JPH0520069B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は３−アセチル−２−アゼチジノン誘導
体をピチア属、サツカロミセス属、トリゴノプシ
ス属、クロツケラ属、シゾサツカロミセス属、カ
ンデイダ属、トリコスポロン属、ストレプトミセ
ス属またはアスペルギルス属に属する微生物によ
り還元して光学活性な３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−アゼチジノン誘導体へ導く製法に関す
るものである。 本発明によつて得られる３−（１−ヒドロキシ
エチル）−２−アゼチジノン誘導体はカルバペネ
ムおよびペネム誘導体へ導く重要中間体である。 光学活性な３−（１−ヒドロキシエチル）−２−
アゼチジノン誘導体の製法に関しては種々知られ
ているが、いずれも工程数が多く反応操作が煩雑
である本発明者等は、容易に得られるdl３−アセ
チル−２−アゼチジノンをピチア属、サツカロミ
セス属、トリゴノプシス属、クロツケラ属、シゾ
サツカロミセス属、カンデイダ属、トリコスポロ
ン属、ストレプトミセス属またはアスペルギルス
属に属する微生物により還元することにより光学
活性な３−（１−ヒドロキシエチル）−２−アゼチ
ジノンが効率よく得られることを見い出し本発明
を完成した。 一般式 におけるR1は、置換基を有してもよいアルキル
基〔たとえばメチル、エチル、プロピル、もしく
はブチル基であつて以下に示す同一もしくは異な
る置換基を１〜３個有してもよい。その置換基
は、アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、イソプロピル、もしくはｔ−ブチ
ルなど）、CO2R3基（式中R3は、水素原子、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、
もしくはｔ−ブチル、置換基を有してもよいフエ
ニル基（その置換基は、メチル、エチル、プロピ
ル、メトキシ、メチルメルカプト、ニトロ、シア
ノ、アセトアミド、弗素、塩素もしくは臭素な
ど）などである。）、置換基を有してもよいベンジ
ル基（その置換基は、メトキシ、メチルメルカプ
ト、メチル、エチル、プロピル、ニトロ、シア
ノ、アセトアミド、弗素、塩素もしくは臭素な
ど）、ハロゲン原子（たとえば、弗素、塩素、も
しくは臭素など）などである）、−COSR4基（式
中、R4は、メチル、エチル、プロピル、置換基
を有してもよいフエニル基（その置換基は、先に
述べたR3が置換基を有してもよいフエニル基の
置換基と同意義を示す。）、置換基を有してもよい
ベンジル基（その置換基は、先に述べたR3が置
換基を有してもよいベンジル基の置換基と同意義
を示す。）などである）、−SR3（式中、R3は前述し
たものと同意義を示す。）、−CONR5R6（式中、R5
およびR6は、同一もしくは異なる水素原子、ア
ルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、もしくはｔ−ブチルなど）、シクロヘキ
シル、もしくはベンジルなどである。）、−OR7基
（式中、R7は、水素原子、アルキル基（たとえば
メチル、エチル、もしくはプロピルなど）もしく
はアシル基（たとえばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、もしくはベンゾイルなど）などであ
る）、もしくは−COR8基（式中、R8はメチル、
エチル、もしくはフエニルなどである）などであ
る〕、置換基を有してもよいアルケニル基〔たと
えばビニル、アリル、もしくはブテニルであつて
以下に示す同一もしくは異なる置換基を１〜３個
有してもよい。その置換基は、アルキル基（たと
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプ
ロピル、もしくはｔ−ブチルなど）、−CO2R3基
（式中R3は前述したものと同意義を示す）、−
COSR4基（式中R4は、前述したものと同意義を
示す）、−SR3基（式中R3は、前述したものと同意
義を示す。）、−OR7基（式中R7は、前述したもの
と同意義を示す。）、もしくは置換基を有してもよ
いフエニル基（その置換基は、先に述べたR3が
置換基を有してもよいフエニル基の置換基と同意
義を示す）などである〕、置換基を有してもよい
アルキニル基〔たとえばエチニル、もしくはプロ
パルギル基であつて以下に示す同一もしくは異な
る置換基を１〜３個有してもよい。その置換基は
アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソプロピル、もしくはｔ−ブチル
など）、−CO2R3基（式中R3は、前述したR3と同
意義を示す）、−COSR4基（式中R4は、前述した
R4と同意義を示す。）、−SR3基（式中R3は、前述
したR3と同意義を示す。）、−OR7基（式中R7は、
前述したR7と同意義を示す。）、もしくは置換基
を有してもよいフエニル基（その置換基は、先に
述べたR3が置換基を有してもよいフエニル基の
置換基と同意義を示す）などである〕、置換基を
有してもよいフエニル基（以下に示す同一もしく
は異なる置換基を１〜３個有してもよい。その置
換基は、アルキル基（たとえばメチル、エチル、
プロピル、もしくはイソプロピルなど）、アルコ
キシ基（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、もしくはｔ−ブトキシなど）、ハ
ロゲン（たとえば弗素、塩素、もしくは臭素な
ど）、ニトロ、シアノ、アセチル、アセトキシ、
もしくは水酸基などである）、アルキルチオ基−
SR8（式中R8は、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、イソプロピル、もしくはｔ−ブチルなど）、
アルキルスルホニル基−SO2R8（式中R8は、前述
したR8と同意義を示す。）、置換基を有してもよ
いフエニルチオ基（以下に示す同一もしくは異な
る置換基を１〜３個有してもよい。その置換基
は、アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、もしくはイソプロピルなど）、アルコキシ
基（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、もしくはｔ−ブトキシなど）、ハロゲ
ン（たとえば弗素、塩素、もしくは臭素など）、
ニトロ、シアノ、アセチル、アセトキシ、もしく
は水酸基などである。）、置換基を有してもよいフ
エニルスルホニル基（その置換基は、上述した置
換基を有してもよいフエニルチオ基の置換基と同
意義を示す。）、またはアシルオキシ基、−OCOR9
（式中R9は、炭素数１〜10個の置換基を有しても
よいアルキル基（たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、もしくはデシルなど）、その
置換基は炭素数１〜５個のアルキル基（たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、イソプロピル、もしくはｔ−ブチルなど））、
置換基を有してもよいフエニル基（その置換基
は、先に述べたR3が置換基を有してもよいフエ
ニル基の置換基と同意義を示す。）、もしくは置換
基を有してもよいベンジル基（その置換基は、先
に述べたR3が置換基を有してもよいベンジル基
の置換基と同意義を示す。）などである。）などで
ある。 R2は、水素原子または窒素原子の保護基〔た
とえばシリル基（たとえばトリメチルシリル、ト
リエチルシリル、トリフエニルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、もしくはｔ−ブトキシジフエ
ニルシリルなど）、置換基を有してもよいアルキ
ル基｛たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、もしくはヘプチルなど
であつて、以下に示す同一もしくは異なる置換基
を１〜３個有してもよい。その置換基は、アルキ
ル基（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、もしくはｔ−ブチルなど）、
CO2R3基（式中R3は前述したものと同意義を示
す）、−OR10基（式中R10は水素原子、アルキル基
（たとえばメチル、エチル、プロピル、もしくは
ブチルなど）、置換基を有してもよいベンジル基
（その置換基は、先に述べたR3が置換基を有して
もよいベンジル基の置換基と同意義を示す。））、
置換基を有してもよいフエニル基（その置換基
は、先に述べたR3が置換基を有してもよいフエ
ニル基の置換基と同意義を示す。）、もしくは置換
基を有してもよいベンジル基（その置換基は、先
に述べたR3が置換基を有してもよいベンジル基
の置換基と同意義を示す。）｝、置換基を有しても
よいアルケニル基｛（たとえば、ビニル、もしく
はアリル基であつて、以下に示す同一もしくは異
なる１〜３個の置換基を有してもよい。その置換
基は、アルキル基（たとえば、メチル、エチル、
プロピル、もしくはブチルなど）、置換基を有し
てもよいフエニル基（その置換基は先に述べた
R3が置換基を有してもよいフエニル基の一般式
と同意義を示す。）、もしくは−CO2R3基（式中
R3は、前述したものと同意義を示す。）｝、置換基
を有してもよいフエニル基、（その置換基は、先
に述べたR3が置換基を有してもよいフエニル基
の置換基と同意義であつて、同一もしくは異なる
１〜３個のこれらの置換基を有してもよい。）、置
換基を有してもよいベンジル基（その置換基は、
先に述べたR3が置換基を有してもよいベンジル
基の置換基と同意義であつて、同一もしくは異な
る１〜３個のこれらの置換基を有してもよい。）、
もしくは置換基を有してもよいシクロアルキル基
（たとえばシクロペンチル、もしくはシクロヘキ
シルなどであつて、その置換基は先述したR2が
窒素原子の保護基である場合の置換基を有しても
よいアルキル基の置換基と同意義を示す）などで
ある〕などである。 一般式(1)を有する化合物のうち好適化合物は
R1が置換基を有するアルキル基であつてその置
換基は−CO2R3基（式中、R3は前述したものと
同意義を示す）もしくは−COSR4基（式中、R4
は前述したものと同意義を示す。）、置換基を有し
てもよいアルキニル基であつて、その置換基は−
SR3基（式中、R3は前述したものと同意義を示
す。）もしくは−OR7基（式中R7は、前述したも
のと同意義を示す。）、アルキルスルホニル基−
SO2R8（式中、R8は前述したものと同意義を示
す）、置換基を有してもよいフエニルスルホニル
基、もしくはアシルオキシ基−OCOR9（式中、R9
は前述したものと同意義を示す。）などであり、
R2が水素原子、置換基を有するアルキル基であ
つてその置換基が−CO2R3基（式中、R3は前述
したものと同意義を示す。）、アルキル基、OR10
基（式中、R10は前述したものと同意義を示
す。）、置換基を有してもよいアルケニル基であつ
てその置換基はアルキル基、もしくは−CO2R3基
（式中R3は前述したものと同意義を示す）、置換
基を有してもよいフエニル基、もしくは置換基を
有してもよいベンジル基などである。 本発明の立体特異的微生物還元に供試されるピ
チア属、サツカロミセス属、トリゴノプシス属、
クロツケラ属、シゾサツカロミセス属、カンデイ
ダ属、トリコスポロン属、ストレプトミセス属ま
たはアスペルギルス属に属する微生物は、長年の
経験と数多い成書を参考にして選ぶことができ
る。この目的達成のため最も有望と思われる微生
物種は酵母菌であり、ついで放線菌、糸状菌であ
る。 例えばPichia terricola（SANK 51684） （FERM Ｐ 8001） Saccharomyces cerevisiae（SANK 50161） （IAM 4512） Saccharomyces rosei（SANK 50268） Trigonopsis variabilis（SANK 59963） （IAM 4443） Kloeckera africana（SANK 58163） （IAM 4191） Schizosaccharomyces pombe（SANK 57362） （IAM 4863） Saccharomyces montanous （CBS 4506） Candida albicans、 （YU 1200） Saccharomycopsis lipolytica （IFO 0746） Trichosporon penicillatum （FERM Ｐ 8002） Streptomyces cattleya （NRRL 8057） Candida krusei （FERM Ｐ 8000） Saccharomyces fermentati （IAM 4771） Aspergillus niger（SANK 13658） （ATCC 9142） などの微生物を挙げることが出来る。 これらのピチア属、サツカロミセス属、トリゴ
ノプシス属、クロツケラ属、シゾサツカロミセス
属、カンデイダ属、トリコスポロン属、ストレプ
トミセス属またはアスペルギルス属に属する微生
物を供試する場合の実験方法は次に示すＡ，Ｂ法
に大別できる。 Ａ法−供試微生物がよい生育を示す任意の培地
に当該菌株を接種し、１〜２日培養（通常は回転
振とう培養−往復振とう培養でも可−）し、旺盛
な発育のみられる時期に30〜200mg％の基質を添
加（微細粉末として直接培地に添加するか、任意
の水とよく混和する有機溶媒0.5〜3.0％の範囲に
とかす）し、同一条件で培養を続け微生物還元を
終了させる、いわゆる生育菌体法である。 たとえばグルコース２％、ポリペプトン１％、
イーストエキス0.1％の水溶液を水道水200mlにと
かし500ml三角フラスコ２本に100mlずつ分注し
120℃、15lbs、20分高圧殺菌する。冷却後、菌を
同一培地で３日間培養した培養液３mlずつ接種
し、28℃、回転振とうする。１日後、旺盛な生育
のみられる時期に、基質を適当量、適当な水溶性
溶媒に溶かした液を加え２日間培養を続ける。微
生物反応終了時PH5.6〜5.7である。培養液を酢酸
エチルで抽出し粗生成物が得られる。 Ｂ法−供試微生物がよい生育を示す任意の培地
に当該菌株を接種し、２〜４日培養（通常振とう
培養−往復振とう培養でも可）し、菌体を遠心集
菌し、生理食塩水で２回洗浄する。こうして得た
湿菌体１〜5gを、１％〜30％の糖の水道水溶液
を懸濁させ、0.5時間から２時間回転（往復）振
とう機にかけ馴化させたのち、Ａ法と同様にして
基質を添加し、同一条件で微生物還元を終了させ
る、いわゆる菌体懸濁法。ここでは水道水のかわ
りにPH＝5.0〜7.0の緩衝液例えば燐酸緩衝液を用
いても同様の結果が期待できる。 なお、Ａ法における接種菌体、Ｂ法における湿
菌体のかわりに容易に入手可能な生菌体、たとえ
ば市販されている食パン用イースト、菓子パン用
イーストなどは目的達成のため手軽に供試しうる
ものである。 Ｂ法は微生物還元終了後の抽出操作において、
菌体懸濁液から来る夾雑物がＡ法に比べて少な
く、したがつて目的物質の単離・精製が容易であ
り、かつ収率がよい。更にＡ法の生育菌体法では
目的とする１次（還元）反応についで２次反応が
起りやすく複数の成績体が得られる場合がある
が、Ｂ法の菌体懸濁法では微生物反応が単純化さ
れ、所望の成績体のみを効率よく得ることができ
る。 たとえば市販パン用イースト2g（湿菌体）を3g
シヨ糖を含む20mlの水道水に懸濁し、30〜60分、
28℃で回転振とうする。次いで適量の基質を、適
当な水溶性溶媒に溶かし添加し、微生物反応を行
う。反応開始後１〜２日間経時変化をTLCで確
認し、基質残存の認められる場合にはシヨ糖1g
を追加して微生物反応を完了させる。反応液を酢
酸エチルで抽出し粗生物が得られる。 なおＡおよびＢ法において微生物の培養に供し
うる培地は、微生物の旺盛な生育がみられるもの
であればすべて本目的を達しうる。これらの培地
には天然培地、半合成培地、合成培地などがある
が、微生物還元活性の高い菌体を得るためには、
天然培地を用いるのが望ましい。天然培地の１例
として、グルコース１〜５％、ペプトン１〜３
％、イーストエキス0.05〜0.5％PH＝6.5などがあ
る。この場合、微生物種によつてはグルコースを
蔗糖又は麦芽糖、液糖など他の糖源に、ペプト
ン、イーストエキスも同様に大豆粉、フアーマメ
デアなど他の窒素源にかえることもできる。更に
炭素源、窒素源以外に無機塩（例えば、FeSO4・
7H2O、MgSO4・7H2O、ZnSO4・7H2Oなど）を
0.001〜0.01％添加することで菌体の活性化が期
待できる。 一般式(2)〜（式中、R1およびR2は前述したもの
と同意義を示す。）を有する化合物は以下のよう
にして得られる一般式(1)を有する化合物をアルコ
ール、アセトンもしくはDMFに溶かすかまたは
直接イーストもしくはかびの培地に添加してＡ法
もしくはＢ法により１日〜５日間培養する。この
間時折薄層クロマトグラフイーなどにより化合物
１〜の化合物２〜への転換をチエツクする。適当時間
後、適当な溶媒、例えば、酢酸エチル、エーテ
ル、ベンゼン、ヘキサン、クロロホルムの様な溶
媒で抽出し、抽出物をカラムクロマトグラフイー
もしくは薄層クロマトグラフイー、または再結晶
法などにより所望の光学活性なアゼチジノン誘導
体２〜を分離精製する。通常光学活性な化合物２〜は
立体化学の異る化合物の混合物として得られる
が、各々は上述の手段により純粋な化合物として
分離精製出来る。 本発明によつて得られる一般式(2)〜を有する化合
物の一つである(2)〜′は以下の反応により化合物(3)〜
へ導くことができる。 化合物(3)〜は特願昭58−127143（特開昭60−19763
号）に開示した方法により化合物(4)が得られる。
化合物(4)〜を特願昭58−127143（特開昭60−19763
号）および特開昭59−51286に開示した方法によ
り抗菌活性を有するカルバペネム誘導体へ導くこ
とができる。 次に参考例及び実施例をあげて本発明を更に説
明する。本発明はこれらによつて限定されるもの
ではない。 実施例 １ ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例１で得たdl３−アセトンアゼチジノン体
100mgをSchizosaccharomyces pombeと伴にＡ
法により２日間振とう培養し、酢酸エチル抽出し
た粗生績体146mgをシリカゲル分取用TLCにて分
離精製し、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１
の系でRf＝0.32及びRf＝0.23のUV−ランプに感
応する部分を抽出する。 Rf＝0.32の部分：30mg、３，４−トランス−１−
（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノン mp135℃（酢酸エチル：エーテルより再結晶） 〔α〕22゜D＋205゜（ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3）δ： 1.27（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 2.55（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 3.38（1H、dd、Ｊ＝２及び４Hz）、 3.75（3H、ｓ）、 4.1〜4.5（1H）、 4.60（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、 6.75〜7.60（4H、A2B2型） 元素分析：C14H15NO3として 計算値：Ｃ、68.55；Ｈ、6.16；Ｎ、5.71 実測値：Ｃ、68.34；Ｈ、6.18；Ｎ、5.69 Rf＝0.23の部分：37mg、３，４−シス−１−（４
