FR2562541A1 - Procede stereocontrole de preparation d'acetoxyazetidinone - Google Patents

Abstract

PROCEDE DE CONTROLE STEREOSPECIFIQUE DE TRANSFORMATION DE L'ACIDE 6-AMINOPENICILLANIQUE EN UNE AZETIDINONE OPTIQUEMENT ACTIVE DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE ;R REPRESENTE UN GROUPE PROTECTEUR HYDROXY, PAR UTILISATION D'UNE 6,6-DIHALOANHYDROPENICILLINE OU D'UNE 6,6-BIS (PHENYLSELENYL) ANHYDROPENICILLINE INTERMEDIAIRE.

Description

PROCEDE STEREOCONTROLE DE PREPARATION D'ACETOXYAZETIDINONE

La présente invention concerne un procédé stéréocontrôlé de préparation d'un intermédiaire clé ou intermédiaire de base pour la synthèse des antibiotiques carbapénems et pénems. La présente invention concerne donc un procédé stéréocontrôlé de transformation de l'acide 6aminopénicillanique en un intermédiaire d'azétidinone optiquement actif de formule:

OR" O

i CCE3

NCCE 3

I dans laquelle: R" représente un groupe protecteur hydroxy classique, et dans laquelle la configuration absolu des carbones 1', 3 et 4 se trouve être D, D et D. Les intermédiaires de formule I, qui sont connus en soi, sont des intermédiaires clés de la synthèse des antibiotiques carbapénems et pénems possédant un substituant (D)-hydroxyéthyle en position 6 du noyau carbapénem ou pénem et la configuration absolue D et

L respectivement aux positions 5 et 6. Une grande variété de ces compo-

sés, y compris la thiénamycine qui est un produit de fermentation

naturelle, ont été décrits dans les brevets et la littérature scien-

tifique comme possédant une activité antibactérienne exceptionnelle.

Divers modes de synthèse totale ont été indiqués pour la prépara-

tion des antibiotiques pénems et carbapénems décrits ci-dessus mais jusqu'à maintenant, ces modes opératoires n'ont pas été satisfaisants du point de vue commercial à cause du grand nombre d'étapes nécessaires et de la nécessité de séparer les mélanges diastéréomères formés dans ces synthèses. Une approche de la synthèse des carbapénems et des pénems du type décrit ci-dessus a consisté à utiliser comme produit de départ l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA), produit facilement disponible que l'on

obtient par des processus de fermentation. Hirai et coll. dans Hetero-

cycles 17: 201-207 (1982) décrit un procédé de transformation du 6-APA en 4-acétoxy-3-azétidinone optiquement active de formule: $Q occ osi -,

AD CCE3

10. !

que l'on peut transformer par des méthodes connues en pénems et carba-

pénems biologiquement actifs. Dans ce procédé, le 6-APA est transformé en azétidinone indiqué ci-dessus selon le schéma suivant: ENS

2 - SB

N'

2oN' _ CEO 3

-- 0 0C

6-APA OH 25.B3 CH3ECHO D silylation -60 C _ Dl02CE3

OSi,'-- OSiJ-

oss: >, ! - NCH3 OHH/CH3COOH o 02C3 i Zn D I Zn

)N -CEH C3OH/C3 COOK..02CE3

os i+ Eg(OA c)2/cE3Coo3 2.FO cXMnO4 -c02cH33 OSi-I OAcOA ó D Hg (oAc) 2/cE 3 coo

CO 2CE

PNH Pour la mise en oeuvre, le 6-APA est estérifié pour donner l'ester méthylique et il est ensuite transformé par des méthodes connues, par exemple celle décrite dans le brevet britannique 2 045 755 A, pour donner l'ester méthylique de la 6,6-dibromopénicilline. Cet ester est alors hydroxylé par le procédé d'échange métal-halogène décrit dans

J. Org. Chem. 44: 2960-2965 (1977) pour donner un mélange de diastéréo-

mères cis et trans qui, au moins sur une petite échelle, peut être séparé par chromatographie pour donner l'isomère cis (D)-hydroxyéthyle recherché. Cet isomère est silylé par le t-butyldiméthylchlorosilane pour donner l'intermédiaire protégé par un groupe hydroxy correspondant qui est ensuite soumis à une débromuration par réduction avec Zn pour donner un mélange de produits cis et trans (D)-hydroxyéthyle à partir duquel on peut séparer l'isomère trans recherché. L'ester de pénicilline hydroxyEthyléest alors traité par Hg(OAc)2 dans l'acide acétique pour

ouvrir le cycle thiazolidine et former une 4-acétoxyazétidinone inter-

médiaire qui est oxydée par KMnO4 pour éliminer le radical 0-méthyl-

crotonate et former l'intermédiaire recherché, la 4-acétoxyazétidinone

optiquement active.

Tetrahedron Letters 23(39): 4021-4024 (1982) décrit le schéma réactionnel suivant: I2 S (C6H5Sé)2s O2 i"'$ C02CH2C6'5 C SeC6H5 5 ecr - s CE CCO

1 C02CH2C6X -60 C

2 2 6 5

i >i E Se O;e6H hydrurede OH --

NÀ C H3CECHO

$= t i-n-butyltin S

D D D

s- I 2À -2C6E2c Hs i 22C6E5 Ainsi, l'ester de diazopénicilline, le produit de départ, est transformé en 6,6-bis(phénylsélényl)pénicillinate de benzyle qui est hydroxyéthylé par MeMgBr et CH3CHO a -60 C pour donner un mélange de diastéréomères à

partir duquel on peut isoler l'isomère cis recherché.

La 4-acétoxyazétidinone optiquement active peut être utilisée dans

des modes opératoires connues dans la synthèse des antibiotiques carba-

pénems et pénems. Par exemple, Tetrahedron Letters 23(22): 2293-2296 (1982) décrit la conversion de cet intermédiaire en thiénamycine et Chem. Pharm. Bull 29(11): 3158-3172 (1981) décrit l'utilisation de cet

intermédiaire pour préparer les antibiotiques pènems.

Alors que les modes opératoires décrits ci-dessus sont potentiel-

lement utiles pour la synthèse à grande échelle des antibiotiques (8D)hydroxyéthyl-pénems et -carbapénems, ils souffrent d'un manque de stéréospécificité dans l'étape de condensation aldolique et dans l'étape

de réduction, c'est-à-dire que l'hydroxyéthylation de l'ester de dibro-

mopénicilline ou de bis-(phénylsélényl)-pénicilline et la réduction de ces intermédiaires hydroxyéthylés pour éliminer le groupe bromo ou phénylséléno conduit à un mélange de diastéréomères qui doit être séparé pour que l'on obtienne le produit optiquement actif recherché. Une telle séparation, particulièrement à l'échelle industrielle, conduit à des modes opératoires beaucoup moins efficaces qu'ils ne pourraient l'être autrement.

La présente invention procure un procédé stéréocontrôlé de trans-

formation de l'acide 6-aminopénicillanique en un intermédiaire de type azétidinone optiquement active connue, de formule:

OR" O

1' CCE3

O dans laquelle: R" représente un groupe protecteur hydroxy classique, et dans laquelle la configuration absolue des carbones 1', 3 et 4 se trouve être D, D et D. Ces intermédiaires sont des intermédiaires clés dans la synthèse d'une grande variété d'antibiotiques carbapénems et pénems décrits auparavant possédant un substituant (D)-hydroxyéthyle en

position 6 du noyau de carbapénem ou de pénem et présentant les configu-

rations D et L (trans) respectivement aux positions 5 et 6. L'invention concerne également certains intermédiaires nouveaux utilisés dans ce procédé. Plus spécifiquement, la présente invention procure un procédé

amélioré de préparation de l'azétidinone optiquement active, intermé-

diaire I, qui implique les étapes de: (a) transformation par des modes opératoires connues en soi de l'acide 6-aminopénicillanique en une anhydropénicilline de formule: X s y - A v dans laquelle: X et Y représentent chacun, indépendamment, un chlore, un brome ou l'iode ou le radical phénylséléno (SeC6H5); (b) mise en réaction de l'intermédiaire V avec un réactif choisi entre un réactif de Grignard de formule R1MgX ou un composé d'organoli-

thium de formule R1Li dans laquelle R1 représente un alkyle(infé-

rieur) ou un aryle et X est tel que défini ci-dessus, dans un

solvant organique inerte anhydre et à une température dans l'in-

tervalle d'environ 0 à -78 C et ensuite addition d'acétaldéhyde pour produire exclusivement l'intermédiaire de formule:

À X E

oI?

