２ Ｓ１３．０７ 実測値（％）：Ｃ４４．６６ Ｈ５．４４ Ｎ１１．６１ Ｓ１３．１７ ［α］D 22＝−１５７．６６°（Ｈ2 Ｏ中ｃ＝１％）1 H NMR (200 MHz, D2O, δ= TMS からの ppm): 2.00-2.
20および2.30-2.60 (m, 4H, CH2-CH2); 3.00および 3.3
0 (ABX syst.: AB部分, 2H, CH 2S-; J = 8.5;5.8; 14.5
Hz); 3.72 (s, 3H, OCH3); 4.35 (dd, 1H, CH-CO-NH;
J = 8.7; 4.8Hz); 4.80 (ABX syst.: X 部分, 1H, CH-C
OOCH3).13 C NMR (50 MHz, D2O, δ= TMS からの ppm): 28.0 お
よび 32.0 (CH2-CH2);41.0 (-CH2S-); 54.5 (-CH-COOCH
3); 56.0 (OCH3); 59.6 (-CH-); 174.5 (COOCH3); 178.
0 (CH-CO-NH); 185.0 (CH2 CO-NH).
【００４０】例２ Ｎ，Ｎ´−ビス−（５−オキソ−Ｌ−プロリル）シスチ
ン（Ｉｂ） １N 水酸化ナトリウム３３mlを、２０℃のＨ2 Ｏ ４５
ml中の化合物（Ｉａ）７．３５g(０．０１５モル）の溶
液に徐々に加える。反応混合物を３０分撹拌し、新しく
再生したアンバーライトＩＲ１２０（Ｈ+)樹脂４０mlを
これに加え、そして撹拌をさらに３０分続ける。この樹
脂をろ過し、水で十分に洗浄する。この水溶液を、一定
の重量の残留物になるまで４０℃で真空蒸発し、それか
ら、これをメタノール５０mlにとり、完全に溶解するま
で加熱する。溶液を若干の時間０℃において放置して結
晶を得、この結晶をろ過し、次に５０℃で真空乾燥して
生成物４．２g(６０．６％）を得る。融点１９１〜１９
３℃。 Ｃ16Ｈ22Ｎ4 Ｏ8 Ｓ2(４６２．５１）に対する元素分析値 計算値（％）：Ｃ４１．５５ Ｈ４．７９ Ｎ１２．１１ Ｓ１３．８６ 実測値（％）：Ｃ４１．７８ Ｈ４．８６ Ｎ１２．１５ Ｓ１３．８０ ［α］D 22＝−１６５．５°（Ｈ2 Ｏ中ｃ＝１％）1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ= TMS からの ppm): 1.8
4-2.49 (２つの m, それぞれ 1H および 3H, CH2-CH2);
2.91-3.23 (８本の線 2H, CH2-S; J = 14.0;10.0; 5.5
Hz); 4.05 (dd, 1H, CH-CO-NH; J = 8.0; 4.0 Hz); 4.
46-4.57 (８本の線, 1H, CH-COOH); 7.84 (s, 1H, NH e
xch.); 8.43 (d, 1H, NH, J = 8.0 Hz); 13.0-13.10 (b
r. s, 1H, COOH).13 C NMR (50 MHz, D2O, δ= TMS からの ppm): 28.21
(CH2-CH2-CH); 32.18 (CO-CH2); 41.31 (CH2S); 54.65
(CH-COOH); 59.87 (CH-CO); 176.35 (-COOH); 177.97
(CH-CO-NH); 185.23 (CH2-CO-NH).