−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−エチニル−２−アゼチジノン mp153〜155゜ 〔α〕22゜D−180゜（ｃ＝１、CHCl3） IR（Nujol）cm-1： 3570、3240、1735、1590 NMR（CDCl3）δ： 1.43（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 2.64（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 〜3.05（OH）、 3.50（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、 3.77（3H、ｓ）、 4.37（1H、ｑ・Ｊ＝６Hz）、 4.66（1H、dd、Ｊ＝２及び６Hz）、 6.8〜7.6（4H、A2B2型） 実施例 ２ ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例１で得たdl３−アセチルアゼチジノン
840mgをTrigonopsis variabilisと伴にＡ法により
２日間振とう培養し、酢酸エチル抽出した粗生成
物1.008gをシリカゲル分取用TLCにて分離精製
し、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１の系で
Rf＝0.32及びRf＝0.20のUV−ランプに感応する
部分を抽出する。 Rf＝0.32の部分：350mg、３，４−トランス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 〔α〕22゜D＋61゜（ｃ＝１、CHCl3）、このサンプル
をエーテル：シクロヘキサンより再結晶を２度く
り返す事により〔α〕22゜D＋210゜（ｃ＝１、CHCl3）
のサンプルを与える。NMRは実施例１のトラン
ス体と一致する。 Rf＝0.20の部分：250mg、３，４−シス−１−（４
−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−エチニル−２−アゼチジノン 〔α〕22゜D−40゜（ｃ＝１、CHCl3） mp121〜122゜ NMR（CDCl3）δ： 1.47（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 〜2.6（OH） 2.66（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 3.43（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝６及び９Hz）、 3.77（3H、ｓ）、 4.70（ｄ、ｄ、Ｊ＝２及び６Hz）、 4.45（1H、dq、Ｊ＝６及び９Hz）、 6.8〜7.6（4H、A2B2型） 元素分析：C14H15NO3として 計算値：Ｃ、68.55；Ｈ、6.16；Ｎ、5.71 実測値：Ｃ、68.52；Ｈ、6.04；Ｎ、5.69 実施例 ３ ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン 参考例１で得たdl３−アセチルアゼチジノン体
115mgをSaccharomyceS cerevisiaeと伴にＡ法に
より培養し、酢酸エチル抽出した粗生績体230mg
を分取用TLCを用い分離精製し、シクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１の系にてRf＝0.32のUV
−ランプに感応する部分を抽出する。90mgを得
る。 〔α〕22゜D＋85゜（ｃ＝１、CHCl3） NMRは実施例１で得られた３，４−トランス
−１−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ンのそれと一致した。 実施例 ４ ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン 参考例１により得られるdl３−アセチルアゼチ
ジノン991mgをKloeckera africanaと伴にＡ法に
より培養し、酢酸エチル抽出した粗成績体1.22g
をシリカゲル分取用TLCを用い分離精製し、シ
クロヘキサン：酢酸エチル＝１：１の系にてRf
＝0.32のUV−ランプに感応する部分を抽出し770
mgをえる。 〔α〕22 D＋52゜（ｃ＝１、CHCl3）を示す結晶をメ
タノール３mlから再結晶するとmp126〜７℃
〔α〕22 D＋177゜（ｃ＝１、CHCl3）の結晶730mgをえ
る。 NMRは実施例１で得た３，４−トランス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノンの
それに一致する。 実施例 ５ ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例１により得られるdl３−アセチルアゼチ
ジノン50mgをSaccharomyces roseiと伴に２日間
培養し、酢酸エチル抽出、抽出した粗生績体を分
取用シリカゲルTLCを用い分離精製してRf＝
0.32（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）の
UV−ランプに感応する部分を抽出し28mgを得
る。 〔α〕22゜D−56゜（ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3）は参考例12によつて得られるdl
アセチルアゼチジノン体のNaBH4還元体Rf＝
0.32のOHの配位の混合物のそれと一致する。 Rf＝0.23のUV−ランプに感応する部分を抽出
し16mgの３，４−シス−１−（４−メトキシフエ
ニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノンを得る。 〔α〕22゜D＋160.3゜（ｃ＝１、CHCl3） mp160゜ NMRは実施例１で得られた３，４−シス体の
それに一致した。 実施例 ６ ３，４−トランス−１−（４−メトキシベンジ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシベンジル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例４により得られる１−（４−メトキシベ
ンジル）−３−アセチル−４−エチニル−２−ア
ゼチジノン760mgをSchizosaccharomyces
pombeと供にＡ法により24時間培養し、酢酸エ
チル抽出した粗生績体900mgをシリカゲル分取用
TLCを用いて分離精製し、シクロヘキサン：酢
酸エチル＝１：３の系でRf＝0.43及びRf＝0.34の
UV−ランプに感応する部分を抽出する。Rf＝
0.43の部分：155mg、３，４−トランス−１−（４
−メトキシベンジル）−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−エチニル−２−アゼチジノン mp91゜（エーテルより再結晶） 〔α〕22゜D＋22゜（ｃ＝１、CHCl3） IR（Nujol）cm-1： 3380、3280、1750、1620 NMR（CDCl3）δ： 1.18（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 2.39（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 3.22（1H、dd、Ｊ＝５及び２Hz）、 3.70（3H、ｓ）、 4.9〜4.4（1H、ｍ）、 3.97（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）及び 4.59（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.70〜7.25（4H、A2B2型） 元素分析：C15H17NO3として 計算値：Ｃ、69.48；Ｈ、6.61；Ｎ、5.40％ 実測値：Ｃ、69.65；Ｈ、6.45；Ｎ、5.58％ Rf＝0.34の部分：196mg、３，４−シス−１−（４
−メトキシベンジル）−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−エチニル−２−アゼチジノン 〔α〕22゜D−57°（ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3）δ： 1.49（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 2.55（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 2.90（OH）、 3.17（1H、dd、Ｊ＝６及び７Hz）、 3.69（3H、ｓ）、 3.85〜4.40（2H、ｍ）、 4.0（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、及び 4.6（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.7〜7.25（4H、A2B2型） 実施例 ７ ３，４−トランス−１−（４−メトキシベンジ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシベンジル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例で得た１−（４−メトキシベンジル）−３
−アセチル−４−エチニル−２−アゼチジノン
300mgをSaccharomyces fermentatiと伴にＡ法
により２日間培養し、酢酸エチル抽出した粗生績
体514mgをシリカゲル分取用TLCを用いて分離精
製しシクロヘキサン：酢酸エチル＝１：３の系で
Rf＝0.43及びRf＝0.34のUV−ランプに感応する
部分を抽出する。 Rf＝0.43の部分：102mg 〔α〕22゜D＋5゜（ｃ＝１、CHCl3） NMRは３，４−トランス−１−（４−メトキ
シベンジル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４
−エチニル−２−アゼチジノンの１−ハイドロキ
シ基の２つの配位のまざりである。 Rf＝0.34の部分：84mg 〔α〕22゜D＋55゜ NMRは実施例６の３，４−シス体のそれと一致
した。 実施例 ８ ３，４−トランス−１−（１−ベンジルオキシ
カルボニルプロプ−１−エニル）−３（１−ヒド
ロキシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジ
ノン及び３，４−シス−１−（１−ベンジルオ
キシカルボニルプロプ−１−エニル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４−エチニル−２−ア
ゼチジノン 参考例８で得たジアステレオマー(2)から得られ
た参考例９の１−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルプロプ−１−エニル）−３−アセチル−４−エ
チニル−２−アゼチジノン（〔α〕D＋18゜）60mgを
Saccharomyces cerevisiaeと伴にＡ法により２
日間培養し、酢酸エチル抽出物91.5mgをシリカゲ
ルクロマトグラフイーに付し、シクロヘキサン：
酢酸エチル＝1.1の系でRf＝0.26及び0.20の部分を
単離する。 Rf＝0.26の部分：17mg、３，４−トランス−１−
（１−ベンジルオキシカルボニルプロプ−１−
エニル）−３−（１−ハイドロキシエチル）−４
−エチニル−２−アゼチジノン NMR（CDCl3）δ： 1.31（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 1.92（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、 2.42（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 3.37（1H、dd、Ｊ＝5.4及び２Hz）、 4.1〜4.4（1H）、 4.75（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz） 5.20（2H、ｓ）、 7.05（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、 7.2〜7.5（5H、br.s.） Rf＝0.20の部分：10mg、３，４−シス−１−（１
−ベンジルオキシカルボニルプロプ−１−エニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン NMR（CDCl3）δ： 1.40（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 1.91（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、 2.52（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 3.37（1H、ｔ、Ｊ＝5.5Hz）、 4.1〜4.5（1H）、 4.86（1H、dd、Ｊ＝２及び5.5Hz） 5.15（2H、ｓ）、 7.02（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、 7.32（5H、br.s） 実施例 ９ ３，４−トランス−１−（１−ベンジルオキシ
カルボニルプロプ−１−エニル）−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−エチニル−２−アゼチ
ジノン 参考例８により得られるジアステレオマー(1)か
ら得られた参考例９の１−（１−ベンジルオキシ
カルボニルプロプ−１−エニル）−３−アセチル
−４−エチニル−２−アゼチジノン〔α〕22 D−18゜
（Ｃ＝0.5、CHCl3）70mgをSaccharomyces
cerevisiaeと共に２日間培養し、酢酸エチルで抽
出し栄、抽出物130mgをシリカゲルクロマトグラ
フイーに付しシクロヘキサン：酢酸エチル＝1.1
の系でRf＝0.26及び0.20の部分を単離精製する。
実施例８で得られたRf＝0.26の部分15mg、Rf＝
0.2の部分10mgを得る。 実施例 10 ３，４−トランス−１−（２−ヒドロキシ−１
−ベンジルオキシカルボニルエチル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４−エチニル−２−ア
ゼチジノン 参考例10でＬ−セリンを出発物質として得た１
−（２−ヒドロキシ−１−ベンジルオキシカルボ
ニルエチル）−３−アセチル−４−エチニル−２
−アゼチジノン（ジアステレオマー(1)）90mgを
Schizosaccharomyces pombeと伴にＡ法により
２日間培養し酢酸エチルで抽出し、抽出物142mg
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、塩化メ
チレン：酢酸エチル＝３：１の系でRf＝0.24に対
応する部分を単離精製し、１−（２−ヒドロキシ
−１−ベンジルオキシカルボニルエチル）−３−
（１−ヒドロキシエチル）−４−エチニル−２−ア
ゼチジノン25mgを得る。 NMR（CDCl3）δ：1.39（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.58（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.34（1H、ｔ、Ｊ＝
5.6Hz）、3.9〜4.3（4H、ｍ）、4.44（1H、dd、Ｊ＝
5.6及び２Hz）、5.19（2H、Ｓ）、7.30（5H、Ｓ） 実施例 11 ３，４−トランス−１−（２−ハイドロキシ−
１−ベンジルオキシカルボニルエチル−３−
（１−ヒドロキシエチル）−４−エチニル−２−
アゼチジノン 参考例10によりＬ−セリンを出発物質として得
た60mgの１−（２−ハイドロキシ−１−ベンジル
オキシカルボニルエチル）−３−アセチル−４−
エチニル−２−アゼチジノン（ジアステレオマー
(1)）をSaccharomyces fermentatiと共にＡ法に
より２日間培養し、生績体を酢酸エチル抽出。溶
媒留去し81mgの粗抽出物をえる。塩化メチレン：
酢酸エチル＝３：１の系でシリカゲルTLCを行
いRf＝0.24に対応する所望の化合物20mgを得る。 NMR（CDCl3）δ：1.33（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.44（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.30（1H、dd、Ｊ＝６
及び２Hz）、4.22（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、3.8〜4.4
（4H、ｍ）、5.19（2H、Ｓ）、7.33（5H、Ｓ）。 実施例 12 ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン dl３，４−トランス−１−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセチル−４−エチニル−２−アゼ
チジノン100mgを成熟パン酵母Saccharomyces
cerevisiaeと伴にＢ法により24時間培養する。こ
の間シヨ糖を添加する。酢酸エチル抽出し、粗生
成物192mgを得る。シリカゲル分取用TLCにて分
離精製しシクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１の
系でRf＝0.5及びRf＝0.32のUV−ランプに感応す
る部分を抽出する。 Rf＝0.5の部分 30mg
体をピチア属、サツカロミセス属、トリゴノプシ
ス属、クロツケラ属、シゾサツカロミセス属、カ
ンデイダ属、トリコスポロン属、ストレプトミセ
ス属またはアスペルギルス属に属する微生物によ
り還元して光学活性な３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−アゼチジノン誘導体へ導く製法に関す
るものである。 本発明によつて得られる３−（１−ヒドロキシ
エチル）−２−アゼチジノン誘導体はカルバペネ
ムおよびペネム誘導体へ導く重要中間体である。 光学活性な３−（１−ヒドロキシエチル）−２−
アゼチジノン誘導体の製法に関しては種々知られ
ているが、いずれも工程数が多く反応操作が煩雑
である本発明者等は、容易に得られるdl３−アセ
チル−２−アゼチジノンをピチア属、サツカロミ
セス属、トリゴノプシス属、クロツケラ属、シゾ
サツカロミセス属、カンデイダ属、トリコスポロ
ン属、ストレプトミセス属またはアスペルギルス
属に属する微生物により還元することにより光学
活性な３−（１−ヒドロキシエチル）−２−アゼチ
ジノンが効率よく得られることを見い出し本発明
を完成した。 一般式 におけるR1は、置換基を有してもよいアルキル
基〔たとえばメチル、エチル、プロピル、もしく
はブチル基であつて以下に示す同一もしくは異な
る置換基を１〜３個有してもよい。その置換基
は、アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、イソプロピル、もしくはｔ−ブチ