0

IIa dans laquelle X est tel que défini ci-dessus;

(c) transformation de l'intermédiaire IIa en intermédiaire correspon-

dant de formule: OR" N

Y,,

DD P

!ib dans laquelle:

R" est un groupe protecteur hydroxy classique, plus particuliè-

rement un groupe triorganosilyle massif tel que t-butyldimé-

thylsilyle, t-butyldiphénylsilyle ou tri-isopropylsilyle; et X est tel que défini ci-dessus;

(d) réduction de l'intermédiaire IIb dans un solvant inerte et sépara-

tion de l'isomère 5,6-trans ainsi produit de formule: L Di i I IIIb dans laquelle R" est tel que défini ci-dessus; (e) séparation du cycle de la thiazolidine de l'intermédiaire IIIb pour produire une acétoxyazétidinone, intermédiaire de formule: O ' IVO2 et

(f) oxydation de l'intermédiaire IV pour éliminer le radical 8-méthyl-

crotonate et produire l'intermédiaire I optiquement actif recher-

ché. Dans une variante du procédé décrit ci-dessus, l'intermé-

diaire IIa peut être réduit avant la protection du groupe hydroxy fonctionnel. Les intermédiaires de formules:

OR' OR'

XLJd""'0 et il 6Y

II III

dans lesquelles: X représente chlore, brome, iode ou phénylséléno; et R' représente un hydrogène ou un groupe protecteur hydroxy classique, sont des composés nouveaux et ils sont inclus dans le cadre de la

présente invention.

La présente invention procure une amélioration significative par rapport aux procédés de l'art antérieur de transformation de l'acide 6aminopénicillanique en acétoxyazétidinone optiquement active, intermédiaire clé I, qui est utilisée pour la synthèse de divers antibiotiques de carbapénems et de pénems y compris le carbapénem à large spectre, la thiénamycine de formule: OH

-

D. _CH 2CE2NEH2

/---N COOH

Comme noté ci-dessus, les modes opératoires de l'art antérieur pour la préparation des composés de carbapénem (8D)-hydroxyéthyle et de pénem par la voie du 6-APA, impliquent une réaction de condensation aldolique pour introduire le substituant 6-hydroxyêthyle recherché. Un

mode opératoire décrit dans la littérature technique implique la conver-

sion du 6-APA en dérivé 6-acétyle et ensuite la réduction de ce dérivé

pour obtenir l'hydroxyêthylpénicilline (JACS 103: 6765-6767, 1981).

Cependant, l'étape de réduction n'est pas stéréospécifique et l'isomère

optique recherché doit être séparé d'un mélange de diastéréomères.

L'hydroxyéthylation directe d'une 6-halopénicilline, 6,6-dihalopénicil-

line ou 6,6-bis(phénylsélényl)pénicilline est décrite par exemple dans Chem. Pharm. Bull. 29(10): 2899-2909 (1981), J. Org. Chem. 42: 2960-2965 (1977), Heterocycles 17: 201-207 (1982) et Tetrahydron Letters 23(39):

4021-4024 (1982), mais ce mode opératoire souffre du fait que la réac-

tion aldolique sur la pénicilline intermédiaire n'est pas stéréospéci-

fique et qu'il est nécessaire d'extraire par séparation l'isomère (8D)hydroxyéthyle recherché avant de procéder aux étapes suivantes de

la synthèse.

La présente invention est basée sur la constatation inattendue

qu'une réaction de condensation aldolique sur certaines anhydropénicil-

lines 6,6-disubstituees conduisait à une formation exclusive d'un seul stéréoisomère, c'est-à-dire l'isomère de formule: OHx 0X H Dr x = halo ou , > N X\ phénylséléno

qui présente la stéréochimie 5D, 6D, 8D recherchée. Cette hydroxyéthyla-

tion spécifique élimine la nécessité de séparer les stéréoisomères à la

suite de cette étape et, associée à l'élimination par réduction stéréo-

sélective de X dans les conditions préférées selon la présente inven-

tion, elle améliore grandement l'utilité de la voie 6-APA pour la

synthèse des antibiotiques pénems et carbapénems.

Le schéma général de réaction du procédé selon la présente inven-

tion est illustré ci-dessous dans le cas o l'on utilise comme produit de départ une 6,6-dibromopénicilline: Br _ s Br2

N

NaNO2

O 42 2_

6-APA Br Br 2 Soc" 2 CH3MgBr N pyridine CH 3CHO

OHOSi-

011S

N '

4 5silylation

4 5

osA réduction iH H S

: N ----

/6 o l DBDO O'iCB C

D OCCE3ED

7 COOH

oxydâtion j " LOCCH 3 DOi - G Pour la mise'en oeuvre du procédé ci-dessus, le 6-APA est tout

d'abord transformé par des méthodes connues en soi en une 6,6-dihalo-

anhydropénicilline ou une 6,6-bis(phénylsélényl)anhydropénicilline intermédiaire de formule: y'x s 0 y/ N dans laquelle: X et Y représentent chacun indépendamment un chl-ore, un brome, l'iode

ou un phénylséléno.

Les intermédiaires de formule V, produits de départ des nouvelles étapes 11 de réaction selon la présente invention, sont des composés connus ou ils sont préparés par des méthodes connues. Ces intermédiaires peuvent être préparés en transformant le 6-APA en l'acide 6,6dihalopénicillanique correspondant ou en acide 6,6-bis(phénylsélényl) pénicillanique, en formant leur halogénure d'acide ou leur anhydride mixte et ensuite en faisant réagir cet halogénure ou anhydride d'acide avec une amine tertiaire pour obtenir l'anhydropénicilline. Le brevet britannique

2 405 755A décrit la préparation de divers acides 6,6-dihalopénicilla-

nique tels que l'acide6,6-dibromopénicillanique, l'acide 6-chloro-6-

iodopénicillanique, l'acide 6-bromo-6-iodopénicillanique et l'acide 6,6diiodopénicillanique. Tetrahedron Letters 23(39): 4021-4024 (1982)

décrit la préparation des 6,6-bis(pénylsélényl)pénicillines. La conver-

sion des acides 6,6-dihalopénicillaniques en anhydropénicilline corres-

pondante est décrite par exemple dans J. Chem. Soc. (C): 2123-2127,

1969, o est spécifiquement indiqué la préparation de la 6,6-dibromo-

anhydropénicilline. Le brevet des Etats-unis d'Amérique 3 3il 638

enseigne des modes opératoires généraux pour la conversion des pénicil-

lines en anhydropénicillines. Les anhydropénicillines que l'on préfère surtour utiliser comme produits de départ dans le procédé selon la présente invention sont les 6,6-dihaloanhydropénicillines, de préférence

la 6,6-dibromoanhydropénicilline et la 6,6-bromo-6-iodoanhydropénicil-

line, et surtout la 6,6-dibromoanhydropénicilline.

