JPH05201865A - ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

ベンゾチアゼピン誘導体

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JPH05201865A
JPH05201865A JP4282874A JP28287492A JPH05201865A JP H05201865 A JPH05201865 A JP H05201865A JP 4282874 A JP4282874 A JP 4282874A JP 28287492 A JP28287492 A JP 28287492A JP H05201865 A JPH05201865 A JP H05201865A
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acetoxy
piperazinyl
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紘 原田
Katsunori Sakai
克則 酒井
Kazuki Matsunaga
和樹 松永
Kazumi Iwaki
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式： 【化１】 (式中、Ｘは＞Ｎ-Ａ-Ｒ1または＞Ｃ(Ｒ1)Ｒ2；Ａは単結
合、ポリメチレンまたは-ＣＯ-；Ｒ1およびＲ2はそれぞ
れ水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有してい
てもよいべンズヒドリルまたは置換基を有していてもよ
い５〜６員複素環基；Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ
シ、置換基を有していてもよいフェノキシ、置換基を有
していてもよいベンジルオキシ、または置換基を有して
いてもよいベンジル；Ｚは水素またはアシル；ｎは２〜
６の整数を表わす。)で示されるベンゾチアゼピン誘導
体またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有
するカルシウム拮抗剤。 【効果】 本発明化合物は、冠血管梗塞や脳梗塞などの
一過性虚血性疾患あるいは本態性高血圧症の治療または
予防に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なベンゾチアゼピン
誘導体に関し、更に詳しくは、Ｃａ拮抗作用を有する５
-(ピペリジニルアルキルおよびピペラジニルアルキル)
ベンゾチアゼピン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＵＳＰ３,５６２,２５７には冠血管拡張
作用があるベンゾチアゼピン誘導体(ジルチアゼム)が開
示されている。然し乍ら、その後、ジルチアゼムの誘導
体が数多く合成されている(ＵＳＰ４,５８４,１３１、
特開平２−２９２２７１)が、本発明が提供するような
血管拡張作用と心筋保護作用とを同時に有する５-(ピペ
ラジニルアルキル)ベンゾチアゼピン誘導体に関する報
告は見当らない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】心筋や血管平滑筋の収
縮にカルシウムイオンの細胞内への流入が関与している
ことはよく知られており、この流入を阻止するカルシウ
ム拮抗薬の投与は心収縮の抑制、血管拡張作用等をもた
らし、狭心症、心筋梗塞、不整脈等の心疾患、高血圧、
脳血管攣縮等の治療薬として有用である。ジルチアゼム
は、狭心症の改善、本態性高血圧症の治療に広く使われ
ているが、心収縮の抑制作用が強いのが欠点とされてお
り、これらの改善が要望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは以上の点に
鑑み、鋭意検討を重ねた結果、式(Ｉ)：
【化２】 (式中、Ｘは＞Ｎ-Ａ-Ｒ1または＞Ｃ(Ｒ1)Ｒ2；Ａは単結
合、ポリメチレンまたは-ＣＯ-；Ｒ1およびＲ2はそれぞ
れ水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有してい
てもよいべンズヒドリルまたは置換基を有していてもよ
い５〜６員複素環基；Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ
シ、置換基を有していてもよいフェノキシ、置換基を有
していてもよいベンジルオキシ、または置換基を有して
いてもよいベンジル；Ｚは水素またはアシル；ｎは２〜
６の整数を表わす。)で示されるベンゾチアゼピン誘導
体またはその製薬上許容しうる塩が、摘出血管において
優れた血管拡張作用および培養心筋細胞において強い虚
血心筋保護作用を示し、また心機能抑制作用は軽度にな
り、これが種々の冠血管梗塞や脳梗塞などの一過性虚血
性疾患あるいは本態性高血圧症の治療または予防に効果
のあることを見出して本発明を完成した。尚、本発明化
合物はその全ての光学活性体およびラセミ体を包含す
る。
【０００５】本明細書中、ポリメチレンとは、Ｃ1以上
のメチレン鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、
トリメチレンおよびテトラメチレンが挙げられる。
【０００６】Ｃ1〜Ｃ6アルキルとは、直鎖状または分岐
状の炭素原子１〜６のアルキルを意味し、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチ
ル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシ
ルなどが挙げられる。
【０００７】Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルとは、炭素原子３
〜７個で形成されるシクロアルキルを意味し、例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび
シクロヘキシルが挙げられる。
【０００８】５〜６員複素環基とは、窒素原子１個以上
含み、その他に１個以上の酸素原子および／または硫黄
原子を有していてもよい飽和もしくは不飽和の５〜６員
