JPH01193220A - シクロセリン含有医薬組成物 - Google Patents
シクロセリン含有医薬組成物Info
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- JPH01193220A JPH01193220A JP63303873A JP30387388A JPH01193220A JP H01193220 A JPH01193220 A JP H01193220A JP 63303873 A JP63303873 A JP 63303873A JP 30387388 A JP30387388 A JP 30387388A JP H01193220 A JPH01193220 A JP H01193220A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は臨床神経医学の分野に属し、とくに記憶の増強
および認識異常の治療のための化合物、組成物および方
法に関する。
および認識異常の治療のための化合物、組成物および方
法に関する。
発明の背景
記憶が関係する状態としては多くのものが知られていて
、それらに対する治療処置たとえば記憶の増強方法およ
び記憶機能障害の治療方法が検討されている。九とえば
記憶機能障害は、老化過穆や、アルツハイマー病のよう
な神経変性疾患に伴って現れる。また、記憶損傷は、頭
部外傷や多発梗塞性痴呆の場合にも認められる。認識過
穆を増強する、すなわち記憶および記憶保持を改善する
多くの化合物および治療法がこれまで検討されてきた。
、それらに対する治療処置たとえば記憶の増強方法およ
び記憶機能障害の治療方法が検討されている。九とえば
記憶機能障害は、老化過穆や、アルツハイマー病のよう
な神経変性疾患に伴って現れる。また、記憶損傷は、頭
部外傷や多発梗塞性痴呆の場合にも認められる。認識過
穆を増強する、すなわち記憶および記憶保持を改善する
多くの化合物および治療法がこれまで検討されてきた。
ピラセタムという化合物が、従来、記憶を増強させる定
めの処置として処方されてきた（ＧｉｕｒｇＢａら：
Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ、 ＰｈａｒｍａｃｏｄｙＡ、 Ｔ
ｈｅｒ、、 １６６：２３８．１９６７）。米国特許第
４，６３９．４６８号（Ｒｏｎｃｕｃｃｉら）には、ミ
ラセミげという化合物が記載され、記憶障害の処置に有
用である旨述べられている。ミラセミドのその後の研究
では、ヒトを対象としてミラセミドの記憶増強能が証明
されている（ Ｂ、 ５ａｌｅｔｕら： Ａｒｃｈ、
Ｇｅｒｏｎｔｏｌ。
めの処置として処方されてきた（ＧｉｕｒｇＢａら：
Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ、 ＰｈａｒｍａｃｏｄｙＡ、 Ｔ
ｈｅｒ、、 １６６：２３８．１９６７）。米国特許第
４，６３９．４６８号（Ｒｏｎｃｕｃｃｉら）には、ミ
ラセミげという化合物が記載され、記憶障害の処置に有
用である旨述べられている。ミラセミドのその後の研究
では、ヒトを対象としてミラセミドの記憶増強能が証明
されている（ Ｂ、 ５ａｌｅｔｕら： Ａｒｃｈ、
Ｇｅｒｏｎｔｏｌ。
Ｇｅｒｉａｔｒ、、５：１６５〜１８１．１９８６）。
中枢神経系（（ＪＪＳ ）に効果を示すその他の化合物
についての研究もある。ことえば、化合物Ｄ−シクロセ
リンは、そのＬＮＴｈよびＤ型について、ＣＮ８の上位
領域に対する効果が評価されている（ ０． Ｍａｙｅ
ｒら： Ａｒｚｎｅｉｍ、 Ｆｏｒｓｃｈ、＊ ２１
（２） ：２９８〜３０３．１９７１）。これらのシク
ロセリン異性体は、健康ヒト被験者で精神作用および生
理作用についても評価されている（ Ｍ、 Ｖｏｊｔｅ
−ｃｈｏｖｓｋｙ ： Ａｃｔ、 Ｎｅｒｖ、 ５ｕｐ
ｅｒ、＊ ７ （３） ： ２６９＋１９６５ ： Ｖ
−Ｖｉｔｅｋら： Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉａ。
についての研究もある。ことえば、化合物Ｄ−シクロセ
リンは、そのＬＮＴｈよびＤ型について、ＣＮ８の上位
領域に対する効果が評価されている（ ０． Ｍａｙｅ
ｒら： Ａｒｚｎｅｉｍ、 Ｆｏｒｓｃｈ、＊ ２１
（２） ：２９８〜３０３．１９７１）。これらのシク
ロセリン異性体は、健康ヒト被験者で精神作用および生
理作用についても評価されている（ Ｍ、 Ｖｏｊｔｅ
−ｃｈｏｖｓｋｙ ： Ａｃｔ、 Ｎｅｒｖ、 ５ｕｐ
ｅｒ、＊ ７ （３） ： ２６９＋１９６５ ： Ｖ
−Ｖｉｔｅｋら： Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉａ。
７ （３） 、 ２０３〜２１９．１９５５）。
発明の説明
認識機能の改善は、式■
（式中、Ｒ１ハヒ１ｊｌＪｒ、アルキル、ハロアルキル
、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アラールキル
およびアリールから選ばれ Ｒ２はヒドリド、アルキル
、アラールキル、アリールから選ばれ、ま九Ｒ１１−よ
びＲ２は両者でアルデヒドおよびケトンの誘導体から選
ばれるシッフの塩基誘導基を形成することを意味しても
よく、Ｒ３・；マヒトリＰ１アルキル、ノ・ロアルキル
、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、
アラールキルおよびアリールから選ばれる）で示される
化合物またはその医薬的に許容される塩の群から選ばれ
る化合物の治療有効量で動物を処置することによって達
成される。「認識機能の改善」の語は、記憶を改善また
は増強する処置および神経疾患に関連し之認識欠損を扱
う処置を包含する。
、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アラールキル
およびアリールから選ばれ Ｒ２はヒドリド、アルキル
、アラールキル、アリールから選ばれ、ま九Ｒ１１−よ
びＲ２は両者でアルデヒドおよびケトンの誘導体から選
ばれるシッフの塩基誘導基を形成することを意味しても
よく、Ｒ３・；マヒトリＰ１アルキル、ノ・ロアルキル
、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、
アラールキルおよびアリールから選ばれる）で示される
化合物またはその医薬的に許容される塩の群から選ばれ
る化合物の治療有効量で動物を処置することによって達
成される。「認識機能の改善」の語は、記憶を改善また
は増強する処置および神経疾患に関連し之認識欠損を扱
う処置を包含する。
好ましい化合物群は Ｒ１がヒドリド、低級アルキル、
ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、
７エンアルキルおよびフェニルから選ばれ Ｒ２がヒド
リド、低級アルキル、７エンアルキル、フェニル、 から選ばれ、シップの塩基誘導基がアセチルアセトン、