L'anhydropénicilline de départ est soumise à une réaction de

condensation aldolique pour donner l'intermédiaire hydroxyéthylé recher-

ché de formule: OH O X / r 0. IIa dans laquelle: X représente chlore, brome, iode ou phénylséléno, de préférence surtout le brome, et dans laquelle la configuration absolue est 5D, 6D, 8D. Ceci est l'étape clé dans le procédé selon la présente invention puisque la condensation aldolique sur l'anhydropénicilline intermédiaire conduit à

la formation exclusive de l'isomère optiquement actif recherché, c'est-

a-dire le stéréoisomère ayant une configuration 6 sur les carbones 5 et 6 et un substituant (8D)-hydroxyéthyle en position 6. Cette condensation aldolique stéréospécifique de façon inattendue élimine le besoin de la séparation des diastéréomères qui est nécessaire dans les méthodes de l'art antérieur et, de ce fait, elle augmente grandement l'utilité pratique de la voie 6-APA de synthèse des produits finaux carbapénems et pénems. La condensation aldolique peut être mise en oeuvre sensiblement de

la même façon que dans les réactions de l'art antérieur avec les péni-

cillines, voir par exemple J. Org. Chem. 42(18): 2960-2965 (1977). Un

énolate est tout d'abord produit à partir de la 6,6-dihaloanhydropéni-

cilline par un processus d'échange métal-halogène à des températures inférieures à environ 0 C, par exemple 0 à -78 C, en utilisant un réactif à base d'organolithium ou un réactif de Grignard, et l'on fait ensuite réagir l'énolate ainsi produit in situ avec de l'acétaldéhyde en

excès pour former le produit hydroxyéthylé.

L'étape de réaction aldolique est mise en oeuvre dans un solvant

organique anhydre inerte, par exemple chlorure de méthylène, chloro-

forme, tétrahydrofuranne, diéthyléther, toluène, dioxane, diméthoxy-

éthane ou leurs mélanges à des températures inférieures à 0 C et de préférence inférieures à environ -20 C. L'énolate est produit par

utilisation d'environ un équivalent molaire de réactif à base d'organo-

lithium ou de réactif de Grignard.

Les réactifs à base d'organolithium que l'on préfère sont ceux du type R1Li dans lequel R1 représente un alkyle(inférieur), c'est-à-dire un alkyle en C1-C6, ou un aryle, c'est-à-dire un aryle en C6 à C10 par exemple un phényl. Un réactif d'organolithium convenable est par exemple le n-butyllithium. Le réactif de Grignard est de préférence un réactif du type R1MgX dans lequel R1 représente un alkyle en C1 à C6 ou un aryle en C6 à C10 et X représente chlore, brome ou iode. Les réactifs de

Grignard que l'on préfère sont CH3MgBr et CH3MgCl. Un mode de réalisa-

tion que l'on préfère consiste à utiliser CH3MgCl à une température d'environ -40 C à -45 C. Un autre mode de réalisation que l'on préfère consiste à utiliser CH3MgBr à une température d'environ -20 C. Apres formation de l'énolate, on ajoute un excès molaire d'acétaldéhyde pour

former l'isomère hydroxyéthylé recherché.

L'intermédiaire IIa peut ensuite être soumis à une réduction pour former l'intermédiaire: OH / Hj H S0 IIIa ou encore et de préférence, l'intermédiaire IIa peut tout d'abord être transformé en intermédiaire anhydropénicilline correspondant dans lequel le groupe hydroxy est protégé par un groupe hydroxy protecteur et ensuite réduit pour former l'intermédiaire protégé par un hydroxyle OR" IlZb dans lequel:

R" représente un groupe protecteur hydroxy classique.

Si la réduction est mise en oeuvre directement sur l'intermédiaire IIa,

le groupe hydroxyle du produit IIIa est protégé pour former l'intermé-

diaire IIIb avec l'étape ultérieure de clivage du cycle de la thiazoli-

dine.

La protection par un hydroxyle est obtenue selon des modes opéra-

toires connus en utilisant des groupes hydroxy protecteurs classiques connus des spécialistes. La protection du groupe fonctionnel hydroxyle

de l'intermédiaire IIa ou IIIa est souhaitable pour empêcher des réac-

tions secondaires et empêcher des diminutions de rendements dans les étapes ultérieures de la séquence réactionnelle, c'est-à-dire l'étape de

dégradation du cycle par un sel mercurique. Des groupes hydroxy convena-

bles peuvent être par exemple des groupes acyles tels que benzyloxycar-

bonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxy-

carbonyle et 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, des groupes aralkyles tels que benzyl, benzhydryle, trityle ou p-nitrobenzyle, ou des groupes triorganosilyles tels que trialkylsilyle(en C1 à C6) (par exemple

triméthylsilyle, triéthylsilyle, triisopropylsilyle, isopropyldiméthyl-

silyle, t-butyldiméthylsilyle, méthyldiisopropylsilyle ou méthyldi-t-

butylsilyle), triarylsilyle (par exemple triphênylsilyle, tri-p-xylyl-

silyle) ou triaralkylsilyle (par exemple tribenzylsilyle). Des exemples de ceux-ci et d'autres groupes protecteurs hydroxy convenables et leurs procédés de formation et d'élimination sont connus dans l'état de la technique, voir par exemple Protective Groups in Organic Synthesis,

T. W. Greene, John Wiley & Sons, New York, 1981, chapitre 2.

Alors que l'on peut utiliser n'importe quel groupe hydroxyle

protecteur classique utilisé dans l'élimination par réduction du substi-

tuant X, on a trouvé de facon inattendue que l'utilisation d'un groupe protecteur hydroxytriorganosilyle massif tel que t-butyldiméthylsilyle, tbutyldiphénylsilyle ou triisopropylsilyle conduisait à la formation sensiblement exclusive (par exemple X 95%) de l'isomère trans IIIb recherché, tandis que l'utilisation d'autres groupes protecteurs hydroxy ou de l'intermédiaire IIa non protégé conduisait à la coproduction de l'isomère cis indésirable en quantités suffisantes pour nécessiter une

étape de séparation. Ainsi, un mode de réalisation préféré de la pré-

sente invention consiste en ce que l'intermédiaire IIa soit transformé en intermédiaire IIb protégé par un hydroxyle correspondant dans lequel

R" représente un groupe triorganosilyle massif, notamment le t-butyldi-

méthylsilyle, le t-butyldiphénylsilyle ou triisopropylsilyle, et qu'en-

suite cet intermédiaire soit soumis à l'étape de réduction de façon à conduire à la formation sensiblement stéréosélective de l'intermédiaire

trans IIIb.

Le groupe protecteur hydroxy sélectionné doit être un groupe que l'on élimine facilement lors d'une étape ultérieure du procédé. Les groupes protecteurs triorganosilyles sont avantageusement utilisés (en plus de certain de ces groupes, c'est-à-dire les groupes triorganosilyle

massifs tels que triisopropylsilyle, t-butyldiphénylsilyle ou t-butyl-

diméthylsilyle étant préférés pour une étape de réduction sensiblement stéréocontrôlée) puisque ces groupes peuvent être facilement éliminés dans des conditions modérées, par exemple par traitement avec HCl

méthanolique ou un ion fluorure (par exemple fluorure de tétra-n-butyl-

ammonium/têtrahydrofuranne), sans détruire le noyau sensible de e-lactame. La silylation peut s'accomplir par utilisation d'un agent de silylation convenable (par exemple chlorure de silyle ou silyltriflate)

'62541

dans un solvant organique inerte tel que chlorure de méthylène, tétra-

hydrofuranne, dioxane, diméthoxyéthane, chloroforme ou diéthyléther et

en présente d'une base, par exemple une base organique telle que pyri-

dine, 2,6-lutidine, imidazole ou triéthylamine. Alors que la silylation peut être mise en oeuvre sur un large intervalle de températures, on préfère utiliser des températures dans l'intervalle d'environ -40 C à environ +5 C. Dans un mode de réalisation préféré, le groupe hydroxy de

l'intermédiaire IIa ou IIIa est silylé avec du: triisopropylsilyltri-

flate, t-butyldiphénylsilyltriflate ou t-butyldiméthylsilyletriflate dans du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne, chloroforme, toluene ou diéthyléther, notammant de préférence dans le tétrahydrofuranne ou le

chlorure de méthylène à une température d'environ 0 C.

