JPH05201859A - 神経障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 特に記憶の増強および認識異常などの治療の
ための神経障害治療医薬組成物を提供する。 【構成】 活性成分として、式Ｉで示される化合物（但
し、Ｄ−４−アミノ−３−イソキサゾリドンを除く）ま
たはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。 〔式中、Ｒ¹ はヒドリド、（ハロ）アルキル、アルコキ
シアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
を；Ｒ² はヒドリド、アルキル、アラルキル、アリー
ル、−ＣＯ−Ｒ³ ，−ＣＯＯＲ³ ，−ＣＯＮ
（Ｒ³ ）₂ ，−ＣＨ₂ −ＣＯＮＨ₂ を；Ｒ³ はＲ¹ と同
じ意義あるいはアルコキシを示し、又はＲ¹ とＲ³ は一
緒になって、アルデヒド／ケトン誘導体からのシツフ塩
基誘導基を形成する〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は臨床神経医学の分野に属
し、とくに記憶の増強および認識異常などの治療のため
の神経障害治療医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】記憶が関係する状態としては多くのもの
が知られていて、それらに対する治療処置たとえば記憶
の増強方法および記憶機能障害の治療方法が検討されて
いる。たとえば記憶機能障害は、老化過程や、アルツハ
イマー病のような神経変性疾患に伴って現れる。また、
記憶損傷は、頭部外傷や多発梗塞性痴呆の場合にも認め
られる。認識過程を増強する、すなわち記憶および記憶
保持を改善する多くの化合物および治療法がこれまで検
討されてきた。

【０００３】ピラセタムという化合物が、従来、記憶を
増強させるための処置として処方されてきた（Ｇｉｕｒ
ｇｅａら：Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ．Ｔｈｅｒ．，１６６：２３８，１９６７）。米国特
許第４，６３９，４６８号（Ｒｏｎｃｕｃｃｉら）に
は、ミラセミドという化合物が記載され、記憶障害の処
置に有用である旨述べられている。ミラセミドのその後
の研究では、ヒトを対象としてミラセミドの記憶増強能
が証明されている（Ｂ．Ｓａｌｅｔｕら：Ａｒｃｈ．Ｇ
ｅｒｏｎｔｏｌ．Ｇｅｒｉａｔｒ．，５：１６５〜１８
１，１９８６）。

【０００４】中枢神経系（ＣＮＳ）に効果を示すその他
の化合物についての研究もある。たとえば、化合物Ｄ−
シクロセリンは、そのＬ型およびＤ型について、ＣＮＳ
の上位領域に対する効果が評価されている（Ｏ．Ｍａｙ
ｅｒら；Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，２１
（２）：２９８〜３０３，１９７１）。これらのシクロ
セリン異性体は、健康ヒト被験者で精神作用および生理
作用についても評価されている（Ｍ．Ｖｏｊｔｅｃｈｏ
ｖｓｋｙ：Ａｃｔ．Ｎｅｒｖ．Ｓｕｐｅｒ．，７
（３）：２６９，１９６５；Ｖ．Ｖｉｔｅｋら：Ｐｓｙ
ｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ，７（３），２０
３〜２１９，１９６５）。

【０００５】

【発明の開示】本発明にしたがい、認識機能の改善が、
式Ｉ

【化７】 式中、Ｒ¹ はヒドリド、アルキル、ハロアルキル、アル
コキシアルキル、シクロアルキル、アラールキルおよび
アリールから選ばれ、Ｒ² はヒドリド、アルキル、アラ
ールキル、アリール、ならびに下記の基から選ばれ：

【化８】 またＲ¹ およびＲ² は一緒になりアルデヒドおよびケト
ンの誘導体から選ばれるシッフの塩基誘導基を形成して
いてもよく、Ｒ³ はヒドリド、アルキル、ハロアルキ
ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキ
ル、アラールキルおよびアリールから選ばれる、で示さ
れる化合物（但し、Ｄ−４−アミノ−３−イソキサゾリ
ドンを除く）またはその医薬的に許容される塩を含有す
る医薬組成物によって達成される。