ルなど）、CO2R3基（式中R3は、水素原子、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、
もしくはｔ−ブチル、置換基を有してもよいフエ
ニル基（その置換基は、メチル、エチル、プロピ
ル、メトキシ、メチルメルカプト、ニトロ、シア
ノ、アセトアミド、弗素、塩素もしくは臭素な
ど）などである。）、置換基を有してもよいベンジ
ル基（その置換基は、メトキシ、メチルメルカプ
ト、メチル、エチル、プロピル、ニトロ、シア
ノ、アセトアミド、弗素、塩素もしくは臭素な
ど）、ハロゲン原子（たとえば、弗素、塩素、も
しくは臭素など）などである）、−COSR4基（式
中、R4は、メチル、エチル、プロピル、置換基
を有してもよいフエニル基（その置換基は、先に
述べたR3が置換基を有してもよいフエニル基の
置換基と同意義を示す。）、置換基を有してもよい
ベンジル基（その置換基は、先に述べたR3が置
換基を有してもよいベンジル基の置換基と同意義
を示す。）などである）、−SR3（式中、R3は前述し
たものと同意義を示す。）、−CONR5R6（式中、R5
およびR6は、同一もしくは異なる水素原子、ア
ルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、もしくはｔ−ブチルなど）、シクロヘキ
シル、もしくはベンジルなどである。）、−OR7基
（式中、R7は、水素原子、アルキル基（たとえば
メチル、エチル、もしくはプロピルなど）もしく
はアシル基（たとえばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、もしくはベンゾイルなど）などであ
る）、もしくは−COR8基（式中、R8はメチル、
エチル、もしくはフエニルなどである）などであ
る〕、置換基を有してもよいアルケニル基〔たと
えばビニル、アリル、もしくはブテニルであつて
以下に示す同一もしくは異なる置換基を１〜３個
有してもよい。その置換基は、アルキル基（たと
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプ
ロピル、もしくはｔ−ブチルなど）、−CO2R3基
（式中R3は前述したものと同意義を示す）、−
COSR4基（式中R4は、前述したものと同意義を
示す）、−SR3基（式中R3は、前述したものと同意
義を示す。）、−OR7基（式中R7は、前述したもの
と同意義を示す。）、もしくは置換基を有してもよ
いフエニル基（その置換基は、先に述べたR3が
置換基を有してもよいフエニル基の置換基と同意
義を示す）などである〕、置換基を有してもよい
アルキニル基〔たとえばエチニル、もしくはプロ
パルギル基であつて以下に示す同一もしくは異な
る置換基を１〜３個有してもよい。その置換基は
アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソプロピル、もしくはｔ−ブチル
など）、−CO2R3基（式中R3は、前述したR3と同
意義を示す）、−COSR4基（式中R4は、前述した
R4と同意義を示す。）、−SR3基（式中R3は、前述
したR3と同意義を示す。）、−OR7基（式中R7は、
前述したR7と同意義を示す。）、もしくは置換基
を有してもよいフエニル基（その置換基は、先に
述べたR3が置換基を有してもよいフエニル基の
置換基と同意義を示す）などである〕、置換基を
有してもよいフエニル基（以下に示す同一もしく
は異なる置換基を１〜３個有してもよい。その置
換基は、アルキル基（たとえばメチル、エチル、
プロピル、もしくはイソプロピルなど）、アルコ
キシ基（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、もしくはｔ−ブトキシなど）、ハ
ロゲン（たとえば弗素、塩素、もしくは臭素な
ど）、ニトロ、シアノ、アセチル、アセトキシ、
もしくは水酸基などである）、アルキルチオ基−
SR8（式中R8は、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、イソプロピル、もしくはｔ−ブチルなど）、
アルキルスルホニル基−SO2R8（式中R8は、前述
したR8と同意義を示す。）、置換基を有してもよ
いフエニルチオ基（以下に示す同一もしくは異な
る置換基を１〜３個有してもよい。その置換基
は、アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、もしくはイソプロピルなど）、アルコキシ
基（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、もしくはｔ−ブトキシなど）、ハロゲ
ン（たとえば弗素、塩素、もしくは臭素など）、
ニトロ、シアノ、アセチル、アセトキシ、もしく
は水酸基などである。）、置換基を有してもよいフ
エニルスルホニル基（その置換基は、上述した置
換基を有してもよいフエニルチオ基の置換基と同
意義を示す。）、またはアシルオキシ基、−OCOR9
（式中R9は、炭素数１〜10個の置換基を有しても
よいアルキル基（たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、もしくはデシルなど）、その
置換基は炭素数１〜５個のアルキル基（たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、イソプロピル、もしくはｔ−ブチルなど））、
置換基を有してもよいフエニル基（その置換基
は、先に述べたR3が置換基を有してもよいフエ
ニル基の置換基と同意義を示す。）、もしくは置換
基を有してもよいベンジル基（その置換基は、先
に述べたR3が置換基を有してもよいベンジル基
の置換基と同意義を示す。）などである。）などで
ある。 R2は、水素原子または窒素原子の保護基〔た
とえばシリル基（たとえばトリメチルシリル、ト
リエチルシリル、トリフエニルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、もしくはｔ−ブトキシジフエ
ニルシリルなど）、置換基を有してもよいアルキ
ル基｛たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、もしくはヘプチルなど
であつて、以下に示す同一もしくは異なる置換基
を１〜３個有してもよい。その置換基は、アルキ
ル基（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、もしくはｔ−ブチルなど）、
CO2R3基（式中R3は前述したものと同意義を示
す）、−OR10基（式中R10は水素原子、アルキル基
（たとえばメチル、エチル、プロピル、もしくは
ブチルなど）、置換基を有してもよいベンジル基
（その置換基は、先に述べたR3が置換基を有して
もよいベンジル基の置換基と同意義を示す。））、
置換基を有してもよいフエニル基（その置換基
は、先に述べたR3が置換基を有してもよいフエ
ニル基の置換基と同意義を示す。）、もしくは置換
基を有してもよいベンジル基（その置換基は、先
に述べたR3が置換基を有してもよいベンジル基
の置換基と同意義を示す。）｝、置換基を有しても
よいアルケニル基｛（たとえば、ビニル、もしく
はアリル基であつて、以下に示す同一もしくは異
なる１〜３個の置換基を有してもよい。その置換
基は、アルキル基（たとえば、メチル、エチル、
プロピル、もしくはブチルなど）、置換基を有し
てもよいフエニル基（その置換基は先に述べた
R3が置換基を有してもよいフエニル基の一般式
と同意義を示す。）、もしくは−CO2R3基（式中
R3は、前述したものと同意義を示す。）｝、置換基
を有してもよいフエニル基、（その置換基は、先
に述べたR3が置換基を有してもよいフエニル基
の置換基と同意義であつて、同一もしくは異なる
１〜３個のこれらの置換基を有してもよい。）、置
換基を有してもよいベンジル基（その置換基は、
先に述べたR3が置換基を有してもよいベンジル
基の置換基と同意義であつて、同一もしくは異な
る１〜３個のこれらの置換基を有してもよい。）、
もしくは置換基を有してもよいシクロアルキル基
（たとえばシクロペンチル、もしくはシクロヘキ
シルなどであつて、その置換基は先述したR2が
窒素原子の保護基である場合の置換基を有しても
よいアルキル基の置換基と同意義を示す）などで
ある〕などである。 一般式(1)を有する化合物のうち好適化合物は
R1が置換基を有するアルキル基であつてその置
換基は−CO2R3基（式中、R3は前述したものと
同意義を示す）もしくは−COSR4基（式中、R4
は前述したものと同意義を示す。）、置換基を有し
てもよいアルキニル基であつて、その置換基は−
SR3基（式中、R3は前述したものと同意義を示
す。）もしくは−OR7基（式中R7は、前述したも
のと同意義を示す。）、アルキルスルホニル基−
SO2R8（式中、R8は前述したものと同意義を示
す）、置換基を有してもよいフエニルスルホニル
基、もしくはアシルオキシ基−OCOR9（式中、R9
は前述したものと同意義を示す。）などであり、
R2が水素原子、置換基を有するアルキル基であ
つてその置換基が−CO2R3基（式中、R3は前述
したものと同意義を示す。）、アルキル基、OR10
基（式中、R10は前述したものと同意義を示
す。）、置換基を有してもよいアルケニル基であつ
てその置換基はアルキル基、もしくは−CO2R3基
（式中R3は前述したものと同意義を示す）、置換
基を有してもよいフエニル基、もしくは置換基を
有してもよいベンジル基などである。 本発明の立体特異的微生物還元に供試されるピ
チア属、サツカロミセス属、トリゴノプシス属、
クロツケラ属、シゾサツカロミセス属、カンデイ
ダ属、トリコスポロン属、ストレプトミセス属ま
たはアスペルギルス属に属する微生物は、長年の
経験と数多い成書を参考にして選ぶことができ
る。この目的達成のため最も有望と思われる微生
物種は酵母菌であり、ついで放線菌、糸状菌であ
る。 例えばPichia terricola（SANK 51684） （FERM Ｐ 8001） Saccharomyces cerevisiae（SANK 50161） （IAM 4512） Saccharomyces rosei（SANK 50268） Trigonopsis variabilis（SANK 59963） （IAM 4443） Kloeckera africana（SANK 58163） （IAM 4191） Schizosaccharomyces pombe（SANK 57362） （IAM 4863） Saccharomyces montanous （CBS 4506） Candida albicans、 （YU 1200） Saccharomycopsis lipolytica （IFO 0746） Trichosporon penicillatum （FERM Ｐ 8002） Streptomyces cattleya （NRRL 8057） Candida krusei （FERM Ｐ 8000） Saccharomyces fermentati （IAM 4771） Aspergillus niger（SANK 13658） （ATCC 9142） などの微生物を挙げることが出来る。 これらのピチア属、サツカロミセス属、トリゴ
ノプシス属、クロツケラ属、シゾサツカロミセス
属、カンデイダ属、トリコスポロン属、ストレプ
トミセス属またはアスペルギルス属に属する微生
物を供試する場合の実験方法は次に示すＡ，Ｂ法
に大別できる。 Ａ法−供試微生物がよい生育を示す任意の培地
に当該菌株を接種し、１〜２日培養（通常は回転
振とう培養−往復振とう培養でも可−）し、旺盛
な発育のみられる時期に30〜200mg％の基質を添
加（微細粉末として直接培地に添加するか、任意
の水とよく混和する有機溶媒0.5〜3.0％の範囲に
とかす）し、同一条件で培養を続け微生物還元を
終了させる、いわゆる生育菌体法である。 たとえばグルコース２％、ポリペプトン１％、
イーストエキス0.1％の水溶液を水道水200mlにと
かし500ml三角フラスコ２本に100mlずつ分注し
120℃、15lbs、20分高圧殺菌する。冷却後、菌を
同一培地で３日間培養した培養液３mlずつ接種
し、28℃、回転振とうする。１日後、旺盛な生育
のみられる時期に、基質を適当量、適当な水溶性
溶媒に溶かした液を加え２日間培養を続ける。微
生物反応終了時PH5.6〜5.7である。培養液を酢酸
エチルで抽出し粗生成物が得られる。 Ｂ法−供試微生物がよい生育を示す任意の培地
に当該菌株を接種し、２〜４日培養（通常振とう
培養−往復振とう培養でも可）し、菌体を遠心集
菌し、生理食塩水で２回洗浄する。こうして得た
湿菌体１〜5gを、１％〜30％の糖の水道水溶液
を懸濁させ、0.5時間から２時間回転（往復）振
とう機にかけ馴化させたのち、Ａ法と同様にして
基質を添加し、同一条件で微生物還元を終了させ
る、いわゆる菌体懸濁法。ここでは水道水のかわ
りにPH＝5.0〜7.0の緩衝液例えば燐酸緩衝液を用
いても同様の結果が期待できる。 なお、Ａ法における接種菌体、Ｂ法における湿
菌体のかわりに容易に入手可能な生菌体、たとえ
ば市販されている食パン用イースト、菓子パン用
イーストなどは目的達成のため手軽に供試しうる
ものである。 Ｂ法は微生物還元終了後の抽出操作において、
菌体懸濁液から来る夾雑物がＡ法に比べて少な
く、したがつて目的物質の単離・精製が容易であ
り、かつ収率がよい。更にＡ法の生育菌体法では
目的とする１次（還元）反応についで２次反応が
起りやすく複数の成績体が得られる場合がある
が、Ｂ法の菌体懸濁法では微生物反応が単純化さ
れ、所望の成績体のみを効率よく得ることができ
る。 たとえば市販パン用イースト2g（湿菌体）を3g
シヨ糖を含む20mlの水道水に懸濁し、30〜60分、
28℃で回転振とうする。次いで適量の基質を、適
当な水溶性溶媒に溶かし添加し、微生物反応を行
う。反応開始後１〜２日間経時変化をTLCで確
認し、基質残存の認められる場合にはシヨ糖1g
を追加して微生物反応を完了させる。反応液を酢
酸エチルで抽出し粗生物が得られる。 なおＡおよびＢ法において微生物の培養に供し
うる培地は、微生物の旺盛な生育がみられるもの
であればすべて本目的を達しうる。これらの培地
には天然培地、半合成培地、合成培地などがある
が、微生物還元活性の高い菌体を得るためには、
天然培地を用いるのが望ましい。天然培地の１例
として、グルコース１〜５％、ペプトン１〜３
％、イーストエキス0.05〜0.5％PH＝6.5などがあ
る。この場合、微生物種によつてはグルコースを
蔗糖又は麦芽糖、液糖など他の糖源に、ペプト
ン、イーストエキスも同様に大豆粉、フアーマメ
デアなど他の窒素源にかえることもできる。更に
炭素源、窒素源以外に無機塩（例えば、FeSO4・
7H2O、MgSO4・7H2O、ZnSO4・7H2Oなど）を
0.001〜0.01％添加することで菌体の活性化が期
待できる。 一般式(2)〜（式中、R1およびR2は前述したもの
と同意義を示す。）を有する化合物は以下のよう
にして得られる一般式(1)を有する化合物をアルコ
ール、アセトンもしくはDMFに溶かすかまたは
直接イーストもしくはかびの培地に添加してＡ法
もしくはＢ法により１日〜５日間培養する。この
間時折薄層クロマトグラフイーなどにより化合物
１〜の化合物２〜への転換をチエツクする。適当時間
後、適当な溶媒、例えば、酢酸エチル、エーテ
ル、ベンゼン、ヘキサン、クロロホルムの様な溶
媒で抽出し、抽出物をカラムクロマトグラフイー
もしくは薄層クロマトグラフイー、または再結晶
法などにより所望の光学活性なアゼチジノン誘導
体２〜を分離精製する。通常光学活性な化合物２〜は
立体化学の異る化合物の混合物として得られる
が、各々は上述の手段により純粋な化合物として
分離精製出来る。 本発明によつて得られる一般式(2)〜を有する化合
物の一つである(2)〜′は以下の反応により化合物(3)〜
へ導くことができる。 化合物(3)〜は特願昭58−127143（特開昭60−19763
号）に開示した方法により化合物(4)が得られる。
化合物(4)〜を特願昭58−127143（特開昭60−19763
号）および特開昭59−51286に開示した方法によ
り抗菌活性を有するカルバペネム誘導体へ導くこ
とができる。 次に参考例及び実施例をあげて本発明を更に説
明する。本発明はこれらによつて限定されるもの
ではない。 実施例 １ ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例１で得たdl３−アセトンアゼチジノン体
100mgをSchizosaccharomyces pombeと伴にＡ
法により２日間振とう培養し、酢酸エチル抽出し
た粗生績体146mgをシリカゲル分取用TLCにて分
離精製し、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１
の系でRf＝0.32及びRf＝0.23のUV−ランプに感
応する部分を抽出する。 Rf＝0.32の部分：30mg、３，４−トランス−１−
（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノン mp135℃（酢酸エチル：エーテルより再結晶） 〔α〕22゜D＋205゜（ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3）δ： 1.27（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 2.55（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 3.38（1H、dd、Ｊ＝２及び４Hz）、 3.75（3H、ｓ）、 4.1〜4.5（1H）、 4.60（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、 6.75〜7.60（4H、A2B2型） 元素分析：C14H15NO3として 計算値：Ｃ、68.55；Ｈ、6.16；Ｎ、5.71 実測値：Ｃ、68.34；Ｈ、6.18；Ｎ、5.69 Rf＝0.23の部分：37mg、３，４−シス−１−（４
−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−エチニル−２−アゼチジノン mp153〜155゜ 〔α〕22゜D−180゜（ｃ＝１、CHCl3） IR（Nujol）cm-1： 3570、3240、1735、1590 NMR（CDCl3）δ： 1.43（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 2.64（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 〜3.05（OH）、 3.50（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、 3.77（3H、ｓ）、 4.37（1H、ｑ・Ｊ＝６Hz）、 4.66（1H、dd、Ｊ＝２及び６Hz）、 6.8〜7.6（4H、A2B2型） 実施例 ２ ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例１で得たdl３−アセチルアゼチジノン
840mgをTrigonopsis variabilisと伴にＡ法により
２日間振とう培養し、酢酸エチル抽出した粗生成
物1.008gをシリカゲル分取用TLCにて分離精製
し、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１の系で
Rf＝0.32及びRf＝0.20のUV−ランプに感応する