【００４１】例３ Ｎ−（５−オキソ−Ｌ−プロリル）−Ｌ−システインメ
チルエステル（Ｉｃ） 酢酸／水（１：１）１００ml中の化合物（Ｉａ）９．８
g(０．０２モル）の溶液を、５０℃に加熱し、それか
ら、亜鉛粉末２g をこれに加え、この温度を９０分保持
する。反応混合物を室温に冷却し、そして過剰の亜鉛を
ろ去する。ろ過した溶液を真空下で蒸発乾固し、残留物
を水１００mlに溶解し、そして溶液を撹拌下で、新しく
再生したアンバーライドＩＲ１２０（Ｈ+)４０mlで３０
分処理する。この樹脂をろ去し、Ｈ2 Ｏで十分に洗浄す
る。この水溶液を、４０℃の浴上で０．１mmの真空下
で、一定重量の固体の残留物になるまで蒸発する。残留
物を、最小量のジメトキシエタンに加温溶解し、そして
得られた溶液を０℃で若干の時間結晶化させ、それか
ら、それをろ過し、次に乾燥して生成物７．８g(７９．
２％）を得る。融点１１４〜１１６℃。 Ｃ9 Ｈ14Ｎ2 Ｏ4 Ｓ（２４６．２７）に対する元素分析値 計算値（％）：Ｃ４４．２１ Ｈ５．７３ Ｎ１１．３７ Ｓ１３．０１ 実測値（％）：Ｃ４４．１１ Ｈ５．７８ Ｎ１１．３３ Ｓ１２．８９ ［α］D 22＝−２６．８７°（Ｈ2 Ｏ中ｃ＝１％）1 H NMR (200 MHz, D2O, δ= TMS からの ppm): 2.00-2.
14および 2.30-2.60 (m, 4H, CH2-CH2); 2.95 (ABX sys
t.: AB部分, 2H, CH2 SH; J = 13.5; 7.0; 5.0Hz); 3.7
0 (s, 3H, OCH3); 4.35 (dd, 1H, CH-CO-NH; J = 8.9;
5.3 Hz); 4.64(ABX syst.: X部分, 1H, CH-COOCH3).13 C NMR (50 MHz, D2O, δ= TMS からの ppm): 27.6 お
よび 28.0 (CH2-CH2);32.0 (CH2SH); 56.0 (-CH-COOC
H3); 58.0 (-OCH3); 60.0 (-CH-); 174.5 (-COOCH3); 1
78.0 (-CH-CO-NH); 185.0 (CH2-CO-NH).
【００４２】例４ Ｎ−（５−チオキソ−Ｌ−プロリル）−Ｌ−システイン
メチルエステル（Ｉｄ） ジメトキシエタン３００ml中の化合物（Ｉｃ）２４．６
g(０．１モル）の懸濁液を、ラウエソン試薬２０．２g
(０．０５モル）に加え、そしてそれを室温で３時間撹
拌する。ジメトキシエタンを低温度（最高３０℃）で真
空下で蒸発してピッチ様の残留物を得、この残留物をメ
タノール１００mlに加温溶解する。０℃に冷却して、ラ
ウエソン試薬の微量の分解生成物を含有する生成物の第
１の量、１２．６g を析出させる。結晶化母液を、真空
下で蒸発して出発容量の１／２となし、そして０℃で一
夜結晶化させて生成物の第２の量、３．６g を得る。こ
の生成物は、第１の生成物より僅かに純度が低い。この
２つの量を合し（１６．２g)、そしてＨ2 Ｏ ２００ml
から再結晶する。
【００４３】５℃に冷却し、ろ過しそして４０℃で真空
乾燥することにより、生成物１２．８５g(４９％）を得
る。融点１７７〜１７８℃ Ｃ9 Ｈ14Ｎ2 Ｏ3 Ｓ2(２６２．３３）に対する元素分析値 計算値（％）：Ｃ４１．２２ Ｈ５．３８ Ｎ１０．６７ Ｓ２４．４４ 実測値（％）：Ｃ４１．０５ Ｈ５．３８ Ｎ１０．５９ Ｓ２４．２２ ［α］D 22＝−１２．３３°（メタノール中ｃ＝０．８
６％）1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ= TMS からの ppm): 1.9
0-2.10および 2.30-2.50 (2m, 4H, CH2-CH2); 2.65 (t,
1H, SH); 2.85 (m, 2H, CH2 SH); 3.70 (s, 3H, OCH3);
4.40-4.60 (m, 2H, CH-COおよび CH-COOCH3); 8.65
(d, 1H, CO-NH exch.); 10.30 (s, 1H, CS-NH exch.).13 C NMR (50 MHz, DMSO-d6, δ= TMS からの ppm): 25.