【０００６】「認識機能の改善」の語は、記憶を改善ま
たは増強する処置および神経疾患に関連した認識欠損を
扱う処置を包含する。

【０００７】好ましい化合物群は、Ｒ¹ がヒドリド、低
級アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキ
シアルキル、フエンアルキルおよびフェニルから選ば
れ、Ｒ ² がヒドリド、低級アルキル、フエンアルキル、
フェニル、ならびに下記の基から選ばれ：

【化９】 シッフの塩基誘導基がアセチルアセトン、サリチルアル
デヒド、ベンゾフェノン誘導体およびアセチル酢酸エス
テルから誘導され、Ｒ³ はヒドリド、低級アルキルおよ
びベンジルから選ばれる化合物（但し、Ｄ−４−アミノ
−３−イソキサゾリドンを除く）を包含する。

【０００８】式Ｉに包含されるさらに好ましい化合物群
は、Ｒ¹ がヒドリドであり、Ｒ² が下記の基から選ば
れ：

【化１０】 シッフの塩基誘導基が下記の基から選ばれ：

【化１１】 式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、ヒドリド、低級
アルキルおよびハロから選ばれる１個または２個以上の
基である、そしてＲ³ はヒドリド、低級アルキルおよび
フェニルから選ばれる化合物からなる。

【０００９】式Ｉに包含されるとくに好ましい化合物群
は、Ｒ¹ がヒドリドから選ばれ、シッフの塩基誘導基が
下記の基から選ばれ：

【化１２】 式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立してフッ素、塩素およ
び臭素から選ばれる、そしてＲ² およびＲ³ はそれぞれ
ヒドリドである化合物からなる。

【００１０】式IIで表される上述の化合物の互変異性型
化合物も式Ｉに包含される：

【化１３】 式中、Ｒ¹ ，Ｒ² およびＲ³ は式Ｉの化合物について定
義したのと同じ意味を有する。

【００１１】「ヒドリド」の語は１個の水素原子（Ｈ）
を意味し、たとえば炭素原子に結合していてもまた酸素
原子に結合してヒドロキシ基を形成してもよい。「アル
キル」の語は単独で用いられた場合もまた「ハロアルキ
ル」のように他の語の中に用いられた場合も、１個から
約２０個までの炭素原子、好ましくは１個から約１０個
までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状の基を包含
する。さらに好ましいアルキル基は１個から約５個まで
の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。「シク
ロアルキル」の語は３個から約１０個までの環炭素原
子、好ましくは３個から約５個までの炭素原子を有する
環状基、たとえばシクロプロピルおよびシクロブチルを
包含する。

【００１２】「ハロアルキル」の語は、任意の１個また
は２個以上のアルキル炭素原子が１個または２個以上の
ハロ基好ましくは臭素、塩基およびフッ素から選ばれる
基で置換されている基を包含する。「ハロアルキル」の
語に包含される基としてはとくにモノハロアルキル、ジ
ハロアルキルおよびポリハロアルキル基を挙げることが
できる。モノハロアルキル基は基内に臭素、塩素または
フッ素基のいずれかを有する。ジハロアルキルおよびポ
リハロアルキル基は２個もしくは３個以上の同じハロ基
で置換されていてもよく、また異なるハロ基の組合せを
有していてもよい。ジハロアルキル基は、たとえば、ジ
ブロモメチル基のように２個の臭素原子をもっていても
よく、ジクロロメチル基のように２個の塩素原子をもっ
ていてもよく、またブロモクロロメチル基のように１個
の臭素原子と１個の塩素原子をもっていてもよい。ポリ
ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、パ−フルオロエチルおよ
び２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基を挙げる
ことができる。

【００１３】「アルコキシ」および「アルコキシアルキ
ル」の語は、１個から約１０個までの炭素原子のアルキ
ル部分を有する直鎖状または分枝状酸素含有基、たとえ
ばメトキシ基を包含する。「アルコキシ」または「アル
コキシアルキル」基は、さらに１個または２個以上のハ
ロ原子たとえばフッ素、塩素または臭素で置換され、ハ
ロアルコキシまたはハロアルコキシアルキル基を形成し
ていてもよい。「アラールキル」の語はたとえば「フエ
ンアルキル」のような基を意味し、その特定例としては
ベンジルを挙げることができる。