サリチルアルデヒド、ベンゾフェノン誘導体およびアセ
チル酢酸エステルから誘導され Ｒ３がヒ）Ｆ １７ド
、低級アルキルおよびペンシルから選ばれる化合物から
なる。
ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、
７エンアルキルおよびフェニルから選ばれ Ｒ２がヒド
リド、低級アルキル、７エンアルキル、フェニル、 から選ばれ、シップの塩基誘導基がアセチルアセトン、
サリチルアルデヒド、ベンゾフェノン誘導体およびアセ
チル酢酸エステルから誘導され Ｒ３がヒ）Ｆ １７ド
、低級アルキルおよびペンシルから選ばれる化合物から
なる。
式■に包含されるさらに好ましい化合物群は、Ｒ１がヒ
ドリドであり、Ｒ２が η為ら選ばれ、シッフの塩基誘導基が （式中、Ｘ卦よびＹはそれぞれ独立にヒドリド、低級ア
ルキルおよびハロから選ばれる１個ま九は２個以上の基
である）から選ばれ Ｒ３はヒドリド、低級アルキルお
よびフェニルから選ばれる化合物からなる。
ドリドであり、Ｒ２が η為ら選ばれ、シッフの塩基誘導基が （式中、Ｘ卦よびＹはそれぞれ独立にヒドリド、低級ア
ルキルおよびハロから選ばれる１個ま九は２個以上の基
である）から選ばれ Ｒ３はヒドリド、低級アルキルお
よびフェニルから選ばれる化合物からなる。
式１に包含されるとぐに好ましい化合物群は、Ｒ１がヒ
ドリドから選ばれ、シッフの塩基誘導基は （式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立にフッ素、塩素およ
び臭素から選ばれる）から選ばれ、Ｒ”ｂよびＲ３はそ
れぞれヒドリドである化合物からなる。
ドリドから選ばれ、シッフの塩基誘導基は （式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立にフッ素、塩素およ
び臭素から選ばれる）から選ばれ、Ｒ”ｂよびＲ３はそ
れぞれヒドリドである化合物からなる。
式Ｉにおいて最も好ましい化合物は、構造式を有する化
合物、４−アミノ−３−イソキサゾリドンである。
合物、４−アミノ−３−イソキサゾリドンである。
この化合物は、ＬおよびＤ異性体型で存在し、そのうち
Ｄ−シクロセリン化合物が最高に好ましい。
Ｄ−シクロセリン化合物が最高に好ましい。
式■
（式中、Ｒｌｅ Ｒ”およびＲ３は式Ｉの化合物につい
て定義したのと同じ意味を有する）で表される上述の化
合物の互変異性型化合物も式Ｉに包含される。
て定義したのと同じ意味を有する）で表される上述の化
合物の互変異性型化合物も式Ｉに包含される。
「ヒドリド」の語は１個の水素原子（Ｈ）を意味し、た
とえば炭素原子に結合していてもまた酸素原子に結谷し
てヒドロヤシ基を形成してもよ匹。
とえば炭素原子に結合していてもまた酸素原子に結谷し
てヒドロヤシ基を形成してもよ匹。
「アルキル」の語は単独で用いられ九場合もま九「ハロ
アルキル」のように他の語の中に用いられた場合も、１
個から約２０個までの炭素原子、好ましくは１個から約
１０個までの炭素原子を有する直鎖状または分岐状の基
を包含する。さらに好ましいアルキル基は１個から約５
個１での炭素原子を有する「低級アルキル」基である。
アルキル」のように他の語の中に用いられた場合も、１
個から約２０個までの炭素原子、好ましくは１個から約
１０個までの炭素原子を有する直鎖状または分岐状の基
を包含する。さらに好ましいアルキル基は１個から約５
個１での炭素原子を有する「低級アルキル」基である。
「シクロアルキル」の語は３個から約１０個までの環炭
素原子、好ましくは３個から約５個までの炭素原子を有
する環状基、友とえばシクａプａピルおよびシクロエチ
ルを包含する。「ハロアルキル」の語は、任意の１個ま
九は２個以上のアルキル炭素原子が１個または２個以上
のハロ基好ましくは臭素、塩基およびフッ素から選ばれ
る基で置換されている基を包含する。「ハロアルキル」
の語に包含される基としてはとくにモノハロアルキル、
ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基を挙げること
ができる。モノハロアルキル基は基円に臭素、塩素また
はフッ素基のいずれかを有する。ジハロアルキルおよび
ポリハロアルキル基は２個もしくは３個以上の同じへ〇
基で置換されていてもよく、また異なるへ〇基の組合せ
を有していてもよい。
素原子、好ましくは３個から約５個までの炭素原子を有
する環状基、友とえばシクａプａピルおよびシクロエチ
ルを包含する。「ハロアルキル」の語は、任意の１個ま
九は２個以上のアルキル炭素原子が１個または２個以上
のハロ基好ましくは臭素、塩基およびフッ素から選ばれ
る基で置換されている基を包含する。「ハロアルキル」
の語に包含される基としてはとくにモノハロアルキル、
ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基を挙げること
ができる。モノハロアルキル基は基円に臭素、塩素また
はフッ素基のいずれかを有する。ジハロアルキルおよび
ポリハロアルキル基は２個もしくは３個以上の同じへ〇
基で置換されていてもよく、また異なるへ〇基の組合せ
を有していてもよい。
ジハロアルキル基は、九とえは、ジブロモメチル基のよ
うに２個の臭素原子をもっていてもよく、ジクロロメチ
ル基のように２個の塩素原子をもっていてもよく、ま九
デａモクｃＩロメチル基のように１個の臭素原子と１個
の塩素原子をもっていてもよい。ポリハロアルキルの例
としては、トリフルオロメチル、２，２．２−トリフル
オロエチル、パーフルオロエチルおよび２．２，３．３
−テトラフルオロプロピル基を挙げることができる。
うに２個の臭素原子をもっていてもよく、ジクロロメチ
ル基のように２個の塩素原子をもっていてもよく、ま九
デａモクｃＩロメチル基のように１個の臭素原子と１個
の塩素原子をもっていてもよい。ポリハロアルキルの例
としては、トリフルオロメチル、２，２．２−トリフル
オロエチル、パーフルオロエチルおよび２．２，３．３
−テトラフルオロプロピル基を挙げることができる。
「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」の語は、
１個から約１０個までの炭素原子のアルキル部分を有す
る直鎖状または分岐状酸素含有基、次とえはメトキシ基
を包含する。「アルコキシ」または「アルコヤシアルキ
ル」基は、さらに１個または２個以上のハロ原子たとえ
ばフッ素、塩素または臭素で置換され、ハロアルコキシ
またはハロアルコキシアルキル基を形成していてもよい
。
１個から約１０個までの炭素原子のアルキル部分を有す
る直鎖状または分岐状酸素含有基、次とえはメトキシ基
を包含する。「アルコキシ」または「アルコヤシアルキ
ル」基は、さらに１個または２個以上のハロ原子たとえ
ばフッ素、塩素または臭素で置換され、ハロアルコキシ
またはハロアルコキシアルキル基を形成していてもよい
。