L'intermédiaire IIa ou l'intermédiaire IIb protégé par un hydroxy est soumis à une réduction de façon à éliminer l'halogène ou le groupe phénylséléno et à produire le produit recherché 5D, 6L OR^,, a20e S O

L I

,7-Ii III dans lequel: R' représente un hydrogène ou un groupe protecteur hydroxy classique, de préférence surtout un groupe triorganosilyle massif tel que

triisopropylsilyle, t-butyldiphénylsilyle ou t-butyldiméthyl-

silyle. La réduction peut être mise en oeuvre avec un agent chimique réducteur tel que le couple zinc-argent, le couple zinc-cuivre, SnI2, hydrure d'étain, amalgame de zinc, zinc ou zinc activé à l'acide (par exemple HCl ou CH3COOH) ou au moyen d'une hydrogénation catalytique. On emploie généralement un solvant inerte tel que tétrahydrofuranne, diéthyléther, méthanol, éthanol, isopropanol, acide acétique, des mélanges d'éther et de solvants alcooliques, etc. Dans un mode de réalisation préféré, on utilise le couple zinc-argent dans un système de solvant THF/CH30H. Un autre mode de réalisation préféré implique l'utilisation de zinc activé à l'acide, de préférence HCl ou l'acide acétique. La réduction peut être obtenue sur un large intervalle de températures, par exemple de -45 C jusqu'à la température ambiante. Généralement, l'étape de réduction procure l'isomère (5D, 6L) trans que l'on recherche le plus comme produit prédominant en même temps que seulement des quantités mineures de l'isomère cis le moins recherché. Comme on l'a mentionné ci-dessus, si l'intermédiaire IIa est transformé en un intermédiaire IIb protégé par un hydroxy dans lequel R" représente un groupe triorganosilyle

massif tel que triisopropylsilyle, t-butyldiméthylsilyle ou t-butyldi-

phénylsilyle, la réduction de IIb est essentiellement stéréospécifique, l'isomère trans étant presque exclusivement formé. Ainsi, dans ces cbnditions préférees, le produit de l'étape de réduction peut être utilisé directement dans les étapes réactionnelles ultérieures sans qu'il soit nécessaire de séparer tout d'abord l'isomère cis indésirable coproduit. L'anhydropénicilline, intermédiaire III, est, après réduction suivie d'une protection par un groupe hydroxy si elle est nécessaire,

transformée par des étapes réactionnelles connues en soi en acétoxy-

azétidinone recherchée, l'intermédiaire I. Ainsi, dans le mode de réalisation que l'on préfère sutrout, l'intermédiaire IIIb protégé par un hydroxy, possédant la chiralité souhaitée sur les carbones 5, 6 et 8, est soumis à une dégradation du cycle de la thiazolidine, par exemple par Hg(OAc)2 dans l'acide acétique, pour produire l'intermédiaire:

OR" 0

E xIl

D

o CO2 IV dans lequel: R" représente un groupe protecteur hydroxy classique, et cet intermédiaire IV est ensuite oxydé pour former l'intermédiaire

optiquement actif I recherché. La dégradation du cycle de la thiazoli-

dine est décrite dans la littérature et elle peut être accomplie en faisant, par exemple, réagir l'intermédiaire IIIb dans l'acide acétique ou dans un mélange d'acide acétique et d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxane, avec un sel de mercure tel que

Hg(OAc)2 ou HgCl2 à une température comprise entre environ 0 C et 40 C.

L'élimination du radical crotonate est accomplie par oxydation de l'intermédiaire IV. L'utilisation d'une ozonolyse (par exemple 03 dans CH30H) permet l'oxydation directe de l'acide IV en l'intermédiaire I. Des agents oxydants chimiques tels que KMnO4, KMnO4 associé à des catalyseurs de transfert de phase, KMnO4/NaIO4 et RuO4/NaIO4 nécessitent généralement que le groupe fonctionnel acide carboxylique de IV soit protégé avant l'oxydation, par exemple par transformation en ester ou anhydride. La réaction décrite ci-dessus peut, par une sélection judicieuse des solvants, être naturellement mise en oeuvre sans séparation d'un ou de plus d'un intermédiaire dans la séquence. Ou encore, lorsque cela est possible, les intermédiaires peuvent être isolés sous la forme de

produits cristallins et éventuellement purifiés, par exemple par recris-

tallisation avant que l'on ne procède aux étapes de réaction ultérieu-

res. Il est apparent pour le spécialiste que le procédé selon la présente invention, bien qu'il soit décrit en termes de préparation de l'acétoxyazétidinone I, peut facilement être modifié pour produire d'autres azétidinones, intermédiaires utiles, du type OR" LsD dans lesquelles:

L représente un groupe partant classique.

Par exemple, l'intermédiaire IIIb ci-dessus peut être soumis à une chlorolyse (C12/CH2Cl2, -15 C) pour donner OR" L D I I COC1 qui peut être oxydé après conversion en acide ou ester correspondant, comme décrit cidessus pour le dérivé acétoxy correspondant pour donner l'intermédiaire chloré OR" ci NH Or/- Les azêtidinones (D)-hydroxyéthyles intermédiaires produites selon la présente invention, c'est-à-dire l'intermédiaire I ou un analogue de celui-ci tel que le composé chloré mentionné ci-dessus, sont facilement transformées par des méthodes connues en thianomycine et en d'autres dérivés de carbapénems et pénems présentant une activité antibactérienne utile. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Toutes les températures indiquées le sont en degré Celsius à

moins que ce ne soit spécifié autrement.

EXEMPLE 1

Préparation de la (4D)-acétoxy-(3D)-E(1'D)-(tert-butyldiméthylsilyloxy)- éthyl]-2-azétidinone à partir de l'anhydro-6,6-dibromopénicilline Br O1i s

OAc A. Anhydro-6,6-dibromopénicilline Br Br Br S Co 0 CO2H

Une solution froide (bain glace-méthanol) d'acide 6,6-dibromopéni-

cillanique (20,00 g, 55,56 mmoles) dans CH2C12 (200 ml) est traitée goutte à goutte par de la triéthylamine (48,4 mmoles, 8,00 ml) et on agite pendant 15 minutes. A la solution, on ajoute goutte à goutte de l'anhydride trifluoroacétique (8,40 ml, 61,2 mmoles). On agite pendant minutes, on traite ensuite goutte à goutte avec de la pyridine (4,8 ml, 61,2 nmnoles). Le mélange est agité pendant 30 minutes à -10 C et ensuite pendant 18 heures à 5 . Le mélange est successivement lavé par HCl aqueux 1N, de l'eau, NaHCO2 aqueux 1M et de la saumure et séché (MgS04). Le résidu obtenu à l'évaporation du solvant est redissous dans l'acétate d'éthyle (EtOAc) et traité avec du charbon actif pour donner le composé en rubrique: point de fusion 102-103 C (CH30H), (16,1 g, 47,2 mmoles, rendement 85%): 1Hmr (CDC13, 80 MHz) a: 5,80 (1H, s, H-5); 2,21 (3H, s, CH3) et 2,15 ppm (3H, s, CH3); ir (CH2C12) vmax: 1800 (s, 8-lactame C=O), 1708 (s, lactone C=O) et 1640 cm1 (w, oléfine);

[2]22 + 88,9 (c 0,144, CH30H).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for-

mule: C8H7NO2SBr2 et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées..... 28,17 2,07 4,10 - trouvées...... 28,08 1,98 4,06 B. Anhydro-6a-bromo-6g-[(l'D)-hydroxyéthyl]pénicilline Br OR Bro

0

De l'anhydro 6,6-dibromopénicilline (15,02 g, 44 mmoles) est dissoute dans du THF froid (-78 ) (450 ml), on traite goutte à goutte avec une solution 2,85 M de MeMgBr (18,0 ml, 51,3 mmoles) dans l'éther et on agite pendant 20 minutes à -78 C. L'énolate de magnésium qui en résulte est piégé avec de l'acétaldéhyde en excès (25 ml, 0,45 mole) et l'on agite pendant 20 minutes. Le bain de refroidissement est enlevé et au mélange réactionnel, on ajoute de l'HCl aqueux 1N (70 ml) et de l'éther (300 ml). La phase aqueuse est enlevée et extraite à l'éther