部分を抽出する。 Rf＝0.32の部分：350mg、３，４−トランス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 〔α〕22゜D＋61゜（ｃ＝１、CHCl3）、このサンプル
をエーテル：シクロヘキサンより再結晶を２度く
り返す事により〔α〕22゜D＋210゜（ｃ＝１、CHCl3）
のサンプルを与える。NMRは実施例１のトラン
ス体と一致する。 Rf＝0.20の部分：250mg、３，４−シス−１−（４
−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−エチニル−２−アゼチジノン 〔α〕22゜D−40゜（ｃ＝１、CHCl3） mp121〜122゜ NMR（CDCl3）δ： 1.47（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 〜2.6（OH） 2.66（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 3.43（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝６及び９Hz）、 3.77（3H、ｓ）、 4.70（ｄ、ｄ、Ｊ＝２及び６Hz）、 4.45（1H、dq、Ｊ＝６及び９Hz）、 6.8〜7.6（4H、A2B2型） 元素分析：C14H15NO3として 計算値：Ｃ、68.55；Ｈ、6.16；Ｎ、5.71 実測値：Ｃ、68.52；Ｈ、6.04；Ｎ、5.69 実施例 ３ ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン 参考例１で得たdl３−アセチルアゼチジノン体
115mgをSaccharomyceS cerevisiaeと伴にＡ法に
より培養し、酢酸エチル抽出した粗生績体230mg
を分取用TLCを用い分離精製し、シクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１の系にてRf＝0.32のUV
−ランプに感応する部分を抽出する。90mgを得
る。 〔α〕22゜D＋85゜（ｃ＝１、CHCl3） NMRは実施例１で得られた３，４−トランス
−１−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ンのそれと一致した。 実施例 ４ ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン 参考例１により得られるdl３−アセチルアゼチ
ジノン991mgをKloeckera africanaと伴にＡ法に
より培養し、酢酸エチル抽出した粗成績体1.22g
をシリカゲル分取用TLCを用い分離精製し、シ
クロヘキサン：酢酸エチル＝１：１の系にてRf
＝0.32のUV−ランプに感応する部分を抽出し770
mgをえる。 〔α〕22 D＋52゜（ｃ＝１、CHCl3）を示す結晶をメ
タノール３mlから再結晶するとmp126〜７℃
〔α〕22 D＋177゜（ｃ＝１、CHCl3）の結晶730mgをえ
る。 NMRは実施例１で得た３，４−トランス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノンの
それに一致する。 実施例 ５ ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例１により得られるdl３−アセチルアゼチ
ジノン50mgをSaccharomyces roseiと伴に２日間
培養し、酢酸エチル抽出、抽出した粗生績体を分
取用シリカゲルTLCを用い分離精製してRf＝
0.32（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）の
UV−ランプに感応する部分を抽出し28mgを得
る。 〔α〕22゜D−56゜（ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3）は参考例12によつて得られるdl
アセチルアゼチジノン体のNaBH4還元体Rf＝
0.32のOHの配位の混合物のそれと一致する。 Rf＝0.23のUV−ランプに感応する部分を抽出
し16mgの３，４−シス−１−（４−メトキシフエ
ニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノンを得る。 〔α〕22゜D＋160.3゜（ｃ＝１、CHCl3） mp160゜ NMRは実施例１で得られた３，４−シス体の
それに一致した。 実施例 ６ ３，４−トランス−１−（４−メトキシベンジ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシベンジル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例４により得られる１−（４−メトキシベ
ンジル）−３−アセチル−４−エチニル−２−ア
ゼチジノン760mgをSchizosaccharomyces
pombeと供にＡ法により24時間培養し、酢酸エ
チル抽出した粗生績体900mgをシリカゲル分取用
TLCを用いて分離精製し、シクロヘキサン：酢
酸エチル＝１：３の系でRf＝0.43及びRf＝0.34の
UV−ランプに感応する部分を抽出する。Rf＝
0.43の部分：155mg、３，４−トランス−１−（４
−メトキシベンジル）−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−エチニル−２−アゼチジノン mp91゜（エーテルより再結晶） 〔α〕22゜D＋22゜（ｃ＝１、CHCl3） IR（Nujol）cm-1： 3380、3280、1750、1620 NMR（CDCl3）δ： 1.18（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 2.39（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 3.22（1H、dd、Ｊ＝５及び２Hz）、 3.70（3H、ｓ）、 4.9〜4.4（1H、ｍ）、 3.97（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）及び 4.59（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.70〜7.25（4H、A2B2型） 元素分析：C15H17NO3として 計算値：Ｃ、69.48；Ｈ、6.61；Ｎ、5.40％ 実測値：Ｃ、69.65；Ｈ、6.45；Ｎ、5.58％ Rf＝0.34の部分：196mg、３，４−シス−１−（４
−メトキシベンジル）−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−エチニル−２−アゼチジノン 〔α〕22゜D−57°（ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3）δ： 1.49（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 2.55（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 2.90（OH）、 3.17（1H、dd、Ｊ＝６及び７Hz）、 3.69（3H、ｓ）、 3.85〜4.40（2H、ｍ）、 4.0（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、及び 4.6（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.7〜7.25（4H、A2B2型） 実施例 ７ ３，４−トランス−１−（４−メトキシベンジ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシベンジル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例で得た１−（４−メトキシベンジル）−３
−アセチル−４−エチニル−２−アゼチジノン
300mgをSaccharomyces fermentatiと伴にＡ法
により２日間培養し、酢酸エチル抽出した粗生績
体514mgをシリカゲル分取用TLCを用いて分離精
製しシクロヘキサン：酢酸エチル＝１：３の系で
Rf＝0.43及びRf＝0.34のUV−ランプに感応する
部分を抽出する。 Rf＝0.43の部分：102mg 〔α〕22゜D＋5゜（ｃ＝１、CHCl3） NMRは３，４−トランス−１−（４−メトキ
シベンジル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４
−エチニル−２−アゼチジノンの１−ハイドロキ
シ基の２つの配位のまざりである。 Rf＝0.34の部分：84mg 〔α〕22゜D＋55゜ NMRは実施例６の３，４−シス体のそれと一致
した。 実施例 ８ ３，４−トランス−１−（１−ベンジルオキシ
カルボニルプロプ−１−エニル）−３（１−ヒド
ロキシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジ
ノン及び３，４−シス−１−（１−ベンジルオ
キシカルボニルプロプ−１−エニル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４−エチニル−２−ア
ゼチジノン 参考例８で得たジアステレオマー(2)から得られ
た参考例９の１−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルプロプ−１−エニル）−３−アセチル−４−エ
チニル−２−アゼチジノン（〔α〕D＋18゜）60mgを
Saccharomyces cerevisiaeと伴にＡ法により２
日間培養し、酢酸エチル抽出物91.5mgをシリカゲ
ルクロマトグラフイーに付し、シクロヘキサン：
酢酸エチル＝1.1の系でRf＝0.26及び0.20の部分を
単離する。 Rf＝0.26の部分：17mg、３，４−トランス−１−
（１−ベンジルオキシカルボニルプロプ−１−
エニル）−３−（１−ハイドロキシエチル）−４
−エチニル−２−アゼチジノン NMR（CDCl3）δ： 1.31（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 1.92（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、 2.42（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 3.37（1H、dd、Ｊ＝5.4及び２Hz）、 4.1〜4.4（1H）、 4.75（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz） 5.20（2H、ｓ）、 7.05（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、 7.2〜7.5（5H、br.s.） Rf＝0.20の部分：10mg、３，４−シス−１−（１
−ベンジルオキシカルボニルプロプ−１−エニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン NMR（CDCl3）δ： 1.40（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、 1.91（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、 2.52（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、 3.37（1H、ｔ、Ｊ＝5.5Hz）、 4.1〜4.5（1H）、 4.86（1H、dd、Ｊ＝２及び5.5Hz） 5.15（2H、ｓ）、 7.02（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、 7.32（5H、br.s） 実施例 ９ ３，４−トランス−１−（１−ベンジルオキシ
カルボニルプロプ−１−エニル）−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−エチニル−２−アゼチ
ジノン 参考例８により得られるジアステレオマー(1)か
ら得られた参考例９の１−（１−ベンジルオキシ
カルボニルプロプ−１−エニル）−３−アセチル
−４−エチニル−２−アゼチジノン〔α〕22 D−18゜
（Ｃ＝0.5、CHCl3）70mgをSaccharomyces
cerevisiaeと共に２日間培養し、酢酸エチルで抽
出し栄、抽出物130mgをシリカゲルクロマトグラ
フイーに付しシクロヘキサン：酢酸エチル＝1.1
の系でRf＝0.26及び0.20の部分を単離精製する。
実施例８で得られたRf＝0.26の部分15mg、Rf＝
0.2の部分10mgを得る。 実施例 10 ３，４−トランス−１−（２−ヒドロキシ−１
−ベンジルオキシカルボニルエチル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４−エチニル−２−ア
ゼチジノン 参考例10でＬ−セリンを出発物質として得た１
−（２−ヒドロキシ−１−ベンジルオキシカルボ
ニルエチル）−３−アセチル−４−エチニル−２
−アゼチジノン（ジアステレオマー(1)）90mgを
Schizosaccharomyces pombeと伴にＡ法により
２日間培養し酢酸エチルで抽出し、抽出物142mg
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、塩化メ
チレン：酢酸エチル＝３：１の系でRf＝0.24に対
応する部分を単離精製し、１−（２−ヒドロキシ
−１−ベンジルオキシカルボニルエチル）−３−
（１−ヒドロキシエチル）−４−エチニル−２−ア
ゼチジノン25mgを得る。 NMR（CDCl3）δ：1.39（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.58（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.34（1H、ｔ、Ｊ＝
5.6Hz）、3.9〜4.3（4H、ｍ）、4.44（1H、dd、Ｊ＝
5.6及び２Hz）、5.19（2H、Ｓ）、7.30（5H、Ｓ） 実施例 11 ３，４−トランス−１−（２−ハイドロキシ−
１−ベンジルオキシカルボニルエチル−３−
（１−ヒドロキシエチル）−４−エチニル−２−
アゼチジノン 参考例10によりＬ−セリンを出発物質として得
た60mgの１−（２−ハイドロキシ−１−ベンジル
オキシカルボニルエチル）−３−アセチル−４−
エチニル−２−アゼチジノン（ジアステレオマー
(1)）をSaccharomyces fermentatiと共にＡ法に
より２日間培養し、生績体を酢酸エチル抽出。溶
媒留去し81mgの粗抽出物をえる。塩化メチレン：
酢酸エチル＝３：１の系でシリカゲルTLCを行
いRf＝0.24に対応する所望の化合物20mgを得る。 NMR（CDCl3）δ：1.33（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.44（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.30（1H、dd、Ｊ＝６
及び２Hz）、4.22（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、3.8〜4.4
（4H、ｍ）、5.19（2H、Ｓ）、7.33（5H、Ｓ）。 実施例 12 ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン dl３，４−トランス−１−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセチル−４−エチニル−２−アゼ
チジノン100mgを成熟パン酵母Saccharomyces
cerevisiaeと伴にＢ法により24時間培養する。こ
の間シヨ糖を添加する。酢酸エチル抽出し、粗生
成物192mgを得る。シリカゲル分取用TLCにて分
離精製しシクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１の
系でRf＝0.5及びRf＝0.32のUV−ランプに感応す
る部分を抽出する。 Rf＝0.5の部分 30mg
【式】
結晶、エーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶mp97
℃ 〔α〕D−120゜（Ｃ＝0.3、CHCl3）光学活性な３−
アセチルアゼチシノンが得られた。 NMRはdldl1−（４−メトキシフエニル）−３
−アセチル−４−エチニル−２−アゼチジノン
（参考例１）のそれに一致する。 Rf＝0.32の部分 42mg 結晶、酢酸エチル：エーテルより再結晶mp135゜ 〔α〕22゜D＋210°（Ｃ＝１、CHCl3）
℃ 〔α〕D−120゜（Ｃ＝0.3、CHCl3）光学活性な３−
アセチルアゼチシノンが得られた。 NMRはdldl1−（４−メトキシフエニル）−３
−アセチル−４−エチニル−２−アゼチジノン
（参考例１）のそれに一致する。 Rf＝0.32の部分 42mg 結晶、酢酸エチル：エーテルより再結晶mp135゜ 〔α〕22゜D＋210°（Ｃ＝１、CHCl3）
【式】
NMRは実施例１の３，４−トランス−１−
（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキシ
エチル）−４−エチニル−２−アゼチジノンのそ
れに一致する。 同様の結果は成熟Saccharomyces roseiを用い
た場合にも得られる。 実施例 13 ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例１により得られるdl３−アセチルアゼチ
ジノン体90mgをTrichosporon penicillatumと伴
にＢ法により24時間培養する。酢酸エチルにて抽
出後、溶媒を減圧濃縮し、粗生績体90.5mgをシリ
カゲル分取用TLCにて分離精製し、シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１の系にてRf＝0.32及び
Rf＝0.23のUV−ランプに感応する部分を抽出す
る。 Rf＝0.32の部分：34.8mg
（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキシ
エチル）−４−エチニル−２−アゼチジノンのそ
れに一致する。 同様の結果は成熟Saccharomyces roseiを用い
た場合にも得られる。 実施例 13 ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例１により得られるdl３−アセチルアゼチ
ジノン体90mgをTrichosporon penicillatumと伴
にＢ法により24時間培養する。酢酸エチルにて抽
出後、溶媒を減圧濃縮し、粗生績体90.5mgをシリ
カゲル分取用TLCにて分離精製し、シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１の系にてRf＝0.32及び
Rf＝0.23のUV−ランプに感応する部分を抽出す
る。 Rf＝0.32の部分：34.8mg
【式】
〔α〕22゜D＋144゜（Ｃ＝１、CHCl3）
NMRは実施例１の３，４−トランス−１−
（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキシ
エチル）−４−エチニル−２−アゼチジノンのそ
れに一致する。 Rf＝0.23の部分：25mg