「アラールキル」の語はたとえば「７エンアルキル」の
ような基を意味し、その特定例としてはベンシルを挙げ
ることができる。
ような基を意味し、その特定例としてはベンシルを挙げ
ることができる。
アルキル基の特定例としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イングロビル、ａ−エチル、５ｅｃ−エチル、
イソエチル、ｔｅｒｔ−エチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、メチルエチル、ジメチルエチルおよびネオペン
チルを挙げることができる。
ロピル、イングロビル、ａ−エチル、５ｅｃ−エチル、
イソエチル、ｔｅｒｔ−エチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、メチルエチル、ジメチルエチルおよびネオペン
チルを挙げることができる。
式Ｉおよび舅の化合物群には、上述の化合物のジアステ
レオ−マーおよびその医薬的に許容される塩を含め九異
注型が包含される。「医薬的に許容される塩」の語は、
遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩および酸付加塩
を形成し九通常の塩が包含される。式■およびＨの化合
物は塩基性窒素原子を含有するので、この種の塩４通常
、酸付加塩または四級塩である。塩の性質には、それが
医薬的に許容されるものである限りとくに限定はなく、
このような塩を形成するのに用いられる酸はもちろん、
本技術分野の熟練者にはよく知られているとおりである
。医薬的に許容される酸付加塩の形成に使用できる酸の
例としては、無機酸たとえば塩酸、硫酸およびリン酸、
ならびに有機酸たとえばマレイン酸、コハク酸およびク
エン酸を挙げることができる。他の医薬的に許容される
塩には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属比とえ
ばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウ
ムの塩、まｔは有機塩基たとえばジシクロヘキシルアミ
ンの塩が包含される。これらの塩はすべて、たとえば適
当な酸または塩基を相当する式■およびａの化合物と反
応させることにより慣用手段で製造できる。
レオ−マーおよびその医薬的に許容される塩を含め九異
注型が包含される。「医薬的に許容される塩」の語は、
遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩および酸付加塩
を形成し九通常の塩が包含される。式■およびＨの化合
物は塩基性窒素原子を含有するので、この種の塩４通常
、酸付加塩または四級塩である。塩の性質には、それが
医薬的に許容されるものである限りとくに限定はなく、
このような塩を形成するのに用いられる酸はもちろん、
本技術分野の熟練者にはよく知られているとおりである
。医薬的に許容される酸付加塩の形成に使用できる酸の
例としては、無機酸たとえば塩酸、硫酸およびリン酸、
ならびに有機酸たとえばマレイン酸、コハク酸およびク
エン酸を挙げることができる。他の医薬的に許容される
塩には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属比とえ
ばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウ
ムの塩、まｔは有機塩基たとえばジシクロヘキシルアミ
ンの塩が包含される。これらの塩はすべて、たとえば適
当な酸または塩基を相当する式■およびａの化合物と反
応させることにより慣用手段で製造できる。
式ｆおよびＨの化合物は、文献に記載された方法によっ
て製造できる。たとえば、Ｄ−シクロセリンのＮ−アシ
ル誘導体およびシッフの塩基銹導体の合成はＮ、Ｐ、
ＪｅｎｓｅｎらによりＪ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、。
て製造できる。たとえば、Ｄ−シクロセリンのＮ−アシ
ル誘導体およびシッフの塩基銹導体の合成はＮ、Ｐ、
ＪｅｎｓｅｎらによりＪ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、。
２３：６〜８，１９８０に記載されている。シクロセリ
ンのＮ 、 Ｎ’−シアシル誘導体の合成はＪ、Ｃ’。
ンのＮ 、 Ｎ’−シアシル誘導体の合成はＪ、Ｃ’。
Ｈｏｗａ ｒ ｄによりＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、、
４６ ： １７２０〜１７２３．１９８１に記載され
ている。シクロセリンのアルキル誘導体の合成は、Ｃ，
Ｈ，ｓｔａｍｍｅｒにより、Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ
、、 １３ （＜５） ： Ｉ Ｄ １３ 。
４６ ： １７２０〜１７２３．１９８１に記載され
ている。シクロセリンのアルキル誘導体の合成は、Ｃ，
Ｈ，ｓｔａｍｍｅｒにより、Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ
、、 １３ （＜５） ： Ｉ Ｄ １３ 。
１９７０に記載されている。シクロセリンのＬおよびＤ
異性体ならびにその類縁体の合成は、Ｐｌ。
異性体ならびにその類縁体の合成は、Ｐｌ。
Ａ、 Ｐｌａｔｔｎｅｒらにより、Ｈｅ１ｖ、、Ｃｈｉ
ｍ、 Ａｃｔａ、 ４０ ：１５３１．１９５７に記載
されている。
ｍ、 Ａｃｔａ、 ４０ ：１５３１．１９５７に記載
されている。
シナプス形質＠ （ｓｐｕ ）は、既に報告されている
ように、ラット前脳から調型し、保存した（Ｊ。
ように、ラット前脳から調型し、保存した（Ｊ。
Ｂ、 Ｍｏｎａｈａｎ ＆ Ｊ、 Ｍｉｃｈｅｌ ：
Ｊ、 Ｎｅｕｒｏ−Ｃｈｅｍ、、 ４８： １６９９〜
１７０８．１９８７）。凍結した膜を解凍し、５０ｍＭ
トリス／酢酸塩（ｐＨ７，４）中０．０４チドリトンＸ
−１００で１：２０に希釈した。３７℃で３０分間イン
キュベーションしたのち、９５．０ＯＯＸ、９で１５分
間遠心分離してＳＰＭを集めた。ペレットを５０ ｆｆ
１Ｍ トＩ）ス／酢酸塩（−７，４、トリトンを含まな
い）に再懸濁し、５回手動でホモジェネーションを行っ
た。膜を再び上述のように遠心分離した。ペレットをさ
らに２回、５ Ｑ ｍｕ ）リス／酢酸塩で洗浄しくホ
モジェネーションはしない）、遠心分離した。最終ペレ
ットは５０ ｍＭ トＩＪス／酢酸塩中にホモジェネー
ションして再懸濁し友。
Ｊ、 Ｎｅｕｒｏ−Ｃｈｅｍ、、 ４８： １６９９〜
１７０８．１９８７）。凍結した膜を解凍し、５０ｍＭ
トリス／酢酸塩（ｐＨ７，４）中０．０４チドリトンＸ
−１００で１：２０に希釈した。３７℃で３０分間イン
キュベーションしたのち、９５．０ＯＯＸ、９で１５分
間遠心分離してＳＰＭを集めた。ペレットを５０ ｆｆ
１Ｍ トＩ）ス／酢酸塩（−７，４、トリトンを含まな