(2 x 200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées successi-

vement avec HCl aqueux 1N, NaHCO3 aqueux 1M et de la saumure et séchees (MgS04). Le solvant est éliminé, ce qui donne le composé en rubrique (13, 08 g, 42,7 mmoles, rendement 97%) sous la forme d'une huile: 1Hmr (CDC13) 6: 5,61 (1H, s, H-5); 4,28 (1H, q, I=6,0, H-1'); 2,21 (3H, s, CH3); 2,16 (3H, s, CH3); 1,64 (1H, bs, OH) et 1,31 ppm (3H, d, I=6,0 Hz, CH3); ir (CH2Cl2) vmax: 3560 (m, OH); 1785 (s, 8-lactame C=O), 1710 (s, lactone C=O) et 1635 cm' (m, oléfine);

*2a]22 + 83,8 (c 0,128, MeOH).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for-

mule: C10H12NO3SBr et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées..... 39,23 3,95 4,57 - trouvées...... 38,31 4,63 4,61

C. Anhydro-6a-bromo-6--[(1'D)-(tert-butyldiméthylsilyloxy)éthyl]péni-

cilline BE3r OSi 1 êII

osi-,--

IL r DO

A une solution froide (bain de glace) dans du chlorure de méthy-

lene (60 ml) de anhydro-6"-bromo-6B-E(1'D)-hydroxyéthyl]pénicilline (6,0 g, 19,6 mmoles), on ajoute tout d'abord de la 2,6-lutidine (4,50 ml, 39 mmoles) et ensuite on ajoute goutte à goutte du triflate de tertbutyldiméthylsilyle (7,8 ml, 34 mmoles). Le mélange est agité (5 C) pendant 1 heure, il est ensuite lavé avec HCI aqueux 1N, de l'eau, NaHCO3 aqueux 1M et de la saumure. La phase organique qui en résulte est séchée (MgS04), diluée avec un volume égal d'un mélange éther-éther de pétrole (1/2) et traitée avec du charbon activé. Le résidu solide

256254 1

apparaissant à l'évaporation du solvant est redissous dans de l'hexane chaud et on le laisse cristalliser pour obtenir le composé en rubrique, , 35 g. La liqueur mère est concentrée, traitée avec du charbon actif et on laisse cristalliser à froid (5 C, 1,28 g). Le rassemblement de ce que l'on a recueilli les deux fois donne le dérivé protégé par un hydroxyle (6,63 g, 15,7 mmoles, rendement 80,6%), point de fusion 116-117 C (MeOH): 1Hmr (CDCl3) s: 5,53 (1H, s, H-5); 4,27 (1H, q, I=6,1 Hz, H-1'); 2,20 (3H, s, CH3); 2,13 (3H, s, CH3); 1,28 (3H, D, I=6,1 Hz, CH3), 0,91 (9H, s, tert-butyl); 0,09 (3H, s, CH3) et 0,07 (3H, s, CH3); ir (CH2Cl2) vmax: 1785 (s, 8-lactame C=O), 1700 (s, lactone C=O) et 1635 cm1 (m, oléfine);

[a]D + 119,6 (c 0,14, MeOH).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for-

mule: C16H27NO3SBrSi et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées..... 45,60 6,45 3,32 - trouvées...... 46,38 6,02 3,23 D. Anhydro-6a-[(l1'D)-(tert-butyldiméthylsilyloxy)éthyl]pénicilline 13: fi / -.D s S

A une solution d'anhydro-6a-bromo-68-[(1'D)-(tert-butyldiméthyl-

silyloxy)éthyl]pénicilline (1,00 g, 2,38 mmoles) dans un mélange à 25% de THF-MeOH (25 ml) refroidi à -45 C, on ajoute du Zn (Ag)* (10 g). Le mélange est agité jusqu'à ce que tout le produit de départ soit consommé (plaque de TLC, Rf 0,4, CH2CN/CH2Cl2 à 2%) et ensuite on filtre sur tampon de Célite dans une solution de NH4Cl 1M froide. Les phases sont

secouées, séparées et la phase aqueuse est extraite à l'éther (3 x 10-ml).

* le couple zinc-argent est préparé avec une partie d'acétate

d'argent et 11,7 parties de Zn.

-6 25 4 1

Les phases organiques sont rassemblées et lavées successivement avec HCI

aqueux 1N, de l'eau, NaHCO3 aqueux 1M, de la saumure et séchées (MgS04).

L'évaporation du solvant donne une huile qui se cristallise sous vide (815 mg, 2,38 nmnoles, rendement 99,6%). Une analyse par HPLC du solide montre les rapports suivants: produit de départ 0,70%, isomère cis 2,51% et composé en rubrique 96,79%; point de fusion 56-57 C (MeOH); 1Hmr (CDCl3) a: 5,29 (1H, d, I=1,8, H-5); 4,34 (1H, dq, I=6,3, I=3,5 Hz, H-1'); 3,52 (1H, dd, I=3,5 Hz, I=1,8 Hz, H-6); 2,17 (3H, s, CH3); 2,08 (3H, s, CH3); 1,25 (3H, d, I=6,3 Hz, CH3); 0,89 (9H, s, tert-butyl); et 0,09 ppm (6H, s, CH3); ir (CH2Cl2) Vmax: 1775 (s, e-lactame C=O), 1695 (s, lactone C=O) et 1635 cm (m, oléfine);

[2]22 + 42,8 (c 0,114, MeOH).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for-

mule: C16H27N03SSi et on obtient les valeurs suivantes:

C H N S

- calculées..... 56,10 8,24 4,09 9,38 - trouvées...... 56,65 7,82 4,07 9, 04 L'isomère 6-e-(1'D) correspondant est séparé sous la forme d'une huile: 1Hmr (CDCl3) a: 5,35 (1H, d, I=4,6, H-5); 4,31 (1H, dq, I=6,0, I=9, 4 Hz, H-1'); 3,83 (1H, dd, I=4,6 Hz, I=9,4 Hz, H-6); 2,18 (3H, s, CH3); 2, 08 (3H, s, CH3); 1,23 (3H, d, I=6,0 Hz, CH3); 0,89 (9H, s, tert-butyl); 0, 10 (3H, s, CH3) et 0,06 ppm (6H, s, CH3); ir (CH2Cl2) amax 1785 (s, elactame C=O), 1695 (s, lactone C=O) et 1635 cm (m, oléfine);

[2]22 + 171,2 (c 0,084, MeOH).

ED

E. Acide a-{(3D)-[(1'D)-(tert-butyldiméthylsilyloxy)éthyl]-(4D)-acétoxy-

2-azétidinon-1-yl}-e-méthylcrotonique os i±h

OSi 'a-.

O 0

C02E

Une solution d'anhydro-6a-[(1'D)-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-

éthyl]pénicilline (5,00 g, 14,6 mmoles) dans de l'acide acétique (75 ml) est traitée à 22 C avec de l'acétate mercurique (14 g, 44 mmoles) et

l'on agite pendant 24 heures. A ce mélange, on ajoute encore de l'acé-

tate mercurique (9,3 g, 29 mmoles) et l'on poursuit l'agitation pendant encore 24 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur un tampon de Célite et le solide est lavé avec de l'acide acétique. Le filtrat est dilué avec de l'eau (150 ml) et l'on extrait à l'éther (5 x 40 ml). Les extraits organiques sont rassemblés, lavés avec de l'eau (3 x 40 ml), de la saumure, séchés (MgS04) et traités avec du charbon. L'évaporation du

solvant donne une huile qui se cristallise sous vide (5,33 9, 13,8 mmo-

les, rendement 95%), point de fusion 119-120 C (CH2Cl2/éther de pétrole, 9/1); lHmr (CDCl3) 6: 6,32 (1H, d, I=1,4, H-4); 4,24 (1H, centre de 5 raies, I=6,0, H-1'); 3,20 (1H, dd, I=1,4 Hz, I=5,8 Hz, H-3); 2,24 (3H, s, CH3); 2,05 (3H, s, CH3C02); 1,97 (3H, s, CH3); 1,29 (3H, d, I=6,3, CH3); 0,86 (9H, s, tert-butyl); 0,08 (3H, s, CH3); et 0,05 ppm (3H, s, CH3); ir (CH2C12) vmax: 1770 (s, 0-lactame C=O); 1745 (m, CH3 C=O); 1690 (m, C02H); et 1620 cm1 (w, oléfine);