【００１４】アルキル基の特定例としては、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、メチルブチル、ジメチルブチルお
よびネオペンチルを挙げることができる。

【００１５】式ＩおよびIIの化合物群には、上述の化合
物のジアステレオーマーおよびその医薬的に許容される
塩を含めた異性型が包含される。「医薬的に許容される
塩」の語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩お
よび酸付加塩を形成した通常の塩が包含される。式Ｉお
よびIIの化合物は塩基性窒素原子を含有するので、この
種の塩は通常、酸付加塩または四級塩である。塩の性質
には、それが医薬的に許容されるものである限りとくに
限定はなく、このような塩を形成するのに用いられる酸
はもちろん、本技術分野の熟練者にはよく知られている
とおりである。

【００１６】医薬的に許容される酸付加塩の形成に使用
できる酸の例としては、無機酸たとえば塩酸、硫酸およ
びリン酸、ならびに有機酸たとえばマレイン酸、コハク
酸およびクエン酸を挙げることができる。他の医薬的に
許容される塩には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属たとえばナトリウム、カリウム、カルシウムおよび
マグネシウムの塩、または有機塩基たとえばジシクロヘ
キシルアミンの塩が包含される。これらの塩はすべて、
たとえば適当な酸または塩基を相当する式ＩおよびIIの
化合物と反応させることにより慣用手段で製造できる。

【００１７】式ＩおよびIIの化合物は、文献に記載され
た方法によって製造できる。たとえば、Ｄ−シクロセリ
ンのＮ−アシル誘導体およびシッフの塩基誘導体の合成
はＮ．Ｐ．ＪｅｎｓｅｎらによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，２３：６〜８，１９８０に記載されている。シク
ロセリンのＮ，Ｎ′−ジアシル誘導体の合成はＪ．Ｃ．
ＨｏｗａｒｄによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６：１
７２０〜１７２３，１９８１に記載されている。シクロ
セリンのアルキル誘導体の合成は、Ｃ．Ｈ．Ｓｔａｍｍ
ｅｒにより、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３（６）：１
０１３，１９７０に記載されている。シクロセリンのＬ
およびＤ異性体ならびにその類縁体の合成は、Ｐｌ．
Ａ．Ｐｌａｔｔｎｅｒらにより、Ｈｅｌｖ．，Ｃｈｉ
ｍ．Ａｃｔａ，４０：１５３１，１９５７に記載されて
いる。

【００１８】

【実施例】生物学的評価 グリシン結合検定方法 シナプス形質膜（ＳＰＭ）は、既に報告されているよう
に、ラット前脳から調製し、保存した（Ｊ．Ｂ．Ｍｏｎ
ａｈａｎ ＆ Ｊ．Ｍｉｃｈｅｌ：Ｊ．Ｎｅｕｒｏ−Ｃ
ｈｅｍ．，４８：１６９９〜１７０８，１９８７）。凍
結した膜を解凍し、５０mMトリス／酢酸塩（pH７．４）
中０．０４％トリトンＸ−１００で１：２０に希釈し
た。３７℃で３０分間インキュベーションしたのち、９
５，０００×ｇで１５分間遠心分離してＳＰＭを集め
た。ペレットを５０mMトリス／酢酸塩（pH７．４、トリ
トンを含まない）に再懸濁し、５回手動でホモジェネー
ションを行った。膜を再び上述のように遠心分離した。
ペレットをさらに２回、５０mMトリス／酢酸塩で洗浄し
（ホモジェネーションはしない）、遠心分離した。最終
ペレットは５０mMトリス／酢酸塩中にホモジェネーショ
ンして再懸濁した。