（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキシ
エチル）−４−エチニル−２−アゼチジノンのそ
れに一致する。 Rf＝0.23の部分：25mg
【式】
〔α〕22゜D−197゜（Ｃ＝１、CHCl3）
NMRは実施例１の３，４−シス−１−（４−
メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−エチニル−２−アゼチジノンのそれに
一致する。 実施例 14 ３，４−シス−１−（４−メトキシフエニル）−
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチニル−
２−アゼチジノン 参考例１により得られるdl３−アセチルアゼチ
ジノン体100mgPichia terricolaと伴にＢ法により
培養し（24時間）、生績体を酢酸エチル抽出する。
粗抽出物139mgをシリカゲル分取用TLCを用いシ
クロヘキサン：酢酸エチル＝１：１の系にてRf
＝0.32の部分とRf＝0.20の部分を分離精製する。 Rf＝0.32の部分：48.8mg、〔α〕D＋184゜ NMRは実施例１の３，４−トランス−１（Ｐ
−メトキシフエニル）−３−（1′−ハイドロキシエ
チル）−４−エチニル−２−アゼチジノンのそれ
に完全に一致する。 Rf＝0.20の部分：14mg〔α〕22 D−144゜（Ｃ＝１、
CHCl3） NMRは実施例２の３，４−シス−１−（４−
メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−エチニル−２−アゼチジノンのそれに
一致する。 実施例 15 ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例１により得られるdl−３−アセチルアゼ
チジノン体100mgをStreptomyces cattleyaとと
もにＢ法により24時間培養し、生績体を酢酸エチ
ルにて抽出する。溶媒を減圧留去して粗生積体
125.6mgをシリカゲル分取用TLCにて分離精製し、
シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１の系にて、
Rf＝0.32及びRf＝0.2のUVランプに感応する部分
を単離抽出する。 Rf＝0.32の部分：21.2mg〔α〕22゜D＋145゜（Ｃ＝１、
CHCl3） NMRは実施例１の３，４−トランス−１−
（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキシ
エチル）−４−エチニル−２−アゼチジノンのそ
れに一致する。 Rf＝0.2の部分：15.4mg〔α〕22゜D−170゜（Ｃ＝１、
CHCl3） NMRは実施例２の３，４−シス体のそれに完
全に一致する。 実施例 16 ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例１により得たdl−３−アセチルアゼチジ
ノン誘導体100mgをAspergirrus nigerとともにＢ
法により培養し、生績体を酢酸エチルにて抽出
し、粗生績体129mgを得る。シリカゲル分取用
TLCを用いてシクロヘキサン：酢酸エチル＝
１：１の系にてRf＝0.32及び0.23の部分を分離精
製する。 Rf＝0.32の部分：17.3mg〔α〕D＋143゜ NMRは実施例１の３，４−トランス−１−
（Ｐ−メトキシフエニル）−３−（1′−ハイドロキ
シエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノンの
それに一致する。 Rf＝0.23の部分：63.3mg〔α〕22゜D−68゜（Ｃ＝１、
CHCl3） NMRは実施例１の３，４−シス体のそれに完
全に一致する。 実施例 17 ３，４−トランス−１−（４−メトキシベンジ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシベンジル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例４により得た３−アセチル体200mgを
Saccharomyces cerevisiaeと共にＡ法により30
時間培養し、酢酸エチル抽出すると粗生績体208
mgを得る。これをシリカゲル分取用TLCを用い
て分離精製し、シクロヘキサン：酢酸エチル＝
１：２の系にてRf＝0.35及び0.26の部分を分離す
る。 Rf＝0.35の部分：65mg、〔α〕22゜D−6゜（Ｃ＝１、
CHCl3） NMRは実施例６の３，４−トランス体のそれ
に一致する。 Rf＝0.26の部分：27mg
メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−エチニル−２−アゼチジノンのそれに
一致する。 実施例 14 ３，４−シス−１−（４−メトキシフエニル）−
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチニル−
２−アゼチジノン 参考例１により得られるdl３−アセチルアゼチ
ジノン体100mgPichia terricolaと伴にＢ法により
培養し（24時間）、生績体を酢酸エチル抽出する。
粗抽出物139mgをシリカゲル分取用TLCを用いシ
クロヘキサン：酢酸エチル＝１：１の系にてRf
＝0.32の部分とRf＝0.20の部分を分離精製する。 Rf＝0.32の部分：48.8mg、〔α〕D＋184゜ NMRは実施例１の３，４−トランス−１（Ｐ
−メトキシフエニル）−３−（1′−ハイドロキシエ
チル）−４−エチニル−２−アゼチジノンのそれ
に完全に一致する。 Rf＝0.20の部分：14mg〔α〕22 D−144゜（Ｃ＝１、
CHCl3） NMRは実施例２の３，４−シス−１−（４−
メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−エチニル−２−アゼチジノンのそれに
一致する。 実施例 15 ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例１により得られるdl−３−アセチルアゼ
チジノン体100mgをStreptomyces cattleyaとと
もにＢ法により24時間培養し、生績体を酢酸エチ
ルにて抽出する。溶媒を減圧留去して粗生積体
125.6mgをシリカゲル分取用TLCにて分離精製し、
シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１の系にて、
Rf＝0.32及びRf＝0.2のUVランプに感応する部分
を単離抽出する。 Rf＝0.32の部分：21.2mg〔α〕22゜D＋145゜（Ｃ＝１、
CHCl3） NMRは実施例１の３，４−トランス−１−
（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロキシ
エチル）−４−エチニル−２−アゼチジノンのそ
れに一致する。 Rf＝0.2の部分：15.4mg〔α〕22゜D−170゜（Ｃ＝１、
CHCl3） NMRは実施例２の３，４−シス体のそれに完
全に一致する。 実施例 16 ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシフエニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例１により得たdl−３−アセチルアゼチジ
ノン誘導体100mgをAspergirrus nigerとともにＢ
法により培養し、生績体を酢酸エチルにて抽出
し、粗生績体129mgを得る。シリカゲル分取用
TLCを用いてシクロヘキサン：酢酸エチル＝
１：１の系にてRf＝0.32及び0.23の部分を分離精
製する。 Rf＝0.32の部分：17.3mg〔α〕D＋143゜ NMRは実施例１の３，４−トランス−１−
（Ｐ−メトキシフエニル）−３−（1′−ハイドロキ
シエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノンの
それに一致する。 Rf＝0.23の部分：63.3mg〔α〕22゜D−68゜（Ｃ＝１、
CHCl3） NMRは実施例１の３，４−シス体のそれに完
全に一致する。 実施例 17 ３，４−トランス−１−（４−メトキシベンジ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−エチ
ニル−２−アゼチジノン及び３，４−シス−１
−（４−メトキシベンジル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−エチニル−２−アゼチジノ
ン 参考例４により得た３−アセチル体200mgを
Saccharomyces cerevisiaeと共にＡ法により30
時間培養し、酢酸エチル抽出すると粗生績体208
mgを得る。これをシリカゲル分取用TLCを用い
て分離精製し、シクロヘキサン：酢酸エチル＝
１：２の系にてRf＝0.35及び0.26の部分を分離す
る。 Rf＝0.35の部分：65mg、〔α〕22゜D−6゜（Ｃ＝１、
CHCl3） NMRは実施例６の３，４−トランス体のそれ
に一致する。 Rf＝0.26の部分：27mg
【式】
〔α〕22゜D＋17゜（Ｃ＝１、CHCl3）
NMR（CDCl3）δ：1.40（3H、ｄ、Ｊ＝6.）
Hz）、2.55（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、2.40（OH）、3.22
（1H、dd、Ｊ＝5.5及び９Hz）、3.75（3H、Ｓ）、
3.9〜4.4（2H）、3.97（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）及び
4.64（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.7〜7.25（4H、A2B2
型） 実施例 18 ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−トリ
メチルシリルエチニル−２−アゼチジノン
Hz）、2.55（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、2.40（OH）、3.22
（1H、dd、Ｊ＝5.5及び９Hz）、3.75（3H、Ｓ）、
3.9〜4.4（2H）、3.97（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）及び
4.64（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.7〜7.25（4H、A2B2
型） 実施例 18 ３，４−トランス−１−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−トリ
メチルシリルエチニル−２−アゼチジノン
【式】
参考例７により得た３−アセチルアゼチジノン
体330mgをSaccharomyces cerevisiaeと伴にＡ法
により48時間培養する。酢酸エチルにて抽出し、
粗生成物284mgを得る。シリカゲル分取用TLCに
て分離精製し、シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１の系でRf＝0.24のUV−ランプに感応する
部分を抽出し、33mgを得る。 〔α〕D−30゜（Ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3）δ：0.15（9H、Ｓ）、1.28（1.5H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.37（1.5H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
3.25〜3.45（1H）、3.72（3H、Ｓ）、3.9〜4.3（1H）、
4.38（0.5H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、4.52（0.5H、ｄ、Ｊ
＝2.5Hz）、6.7〜7.5（4H、A2B2型） 参考例 １ dl３，４−トランス−１−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセチル−４−エチニル−２−ア
ゼチジノン プロパルギルアルデヒド4gをベンゼン50mlに
溶解し、9gのパラ−アニシジン及び4Aのモレキ
ユラーシーブ（約4g）を加え20℃、30分間撹拌
する。反応液を過し、液の溶媒を留去（減圧
下）し、残渣を60mlの無水塩化メチレンにとか
し、イミダゾール4.3gを加えて全系を窒素下−20
℃にする。ジケテン7.8gを−20゜〜−10℃にてゆ
つくり加える。 反応温度を約２時間かけ20℃に上げ、40mlの塩
化メチレンを加え、水洗、希塩酸水洗、水洗し、
MgSO4上乾燥。 溶媒留去後所望の目的化合物をシリカゲルラピ
ツト・クロマトグラフイー（溶媒系：シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１）に付し単離精製す
る。5.7gを得る。 TLC、Rf＝0.5（シクロヘキサン：酢酸エチル
＝１：１） mp85゜（エチルエーテルより再結晶） NMR（CDCl3）δ：2.35（3H、Ｓ）、2.50（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.75（3H、Ｓ）、4.33（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz）、4.91（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、6.7〜7.5
（4H、A2B2型） IR（Nujol）cm-1：1760、1720、2100 参考例 ２ dl３，４−トランス−１−ベンジル−３−アセ
チル−４−エチニル−２−アゼチジノン プロパルギルアルデヒド500mgを10mlのベンゼ
ンに溶解し、MgSO41gを加える。撹拌下更にベ
ンジルアミン990mgを加え、20℃２時間撹拌。反
応液の不溶物を去し、減圧下溶媒を留去し、残
渣を無水塩化メチレン15mlに溶解し、555mgのイ
ミダゾールを加え、全系を窒素雰囲気下−20℃に
冷却する。これに注射器にて１mlのジケテンを−
20゜〜−10゜で加え、ゆつくりと反応温度を10℃に
上げる（約２時間）。20mlの塩化メチレンを加え、
水洗、希塩酸水洗、水洗し、抽出液をMgSO4上
乾燥する。溶媒留去後、所望の目的化合物をシリ
カゲル ラピツト クロマトグラフイー（シクロ
ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付し、単離精
製する。720mgを得る。油状物質。 TLC、Rf＝0.31（シクロヘキサン：酢酸エチル
＝２：１） NMR（CDCl3）δ：2.30（3H、Ｓ）、2.49（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.13（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）及び
4.68（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、4.29（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）、4.49（1H、ｔ、Ｊ＝３Hz）、7.34（5H、br.s.） 参考例 ３ ３，４−トランス−１−（α−メチルベンジル）
−３−アセチル−４−エチニル−２−アゼチジ
ノン プロパルギルアルデヒド500mgの５ml無水ベン
ゼン溶液に1gの4Aモレキユラーシーブの存在下
（＋）Ｄ−フエネチルアミン1.12gを加え、20℃２
時間撹拌する。反応液の不溶物を去し、減圧下
溶媒を留去し、残渣を無水塩化メチレン20mlに溶
解し、イミダゾール0.56gを加え、全系を窒素雰
囲気下−20℃になし、同温にて１mlのジケテンを
ゆつくり加え、反応温度を３時間かけて10℃とす
る。塩化メチレンで希釈し、水洗、希塩酸水洗、
水洗後MgSO4にて乾燥。溶媒留去後、残渣をシ
リカゲル、ラピツトクロマトグラフイーに付しシ
クロヘキサン：酢酸エチル＝１：１にてRf＝0.70
に対応する目的化合物1.15gを単離する。 当該生成物は約１：１のジアステレオマーのま
ざりであるが、これを丁寧にシリカゲルクロマト
グラフイー、ないしはローバーカラムにて分離す
る事により２つを分離する事が出来る。 異性体１ NMR（CDCl3）δ：1.70（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
2.26（3H、ｓ）、2.38（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.4〜
4.75（1H、ｍ）、7.25（5H、S.）、4.15（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz）、4.35（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz） 異性体２ NMR（CDCl3）δ：1.66（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
2.24（3H、Ｓ）、2.39（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.15
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.35（1H、ｔ、Ｊ＝２
Hz）、4.89（1H、q.J＝７Hz） 参考例 ４ dl３，４−トランス−１−（４−メトキシベン
ジル）−３−アセチル−４−エチニル−２−ア
ゼチジノン プロパルギルアルデヒド1gを15mlの無水ベン
ゼンに溶解し、2.28gのＰ−メトキシベンジルア
ミンを加え、さらに6gのMgSO4を加えて30分間
室温下撹拌する。反応液の不溶物を去し、減圧
下溶媒を留去し、無水塩化メチレン30mlを加え、
さらに1.28gのイミダゾールを加え、全系をN2雰
囲気下−20℃に冷却する。同温にて1.54mlのジケ
テンをゆつくり加え、約1.5時間かけ、反応温度
を−20℃から10℃にする。減圧下大部分の塩化メ
チレンを留去し、酢酸エチルを加え、水洗後
MgSO4にて乾燥。溶媒留去後Rf＝0.4（シクロヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１）に対応する目的化
合物をクロマトグラフイーにて分離精製し油状物
質980mgを得る。 NMR（CDCl3）δ：2.23（3H、Ｓ）、2.55（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.70（3H、Ｓ）、4.0（1H、ｄ、Ｊ
＝15Hz）及び4.52（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、4.22
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.38（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）
6.7〜7.3（4H、A2B2型） IR（Liq）cm-1：1762、1715、2120 参考例 ５ dl３，４−トランス−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−３−アセチル−４−エチニル−
２−アゼチジノン プロパルギルアルデヒド1gの15ml無水ベンゼ