["]22 + 18,9 (c 0,088, MeOH).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for-

mule: C18H31N06Si et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées..... 56,07 8,10 3,63 - trouvées...... 56,00 8,25 3,73

F. (4D)-acétoxy-(3D)-[(1'D)-(tert-butyldiméthylsilyloxy)éthyl]-2-

azétidinone osi-L o+Osi+

1 D O AC+

D,OAC ID,OAC D OAC

D -

co CO2E CO.2C02Et

A une solution d'acide a-(3D)-[(1'D)-(tert-butyldiméthylsilyl-

oxy)éthyl]-(4D)-(acétoxy-2-azétidinon-1-yl)-e-méthyl crotonique (2,0 g, , 2 mmoles) dans CH2Cl2 (30 ml), on ajoute à -15 C (glace-bain de MeOH) EEDQ (1,63 g, 6,20 mmoles). Le bain de refroidissement est enlevé et le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à 22 C. Il est ensuite lavé successivement avec HCl aqueux 1N, de l'eau, du NaHC03 aqueux 1M, de la saumure et séché (MgS04). L'évaporation du solvant donne un anhydride mixte (2,14 g, rendement 93,3%) en tant que dérivé protégé par un acide carboxylique; 1Hmr (CDCl3) 6: 6,23 (1H, d, I=1,4, H-4); 4,32 (2H, q, I=7, 1, CH2CH3); 4,05-4,39 (1H, m, I=6,1, H-1'); 3,23 (1H, dd, 1=1,4, I=6,1, H3); 2,25 (3H, s, CH3); 2,06 (3H, s, CH3CO); 1,17 (3H, s, CH3); 1,35 (3H, t, I=7,1, CH3CH2; 1,29 (3H, d, I=6,1, CH3); 0,86 (9H, s, tert-butyl); 0, 09 (3H, s, CH3) et 0,05 ppm (3H, s, CH3); ir (CH2Cl2) vmax: 1800 (s, anhydride mixte); 1775 (s, 0-lactame C=O);

1750 (s; acetate C=O) et 1625 cm'1 (w, oléfine).

L'anhydride mixte (2,10 g, 4,76 mmoles) ainsi obtenu est dissous dans CH2C12 (30 ml), refroidi à -78 C (bain d'acétone et de neige carbonique) et soumis à une ozonolyse jusqu'à ce que tout le produit de départ disparaisse (1,5 h). La solution froide (-78 C) d'ozonide est réduite par (CH3)2S (6 ml) et l'on agite à la température ambiante pendant 1,5 heures. On ajoute du méthanol (30 ml) et ensuite de la 2,6-lutidine (1,2 ml). Le mélange est agité à 22 C pendant 2 heures, dilué avec de l'éther, lavé avec HCl aqueux 1N, de l'eau, NaHCO3 aqueux 1M, de la saumure et séché (MgS04). L'évaporation du solvant donne le composé en rubrique (1,31 g, 4, 56 moles, rendement 95%) sous la forme d'un solide blanc; point de fusion 104-106 C (éther/éther de pétrole: 1/1 (point de fusion de la littérature* 104-106 C); 2a]22 + 47,4 (c 0,136, CHCl3). {[D de la littérature* + 48,8 (c

D CC3). {[&JD

0,41, CHHCl3)}.

*Chem. Pharm. Bull (Tokyo) 29 2899 (1981).

EXEMPLE 2

La 6a-bromo-6B-[(1'D)-hydroxyéthyl]anhydropénicilline et la 6"-bromo-

68-[(1'D)-(t-butyldiméthylsilyloxy)êthyl]anhydropénicilline illustrent la réaction de condensation aldolique à une température relativement élevée (-20 C)

6 25 41

Br 0EOH Br LIubS% ^ 1) CE3MgEr MBr TfOS i+

2) CE CHOC1 2

0//N 2) 2 0 N C

* 2-

OSi/ N l A Réactifs 15. anhydropénicilline..... 10,23 g (0,03 mole) CH3MgBr................ 12,21 ml (0,0348 mole, excès de 16%, solution 2, 85M dans l'éther, Aldrich) CH3CHO................. 6,6 g E 8,4 ml (0,15 mole, d. 0,788, Aldrich) 20. THF.................... 150 ml (séché sur tamis moléculaires) À TfOSi_.......... 11,54 g E 10,02 ml (0,0436 mole, d. 1,151 dist.) 2,6-lutidine........... 6,42 g E 6,98 ml (0,06 mole, d. 0, 92, Aldrich)

CH2Cl2........... 100 ml (séché sur tamis moléculaires).

Mode opératoire A une solution d'anhydro-6,6-dibromopénicilline (10,23 g) dans du THF sec (150 ml) refroidie à -20 , on ajoute goutte à goutte du bromure de méthylmagnésium (12,21 ml) sur une durée de 10 minutes, tout en maintenant la température à -15 % -20 . La solution qui en résulte est agitée à -20 C pendant 10 minutes et ensuite on ajoute de l'acetaldehyde (8,4 ml), tout d'abord goutte à goutte pendant une durée de 5 minutes, en maintenant la température à -15 ' -20 . La solution est agitée à -20 pendant 15 minutes. Au mélange réactionnel, on ajoute du chlorure d'ammonium saturé (10 ml) et ensuite de l'eau (80 ml). Le mélange est alors extrait avec de l'acétate d'éthyle (150 ml, 50 ml). L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé avec de la saumure (deux fois, 100 ml chaque fois), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré pour donner une

huile (8,9 g, 97%). HPLC* 92% de cis, pas d'isomère trans, 8% d'impure-

tés. * colonne................. m Porasil (Waters) solvant................ . 3% CH3CN/CH2C12 débit................... 90 ml/h détection.............. . UV 275 nm atténuation............. 0,2 L'huile brute ci-dessus est dissoute dans CH2C12 sec (100 ml) refroidie à 00. On ajoute de la 2,6lutidine (6,98 ml) et ensuite on

ajoute goutte à goutte du trifluorométhylsulfonate de t-butyldiméthyl-

silyle (10,02 ml) sur une durée de 20 minutes, en maintenant la tempé-

rature à 0 -5 . La solution qui en résulte est agitée à 0 à 50 pendant 1 heure. Une TLC (silice, éther-éther de pétrole, 1/1; 12) montre l'achèvement de la.réaction. Le mélange réactionnel est lavé avec HC1 1N

(100 ml), NaHCO3 saturé (100 ml) et de la saumure (100 ml) respective-

ment, séché sur Na2SO4 anhydre et concentré pour donner une huile foncée qui se solidifie progressivement. Cette huile est chauffée dans de l'éther de pétrole chaud, traitée au carbone et concentrée à siccité (14 g). Ce solide brut est redissous dans de l'isopropanol chaud (70 ml), dilué avec de l'eau (35 ml) alors que la solution est encore chaude, on

refroidit à 0 et on filtre. Le gâteau est lavé avec un mélange isopro-

panol/H20 2/1 et séché dans un dessiccateur sous vide. Rendement 7,0 g

(55,5% en deux étapes).

EXEMPLE 3

La 6c-bromo-6e-[(1'D)-(t-butyldiméthylsilyloxy)éthyl]anhydropénicilline illustre l'utilisation de CH3MgCl comme réactif de Grignard Br

S_______"(

O N 2))CH CO 0 D_)

2, 6-1=tidine o t'olueXne

-4 -= ' - 40

I

N o Réactifs À anhydropénicilline..... 34,1 g (0,1 mole) CH3MgCl..........