6 および 28.2 (CH2-CH2); 43.0 (CH2-SH); 52.5 (CH-C
OOCH3); 55.0 (OCH3); 63.2 (CH-CO); 170.6 (COOH3);
171.0 (CH-CO); 205.5 (C=S).
【００４４】例５ Ｎ−（５−チオキソ−Ｌ−プロリル）−Ｌ−システイン
（Ｉｅ） 化合物（Ｉｄ）６．５５g(０．０２５モル）を、１N 水
酸化ナトリウム５０mlに溶解し、そして混合物を、密閉
容器中で窒素下で、室温で２４時間放置する。この溶液
を、相当する量の３７％塩酸（４．２ml）で中和し、そ
れからそれを０℃に冷却して生成物の第１の量（４．７
５g)を析出させる。母液を真空下で出発容量の１／３に
濃縮し、そして０℃で一夜後、生成物の第２の量（０．
７g)を得る。この生成物は、第１の生成物と定性的に等
しい。２つの量を合し（５．４５g)、そしてエタノール
２５mlから再結晶する。０℃で若干の時間冷却した後、
混合物をろ過し、そして６０℃／０．１mmで乾燥して生
成物４．６g(７４．２％）を得る。融点１４７〜１４８
℃。 Ｃ8 Ｈ12Ｎ2 Ｏ3 Ｓ2(２４８．３１）に対する元素分析値 計算値（％）：Ｃ３８．６９ Ｈ４．８７ Ｎ１１．２８ Ｓ２５．８２ 実測値（％）：Ｃ３８．６１ Ｈ４．８５ Ｎ１１．２５ Ｓ２５．８８ ［α］D 22＝＋１４．１３°（メタノール中ｃ＝０．９
８％）1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ= TMS からの ppm): 1.9
0-2.40 (m, 4H, CH2-CH2); 2.60-3.60 (m, 3H, CH2-S
H); 4.35-4.60 (m, 2H, CH-CO および CH-COOH);8.50
(d, 1H, CO-NH, J = 8 Hz); 10.30 (s, 1H, CS-NH); 1
2.40-13.40 (br. s, 1H, COOH).13 C NMR (50 MHz, DMSO-d6, δ= TMS からの ppm): 26.
0 および 28.0 (CH2-CH2); 43.0 (CH2SH); 54.5 (CH-CO
OH); 63.5 (CH); 171.0 および172.0 (COOH およびCO-
N); 205.0 (C=S).