い）に再懸濁し、５回手動でホモジェネーションを行っ
た。膜を再び上述のように遠心分離した。ペレットをさ
らに２回、５ Ｑ ｍｕ ）リス／酢酸塩で洗浄しくホ
モジェネーションはしない）、遠心分離した。最終ペレ
ットは５０ ｍＭ トＩＪス／酢酸塩中にホモジェネー
ションして再懸濁し友。
一般受容体結合検定操作においては、適当な濃度の試験
化合物に１０ ｎＭ ［３Ｈ］グリシンを添加し、検定
は０．２〜０．４りの水冷８ＰＭの添加により開始し友
。検定は１．５ｒｎｌの遠沈管中で行い、総容量は１、
［］１ＩＩｊに調整した。すべての添加は５０ ｍＭ
） ！Ｊス／酢酸塩（ｐＨ７，４）中、４℃で実施した
。２°Ｃで１０分間インキュベーションしたのち、サン
プルをペックマンマイクロッエージ１２ 中、１２，０
００ｇ（４°Ｃ）において１５分間遠心分離した。上清
を吸引し、ペレット状の膜を含有する管の・先端を切り
取り、ペックマンＢＴＳ −４５０組織ソルユビライヂ
ー０．５１中、室温で、最低６時間振盪し九〇ついで７
８１／ｌの酢酸を含有するペックマンＭＰシンチレーシ
ョンカクテル（５’）を加Ｌ、サンプルをペックマンＬ
８５８００液体シンチレーションカウンターで計数し友
。消光および計数効率は自動的に補正された。非特異的
結合は０．１ｍＭグリシンの存在下にも残存する結合と
定義した。
化合物に１０ ｎＭ ［３Ｈ］グリシンを添加し、検定
は０．２〜０．４りの水冷８ＰＭの添加により開始し友
。検定は１．５ｒｎｌの遠沈管中で行い、総容量は１、
［］１ＩＩｊに調整した。すべての添加は５０ ｍＭ
） ！Ｊス／酢酸塩（ｐＨ７，４）中、４℃で実施した
。２°Ｃで１０分間インキュベーションしたのち、サン
プルをペックマンマイクロッエージ１２ 中、１２，０
００ｇ（４°Ｃ）において１５分間遠心分離した。上清
を吸引し、ペレット状の膜を含有する管の・先端を切り
取り、ペックマンＢＴＳ −４５０組織ソルユビライヂ
ー０．５１中、室温で、最低６時間振盪し九〇ついで７
８１／ｌの酢酸を含有するペックマンＭＰシンチレーシ
ョンカクテル（５’）を加Ｌ、サンプルをペックマンＬ
８５８００液体シンチレーションカウンターで計数し友
。消光および計数効率は自動的に補正された。非特異的
結合は０．１ｍＭグリシンの存在下にも残存する結合と
定義した。
通常、総結合の２５〜３５ｔ６であった。８ＰＭに対す
る〔３Ｈ〕グリシンの結合はスキャツチャード・ζ層変
換式を用いて解析し、他の化合物のに１は１ｏｇｉｔ−
Ｌｏｇ解析を用いて決定した。計算および回帰分析は、
既報のようにＬｏｔｕｓ ’ｔ ２３の九めに開発され
次鋳型を用いて実施した。
る〔３Ｈ〕グリシンの結合はスキャツチャード・ζ層変
換式を用いて解析し、他の化合物のに１は１ｏｇｉｔ−
Ｌｏｇ解析を用いて決定した。計算および回帰分析は、
既報のようにＬｏｔｕｓ ’ｔ ２３の九めに開発され
次鋳型を用いて実施した。
グリシン ０．１８
Ｄ−シクロセリン Ｌ９２
Ｌ−シクロセリン 〉１００
方法
対象
体重的２００Ｉの雄性ロング−エバンスラット（５ａｓ
ｃｏ ）を使用した。動物は各ケージに２匹すつ入れ、
実験期間中、飼料および水は自由に摂取させた。
ｃｏ ）を使用した。動物は各ケージに２匹すつ入れ、
実験期間中、飼料および水は自由に摂取させた。
装置
装置は、蓋付きのプレキシプラス類の箱（３２Ｘ２６ｘ
２０ｃｍ）で、床は１．８ｃｒＩｔ間隔の金属棒とし九
〇この箱は２室に分けられ、一方は黒色に、他方は灰色
に塗っである。箱の正面には２２個の扉（高さ１２備）
を切り、各室へ入れるようにした。
２０ｃｍ）で、床は１．８ｃｒＩｔ間隔の金属棒とし九
〇この箱は２室に分けられ、一方は黒色に、他方は灰色
に塗っである。箱の正面には２２個の扉（高さ１２備）
を切り、各室へ入れるようにした。
箱の正面には７字型のプレキシプラス類の通路を設けた
。Ｙ字の脚部は長さ１６傭で色を塗っていない。Ｙ字の
腕部はそれぞれ長さ１４ｃＭＬで、２個の扉に通じ、そ
れが通じる部屋と同じ色に塗った。Ｙ字の脚部は、装置
を置匹たチーデルの端の外に伸びていて、床から約７５
ｃｍ上に位置させた。
。Ｙ字の脚部は長さ１６傭で色を塗っていない。Ｙ字の
腕部はそれぞれ長さ１４ｃＭＬで、２個の扉に通じ、そ
れが通じる部屋と同じ色に塗った。Ｙ字の脚部は、装置
を置匹たチーデルの端の外に伸びていて、床から約７５
ｃｍ上に位置させた。
箱の金属の床はＬａｒａｙｅｔｔｅのショック発生器に
連結し、０．５ ｍＡｍｐのショックを送ることができ
るようにした。
連結し、０．５ ｍＡｍｐのショックを送ることができ
るようにした。
操作
試験第１日には、各ラットを通路上に置き、部屋の一方
に入れるようにした。ついでこの部屋の扉を閉じ、ラッ
トは他の部屋へ入れるようにした。
に入れるようにした。ついでこの部屋の扉を閉じ、ラッ
トは他の部屋へ入れるようにした。
試験第２日には、一部のラットには、０．９１食塩水に
溶解したＤ−シクロセリンまたは食塩水単独を１．ｐ、
注射により投与した。６０分後、各ラットを再び一方の
室内に入らせ、２秒間足蹟ショックを与えた。前に注射
をされていないラットの場合は、足賦ショック１０秒後
にＤ−シクロセリンまたは食塩水を注射し友。試験第３
日に、ラットを再び通路上に置き、部用に入らせ九。第
２日および第３日における、各ラットが部屋に入るまで
の潜時およびラットが入った部屋を記録した。
溶解したＤ−シクロセリンまたは食塩水単独を１．ｐ、
注射により投与した。６０分後、各ラットを再び一方の
室内に入らせ、２秒間足蹟ショックを与えた。前に注射
をされていないラットの場合は、足賦ショック１０秒後
にＤ−シクロセリンまたは食塩水を注射し友。試験第３
日に、ラットを再び通路上に置き、部用に入らせ九。第
２日および第３日における、各ラットが部屋に入るまで
の潜時およびラットが入った部屋を記録した。
ショック２４時間後に箱に入るまでの受動回避学習ｍ時
（秒）に対するＤ−シクロセリン（１０Ｔｎ９／ゆ、
１−ｐ−）の効果 薬剤投与の時間 食塩水 ８．９ｔｈｌ−５１４，社３．１（ｎ−
６） （ｎ−５） Ｄ−シクロセリン １６．６±３．０ ２２．ａ
ｆ：２．４（ｎ−６） （ｎ−６） 脳が情報を処理し、それを記憶として保持するには、海
馬の全構造が必要である。「長期増強」（ＬＴＰ ）の
現象はこの過程が起こる機構と考えられる。興奮性アミ
ノ酸受容体のサブタイプであるＮ−メチル−〇−アスパ
ラザン酸（ＮＭＤＡ ）受容体のＬＴＰにおける主たる
役割は、電気生理学的研究によって確立され友ものとな
っている。２−アミノ−７−ホスホノへブタン酸（ＡＰ
Ｈ）のようなＮＭＤＡアンタ♂ニストはＬＴＰの確立ま
たは伝達を阻害する。
（秒）に対するＤ−シクロセリン（１０Ｔｎ９／ゆ、
１−ｐ−）の効果 薬剤投与の時間 食塩水 ８．９ｔｈｌ−５１４，社３．１（ｎ−
６） （ｎ−５） Ｄ−シクロセリン １６．６±３．０ ２２．ａ
ｆ：２．４（ｎ−６） （ｎ−６） 脳が情報を処理し、それを記憶として保持するには、海