の環を意味し、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,
2,3-トリアジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、1,
2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,
5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、イソチ
アゾリル、チアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-
チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジ
アゾリル、フリル、チエニル等が挙げられるが、特にピ
リジルが好ましい。
【０００９】ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素を意味するが、特にフッ素または塩素が好まし
い。
【００１０】Ｃ1〜Ｃ6アルコキシとは、アルキル部分が
直鎖状であっても分枝状であってもよいアルキルオキシ
基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキ
シ、t-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、i-ペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、s-ペンチルオキシ、t-ペンチ
ルオキシ、n-ヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、i-
ヘキシルオキシ、s-ヘキシルオキシ、t-ヘキシルオキシ
等が挙げられる。
【００１１】本発明において、フェニル、ベンズヒドリ
ル、５〜６員複素環基、フェノキシ、ベンジルオキシま
たはベンジルに置換しうる置換基としては、前記のＣ1
〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲンおよび
アルキレンジオキシ等が例示され、これらは互いに独立
して、１個以上置換しうる。
【００１２】アシルとは、例えば、炭素数２乃至７個の
脂肪族アシル基(アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等)、炭素
数４乃至７個のシクロアルキルカルボニル基(シクロプ
ロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペ
ンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等)かつ
または炭素数７乃至１１個のアリ−ルカルボニル基(ベ
ンゾイル、p-トルオイル、ナフトイル等)をあげること
ができるが好適には、アセチル、プロピオニルのような
脂肪族アシル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタ
ンカルボニル、ベンゾイルであり、特に好適にはアセチ
ル、プロピオニルである。
【００１３】本発明化合物(Ｉ)は以下に示す反応工程式
に従って製造することができる。一般式(ＩＶ)で示され
る出発物質は、特公昭４６−４３７８５、Chem. Pharm.
Bull., 18 2028, (1970), ibid. 21 92 (1973)に記載の
方法で製造できる。
【化３】 前記反応を以下に各工程毎に説明する。
【００１４】第１工程 化合物(ＩＶ)を化合物(Ｖ)と反応させて、化合物(ＩＩ
Ｉ)を得る。溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ル、
プロパノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−ル
類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリ
ル類；ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；アセトン、
メチルエチルケトンのようなケトン類；Ｎ,Ｎ-ジメチル
ホルムアミド、Ｎ-メチル-２-ピリドンのようなアミド
類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類等が
あげられるが、好適にはアルコ−ル類、エ−テル類、ア
ミド類またはニトリル類であるが、とりわけ、イソプロ
パノ−ル、アセトニトリルが好ましい。
【００１５】使用される塩基としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのような金属炭酸塩、重曹、重炭酸カ
リウムのような金属重炭酸塩、水素化ナトリウム、水素
化リチウムのような水素化アルカリ金属、１,５-ジアザ
ビシクロ[4,3,0]ノナ-５-エン、１,８-ジアザビシクロ
[5,4,0]ウンデカ-７-エンのような有機塩基があげられ
るが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
金属炭酸塩、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ
金属である。反応温度および反応時間は、使用される塩
基、溶媒の種類により異なるが、通常０〜１２０℃(好
適には０乃至８０℃)、１時間乃至４日間である。本反
応は無機の塩基を使用する場合、４-ジメチルアミノピ
リジンのようなピリジン類、１８-クラウン-６のような
クラウンエ−テルを触媒量反応系中に添加すると促進さ
れることがある。目的物は、酢酸エチルのような有機溶
媒で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
し、溶媒を留去することにより得ることができ、必要な
らば常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ−等
でさらに精製できる。
【００１６】第２工程 化合物(ＩＩＩ)を化合物(ＶＩ)と反応させて、化合物