ン溶液に、別途２，４−ジメトキシベンジルアミ
ン塩酸塩2.48gから得た２，４ジメトキシベンジ
ルアミンの15mlベンゼン水溶液を加え、7gの無
水MgSO4を加えて室温30分撹拌する。反応液の
不溶物を去し、減圧下溶媒を留去し、無水塩化
エチレン30mlに溶解し1.5gのイミダゾールを加
え、全系を窒素雰囲気中−20℃に冷却する。−20゜
〜−10℃にてジケテン1.8mlをゆつくり注加し、
約１時間かけて反応温度を10℃とし、減圧下溶媒
を留去し、酢酸エチルを加え、水洗、MgSO4に
て乾燥。溶媒留去後Rf＝0.33（シクロヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）に対応する目的化合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーを用いて単離
精製し油状物質700mgを得る。 IR（Liq.）cm-1：2120、1760、1710 NMR（CDCl3）δ：2.25（3H、Ｓ）、2.44（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.75（6H、Ｓ）、4.05（1H、ｄ、
Ｊ＝15Hz）及び4.58（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、4.20
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.38（1H、ｔ、Ｊ＝２
Hz）、6.3〜6.6（2H、ｍ）、6.95〜7.28（1H、ｍ） 参考例 ６ dl３，４−トランス−１−（３，４−ジメトキ
シベンジル）−３−アセチル−４−エチニル−
２−アゼチジノン 参考例５の２，４ジメトキシベンジルアミンの
代りに３，４−ジメトキシベンジルアミン5g、
プロパルギルアルデヒド2g、イミダゾール3g、
及びジケテン3.6mlを使用して参考例５と全く同
様に反応させ所望の首記化合物1.4gを得る。 Rf＝0.24（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１） IR（Liq）cm-1：2120、1762、1710 NMR（CDCl3）δ：2.26（3H、Ｓ）、2.60（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.80（6H、Ｓ）、4.0（1H、ｄ、Ｊ
＝15Hz）及び4.55（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、4.28
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.41（1H、ｔ、Ｊ＝２
Hz）、6.71（2H、Ｓ）、7.40（1H、Ｓ） 参考例 ７ dl３，４−トランス−１−（α，α−ジメチル
ベンジル）−３−アセチル−４−エチニル−２
−アゼチジノン 400mgのプロパルギルアルデヒドの10mlベンゼ
ン溶液にクミルアミン850mgを加え、2gのMgSO4
の存在下撹拌30分。反応液の不溶物を去し溶媒
を留去し、無水塩化メチレンにとかし513mgのイ
ミダゾールを加える。窒素雰囲気中全系を−20℃
に冷却し、0.62mlのジケテンを加え、1.5時間か
け、反応温度を10℃とする。減圧下溶媒留去し、
酢酸エチルを加え水洗。生成物はシクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１の系にてラピツトクロマ
トグラフイーに付し目的化合物283mgを得る。 Rf＝0.51（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１） NMR（CDCl3）δ：1.78（6H、Ｓ）、2.26（3H、
Ｓ）、2.33（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.11（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz）、4.54（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、7.1〜7.4
（5H、Ｓ） 参考例 ８ ３，４−トランス−１−（１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシ）プロピル−３−
アセチル−４−エチニル−２−アゼチジノン １）600mgのプロパルギルアルデヒドの30mlベ
ンゼン溶液に別途S.M.Tenneson及びB.Belleau、
Can、J.Chem.58 1605（1980）の方法により合成
した2.4gのＬ−スレオニン−０−ターシヤリ−ブ
チルジメチルシリルベンジルエステルを5gの
MgSO4の存在下加え、室温にて30分撹拌後減圧
下溶媒を留去する。30mlの無水塩化メチレンに溶
解し、800mgのイミダゾールを加えてから全系を
窒素雰囲気中−20℃に冷却する。1.1gのジケテン
を−20℃〜−10°にて加え、約２時間かけ反応温
度を10℃とする。100mlの酢酸エチルを加え、水
洗５回、有機層はMgSO4上乾燥後、減圧下溶媒
留去。シリカゲルラピツトクロマトグラフイーに
付しTLC上Rf＝0.6（シクロヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）に対応する化合物1.1gを得る。 IR（Liq）cm-1：2120、1770、1742、1720 当該化合物は２つのジアステレオマーのまざり
であり、以下の２）の方法により分離可。 ２）１）の方法により得た化合物1.1gを15mlの
アセトニトリルに溶解し、氷冷下BF3−エーテラ
ート0.3mlを加える。15分後TLCにて脱シリル化
が完全に進行した事を確かめてから、酢酸エチル
40mlを加え水洗。MgSO4にて乾燥後溶媒留去し
生成物をラピツトクロマトグラフイーに付し、分
離精製し目的化合物を得る。 ジアステレオマー(1) Rf＝0.35 630mgを得る。
（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１） IR（Liq）cm-1：〜3200、〜3300、2130、1750、
1740、1720 NMR（CDCl3）δ：1.27（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.29（3H、Ｓ）、2.50（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.99
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.25（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）、4.73（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、4.2〜4.6（1H、
m.）、5.19（2H、Ｓ）、7.35（5H、Ｓ） ジアステレオマー(2) Rf＝0.26 360mgを得る
（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１） IR（Liq）cm-1：〜3200、〜3300、2130、1760、
1740、1719 NMR（CDCl3）δ：1.26（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.30（3H、Ｓ）、2.46（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.13
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.35（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）、4.89（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、5.20（2H、Ｓ）、
7.35（5H、Ｓ） 参考例 ９ ３，４−トランス−１−（１−ベンジルオキシ
カルボニル−プロプ−１−エニル）−３−アセ
チル−４−エチニル−２−アゼチジノン 参考例８で得たジアステレオマー(1)630mgを10
mlの無水塩化メチレンに溶解し、220mgのトリエ
チルアミンを加える。この溶液に250mgのメシル
クロリド（メタンスルホニルクロリド）をゆつく
り加え20分間撹拌。ジアステレオマー(1)の消失す
るのを確認してから、塩化メチレンを加え水洗。
MgSO4上乾燥後、生成物をシリカゲルクロマト
グラフイーにて分離し300mgの目的化合物を得る。 Rf＝0.5（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） NMR（CDCl3）δ：1.89（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.28（3H、Ｓ）、2.44（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.28
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.10（1H、ｔ、Ｊ＝２
Hz）、5.18（2H、Ｓ）、7.05（1H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、
7.35（5H、Ｓ） 〔α〕22゜D−18゜（Ｃ＝0.5、CHCl3） 参考例８で得たジアステレオマー(2)360mgを上
の例と同様に処理し、所望の首記化合物150mgを
得る。 Rf＝0.5（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） IR（Liq）cm-1：2110、1765、1720、1645 〔α〕22゜D＋18゜（Ｃ＝１、CHCl3） なお参考例８及び９はＤ−スレオニン誘導体を
用いても同様に反応が進行し、それぞれ対応する
化合物を与える。 参考例 10 ３，４−トランス−１−（１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシ）エチル−３−ア
セチル−４−エチニル−２−アゼチジノン １） 400mgのプロパルギルアルデヒドの10ml
無水ベンゼン溶液にCan.J.Chem58 1605（1980）
の方法に順じて合成した1.4gのベンジル−Ｌ−セ
リン−０−ターシヤリーブチルジメチルシリル−
エステルを4gのMgSO4の存在下加え、室温にて
20分間撹拌後過し液を減圧下留去。無水塩化
メチレン25mlに溶解し、全系を窒素雰囲気にて−
20℃となし、0.67mlのジケテンをゆつくり加え
る。反応温度を２時間かけ＋5゜となし、酢酸エチ
ル65mlを加え、有機層を水洗、希塩酸水洗、水洗
しMgSO4にて乾燥。留去後粗生成物をシリカゲ
ルラピツトクロマトグラフイーに付し、シクロヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１の展開系にて展開し
所望の化合物750mgを得る。 Rf＝0.5（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） IR（Liq）cm-1：2120、1770、1745、1720 当該化合物は２つのジアステレオマーの混合物
であり、以下の２）の方法により分離する。 ２）１）の方法により得た化合物750mgを10mlの
アセトニトリルに溶解し、0.3mlのBF3−エーテ
ラートを氷冷下加える。15分後TLCにて脱シリ
ル化が完全に進行した事を確認後、酢酸エチル40
mlを加え水洗、MgSO4にて乾燥後溶媒留去。分
取用シリカゲルTLCにて２つのジアステレオマ
ーである目的化合物をそれぞれ分離精製する。 ジアステレオマー(1)：230mg、Rf＝0.55（塩化メ
チレン：酢酸エチル＝３：１） IR（Liq）cm-1：〜3440、〜3300、2120、1765、
1740、1720 NMR（CDCl3）δ：2.29（3H、Ｓ）、2.46（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、〜4.10（3H、br.）、4.22（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.73（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、5.18
（2H、Ｓ）、7.34（5H、Ｓ） 〔α〕22゜D＋5゜（Ｃ＝１、CHCl3） ジアステレオマー(2)：110mg、Rf＝0.40（塩化メ
チレン：酢酸エチル＝３：１） IR（Liq）cm-1：〜3440、〜3300、2120、1765、
1742、1720 NMR（CDCl3）δ：2.29（3H、Ｓ）、2.43（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.05（2H、br.d.）、4.30（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz）、4.20〜4.45（1H）、4.85（1H、ｔ、Ｊ
＝２Hz）、5.18（2H、Ｓ）、7.34（5H、S.） 〔α〕22 D＋21゜（Ｃ＝１、CHCl3） 参考例 11 dl３，４−トランス−１−（１−ベンジルオキ
シカルボニル）エチニル−３−アセチル−４−
エチニル−２−アゼチジノン 参考例10により得られるジアステレオマー(1)を
37mg無水塩化メチレンに溶解し、氷冷下ピリジン
25mg、ついでメタンスルホニルクロリド40mgを加
え、全系を20℃にて10時間撹拌、分取用シリカゲ
ルTLCにてRf＝0.45（シクロヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）の部分を分取すると目的化合物10mg
を得る。 〔α〕22゜D−23゜（Ｃ＝0.5、CHCl3） IR（Liq）cm-1：2130、1765、1720、1620 NMR（CDCl3）δ：2.30（3H、Ｓ）、2.39（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.27（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、5.23
（2H、Ｓ）、〜5.24（1H、ｍ）、6.02（1H、Ｓ）及
び6.09（1H、Ｓ）、7.36（5H、Ｓ） 参考例10により得られるジアステレオマー(2)
100mgを無水塩化メチレンに溶解し、トリエチル
アミン100mg、ついでメタンスルホニルクロリド
75mgを氷冷下加える。５時間後、常法通り処理
し、分取用シリカゲルTLCにてRf＝0.45（シクロ
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）の部分を分取す
る。目的化合物58mgを得る。 〔α〕22゜D＋23゜（Ｃ＝１、CHCl3） IR及びNMRはジアステレオマー(1)より得たも
のと同一である。 参考例 12 dl３，４−トランス−１−（４−メトキシフエ
ニル）−３−（α）−（１−（S*）−ヒドロキシエ
チル）−４−エチニル−２−アゼチジノン 参考例12〜15は、アゼチジノン誘導体の微生物
還元によつて得られた還元体の絶対配位を確認す
るために行つたものである。 参考例１により得られるdl３−アセチルアゼチ
ジノン370mgを５mlのメタノールに溶解し、０℃
にて30mgのNaBH4を固体のまゝ４回に分け加え
る。同温にて15分間撹拌。TLCにて完全に原料
の消失した事を確認してから、酢酸エチルを加え
水洗、希塩酸水洗、水洗しMg-SO4にて乾燥。減
圧下溶媒留去し、残渣をクロマトグラフイーにて
精製し結晶300mgを得る。 Rf＝0.32（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１） 当該化合物はOHの配位のまざりであるがメタ
ノールより再結晶する事により１つのアイソマー
は結晶として分離出来る。 mp107〜109゜（メタノール再結晶） IR（Nujol）cm-1：3550、3220、2120、1730 NMR（CDCl3）δ：1.37（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.55（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.40（1H、dd、Ｊ＝２
及び４Hz）、3.75（3H、Ｓ）、3.9〜4.4（1H、ｍ）、
4.45（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、6.75〜7.6（4H、A2B2
型） 元素分析C14H15NO3として計算値：Ｃ、68.55、
Ｈ、6.16；Ｎ、5.71実測値：Ｃ、68.57、Ｈ、
6.23；Ｎ、5.76 参考例 13 dl３，４−トランス−１−（４−メトキシフエ
ニル）−３−（α）−（１−（S*）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル−４−エチニル−
２−アゼチジノン 参考例12で結晶として単離した１つのアイソマ
ー（mp107−109℃）80mgを２mlのDMFに溶解
し、イミダゾール30mg及びターシヤリーブチルジ
メチルシリルクロリド130mgを室温にて加え、80
分間撹拌。酢酸エチルを加え水洗後MgSO4にて
乾燥。シリカゲル分取用TLCにてシクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１でRf＝0.8の部分を単離
抽出し目的化合物120mgを得る。 NMR（CDCl3）δ：0.08（6H、Ｓ）、0.80（9H、
Ｓ）、1.33（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.47（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz）、3.43（1H、Ｊ＝２及び３Hz）、3.75
（3H、Ｓ）、4.0〜4.35（1H、ｍ）、4.37（1H、ｔ、
Ｊ＝２Hz）、6.75〜7.5（4H、A2B2型） 参考例 14 dl３，４−トランス−１−（４−メトキシフエ
ニル）−３−（α）−（１−（S*）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル−４−（フエニル
チオ）エチニル−２−アゼチジノン 参考例13で得られたシリル体120mgを無水
THF2mlに溶解し、ブチルリチウム液0.3ml（１
ml中1.6ミリモルブチルリチウムを含むヘキサン
液）を−78℃にて加える。後30分撹拌後同温にて
ジフエニルジスルフイド108mgの1.5mlTHF液を
加え−78゜〜−20℃にて約３時間撹拌する。TLC
上原料の消失した事を確かめてから酢酸エチルを
加え、水洗３回。有機層をMgSO4にて乾燥後生
成物をシクロヘキサン：酢酸エチル＝５：１系に
て分取TLCに付し目的化合物128mgを単離する。 TLC Rf＝0.58（シクロヘキサン：酢酸エチル
＝５：１） NMR（CDCl3）δ：0.08（6H、Ｓ）、0.82（9H、
Ｓ）、1.38（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.48（1H、dd、
Ｊ＝３及び４Hz）、3.74（3H、Ｓ）、4.0〜4.4（1H、
ｍ）、4.64（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、6.75〜7.55（4H、