馬の全構造が必要である。「長期増強」（ＬＴＰ ）の
現象はこの過程が起こる機構と考えられる。興奮性アミ
ノ酸受容体のサブタイプであるＮ−メチル−〇−アスパ
ラザン酸（ＮＭＤＡ ）受容体のＬＴＰにおける主たる
役割は、電気生理学的研究によって確立され友ものとな
っている。２−アミノ−７−ホスホノへブタン酸（ＡＰ
Ｈ）のようなＮＭＤＡアンタ♂ニストはＬＴＰの確立ま
たは伝達を阻害する。
最近、培養脳神経細胞においてグリシンがＮＭＤＡ受容
体の活性化に対する応答を増強するが、神経生理学的研
究によって明らかにされた。これはストリキニーネ非感
受性活性であって、ＮＭＤＡ活性化の標的であるＮａ”
−Ｃａ”＋チャネルの開通を修飾するを髄上位のグリ
シン受容体の活性化によって生じると考えられて＾る。
体の活性化に対する応答を増強するが、神経生理学的研
究によって明らかにされた。これはストリキニーネ非感
受性活性であって、ＮＭＤＡ活性化の標的であるＮａ”
−Ｃａ”＋チャネルの開通を修飾するを髄上位のグリ
シン受容体の活性化によって生じると考えられて＾る。
友とえば、ミラセミドに、グリシンのプロドラッグとし
て、グリシンの全層含量を３０暢増加させる。上に説明
した機構により、このグリシンの増加はＮＭＤＡの伝達
を促進し、記憶および学習能力の改善を可能にする。
て、グリシンの全層含量を３０暢増加させる。上に説明
した機構により、このグリシンの増加はＮＭＤＡの伝達
を促進し、記憶および学習能力の改善を可能にする。
グリシンリがンドの大部分はきわめて極性の高い分子で
、血液脳関門をほとんど通過しない。血液脳関門を通過
しくくいために、治療的に有効な濃度としてもこの種の
りがンドは生物学的利用性はないのである。
、血液脳関門をほとんど通過しない。血液脳関門を通過
しくくいために、治療的に有効な濃度としてもこの種の
りがンドは生物学的利用性はないのである。
Ｄ−シクロセリンは血液脳関門を容易に通過することが
知られている（ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ
： ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｂａ８１８
ｏｆ ＴｋｌｅｒａｐｅｕｉｌＣ８ｓ Ｃｂ＊＠５５
： １２１０〜１２１１，１９８０）。
知られている（ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ
： ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｂａ８１８
ｏｆ ＴｋｌｅｒａｐｅｕｉｌＣ８ｓ Ｃｂ＊＠５５
： １２１０〜１２１１，１９８０）。
Ｄ−シクロセリンが上述の結合データによって示され友
ように、ストリキニン非感受性グリシン受容体に対して
このような良好な親和性をもつことが明らかにされたこ
とは、全く驚くべきことであり、予期できないものであ
った。グリシンアデニストはＮＭＤＡ伝達を促進し、し
たがってＬ’Ｉ’Ｐに対して陽性の作用を示すと信じら
れている。ＬＴＰの改善は記憶の増強につながると考え
られる。
ように、ストリキニン非感受性グリシン受容体に対して
このような良好な親和性をもつことが明らかにされたこ
とは、全く驚くべきことであり、予期できないものであ
った。グリシンアデニストはＮＭＤＡ伝達を促進し、し
たがってＬ’Ｉ’Ｐに対して陽性の作用を示すと信じら
れている。ＬＴＰの改善は記憶の増強につながると考え
られる。
記憶の増強を明らかＫするためのこの動物モデルＫｂい
て、ラットが室内に入る時間の遅延（潜時期間）は、足
鍍ショックを受けた以前の経験のラットの記憶の指標と
なる。潜時期間が長いほど、試験化合物の記憶増強効果
は良好なことになる。
て、ラットが室内に入る時間の遅延（潜時期間）は、足
鍍ショックを受けた以前の経験のラットの記憶の指標と
なる。潜時期間が長いほど、試験化合物の記憶増強効果
は良好なことになる。
この動物実験において、グリシンリがンドトシて作用す
るＤ−シクロセリンは、このモデル動物が室内に入るま
での潜時と増大させることによって特徴づけられる記憶
増強効果を示すことが明らかにされた。
るＤ−シクロセリンは、このモデル動物が室内に入るま
での潜時と増大させることによって特徴づけられる記憶
増強効果を示すことが明らかにされた。
式１ｂよび■の範囲内に包含される化合物のヒトへの投
与は、その化合物をヒト患者の血流中に導入できる任意
の技術によって実施できる。この技術には、経口投与な
らびに静脈内、筋肉内および皮下注射が包含される。
与は、その化合物をヒト患者の血流中に導入できる任意
の技術によって実施できる。この技術には、経口投与な
らびに静脈内、筋肉内および皮下注射が包含される。
予防的治療の目的では、化合物の１日用量は一般に、体
重１ゆあたり１日約０．１ ｍ９〜約１０ｍ９の範囲と
するのが好ましい。さらに好ましい投与量は体重１に９
あたり約０．２９〜約５１１Ｉ９の範囲である。
重１ゆあたり１日約０．１ ｍ９〜約１０ｍ９の範囲と
するのが好ましい。さらに好ましい投与量は体重１に９
あたり約０．２９〜約５１１Ｉ９の範囲である。
とくに好ましい投与量は体重１ゆあたり１日約０．３η
〜約２．５ ｍ９の範囲である。適当な用量全１日に何
回かに分割投与することもできる。この場合の１回投与
量は単位用量剤型としてダ与して屯よい。通常、用量ま
之は１回投与量は、約１ダから約１００■の活性化合物
を含有する単位用量剤型を用いて投与される。さらに好
ましい投与量は、約２■から約５０９の活性化合物を含
有する単位用量剤型を用いて投与される。とくに好まし
い投与剤型は単位剤型あ友り約３９から約２５Ｉａ９の
活性化合物を含有する。
〜約２．５ ｍ９の範囲である。適当な用量全１日に何
回かに分割投与することもできる。この場合の１回投与
量は単位用量剤型としてダ与して屯よい。通常、用量ま
之は１回投与量は、約１ダから約１００■の活性化合物
を含有する単位用量剤型を用いて投与される。さらに好
ましい投与量は、約２■から約５０９の活性化合物を含
有する単位用量剤型を用いて投与される。とくに好まし
い投与剤型は単位剤型あ友り約３９から約２５Ｉａ９の
活性化合物を含有する。
活性化合物は通常、医薬的に許容される組成物として投
与される。このような組成物は活性化合物と１種または
２種以上の医薬的に許容される担体または希釈剤によっ
て構成される。この組成物中には他の治療剤を添加する
こともできる。医薬的に許容される担体ま友は希釈剤は
、望ましくない副作用を生じることなく活性化合物を送
達する九めの適当なビークルである。このような組成物
中の活性化合物の送達は、様々な経路、友とえば経口、
経鼻粘膜、局所、バッカルおよび舌下経路に工す、ま友
非経口投与たとえば皮下、筋肉内、静脈内および皮肉経
路によって行われる。
与される。このような組成物は活性化合物と１種または
２種以上の医薬的に許容される担体または希釈剤によっ