【００１９】一般受容体結合検定操作においては、適当
な濃度の試験化合物に１０nM〔 ³Ｈ〕グリシンを添加
し、検定は０．２〜０．４mgの氷冷ＳＰＭの添加により
開始した。検定は１．５mlの遠沈管中で行い、総容量は
１．０mlに調整した。すべての添加は５０mMトリス／酢
酸塩（pH７．４）中、４℃で実施した。２℃で１０分間
インキュベーションしたのち、サンプルをベックマンマ
イクロフュージ１２中、１２，０００ｇ（４℃）におい
て１５分間遠心分離した。上清を吸引し、ペレット状の
膜を含有する管の先端を切り取り、ベックマンＢＴＳ−
４５０組織ソルユビライザー０．５ml中、室温で、最低
６時間振盪した。ついで７ml／Ｌの酢酸を含有するベッ
クマンＭＰシンチレーションカクテル（５ml）を加え、
サンプルをベックマンＬＳ５８００液体シンチレーショ
ンカウンターで計数した。消光および計数効率は自動的
に補正された。非特異的結合は０．１mMグリシンの存在
下にも残存する結合と定義した。通常、総結合の２５〜
３５％であった。ＳＰＭに対する〔 ³Ｈ〕グリシンの結
合はスキャッチャード・ヒル変換式を用いて解析し、他
の化合物のＫｉはｌｏｇｉｔ−ｌｏｇ解析を用いて決定
した。計算および回帰分析は、既報のようにＬｏｔｕｓ
１２３のために開発された鋳型を用いて実施した。

【００２０】

【表１】 結 果 Ｋｉ（μＭ） グリシン ０．１８ Ｄ−シクロセリン １．９２ Ｌ−シクロセリン ＞１００

【００２１】方法 対象 体重約２００ｇの雄性ロング−エバンスラット（Ｓａｓ
ｃｏ）を使用した。動物は各ケージに２匹ずつ入れ、実
験期間中、飼料および水は自由に摂取させた。

【００２２】装置 装置は、蓋付きのプレキシガラス製の箱（３２×２６×
２０cm）で、床は１．８cm間隔の金属棒とした。この箱
は２室に分けられ、一方は黒色に、他方は灰色に塗って
ある。箱の正面には２個の扉（高さ１２cm）を切り、各
室へ入れるようにした。箱の正面にはＹ字型のプレキシ
ガラス製の通路を設けた。Ｙ字の脚部は長さ１６cmで色
を塗っていない。Ｙ字の腕部はそれぞれ長さ１４cmで、
２個の扉に通じ、それが通じる部屋と同じ色に塗った。
Ｙ字の脚部は、装置を置いたテーブルの端の外に伸びて
いて、床から約７５cm上に位置させた。箱の金属の床は
Ｌａｆａｙｅｔｔｅのショック発生器に連結し、０．５
ｍＡｍｐのショックを送ることができるようにした。

【００２３】操作 試験第１日には、各ラットを通路上に置き、部屋の一方
に入れるようにした。ついでこの部屋の扉を閉じ、ラッ
トは他の部屋へ入れるようにした。試験第２日には、一
部のラットには、０．９％食塩水に溶解したＤ−シクロ
セリンまたは食塩水単独をｉ．ｐ．注射により投与し
た。６０分後、各ラットを再び一方の室内に入らせ、２
秒間足蹠ショックを与えた。前に注射をされていないラ
ットの場合は、足蹠ショック１０秒後にＤ−シクロセリ
ンまたは食塩水を注射した。試験第３日に、ラットを再
び通路上に置き、部屋に入らせた。第２日および第３日
における、各ラットが部屋に入るまでの潜時およびラッ
トが入った部屋を記録した。

【００２４】

【表２】 ショック２４時間後に箱に入るまでの受動回避学習潜時（秒）に対するＤ−シ クロセリン（１０mg／kg，ｉ．ｐ．）の効果 ──────────────────────────────────── 薬剤投与の時間 ショック前 ショック後 ──────────────────────────────────── 食塩水 ８．９±１．５ １４．８±３．１ （ｎ＝６） （ｎ＝５） Ｄ−シクロセリン １６．６±３．０ ２２．８±２．４ （ｎ＝６） （ｎ＝６） ────────────────────────────────────