A2B2型） 参考例 15 dl３，４−トランス−３−（α）−（１−（S*）−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４
−フエニルチオエチニル−２−アゼチジノン 参考例14で得られたＳ−フエニル化体108mgを
４mlのアセトニトリルに溶解し、氷冷下400mgの
セリツクアンモニウムナイトライトの３ml水溶液
を加え、20分間撹拌。酢酸エチルを加え、水洗３
回、MgSO4にて乾燥後減圧下溶媒留去。シクロ
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の系にてRf＝0.54
の部分に対応する目的化合物50mgを単離する。 mp 93℃（石油エーテルより再結晶） IR（Nujol）cm-1：3200、2175、1770、1760 NMR（CDCl3）δ：0.08（6H、Ｓ）、0.89（9H、
Ｓ）、1.31（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.42（1H、br、
ｔ、Ｊ≒３）、4.1〜4.5（1H、ｍ）、4.33（1H、ｄ、
Ｊ＝2.5Hz）、〜6.1（1H、br.S）、7.32（5H、ｍ）。 参考例 16 ３，４−トランス−１−（４−メトキシベンジ
ル）−３−アセチル−４−エチニル−２−アゼ
チジノン 実施例６により得た３，４−シス−１−（４−
メトキシベンジル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−エチニル−２−アゼチジノン （〔α〕22 D−57゜）196mgを無水塩化メチレン５mlに
溶解し、ピリジニウムクロロクロメート（PCC）
500mgを氷冷下加え更に４時間25℃にて撹拌する。
減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、水洗。
生成物はシリカゲルクロマトグラフイーにより分
離精製し、Rr＝0.4（シクロヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）に対応する所望化合物106mgを得る。
IR及びNMRは参考例４のそれに完全に一致する
光学活性な３−アセチルアゼチジノンが得られ
る。 〔α〕22゜D＋39゜（Ｃ＝１、CHCl3） 参考例 17 dl３，４−トランス−１−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセチル−４−トリメチルシリル
エチニル−２−アゼチジノン トリメチルシリルプロパルギルアルデヒド614
mgをベンゼン20mlに溶解し、500mgのパラーアニ
シジン及び600mgの硫酸マグネシウムを加え、20
℃30分間撹拌する。反応液を過し、液の溶媒
を減圧下留去し、残渣を20mlの無水塩化メチレン
に溶かし、イミダゾール331mgを加え全系を窒素
下−20℃とする。ジケテン0.4mlを−20゜〜−10゜で
ゆつくり加える。反応温度を約１時間かけ10℃に
あげる。塩化メチレンを加え、水洗後、MgSO4
にて乾燥。溶媒留去後、所望の目的化合物をシリ
カゲル・ラピツトクロマトグラフイー（溶媒系：
シクロヘキサン：酢酸エチル＝10：１）に付し、
単離精製する。620mgを得る。 TLC、Rf＝0.35（シクロヘキサン：酢酸エチル
＝５：１） NMR（CDCl3）δ：0.15（9H、Ｓ）、2.31（3H、
Ｓ）、3.70（3H、Ｓ）、4.32（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、
4.91（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、6.7〜7.5（4H、A2B2
型） IR（Liq.）cm-1：1760、1718、2160。
体330mgをSaccharomyces cerevisiaeと伴にＡ法
により48時間培養する。酢酸エチルにて抽出し、
粗生成物284mgを得る。シリカゲル分取用TLCに
て分離精製し、シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１の系でRf＝0.24のUV−ランプに感応する
部分を抽出し、33mgを得る。 〔α〕D−30゜（Ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3）δ：0.15（9H、Ｓ）、1.28（1.5H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.37（1.5H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
3.25〜3.45（1H）、3.72（3H、Ｓ）、3.9〜4.3（1H）、
4.38（0.5H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、4.52（0.5H、ｄ、Ｊ
＝2.5Hz）、6.7〜7.5（4H、A2B2型） 参考例 １ dl３，４−トランス−１−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセチル−４−エチニル−２−ア
ゼチジノン プロパルギルアルデヒド4gをベンゼン50mlに
溶解し、9gのパラ−アニシジン及び4Aのモレキ
ユラーシーブ（約4g）を加え20℃、30分間撹拌
する。反応液を過し、液の溶媒を留去（減圧
下）し、残渣を60mlの無水塩化メチレンにとか
し、イミダゾール4.3gを加えて全系を窒素下−20
℃にする。ジケテン7.8gを−20゜〜−10℃にてゆ
つくり加える。 反応温度を約２時間かけ20℃に上げ、40mlの塩
化メチレンを加え、水洗、希塩酸水洗、水洗し、
MgSO4上乾燥。 溶媒留去後所望の目的化合物をシリカゲルラピ
ツト・クロマトグラフイー（溶媒系：シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１）に付し単離精製す
る。5.7gを得る。 TLC、Rf＝0.5（シクロヘキサン：酢酸エチル
＝１：１） mp85゜（エチルエーテルより再結晶） NMR（CDCl3）δ：2.35（3H、Ｓ）、2.50（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.75（3H、Ｓ）、4.33（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz）、4.91（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、6.7〜7.5
（4H、A2B2型） IR（Nujol）cm-1：1760、1720、2100 参考例 ２ dl３，４−トランス−１−ベンジル−３−アセ
チル−４−エチニル−２−アゼチジノン プロパルギルアルデヒド500mgを10mlのベンゼ
ンに溶解し、MgSO41gを加える。撹拌下更にベ
ンジルアミン990mgを加え、20℃２時間撹拌。反
応液の不溶物を去し、減圧下溶媒を留去し、残
渣を無水塩化メチレン15mlに溶解し、555mgのイ
ミダゾールを加え、全系を窒素雰囲気下−20℃に
冷却する。これに注射器にて１mlのジケテンを−
20゜〜−10゜で加え、ゆつくりと反応温度を10℃に
上げる（約２時間）。20mlの塩化メチレンを加え、
水洗、希塩酸水洗、水洗し、抽出液をMgSO4上
乾燥する。溶媒留去後、所望の目的化合物をシリ
カゲル ラピツト クロマトグラフイー（シクロ
ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付し、単離精
製する。720mgを得る。油状物質。 TLC、Rf＝0.31（シクロヘキサン：酢酸エチル
＝２：１） NMR（CDCl3）δ：2.30（3H、Ｓ）、2.49（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.13（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）及び
4.68（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、4.29（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）、4.49（1H、ｔ、Ｊ＝３Hz）、7.34（5H、br.s.） 参考例 ３ ３，４−トランス−１−（α−メチルベンジル）
−３−アセチル−４−エチニル−２−アゼチジ
ノン プロパルギルアルデヒド500mgの５ml無水ベン
ゼン溶液に1gの4Aモレキユラーシーブの存在下
（＋）Ｄ−フエネチルアミン1.12gを加え、20℃２
時間撹拌する。反応液の不溶物を去し、減圧下
溶媒を留去し、残渣を無水塩化メチレン20mlに溶
解し、イミダゾール0.56gを加え、全系を窒素雰
囲気下−20℃になし、同温にて１mlのジケテンを
ゆつくり加え、反応温度を３時間かけて10℃とす
る。塩化メチレンで希釈し、水洗、希塩酸水洗、
水洗後MgSO4にて乾燥。溶媒留去後、残渣をシ
リカゲル、ラピツトクロマトグラフイーに付しシ
クロヘキサン：酢酸エチル＝１：１にてRf＝0.70
に対応する目的化合物1.15gを単離する。 当該生成物は約１：１のジアステレオマーのま
ざりであるが、これを丁寧にシリカゲルクロマト
グラフイー、ないしはローバーカラムにて分離す
る事により２つを分離する事が出来る。 異性体１ NMR（CDCl3）δ：1.70（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
2.26（3H、ｓ）、2.38（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.4〜
4.75（1H、ｍ）、7.25（5H、S.）、4.15（1H、ｄ、Ｊ
＝２Hz）、4.35（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz） 異性体２ NMR（CDCl3）δ：1.66（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
2.24（3H、Ｓ）、2.39（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.15
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.35（1H、ｔ、Ｊ＝２
Hz）、4.89（1H、q.J＝７Hz） 参考例 ４ dl３，４−トランス−１−（４−メトキシベン
ジル）−３−アセチル−４−エチニル−２−ア
ゼチジノン プロパルギルアルデヒド1gを15mlの無水ベン
ゼンに溶解し、2.28gのＰ−メトキシベンジルア
ミンを加え、さらに6gのMgSO4を加えて30分間
室温下撹拌する。反応液の不溶物を去し、減圧
下溶媒を留去し、無水塩化メチレン30mlを加え、
さらに1.28gのイミダゾールを加え、全系をN2雰
囲気下−20℃に冷却する。同温にて1.54mlのジケ
テンをゆつくり加え、約1.5時間かけ、反応温度
を−20℃から10℃にする。減圧下大部分の塩化メ
チレンを留去し、酢酸エチルを加え、水洗後
MgSO4にて乾燥。溶媒留去後Rf＝0.4（シクロヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１）に対応する目的化
合物をクロマトグラフイーにて分離精製し油状物
質980mgを得る。 NMR（CDCl3）δ：2.23（3H、Ｓ）、2.55（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.70（3H、Ｓ）、4.0（1H、ｄ、Ｊ
＝15Hz）及び4.52（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、4.22
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.38（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）
6.7〜7.3（4H、A2B2型） IR（Liq）cm-1：1762、1715、2120 参考例 ５ dl３，４−トランス−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−３−アセチル−４−エチニル−
２−アゼチジノン プロパルギルアルデヒド1gの15ml無水ベンゼ
ン溶液に、別途２，４−ジメトキシベンジルアミ
ン塩酸塩2.48gから得た２，４ジメトキシベンジ
ルアミンの15mlベンゼン水溶液を加え、7gの無
水MgSO4を加えて室温30分撹拌する。反応液の
不溶物を去し、減圧下溶媒を留去し、無水塩化
エチレン30mlに溶解し1.5gのイミダゾールを加
え、全系を窒素雰囲気中−20℃に冷却する。−20゜
〜−10℃にてジケテン1.8mlをゆつくり注加し、
約１時間かけて反応温度を10℃とし、減圧下溶媒
を留去し、酢酸エチルを加え、水洗、MgSO4に
て乾燥。溶媒留去後Rf＝0.33（シクロヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）に対応する目的化合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーを用いて単離
精製し油状物質700mgを得る。 IR（Liq.）cm-1：2120、1760、1710 NMR（CDCl3）δ：2.25（3H、Ｓ）、2.44（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.75（6H、Ｓ）、4.05（1H、ｄ、
Ｊ＝15Hz）及び4.58（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、4.20
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.38（1H、ｔ、Ｊ＝２
Hz）、6.3〜6.6（2H、ｍ）、6.95〜7.28（1H、ｍ） 参考例 ６ dl３，４−トランス−１−（３，４−ジメトキ
シベンジル）−３−アセチル−４−エチニル−
２−アゼチジノン 参考例５の２，４ジメトキシベンジルアミンの
代りに３，４−ジメトキシベンジルアミン5g、
プロパルギルアルデヒド2g、イミダゾール3g、
及びジケテン3.6mlを使用して参考例５と全く同
様に反応させ所望の首記化合物1.4gを得る。 Rf＝0.24（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１） IR（Liq）cm-1：2120、1762、1710 NMR（CDCl3）δ：2.26（3H、Ｓ）、2.60（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.80（6H、Ｓ）、4.0（1H、ｄ、Ｊ
＝15Hz）及び4.55（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、4.28
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.41（1H、ｔ、Ｊ＝２
Hz）、6.71（2H、Ｓ）、7.40（1H、Ｓ） 参考例 ７ dl３，４−トランス−１−（α，α−ジメチル
ベンジル）−３−アセチル−４−エチニル−２
−アゼチジノン 400mgのプロパルギルアルデヒドの10mlベンゼ
ン溶液にクミルアミン850mgを加え、2gのMgSO4
の存在下撹拌30分。反応液の不溶物を去し溶媒
を留去し、無水塩化メチレンにとかし513mgのイ
ミダゾールを加える。窒素雰囲気中全系を−20℃
に冷却し、0.62mlのジケテンを加え、1.5時間か
け、反応温度を10℃とする。減圧下溶媒留去し、
酢酸エチルを加え水洗。生成物はシクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１の系にてラピツトクロマ
トグラフイーに付し目的化合物283mgを得る。 Rf＝0.51（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１） NMR（CDCl3）δ：1.78（6H、Ｓ）、2.26（3H、
Ｓ）、2.33（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.11（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz）、4.54（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、7.1〜7.4
（5H、Ｓ） 参考例 ８ ３，４−トランス−１−（１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシ）プロピル−３−
アセチル−４−エチニル−２−アゼチジノン １）600mgのプロパルギルアルデヒドの30mlベ
ンゼン溶液に別途S.M.Tenneson及びB.Belleau、
Can、J.Chem.58 1605（1980）の方法により合成
した2.4gのＬ−スレオニン−０−ターシヤリ−ブ
チルジメチルシリルベンジルエステルを5gの
MgSO4の存在下加え、室温にて30分撹拌後減圧
下溶媒を留去する。30mlの無水塩化メチレンに溶
解し、800mgのイミダゾールを加えてから全系を
窒素雰囲気中−20℃に冷却する。1.1gのジケテン
を−20℃〜−10°にて加え、約２時間かけ反応温
度を10℃とする。100mlの酢酸エチルを加え、水
洗５回、有機層はMgSO4上乾燥後、減圧下溶媒
留去。シリカゲルラピツトクロマトグラフイーに
付しTLC上Rf＝0.6（シクロヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）に対応する化合物1.1gを得る。 IR（Liq）cm-1：2120、1770、1742、1720 当該化合物は２つのジアステレオマーのまざり
であり、以下の２）の方法により分離可。 ２）１）の方法により得た化合物1.1gを15mlの
アセトニトリルに溶解し、氷冷下BF3−エーテラ
ート0.3mlを加える。15分後TLCにて脱シリル化
が完全に進行した事を確かめてから、酢酸エチル
40mlを加え水洗。MgSO4にて乾燥後溶媒留去し
生成物をラピツトクロマトグラフイーに付し、分
離精製し目的化合物を得る。 ジアステレオマー(1) Rf＝0.35 630mgを得る。
（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１） IR（Liq）cm-1：〜3200、〜3300、2130、1750、
1740、1720 NMR（CDCl3）δ：1.27（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.29（3H、Ｓ）、2.50（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.99
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.25（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）、4.73（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、4.2〜4.6（1H、
m.）、5.19（2H、Ｓ）、7.35（5H、Ｓ） ジアステレオマー(2) Rf＝0.26 360mgを得る