.... 39,6 ml (0,116 mole, excès de 16%, solution 2,9M dans THF) 5. CH3CHO................. 28 ml - 22 g (0,5 mole, d. 0,788) THF...............DTD: ..... 350 ml (séché sur tamis moléculaires) À 2,6-lutidine........... 23,3 ml = 21,4 9 (0,2 mole, d. 0,92, séché sur KOH) 10. TfOSi-+.............DTD: 32 g 9 27,6 ml (0,12 mole, d. 1,151) toluène................ 800 ml Mode opératoire Une solution d'anhydro-6,6-dibromopénicilline (34,1 g) dans du THF sec (350 ml) est refroidie à -45 et l'on y ajoute goutte à goutte du chlorure de méthylmagnésium (39,6 ml) sur une durée de 20 minutes, en maintenant la température en-dessous de -40 . La solution qui en résulte est agitée à -45 X -40 pendant 10 minutes et de l'acétaldéhyde (28 ml) est, tout d'abord goutte à goutte, ajouté sur une durée de 5 minutes, tandis que l'on maintient la température inférieure à -30 . La solution est agitée à -40 pendant 15 minutes. Au mélange réactionnel, on ajoute du chlorure d'ammonium saturé (35 ml) et ensuite de l'eau (400 ml). Le mélange est extrait avec du toluène (350 ml et 150 ml). L'extrait au toluène est lavé avec de la saumure (2 x 300 ml), séché sur sulfate de magnésium anhydre et concentré jusqu'à ce que le volume atteigne % 100 ml. A la solution concentrée, on ajoute du toluène (300 ml) et ensuite..DTD: on poursuit la concentration jusqu'à - 300 ml1.

La solution dans le toluène est refroidie à 0 et l'on ajoute de la 2,6lutidine (23,3 ml) et ensuite on ajoute goutte à goutte du triflate (27,6 ml) sur une durée de 15 minutes tout en maintenant la température à 0 a 5 . La solution qui en résulte est agitée à 0 pendant 1 heure2. Au mélange réactionnel, on ajoute de l'eau (250 ml) et le pH est ajusté à une valeur de 2,5 en partant de 5,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré (% 8 ml). La couche organique est séparée. A la couche organique, on ajoute de l'eau (250 ml) et le pH est ajusté à 8,0 avec de l'hydroxyde de sodium à 1% (" 10 ml). La couche organique est lavée avec de la saumure (2 x 250 ml), traitée au carbone (15 g) et concentrée à ' 50 ml. Au concentre, on ajoute de l'isopropanol (200 ml) et de l'eau (goutte à goutte) (100 ml) tout en agitant. 100 ml de solvant sont éliminés sous pression réduite pour donner une bouillie que l'on refroidit à 0 , agite pendant 0,5 heure et filtre. Le filtre est lavé- avec un mélange isopropanol-eau à la température de la glace (2/1) (80 ml) et séché dans un dessiccateur sous vide. Rendement 29,0 g (69%), point de fusion 95 à 100 . Le produit brut est recristallisé comme suit: on dissout dans le toluene (150 ml), on traite au carbone, on concentre autant que possible, on ajoute de l'isopropanol (200 ml) et ensuite on ajoute de l'eau goutte à goutte (100 ml) sous refroidissement à la glace et agitation. Le produit qui se précipite est séparé par filtration, lavé avec un mélange froid à la température de la glace isopropanol-eau 2/1 et séché dans un dessiccateur sous vide. Rendement

21,0 g (50%), point de fusion 104-108 C.

IHPLC* indique une pureté de 92%, pas d'isomère trans * colonne...........

.... Porasil (Waters) solvant............. 3% CH3CN/CH2C12 débit..........DTD: ......... 90 ml/h détection............... uv 275 nm atténuation..........DTD: ... 0,2..DTD: 2TLC: gel de silice, mélange éther-éther de pétrole 1/1, 12.

EXEMPLE 4

La 6a-E(1'D)-(t-butyldiméthylsilyloxy)éthyl]anhydropénicilline illustre l'utilisation de la réduction par zinc/acide acétique

os i4-

Br s /CE-20-- ' CODE.

3OO

____tX.±

L Dr Réactifs anhydropénicilline........... 42,0 g (0,1 mole) poudre de zinc............... 42,0 g (0,65 mole, Anachemia) acide acétique..........

... 11 ml 11,54 g (0,19 mole, 5..............d 1,049, glacial) CH30H......DTD: .................. 1000 ml Mode opératoire..DTD: Dans un ballon de 2 litres à trois tubulures, équipé d'un agita-

teur mécanique, d'un thermomètre, d'un entonnoir à décantation et d'une arrivée d'hydrogène et de tubulures de sortie, on met en suspension de l'anhydro-6a-bromo-68-[(1'D)-hydroxyéthyl]pénicilline (42 g) dans du méthanol (100 ml). Le mélange réactionnel est refroidi à -20 et l'on y ajoute de la poudre de zinc (42 g) et ensuite on y ajoute lentement de l'acide acétique (11 ml). Le mélange qui en résulte est alors agité à 25 -15 pendant 0,5 heure. Une TLC (silice, éther-éther de pétrole

1/3, 12 ou une solution de molybdate) indique l'achèvement de la réac-

tion. Le mélange réactionnel est filtré sur Célite dans du chlorure d'ammonium saturé (100 ml) et la Célite est lavée avec du chlorure de méthylène. Le filtrat est dilué avec de l'eau (500 ml) et extrait avec du chlorure de méthylène (1000 ml et 500 ml). L'extrait au chlorure de méthylène est lavé avec de la saumure (1000 ml), séché sur sulfate de magnésium anhydre et concentré pour donner une huile (34 g, brute 100%) qui se cristallise progressivement. L'analyse montre: trans 83,3%, cis , 7%, impuretés 11%.

EXEMPLE 5

Prépration de l'anhydro 6a- et 6s-E(1'D)-hydroxyéthyl]pénicilline Oli OH OH

D X -

D D

o7 N + o O

Une solution froite (bain de glace et de méthanol)-d'anhydro-6a-

bromo-6a-[(1'D)-hydroxyéthyl]pénicilline (4,20 g, 13,7 mmoles) dans du méthanol (40 ml) est traitée avec Zn(Ag) (4,2 g) et agitée pendant minutes. On ajoute encore du Zn(Ag) (1,1 g) et le mélange est agité pendant 10 minutes. La suspension froide est filtrée sur un tampon de Célite dans du NH4C1 aqueux concentré froid. Le solide est lavé à l'éther et les deux phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite à l'éther (2 x 20 ml). Les extraits éthérés sont combinés et lavés successivement avec HCl aqueux 1N, de l'eau, NaHCO3 aqueux 1M, et de la saumure et ensuite séchés. Le résidu apparaissant lors de l'évaporation du solvant est trituré avec un mélange froid éther de pétrole-éther: 9/1 pour donner l'isomère 6a (1,3 g, 5,7 mmoles, rendement 42%)* sous la forme d'un solide blanc: point de fusion 173-174 C (CH2Cl2/éther 2/8); 1Hmr (CDCl3) d: 5,28 (1H, d, I=1,7, H-5); 4,35 (1H, quintet, I=6,2, H-1'); 3,57 (1H, dd, I=6,2, I=1,7 Hz, H-6); 2,19 (3H, s, CH3); 2,11 (3H, s, CH3); 1,72 (1H, bs, OH); et 1,40 ppm (3H, d, 1=6,3, CH3); ir (CH2Cl2) vmax: 3500 (w, OH); 1775 (s, 8-lactame C=O); 1695 (s, lactone

C=O) et 1635 cm-1 (m, oléfine).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la for-

mule: ClOH13N03S et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées..... 52,84 5,76 6,16 - trouvées...... 52,86 5,72 6,08 Le mélange froid éther/éther de pétrole: 1/9 est évaporé et l'on sépare l'isomère 68 pur par TLC préparative (CH3CN/CH2Cl2 à 2%); Hmr (CDCl3) 6: 5,40 (1H, d, I=4,6, H-5); 4,36 (1H, dq, 1=6,1, I=9,0, H-1'); 3,74 (1H, dd, I=9,0, I=4,6, H-6); 2,19 (3H, s, CH3); 2,25-1,90 (1H, bs, OH); 2,09 (3H, s, CH3) et 1,27 ppm (3H, d,

I=6,0, CH3);

ir (CH2Cl2) vmax: 3580 (w, OH); 1770 (s, 8-lactame C=O); 1700 (s, lactone

C=O) et 1640 cm-1 (m, oléfine).