【００２５】脳が情報を処理し、それを記憶として保持
するには、海馬の全構造が必要である。「長期増強」
（ＬＴＰ）の現象はこの過程が起こる機構と考えられ
る。興奮性アミノ酸受容体のサブタイプであるＮ−メチ
ル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体のＬＴＰに
おける主たる役割は、電気生理学的研究によって確立さ
れたものとなっている。２−アミノ−７−ホスホノヘプ
タン酸（ＡＰＨ）のようなＮＭＤＡアンタゴニストはＬ
ＴＰの確立または伝達を阻害する。

【００２６】最近、培養脳神経細胞においてグリシンが
ＮＭＤＡ受容体の活性化に対する応答を増強するが、神
経生理学的研究によって明らかにされた。これはストリ
キニーネ非感受性活性であって、ＮＭＤＡ活性化の標的
であるＮａ⁺ −Ｃａ⁺⁺チャネルの開通を修飾する脊髄上
位のグリシン受容体の活性化によって生じると考えられ
ている。たとえば、ミラセミドは、グリシンのプロドラ
ッグとして、グリシンの全脳含量を３０％増加させる。
上に説明した機構により、このグリシンの増加はＮＭＤ
Ａの伝達を促進し、記憶および学習能力の改善を可能に
する。

【００２７】グリシンリガンドの大部分はきわめて極性
の高い分子で、血液脳関門をほとんど通過しない。血液
脳関門を通過しにくいために、治療的に有効な濃度とし
てもこの種のリガンドは生物学的利用性はないのであ
る。Ｄ−シクロセリンは血液脳関門を容易に通過するこ
とが知られている（Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａ
ｎ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ
ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．，５３：１
２１０〜１２１１，１９８０）。

【００２８】Ｄ−シクロセリンが上述の結合データによ
って示されたように、ストリキニン非感受性グリシン受
容体に対してこのような良好な親和性をもつことが明ら
かにされたことは、全く驚くべきことであり、予期でき
ないものであった。グリシンアゴニストはＮＭＤＡ伝達
を促進し、したがってＬＴＰに対して陽性の作用を示す
と信じられている。ＬＴＰの改善は記憶の増強につなが
ると考えられる。

【００２９】記憶の増強を明らかにするためのこの動物
モデルにおいて、ラットが室内に入る時間の遅延（潜時
期間）は、足蹠ショックを受けた以前の経験のラットの
記憶の指標となる。潜時期間が長いほど、試験化合物の
記憶増強効果は良好なことになる。この動物実験におい
て、グリシンリガンドとして作用するＤ−シクロセリン
は、このモデル動物が室内に入るまでの潜時と増大させ
ることによって特徴づけられる記憶増強効果を示すこと
が明らかにされた。

【００３０】式ＩおよびIIの範囲内に包含される化合物
のヒトへの投与は、その化合物をヒト患者の血流中に導
入できる任意の技術によって実施できる。この技術に
は、経口投与ならびに静脈内、筋肉内および皮下注射が
包含される。

【００３１】予防的治療の目的では、化合物の１日用量
は一般に、体重１kgあたり１日約０．１mg〜約１０mgの
範囲とするのが好ましい。さらに好ましい投与量は体重
１kgあたり約０．２mg〜約５mgの範囲である。とくに好
ましい投与量は体重１kgあたり１日約０．３mg〜約２．
５mgの範囲である。適当な用量を１日に何回かに分割投
与することもできる。この場合の１回投与量は単位用量
剤型として投与してもよい。通常、用量または１回投与
量は、約１mgから約１００mgの活性化合物を含有する単
位用量剤型を用いて投与される。さらに好ましい投与量
は、約２mgから約５０mgの活性化合物を含有する単位用
量剤型を用いて投与される。とくに好ましい投与剤型は
単位剤型あたり約３mgから約２５mgの活性化合物を含有
する。