て構成される。この組成物中には他の治療剤を添加する
こともできる。医薬的に許容される担体ま友は希釈剤は
、望ましくない副作用を生じることなく活性化合物を送
達する九めの適当なビークルである。このような組成物
中の活性化合物の送達は、様々な経路、友とえば経口、
経鼻粘膜、局所、バッカルおよび舌下経路に工す、ま友
非経口投与たとえば皮下、筋肉内、静脈内および皮肉経
路によって行われる。
経口投与用組成物は、活性化合物を、結合剤たとえばゼ
ラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース中
に１種または２種以上の滑沢剤、防腐剤、表面活性剤ま
たは分散剤とともに分散させて含有するカプセルの剤型
とすることができる。
ラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース中
に１種または２種以上の滑沢剤、防腐剤、表面活性剤ま
たは分散剤とともに分散させて含有するカプセルの剤型
とすることができる。
このようなカプセルまたは錠剤には、活性化合物をヒド
ロキシプロピルメチルセルロース中に処方した持続放出
性組成物も包含される。
ロキシプロピルメチルセルロース中に処方した持続放出
性組成物も包含される。
非経口投与用組成物は、水性ま友は非水性等仮性滅菌注
射溶液または懸濁液とすることができる。
射溶液または懸濁液とすることができる。
これらの組成物は、１１ｊｔ菌粉末または経口投与用組
成物への使用について上述し友担体もしくは希釈剤を含
む滅菌顆粒から溶液または懸濁液として調製できる。
成物への使用について上述し友担体もしくは希釈剤を含
む滅菌顆粒から溶液または懸濁液として調製できる。
以上、本発明を特定の態様について説明したが、これら
の態様の詳細は本発明の限定を意図するものではない。
の態様の詳細は本発明の限定を意図するものではない。
本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多くの
均等、変換および修飾が可能なことは自明であり、この
ような均等な態様は本発明の一部をなすものであること
を理解すべきである。
均等、変換および修飾が可能なことは自明であり、この
ような均等な態様は本発明の一部をなすものであること
を理解すべきである。
Claims (5)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はヒドリド、アルキル、ハロアルキル、
アルコキシアルキル、シクロアルキル、アラールキルお
よびアリールから選ばれ、Ｒ＾２はヒドリド、アルキル
、アラールキル、アリール、▲数式、化学式、表等があ
ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表
等があります▼ から選ばれ、またＲ＾１およびＲ＾３は両者でアルデヒ
ドおよびケトンの誘導体から選ばれるシッフの塩基誘導
基を形成することを意味してもよく、Ｒ＾３はヒドリド
、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシア
ルキル、シクロアルキル、アラールキルおよびアリール
から選ばれる）で示される化合物またはその医薬的に許
容される塩の群から選ばれる化合物の治療有効量を含有
することを特徴とする認識機能の改善用組成物 - （２）Ｒ＾１はヒドリド、低級アルキル、ハロアルキル
、シクロアルキル、アルコキシアルキル、フェンアルキ
ルおよびフエニルから選ばれ、Ｒ＾２はヒドリド、低級
アルキル、フェンアルキル、フエニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
す▼ から選ばれ、シッフの塩基誘導基はアセチルアセトン、
サリチルアルデヒド、ベンゾフェノン誘導体およびアセ
チル酢酸エステルから誘導され、Ｒ＾３はヒドリド、低
級アルキルおよびベンジルから選ばれる特許請求の範囲
第１項の組成物。 - （３）Ｒ＾１はヒドリドであり、Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
す▼ から選ばれ、シッフの塩基誘導基は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ （式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立にヒドリド、低級ア
ルキルおよびハロから選ばれる１個または２個以上の基
である）から選ばれ、Ｒ＾３はヒドリド、低級アルキル
およびフエニルから選ばれる特許請求の範囲第２項の組
成物 - （４）Ｒ＾１はヒドリドから選ばれ、シッフの塩基誘導
基は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ （式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立にフッ素、塩素およ
び臭素から選ばれる）から選ばれ、Ｒ＾ａおよびＲ＾３
はそれぞれヒドリドである特許請求の範囲第３項の組成
物 - （５）化合物はＤ−４−アミノ−３−イソキサゾリドン
である特許請求の範囲第４項の組成物
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/127,121 US4904681A (en) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | D-cycloserine and its prodrugs as cognitive enhancers |
| US127121 | 1987-12-01 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4177094A Division JPH05201859A (ja) | 1987-12-01 | 1992-07-03 | 神経障害治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01193220A true JPH01193220A (ja) | 1989-08-03 |
| JPH0621065B2 JPH0621065B2 (ja) | 1994-03-23 |
Family
ID=22428413
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63303873A Expired - Lifetime JPH0621065B2 (ja) | 1987-12-01 | 1988-11-30 | シクロセリン含有医薬組成物 |