* Les conditions de la réaction ne sont pas optimisées; lorsqu'on les répète à -50 C, elles donnent un rendement de 56,6% en isomère

6a.

) RÉPUBLIQUE FRAN AISE 2 562 542

INSTITUT NATIONAL

DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

PARIS Ce numéro n'a donné lieu à aucune publication N Lt> oe N (D cc

Claims (22)

REVENDICATIONS

1.- Composé de formule: OR' D nô \* O II dans laquelle: X représente chlore, brome, iode ou phénylséléno; et

R' représente un hydrogène ou un groupe protecteur hydroxyle clas-

sique. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' est

un groupe protecteur hydroxy triorganosilyle massif.

3.- Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R'

représente triisopropylsilyle, t-butyldiméthylsilyle ou t-butyldiphényl-

silyle. 4.- Composé de formule:

OR '

O o-/ 0> N dans laquelle: X représente un brome; et

R' représente un hydrogène ou un groupe protecteur hydroxy classique.

5.- Composé selon la revendication 4, de formule: OH Br* DDV Os 3O5 r 6.Composé selon la revendication 4, de formule: OR" e

dans laquelle R" est un groupe protecteur hydroxyle classique.

7.- Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R" est

un groupe protecteur triorganosilyle massif.

8.- Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que Ru

représente t-butyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle ou t-butyldiphényl-

silyle.-

9.- Composé de formule: OR' O

N

III

dans laquelle R' représente un hydrogène ou un groupe protecteur hydro-

xyle classique.

10.- Composé selon la revendication 9, de formule: OH 0E

LO

IIia 11.- Composé selon la revendication 9, de formule: OR"H L D r IIIb

dans laquelle R" représente un groupe protecteur hydroxyle classique.

12.- Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R"

est un groupe protecteur triorganosilyle massif.

13.- Composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que R"

représente t-butyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle ou t-butyldiphényl-

silyle.

14.- Procédé de préparation d'un intermédiaire de formule:

OR" E

H N

L D

o a II!b dans laquelle: R" représente un groupe protecteur hydroxy classique, qui comprend les étapes de: (a) mise en réaction d'une anhydropénicilline 6,6-disubstituée de formule: X pS+,O V dans laquelle: X et Y représentent chacun indépendamment un chlore, brome, iode ou phénylséléno; avec un réactif sélectionné entre un réactif de Grignard de formule R1MgX et un composé d'organolithium de formule R1Li dans laquelle R1 représente un alkyle(inférieur) ou un aryle et X est tel que défini cidessus, dans un solvant organique inerte anhydre et à une température dans l'intervalle d'environ 0 à -78 C, et ensuite addition d'acétaldéhyde pour produire exclusivement l'isomère cis de formule: OH X $N

O

IIa dans laquelle X est tel que défini ci-dessus; (b) conversion de l'intermédiaire IIa en l'intermédiaire correspondant de formule: OR" O IIb dans laquelle: R" représente un groupe protecteur hydroxy classique; et X est tel que défini ci-dessus; et

(c) réduction de l'intermédiaire IIb dans un solvant inerte et sépara-

tion de l'isomère 5,6-trans ainsi produit de formule: OR" 4 E

L D.

N OIA IlIb

dans laquelle R" est tel que défini ci-dessus.

15.- Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que dans l'étape (b) l'intermédiaire IIa est transformé en l'intermédiaire de formule: OR" A'i

O

IIb dans laquelle:

R" est un groupe protecteur hydroxy triorganosilyle massif.

16.- Procédé de préparation d'un intermédiaire de formule: OR' 4 Ejs 'l

O, A

L D III' dans laquelle: R" représente un hydrogène ou un groupe protecteur hydroxy classique, qui comprend les étapes de: (a) mise en réaction d'une anhydropénicilline 6,6-disubstituée de formule: X

S O

v V dans laquelle: X et Y représentent chacun indépendamment un chlore, un brome, un iode ou un phénylséléno;

25625 4 1

avec un réactif choisi entre un réactif de Grignard de formule R1MgX et un composé d'organolithium de formule R1Li dans laquelle R1 représente un alkyle(inférieur) ou un aryle et X est tel que défini ci-dessus, dans un solvant organique inerte anhydre et à une température dans l'intervalle d'environ 0 à -78 C, et ensuite addition successive d'acétaldéhyde pour produire exclusivement l'isomère cis de formule: oHX

O A IIa dans laquelle X est tel que défini ci-dessus;

(b) réduction de l'intermédiaire IIa dans un solvant inerte et sépara-

tion de l'isomère 5,6-trans ainsi produit de formule: iS O z < * \ v N O. III a et, si on le souhaite,

(c) conversion de l'intermédiaire IIIa en l'intermédiaire correspon-

dant de formule: OR"

L D,'

6'- N

IIIb dans laquelle:

R" représente un groupe protecteur hydroxyle classique.

17.- Procédé de préparation d'un composé de formule: ORx EX eS CO IlIa dans laquelle: X représente un chlore, brome, iode ou phénylséléno, qui consiste à faire réagir un intermédiaire de formule: X tS, s V dans laquelle: X et Y représente chacun indépendamment un chlore, un brome, un iode ou un phénylséléno, avec un réactif choisi entre un réactif de Grignard de formule R1MgX et un composé d'organolithium de formule R1Li dans laquelle R1 représente un alkyle(inférieur) ou un aryle et X est.tel que défini ci-dessus; dans

un solvant organique inerte anhydre et à une température dans l'inter-

valle d'environ 0 à -78 C, et ensuite à ajouter de l'acétaldéhyde pour produire exclusivement l'isomère cis (8D)-hydroxyéthyle recherché de

formule II.

18.- Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le produit de départ est Br Br I...Br S 0 Sr35i Aou A= o 19.- Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le

produit de départ est la 6,6-dibromoanhydropénicilline.

20.- Procédé selon la revendication 17, 18 ou 19, caractérisé en ce

que l'on utilise comme réactif de Grignard le CH3MgBr.

21.- Procédé selon la revendication 17, 18 ou 19, caractérisé en ce

que l'on utilise comme réactif de Grignard le CH3MgCl.

22.- Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 6,6-dibromoanhydropénicilline dans un solvant organique inerte avec environ un équivalent molaire de chlorure de méthylmagnésium à une température dans l'intervalle d'environ -45 C à -40 C et que l'on

ajoute ensuite un excès molaire d'acétaldéhyde.

23.- Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 6,6-dibromoanhydropénicilline dans un solvant inerte avec environ un équivalent molaire de bromure de méthylmagnésium à une température d'environ -20 C et que l'on ajoute ensuite un excès molaire d'acétaldéhyde. 24.- Procédé de préparation d'un composé de formule:

D

D Di IIb dans laquelle: X représente chlore, brome, iode ou phénylséléno; et R" représente un groupe protecteur hydroxyle classique, qui consiste à transformer l'intermédiaire de formule: Qx D: si DD A dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, en intermédiaire correspondant dans lequel le groupe hydroxyle est

protégé par un groupe protecteur hydroxyle classique.

25.- Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que l'intermédiaire IHa est transformé en un intermédiaire de formule: o 5ZO OR"sX D Dij IIb dans laquelle:

R" représente un groupe protecteur hydroxy triorganosilyle massif.

26.- Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que le

groupe protecteur hydroxy est le triisopropylsilyle, t-butyldiméthyl-

silyle ou t-butyldiphénylsilyle.

27.- Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que le composé de formule: OR Br s S o est mis en réaction dans un solvant organique inerte à une température dans l'intervalle d'environ -40 C à la température ambiante, -avec un

agent de triorganisilylation massif en présente d'une base.

28.- Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre en présence de t-butyldiméthylsilyltriflate, tbutyldiphénylsilyltriflate ou triisopropylsilyltriflate dans un

solvant choisi entre chlorure de méthylene, tétrahydrofuranne, chloro-

forme, toluene ou diéthyléther et en présence d'une base organique.