【００３２】活性化合物は通常、医薬的に許容される組
成物として投与される。このような組成物は活性化合物
と１種または２種以上の医薬的に許容される担体または
希釈剤によって構成される。この組成物中には他の治療
剤を添加することもできる。医薬的に許容される担体ま
たは希釈剤は、望ましくない副作用を生じることなく活
性化合物を送達するための適当なビークルである。この
ような組成物中の活性化合物の送達は、様々な経路、た
とえば経口、経鼻粘膜、局所、バッカルおよび舌下経路
により、また非経口投与たとえば皮下、筋肉内、静脈内
および皮内経路によって行われる。

【００３３】経口投与用組成物は、活性化合物を、結合
剤たとえばゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチル
セルロース中に１種または２種以上の滑沢剤、防腐剤、
表面活性剤または分散剤とともに分散させて含有するカ
プセルの剤型とすることができる。このようなカプセル
または錠剤には、活性化合物をヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース中に処方した持続放出性組成物も包含され
る。

【００３４】経口投与用組成物は、水性または非水性等
張性滅菌注射溶液または懸濁液とすることができる。こ
れらの組成物は、滅菌粉末または経口投与用組成物への
使用について上述した担体もしくは希釈剤を含む滅菌顆
粒から溶液または懸濁液として調製できる。

【００３５】以上、本発明を特定の態様について説明し
たが、これらの態様の詳細は本発明の限定を意図するも
のではない。本発明の精神および範囲から逸脱すること
なく、多くの均等、変換および修飾が可能なことは自明
であり、このような均等な態様は本発明の一部をなすも
のであることを理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョセフ ビー．モナハン アメリカ合衆国 ミズリー州 ブラック ジャック，オールド ホールズ フェリー ロード 12890

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性成分として、式Ｉ 【化１】 式中、Ｒ¹ はヒドリド、アルキル、ハロアルキル、アル
   コキシアルキル、シクロアルキル、アラールキルおよび
   アリールから選ばれ、Ｒ² はヒドリド、アルキル、アラ
   ールキル、アリール、ならびに下記の基から選ばれ： 【化２】 またＲ¹ およびＲ³ は一緒になり、アルデヒドおよびケ
   トンの誘導体から選ばれるシッフの塩基誘導基を形成し
   ていてもよく、Ｒ³ はヒドリド、アルキル、ハロアルキ
   ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキ
   ル、アラールキルおよびアリールから選ばれる、で示さ
   れる化合物（但し、Ｄ−４−アミノ−３−イソキサゾリ
   ドンを除く）またはその医薬的に許容される塩を含有す
   る神経障害治療医薬組成物。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ はヒドリド、低級アルキル、ハロア
   ルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、フエン
   アルキルおよびフェニルから選ばれ、Ｒ² はヒドリド、
   低級アルキル、フエンアルキル、フェニル、ならびに下
   記の基から選ばれ： 【化３】 シッフの塩基誘導基はアセチルアセトン、サリチルアル
   デヒド、ベンゾフェノン誘導体およびアセチル酢酸エス
   テルから誘導され、そしてＲ³ はヒドリド、低級アルキ
   ルおよびベンジルから選ばれる請求項１の組成物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ はヒドリドであり、Ｒ² は下記の基
   から選ばれ： 【化４】 シッフの塩基誘導基は次の群から選ばれ： 【化５】 各式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、ヒドリド、低
   級アルキルおよびハロから選ばれる１個または２個以上
   の基である、そしてＲ³ はヒドリド、低級アルキルおよ
   びフェニルから選ばれる請求項２の組成物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ はヒドリドから選ばれ、シッフの塩
   基誘導基は次の群から選ばれ： 【化６】 各式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立にフッ素、塩素およ
   び臭素から選ばれる、そしてＲ² およびＲ³ はそれぞれ
   ヒドリドである請求項３の組成物。
5. 【請求項５】 神経障害が認識障害である請求項１の組
   成物。
6. 【請求項６】 神経障害がアルツハイマー病である請求
   項１の組成物。
7. 【請求項７】 活性成分が単位用量形態として１mg〜１
   ００mgの範囲の量で存在する請求項１の組成物。