（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１） IR（Liq）cm-1：〜3200、〜3300、2130、1760、
1740、1719 NMR（CDCl3）δ：1.26（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.30（3H、Ｓ）、2.46（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.13
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.35（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）、4.89（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、5.20（2H、Ｓ）、
7.35（5H、Ｓ） 参考例 ９ ３，４−トランス−１−（１−ベンジルオキシ
カルボニル−プロプ−１−エニル）−３−アセ
チル−４−エチニル−２−アゼチジノン 参考例８で得たジアステレオマー(1)630mgを10
mlの無水塩化メチレンに溶解し、220mgのトリエ
チルアミンを加える。この溶液に250mgのメシル
クロリド（メタンスルホニルクロリド）をゆつく
り加え20分間撹拌。ジアステレオマー(1)の消失す
るのを確認してから、塩化メチレンを加え水洗。
MgSO4上乾燥後、生成物をシリカゲルクロマト
グラフイーにて分離し300mgの目的化合物を得る。 Rf＝0.5（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） NMR（CDCl3）δ：1.89（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.28（3H、Ｓ）、2.44（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.28
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.10（1H、ｔ、Ｊ＝２
Hz）、5.18（2H、Ｓ）、7.05（1H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、
7.35（5H、Ｓ） 〔α〕22゜D−18゜（Ｃ＝0.5、CHCl3） 参考例８で得たジアステレオマー(2)360mgを上
の例と同様に処理し、所望の首記化合物150mgを
得る。 Rf＝0.5（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） IR（Liq）cm-1：2110、1765、1720、1645 〔α〕22゜D＋18゜（Ｃ＝１、CHCl3） なお参考例８及び９はＤ−スレオニン誘導体を
用いても同様に反応が進行し、それぞれ対応する
化合物を与える。 参考例 10 ３，４−トランス−１−（１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシ）エチル−３−ア
セチル−４−エチニル−２−アゼチジノン １） 400mgのプロパルギルアルデヒドの10ml
無水ベンゼン溶液にCan.J.Chem58 1605（1980）
の方法に順じて合成した1.4gのベンジル−Ｌ−セ
リン−０−ターシヤリーブチルジメチルシリル−
エステルを4gのMgSO4の存在下加え、室温にて
20分間撹拌後過し液を減圧下留去。無水塩化
メチレン25mlに溶解し、全系を窒素雰囲気にて−
20℃となし、0.67mlのジケテンをゆつくり加え
る。反応温度を２時間かけ＋5゜となし、酢酸エチ
ル65mlを加え、有機層を水洗、希塩酸水洗、水洗
しMgSO4にて乾燥。留去後粗生成物をシリカゲ
ルラピツトクロマトグラフイーに付し、シクロヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１の展開系にて展開し
所望の化合物750mgを得る。 Rf＝0.5（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） IR（Liq）cm-1：2120、1770、1745、1720 当該化合物は２つのジアステレオマーの混合物
であり、以下の２）の方法により分離する。 ２）１）の方法により得た化合物750mgを10mlの
アセトニトリルに溶解し、0.3mlのBF3−エーテ
ラートを氷冷下加える。15分後TLCにて脱シリ
ル化が完全に進行した事を確認後、酢酸エチル40
mlを加え水洗、MgSO4にて乾燥後溶媒留去。分
取用シリカゲルTLCにて２つのジアステレオマ
ーである目的化合物をそれぞれ分離精製する。 ジアステレオマー(1)：230mg、Rf＝0.55（塩化メ
チレン：酢酸エチル＝３：１） IR（Liq）cm-1：〜3440、〜3300、2120、1765、
1740、1720 NMR（CDCl3）δ：2.29（3H、Ｓ）、2.46（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、〜4.10（3H、br.）、4.22（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.73（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、5.18
（2H、Ｓ）、7.34（5H、Ｓ） 〔α〕22゜D＋5゜（Ｃ＝１、CHCl3） ジアステレオマー(2)：110mg、Rf＝0.40（塩化メ
チレン：酢酸エチル＝３：１） IR（Liq）cm-1：〜3440、〜3300、2120、1765、
1742、1720 NMR（CDCl3）δ：2.29（3H、Ｓ）、2.43（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.05（2H、br.d.）、4.30（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz）、4.20〜4.45（1H）、4.85（1H、ｔ、Ｊ
＝２Hz）、5.18（2H、Ｓ）、7.34（5H、S.） 〔α〕22 D＋21゜（Ｃ＝１、CHCl3） 参考例 11 dl３，４−トランス−１−（１−ベンジルオキ
シカルボニル）エチニル−３−アセチル−４−
エチニル−２−アゼチジノン 参考例10により得られるジアステレオマー(1)を
37mg無水塩化メチレンに溶解し、氷冷下ピリジン
25mg、ついでメタンスルホニルクロリド40mgを加
え、全系を20℃にて10時間撹拌、分取用シリカゲ
ルTLCにてRf＝0.45（シクロヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）の部分を分取すると目的化合物10mg
を得る。 〔α〕22゜D−23゜（Ｃ＝0.5、CHCl3） IR（Liq）cm-1：2130、1765、1720、1620 NMR（CDCl3）δ：2.30（3H、Ｓ）、2.39（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.27（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、5.23
（2H、Ｓ）、〜5.24（1H、ｍ）、6.02（1H、Ｓ）及
び6.09（1H、Ｓ）、7.36（5H、Ｓ） 参考例10により得られるジアステレオマー(2)
100mgを無水塩化メチレンに溶解し、トリエチル
アミン100mg、ついでメタンスルホニルクロリド
75mgを氷冷下加える。５時間後、常法通り処理
し、分取用シリカゲルTLCにてRf＝0.45（シクロ
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）の部分を分取す
る。目的化合物58mgを得る。 〔α〕22゜D＋23゜（Ｃ＝１、CHCl3） IR及びNMRはジアステレオマー(1)より得たも
のと同一である。 参考例 12 dl３，４−トランス−１−（４−メトキシフエ
ニル）−３−（α）−（１−（S*）−ヒドロキシエ
チル）−４−エチニル−２−アゼチジノン 参考例12〜15は、アゼチジノン誘導体の微生物
還元によつて得られた還元体の絶対配位を確認す
るために行つたものである。 参考例１により得られるdl３−アセチルアゼチ
ジノン370mgを５mlのメタノールに溶解し、０℃
にて30mgのNaBH4を固体のまゝ４回に分け加え
る。同温にて15分間撹拌。TLCにて完全に原料
の消失した事を確認してから、酢酸エチルを加え
水洗、希塩酸水洗、水洗しMg-SO4にて乾燥。減
圧下溶媒留去し、残渣をクロマトグラフイーにて
精製し結晶300mgを得る。 Rf＝0.32（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
１） 当該化合物はOHの配位のまざりであるがメタ
ノールより再結晶する事により１つのアイソマー
は結晶として分離出来る。 mp107〜109゜（メタノール再結晶） IR（Nujol）cm-1：3550、3220、2120、1730 NMR（CDCl3）δ：1.37（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
2.55（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、3.40（1H、dd、Ｊ＝２
及び４Hz）、3.75（3H、Ｓ）、3.9〜4.4（1H、ｍ）、
4.45（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、6.75〜7.6（4H、A2B2
型） 元素分析C14H15NO3として計算値：Ｃ、68.55、
Ｈ、6.16；Ｎ、5.71実測値：Ｃ、68.57、Ｈ、
6.23；Ｎ、5.76 参考例 13 dl３，４−トランス−１−（４−メトキシフエ
ニル）−３−（α）−（１−（S*）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル−４−エチニル−
２−アゼチジノン 参考例12で結晶として単離した１つのアイソマ
ー（mp107−109℃）80mgを２mlのDMFに溶解
し、イミダゾール30mg及びターシヤリーブチルジ
メチルシリルクロリド130mgを室温にて加え、80
分間撹拌。酢酸エチルを加え水洗後MgSO4にて
乾燥。シリカゲル分取用TLCにてシクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１でRf＝0.8の部分を単離
抽出し目的化合物120mgを得る。 NMR（CDCl3）δ：0.08（6H、Ｓ）、0.80（9H、
Ｓ）、1.33（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、2.47（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz）、3.43（1H、Ｊ＝２及び３Hz）、3.75
（3H、Ｓ）、4.0〜4.35（1H、ｍ）、4.37（1H、ｔ、
Ｊ＝２Hz）、6.75〜7.5（4H、A2B2型） 参考例 14 dl３，４−トランス−１−（４−メトキシフエ
ニル）−３−（α）−（１−（S*）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル−４−（フエニル
チオ）エチニル−２−アゼチジノン 参考例13で得られたシリル体120mgを無水
THF2mlに溶解し、ブチルリチウム液0.3ml（１
ml中1.6ミリモルブチルリチウムを含むヘキサン
液）を−78℃にて加える。後30分撹拌後同温にて
ジフエニルジスルフイド108mgの1.5mlTHF液を
加え−78゜〜−20℃にて約３時間撹拌する。TLC
上原料の消失した事を確かめてから酢酸エチルを
加え、水洗３回。有機層をMgSO4にて乾燥後生
成物をシクロヘキサン：酢酸エチル＝５：１系に
て分取TLCに付し目的化合物128mgを単離する。 TLC Rf＝0.58（シクロヘキサン：酢酸エチル
＝５：１） NMR（CDCl3）δ：0.08（6H、Ｓ）、0.82（9H、
Ｓ）、1.38（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.48（1H、dd、
Ｊ＝３及び４Hz）、3.74（3H、Ｓ）、4.0〜4.4（1H、
ｍ）、4.64（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz）、6.75〜7.55（4H、
A2B2型） 参考例 15 dl３，４−トランス−３−（α）−（１−（S*）−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４
−フエニルチオエチニル−２−アゼチジノン 参考例14で得られたＳ−フエニル化体108mgを
４mlのアセトニトリルに溶解し、氷冷下400mgの
セリツクアンモニウムナイトライトの３ml水溶液
を加え、20分間撹拌。酢酸エチルを加え、水洗３
回、MgSO4にて乾燥後減圧下溶媒留去。シクロ
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の系にてRf＝0.54
の部分に対応する目的化合物50mgを単離する。 mp 93℃（石油エーテルより再結晶） IR（Nujol）cm-1：3200、2175、1770、1760 NMR（CDCl3）δ：0.08（6H、Ｓ）、0.89（9H、
Ｓ）、1.31（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.42（1H、br、
ｔ、Ｊ≒３）、4.1〜4.5（1H、ｍ）、4.33（1H、ｄ、
Ｊ＝2.5Hz）、〜6.1（1H、br.S）、7.32（5H、ｍ）。 参考例 16 ３，４−トランス−１−（４−メトキシベンジ
ル）−３−アセチル−４−エチニル−２−アゼ
チジノン 実施例６により得た３，４−シス−１−（４−
メトキシベンジル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−４−エチニル−２−アゼチジノン （〔α〕22 D−57゜）196mgを無水塩化メチレン５mlに
溶解し、ピリジニウムクロロクロメート（PCC）
500mgを氷冷下加え更に４時間25℃にて撹拌する。
減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、水洗。
生成物はシリカゲルクロマトグラフイーにより分
離精製し、Rr＝0.4（シクロヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）に対応する所望化合物106mgを得る。
IR及びNMRは参考例４のそれに完全に一致する
光学活性な３−アセチルアゼチジノンが得られ
る。 〔α〕22゜D＋39゜（Ｃ＝１、CHCl3） 参考例 17 dl３，４−トランス−１−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセチル−４−トリメチルシリル
エチニル−２−アゼチジノン トリメチルシリルプロパルギルアルデヒド614
mgをベンゼン20mlに溶解し、500mgのパラーアニ
シジン及び600mgの硫酸マグネシウムを加え、20
℃30分間撹拌する。反応液を過し、液の溶媒
を減圧下留去し、残渣を20mlの無水塩化メチレン
に溶かし、イミダゾール331mgを加え全系を窒素
下−20℃とする。ジケテン0.4mlを−20゜〜−10゜で
ゆつくり加える。反応温度を約１時間かけ10℃に
あげる。塩化メチレンを加え、水洗後、MgSO4
にて乾燥。溶媒留去後、所望の目的化合物をシリ
カゲル・ラピツトクロマトグラフイー（溶媒系：
シクロヘキサン：酢酸エチル＝10：１）に付し、
単離精製する。620mgを得る。 TLC、Rf＝0.35（シクロヘキサン：酢酸エチル
＝５：１） NMR（CDCl3）δ：0.15（9H、Ｓ）、2.31（3H、
Ｓ）、3.70（3H、Ｓ）、4.32（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、
4.91（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、6.7〜7.5（4H、A2B2
型） IR（Liq.）cm-1：1760、1718、2160。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は置換基を有してもよいアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アル
キルチオ基、アルキルスルホニル基、アリールチ
オ基、もしくはアリールスルホニル基、またはア
シルオキシ基を、R2は水素原子または窒素原子
の保護基を示す。〕を有する化合物をピチア属、
サツカロミセス属、トリゴノプシス属、クロツケ
ラ属、シゾサツカロミセス属、カンデイダ属、ト
リコスポロン属、ストレプトミセス属またはアス
ペルギルス属に属する微生物により還元して一般
式 〔式中、R1およびR2は前述したものと同意義を
示す。〕を有する化合物へ導くことを特徴とする
光学活性なβ−ラクタム化合物の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26596284A JPS61141894A (ja) | 1984-12-17 | 1984-12-17 | β−ラクタム化合物の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26596284A JPS61141894A (ja) | 1984-12-17 | 1984-12-17 | β−ラクタム化合物の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61141894A JPS61141894A (ja) | 1986-06-28 |
| JPH0520069B2 true JPH0520069B2 (ja) | 1993-03-18 |
Family
ID=17424470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26596284A Granted JPS61141894A (ja) | 1984-12-17 | 1984-12-17 | β−ラクタム化合物の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61141894A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6133001A (en) * | 1998-02-23 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| CA2367289C (en) * | 1999-04-05 | 2008-02-12 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-[3(s)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
-
1984
- 1984-12-17 JP JP26596284A patent/JPS61141894A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61141894A (ja) | 1986-06-28 |
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