【００４５】例６ Ｎ−（５−オキソ−Ｌ−プロリル）−Ｌ−Ｓ−メチル−
システインメチルエステル（Ｉｆ） メタノール１５ml中の金属ナトリウム０．４６g の溶液
を、５〜１０℃のメタノール４０ml中の化合物（Ｉｃ）
４．９２g(０．０２モル）の懸濁液に徐々に加える。反
応混合物を、生成物が完全に溶解するまで撹拌する。温
度を−１０℃に低下させ、そしてメタノール１５ml中の
ヨウ化メチル２．４２g(０．０２モル）の溶液を非常に
徐々に加える。撹拌を３０分続け、それからメタノール
を真空下で蒸発する。油状残留物をＨ2 Ｏ ４０mlに溶
解し、そしてこの水溶液を塩化メチレンで反復抽出す
る。合した有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
それから一定の重量の油状残留物が得られるまで塩化メ
チレンを蒸発し、この残留物をアセトン２０mlに溶解
し、そしてこの溶液をエチルエーテルで希釈して結晶化
させる。低温度で若干の時間放置した後、結晶をろ過
し、４０℃で真空下で乾燥して生成物３．９１g(７５．
３％）を得る。融点８３〜８５℃。 Ｃ10Ｈ16Ｎ2 Ｏ4 Ｓ（２６０．３１）に対する元素分析値 計算値（％）：Ｃ４６．１４ Ｈ６．２０ Ｎ１０．７６ Ｓ１２．３１ 実測値（％）：Ｃ４６．０３ Ｈ６．１８ Ｎ１０．７７ Ｓ１２．３１ ［α］D 22＝−５８．２°（Ｈ2 Ｏ中ｃ＝１％）1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ= TMS からの ppm): 1.8
4-2.36 (２つの m, それぞれ 1H および3H, CH2CH2);
2.08 (s, 3H, SCH3); 2.73-2.95 (８本の線, 2H, CH2S,
J = 14.0; 10.0; 5.0 Hz); 3.67 (s, 3H, OCH3); 4.08
(dd, 1H, CH-CO-NH, J = 8.0; 4.0 Hz); 4.45-4.56
(８本の線, 1H, CH-COOCH3); 7.87 (s, 1H,NH exch.);
8.50 (d, 1H, NH, J = 8.0 Hz).13 C NMR (50 MHz, D2O, δ= TMS からの ppm): 18.0 (S
CH3); 28.0 (CH2-CH2-CH); 32.0 (CO-CH2); 37.6 (CH
2S); 55.0 (CH-COOCH3); 56.0 (OCH3); 60.0 (CHCO); 1
75.4 (COOCH3); 178.0 (CH-CO-NH); 185.0 (CH2-CO-N
H).
【００４６】例７ Ｎ−（５−チオキソ−Ｌ−プロリル）−Ｌ−Ｓ−メチル
−システインメチルエステル（Ｉｇ） 化合物（Ｉｆ）３．９g(０．０１５モル）を、ジメトキ
シエタン５０mlに溶解し、ラウエソン試薬３．０３g
(０．００７５モル）を加え、そして反応混合物を３時
間撹拌する。ジメトキシエタンを完全に蒸発し、そして
固体の残留物を最小量のエタノールから結晶化させる。
このエタノール溶液を冷却し、ろ過し、次に乾燥して生
成物３．３１g(８０％）を得る。融点１６３〜１６４
℃。 Ｃ10Ｈ16Ｎ2 Ｏ3 Ｓ2(２７６．３７）に対する元素分析値 計算値（％）：Ｃ４３．４５ Ｈ５．８３ Ｎ１０．１３ Ｓ２３．２０ 実測値（％）：Ｃ４３．２９ Ｈ５．８１ Ｎ１０．０９ Ｓ２３．２０ ［α］D 20＝−４６．８°（メタノール中ｃ＝１％）1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ= TMS からの ppm): 1.9
0-2.95 (３つの m, それぞれ 1H, 1H および4H, CH2-CH
2 およびCH2S); 2.09 (s, 3H, S-CH3); 3.67 (s, 3H, O
CH3); 4.42-4.55 (m, 2H, CH-CO およびCH-COOCH3); 8.
67 (d, 1H, CO-NH exch., J = 8.0 Hz); 10.31 (s, 1H,
CS-NH exch.).13 C NMR (50 MHz, CDCl3, δ= TMS からの ppm): 16.44
(SCH3); 28.85 (CH2-CH2-CH); 36.83 (CS-CH2); 43.15
(CH2S); 51.85 (CH-COOCH3); 54.46 (OCH3);64.66 (CH
-CO); 171.02 (COOCH3); 171.75 (CH-CO-NH); 208.52
(C=S).