| JP4177094A Pending JPH05201859A (ja) | 1987-12-01 | 1992-07-03 | 神経障害治療剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4177094A Pending JPH05201859A (ja) | 1987-12-01 | 1992-07-03 | 神経障害治療剤 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904681A (ja) |
| EP (2) | EP0319824B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0621065B2 (ja) |
| KR (1) | KR0134198B1 (ja) |
| AT (1) | ATE68698T1 (ja) |
| AU (4) | AU622630B2 (ja) |
| CA (1) | CA1328617C (ja) |
| DE (1) | DE3865817D1 (ja) |
| DK (1) | DK173589B1 (ja) |
| ES (1) | ES2040314T3 (ja) |
| FI (1) | FI885559A0 (ja) |
| GR (1) | GR3003571T3 (ja) |
| IE (1) | IE61825B1 (ja) |
| IL (1) | IL88531A (ja) |
| NO (1) | NO885337D0 (ja) |
| NZ (1) | NZ227131A (ja) |
| PH (1) | PH26467A (ja) |
| PT (1) | PT89109B (ja) |
| WO (1) | WO1989005144A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA888981B (ja) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5187171A (en) * | 1989-01-09 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | Use of a glycine b partial agonist as an antipsychotic |
| US5061721A (en) * | 1989-03-15 | 1991-10-29 | G. D. Searle & Co. | Composition containing d-cycloserine and d-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder |
| US5260324A (en) * | 1990-02-06 | 1993-11-09 | G. D. Searle & Company | Composition containing D-cycloserine and D-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder |
| US5066665A (en) * | 1990-05-21 | 1991-11-19 | Warner-Lambert Co. | Substituted isoxazolidin-3-ones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors |
| JPH07505908A (ja) * | 1992-09-28 | 1995-06-29 | マックセチーニ、マリア ルイザ | Ｎｍｄａ受容体のアロステリックモジュレーター |
| US5428069A (en) * | 1993-01-11 | 1995-06-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Treating cognition with, aminocyclopropanecarboxylic derivatives |
| US5523323A (en) * | 1993-09-14 | 1996-06-04 | Maccecchini; Maria-Luisa | Use of partial agonists of the NMDA receptor to reduce opiate induced tolerance and dependence |
| NZ260302A (en) * | 1994-04-13 | 1996-05-28 | New Zealand Meat Ind Res Inst | Treating bait aversion by including substances which disrupt the associative learning process into bait compositions |
| WO1996015788A1 (en) * | 1994-11-23 | 1996-05-30 | G.D. Searle & Co. | Use of amino-isoxazolidone compounds for improvement of implicit memory |
| AU4128896A (en) * | 1994-11-23 | 1996-06-17 | G.D. Searle & Co. | Use of amino-isoxazolidone compounds for treatment of memory impairment following traumatic brain injury |
| US5731348A (en) * | 1995-02-15 | 1998-03-24 | Bearsden Bio, Inc. | Alkylcarboxy amino acids-modulators of the kainate receptor |
| US6355681B2 (en) * | 1995-12-07 | 2002-03-12 | Glytech, Inc. | Glycine substitutes and precursors for treating a psychosis |
| US6361957B1 (en) * | 1999-08-03 | 2002-03-26 | Glytech, Inc. | Assay for D-serine transport antagonist and use for treating psychosis |
| PT871440E (pt) * | 1995-12-07 | 2006-07-31 | Daniel C Javitt | Tratamento de sintomas negativos e cognitivos de esquizofrenia com antagonistas da captacao de glicina |