【００４７】例８ Ｎ−（５−チオキソ−Ｌ−プロリル）−Ｌ−Ｓ−メチル
−システイン（Ｉｈ） 化合物（Ｉｇ）５．５２g(０．０２モル）を、１N 水酸
化ナトリウム４０mlに溶解し、そして室温で１時間放置
する。反応溶液をＨ2 Ｏで希釈し、そして撹拌下におい
て新しく再生したアンバーライトＩＲ１２０（Ｈ+)５０
mlで３０分処理する。この樹脂をろ去し、水で洗浄す
る。この水溶液を真空下で濃縮して小容量とし、若干の
時間０℃に冷却し、そして生成物を結晶化させ、ろ過
し、次に乾燥して生成物３．９８g(７６％）を得る。融
点１５８〜１６０℃。 Ｃ9 Ｈ14Ｎ2 Ｏ3 Ｓ2(２６２．３３）に対する元素分析値 計算値（％）：Ｃ４１．２０ Ｈ５．３８ Ｎ１０．６８ Ｓ２４．４４ 実測値（％）：Ｃ４０．９８ Ｈ５．３４ Ｎ１０．７０ Ｓ２４．５０ ［α］D 20＝−３５．９°（Ｈ2 Ｏ中ｃ＝１％）1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ= TMS からの ppm): 1.9
1-2.95 (３つの m, それぞれ 1H, 1H および4H, CH2-CH
2 およびCH2S); 2.10 (s, 3H, SCH3); 4.37-4.48 (m, 2
H, CH-COおよび CH-COOH); 8.50 (d, 1H, CO-NH exch.,
J = 8.0 Hz);10.31 (s, 1H, CS-NH exch.).13 C NMR (50 MHz, DMSO-d6, δ= TMS からの ppm): 15.
63 (SCH3); 27.80 (CH2-CH 2-CH); 35.20 (CS-CH2); 43.
09 (CH2-S); 52.12 (CH-COOH); 63.25 (CH-CO); 170.92
(-COOH); 172.07 (CO-NH); 205.51 (C=S).
【００４８】例９ Ｎ−（５−オキソ−Ｌ−プロリル）−Ｌ−Ｓ−（２−テ
ノイル）−システインメチルエステル（Ｉｉ） トリエチルアミン１．４ml（０．０１モル）を、ジメチ
ルホルムアミド２０ml中の化合物（Ｉｃ）２．４６g
(０．０１モル）の溶液に加え、そして混合物を０℃に
冷却し、それから、それをアセトン１０ml中のチオフェ
ン−２−カルボニルクロライド１．５１g(０．０１モ
ル）の溶液に徐々に加える。
【００４９】撹拌を３０分続け、それからトリエチルア
ミン塩酸塩をろ去し、アセトンで洗浄する。溶液を真空
下で蒸発して、完全にジメチルホルムアミドを除去し、
そして油状残留物を水にとる。それは水中において急速
に固化する。粗製生成物をろ過し、そして等量の水およ
びメタノールの混合物から結晶化させて生成物３g(８
４．２％）を得る。融点１４０〜１４２℃。 Ｃ14Ｈ16Ｎ2 Ｏ5 Ｓ2(３５６．４２）に対する元素分析値 計算値（％）：Ｃ４７．１７ Ｈ４．５２ Ｎ７．８５ Ｓ１７．９９ 実測値（％）：Ｃ４７．０６ Ｈ４．４４ Ｎ７．７９ Ｓ１８．１２ ［α］D 20＝−１４．９°（Ｈ2 Ｏ中ｃ＝１％）1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ= TMS からの ppm): 1.8
5-1.99および2.06-2.36 (3m, 4H, CH2-CH2); 3.28-3.84
(ABX syst.: AB 部分, 2H, CH2S, J = 14.0;8.0; 5.2
Hz); 3.68 (s, 3H, OCH3); 4.05 (dd, 1H, CH-CO-NH);
4.51-4.58 (ABX syst.: X 部分, 1H, CH-COOCH3); 7.