| FR2742748B1 (fr) * | 1995-12-21 | 1998-01-30 | Adir | Nouveau derive de 4-imidazolidinone, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| KR100396114B1 (ko) * | 1996-10-31 | 2003-11-20 | 동아제약 주식회사 | D-시클로세린의 제조방법 |
| DE1073432T1 (de) * | 1998-04-14 | 2002-02-07 | The General Hospital Corp., Boston | Verwendung von glycinrezeptoragonisten und glycinaufnahmeinhibitoren zur behandlung neuropsychiatrischer beschwerden |
| ES2262322T3 (es) | 1998-06-10 | 2006-11-16 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Tratamiento de la degenaracion espinocereberal y comoposiciones utiles para el tratamiento de degeneracion espinocerebelar. |
| US20040122090A1 (en) * | 2001-12-07 | 2004-06-24 | Lipton Stuart A. | Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists |
| AU2002311784B2 (en) * | 2001-03-29 | 2007-11-22 | Michael Davis | Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning |
| US20060252761A1 (en) * | 2001-03-29 | 2006-11-09 | Michael Davis | Augmentation of extinction via administration of sub-antimicrobial doses of D-cycloserine |
| EP1389181A4 (en) | 2001-04-02 | 2005-10-19 | Panorama Res Inc | NITROXIDE AND NITRONE ANTIOXIDANTS AS THERAPEUTICS |
| US7160913B2 (en) * | 2002-09-13 | 2007-01-09 | Thomas Jefferson University | Methods and kit for treating Parkinson's disease |
| EP2260844A1 (en) | 2003-05-27 | 2010-12-15 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Combination of an NMDA Receptor Antagonist and a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor for the Treatment of Depression and other Mood Disorders |
| EP1660634A4 (en) * | 2003-08-08 | 2009-02-18 | Burnham Inst | P16-mediated regulation of NMDA receptors |
| US7619007B2 (en) * | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
| JP5666087B2 (ja) | 2005-04-06 | 2015-02-12 | アダマス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Ｃｎｓ関連疾患の治療のための方法及び組成物 |
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| US8951968B2 (en) | 2009-10-05 | 2015-02-10 | Northwestern University | Methods of treating depression and other related diseases |
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| CN105037492A (zh) | 2010-02-11 | 2015-11-11 | 西北大学 | 二级结构稳定化的nmda受体调节剂及其用途 |
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| KR20150110787A (ko) | 2013-01-29 | 2015-10-02 | 노렉스, 인크. | 스피로-락탐 nmda 수용체 조절인자 및 그의 용도 |
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| SG11201505942YA (en) | 2013-01-29 | 2015-08-28 | Naurex Inc | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| KR20150110586A (ko) | 2013-01-29 | 2015-10-02 | 노렉스, 인크. | 스피로-락탐 nmda 수용체 조절인자 및 그의 용도 |
| BR112018073663A2 (pt) | 2016-05-19 | 2019-04-30 | Aptinyx Inc. | moduladores de receptores nmda spiro-lactâmicos e seus usos |
| WO2017201285A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
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| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
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1994
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ARZNEIM-FORSCHUNG=1971 * |
| COMPREHENSIVE PSYCHIATRY=1961 * |
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