28 (dd, 1H, H4 チオフェン, J = 4.8Hz); 7.85(s, 1H,
NH プロリル, exch.); 7.92 (dd, 1H, H5チオフェン,
J = 4.8; 1, 1 Hz); 8.09 (dd, 1H, H3 チオフェン);
8.61 (d, 1H, CO-NH exch., J =8.0 Hz).13 C NMR (50 MHz, DMSO-d6, δ= TMS からの ppm): 25.
8 (CH2-S); 29.2 および 30.0 (CH2-CH2); 51.8 (CH-CO
OCH3); 52.6 (OCH3); 55.8 (CH-CO-NH); 129 (C4チオフ
ェン); 132.5 (C5チオフェン); 135.2 (C3チオフェン);
140.5 (C2チオフェン); 170.4; 173.0; 178.0および 1
82.5 (４つのCO基).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＥＤ (72)発明者 ジェルマーノ・コッピ イタリア国、ロッツァーノ（ミラノ）、ク ゥイント・デスタンピ、ヴィア・ヴォルタ ーノ、48 (72)発明者 ジョヴァンニ・シニョレーリ イタリア国、ロッツァーノ（ミラノ）、ク ゥイント・デスタンピ、ヴィア・ヴォルタ ーノ、48

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ＸはＯまたはＳであり、 Ｒは、Ｈ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1 〜Ｃ6 アルキ
    ル、Ｃ6 〜Ｃ10アリール、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリール（Ｃ
    1 〜Ｃ6)アルキルまたは（Ｃ1 〜Ｃ4)ジアルキルアミノ
    （Ｃ1 〜Ｃ10）アルキルであり、 Ｒ1 は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1 〜Ｃ6 アル
    キル、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルコキシカルボニル（Ｃ1 〜Ｃ8)
    アルキル、Ｃ6 〜Ｃ10アロイル、（Ｃ6 〜Ｃ10）アリー
    ル（Ｃ1 〜Ｃ6)アルカノイルまたはＳ、Ｎ、Ｏのような
    １個もしくは２個以上の異種原子を有するＣ5 〜Ｃ11ヘ
    テロシクロカルボニルであり、あるいは、Ｒ1 は、式
    （Ｉ）と等しい残基が結合したＳを表し、ジスルフィド
    を与えるものであってもよい。但し、ＸがＯである場合
    はＲおよびＲ1 は同時にＨであることはできない］の化
    合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびこ
    れらの混合物およびその医薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒが水素、メチル、エチル、ベンジルお
    よびジエチルアミノエチルから選択される請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が水素、メチル、メトキシカルボニ
    ルメチル、２−テノイルおよび３−テノイルから選択さ
    れる請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−（５−オキソ−Ｌ−プロリル）−Ｌ
    −システインメチルエステル。
  5. 【請求項５】 Ｎ−（５−チオキソ−Ｌ−プロリル）−
    Ｌ−システインメチルエステル。
  6. 【請求項６】 Ｎ−（５−チオキソ−Ｌ−プロリル）−
    Ｌ−システイン。
  7. 【請求項７】 式（II） 【化２】 （式中、Ｘは上述した通りであり、そしてＲ2 はヒドロ
    キシ、ハロゲンまたはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシである）の
    化合物を、式（III) 【化３】 （式中、Ｒ´、Ｒ1 ´は、水素を除く上述した意義を有
    す）の化合物と反応させ、そして必要に応じて、エステ
    ル基の加水分解反応を行ってＲ＝Ｈである式（Ｉ）の化
    合物を得、ジスルフィドの還元反応を行ってＲ1 ＝Ｈで
    ある式（Ｉ）の化合物を得、−ＳＨ基のアルキル化およ
    びアシル化反応を行い、加硫試薬によりＸ＝ＯをＸ＝Ｓ
    に変換することを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製法。
  8. 【請求項８】 加硫試薬がラウエソン試薬である請求項
    ７記載の方法。
  9. 【請求項９】 活性成分として請求項１記載の化合物又
    はその医薬的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
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