(ＩＩ)を得る。溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−
ル、プロパノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−
ル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニト
リル類；ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類；Ｎ,Ｎ-ジメ
チルホルムアミド、Ｎ-メチル-２-ピリドンのようなア
ミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類
等があげられるが、好適にはメタノ−ル、エタノ−ル、
プロパノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−ル
類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリ
ル類である。とりわけ、エタノ−ル、イソプロパノ−
ル、アセトニトリル等が好ましく用いられる。
【００１７】使用される塩基としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのような金属炭酸塩、重曹、重炭酸カ
リウムのような金属重炭酸塩、水素化ナトリウム、水素
化リチウムのような水素化アルカリ金属、１,５-ジアザ
ビシクロ[4,3,0]ノナ-５-エン、１,８-ジアザビシクロ
[5,4,0]ウンデカ-７-エンのような有機塩基があげられ
るが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
金属炭酸塩、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ
金属である。反応温度および反応時間は、使用される塩
基、溶媒の種類により異なるが、通常０〜１２０℃(好
適には０乃至８０℃)、１時間乃至４日間である。本反
応は無機の塩基を使用する場合、４-ジメチルアミノピ
リジンのようなピリジン類、１８-クラウン-６のような
クラウンエ−テルを触媒量反応系中に添加すると促進さ
れることがある。目的物は、酢酸エチルのような有機溶
媒で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
し、溶媒を留去することにより得ることができ、必要な
らば常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ−等
でさらに精製できる。
【００１８】第３工程 式(ＩＩ)の化合物を(ＶＩＩ)と反応させて、式(Ｉ)の化
合物を得る。使用される溶剤としては、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えばヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素
類；ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素類；エ−テル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；酢酸エチ
ルのようなエステル類があげられるが、好適にはハロゲ
ン化炭化水素類であるが、とりわけ、ジクロロメタンが
好ましい。
【００１９】使用される塩基としては、例えばトリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ-メチルモルホリン、ジメチル
アミノピリジンのような有機塩基があげられる。またこ
れら有機塩基を溶媒として用いることも可能であり、こ
の場合には大過剰量を使用すれば良い。反応温度は０℃
乃至８０℃(好適には０℃乃至５０℃)であり、反応に要
する時間は反応温度等により異なるが通常、１時間乃至
２４時間(好適には３時間乃至２０時間)である。目的物
は酢酸エチルのような有機溶媒で抽出し、水洗し、無水
硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留去することによ
り得ることができる。必要ならば常法、例えば再結晶、
カラムクロマトグラフィ−等でさらに精製できる。
【００２０】本発明化合物(Ｉ)およびその薬理上許容さ
れる塩類を循環器系疾患の治療剤として用いる場合、そ
れ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤等の医薬組成物として経口的または非経口的
に投与することができる。投与量は対象疾患の状態、投
与方法により異なるが、経口投与では通常１回量１〜１
０００mg、とりわけ約１〜１００mg程度が、静脈内投与
では１回量約０.１〜１００mg、とりわけ約０.５〜３０
mgが好ましく、これらの薬用量を症状に応じて１日１回
乃至２回投与するのが望ましい。
【００２１】一般式(Ｉ)で示される５-(ピペリジニルア
ルキルおよびピペラジニルアルキル)ベンゾチアゼピン
誘導体の代表例として次の化合物を挙げることができ
る。以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明
するが、これらによって本発明の範囲は限定されるもの
ではない。
【００２２】実施例１ ３-アセトキシ-５-[３-(４-フェニル-１-ピペラジニル)
プロピル]-２,３-ジヒドロ-２-(４-メトキシフェニル)-
８-クロロ-１,５-ベンゾチアゼピン-４(５Ｈ)-オン(Ｉ-
１) (１) ２-(４-メトキシフェニル)-３-ヒドロキシ-８-ク
ロロ-２,３-ジヒドロ-１,５-ベンゾチアゼピン-４-(５
Ｈ)-オン(ＩＶ-１)８.３９５ｇ(２５.０ミリモル)と１-
ブロモ-３-クロロプロパン(Ｖ-１)４.７２３ｇ(３０.０
ミリモル)およびＫ2ＣＯ3４.１４６ｇ(３０.０ミリモ
ル)をアセトン１６８ｍｌに溶解し、２０時間還流す
る。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
に付し、ジクロロメタン流出部よりシス-２-(４-メトキ
シフェニル)-３-ヒドロキシ-５-(３-クロロプロピル)-
８-クロロ-２,３-ジヒドロ-１,５-ベンゾチアゼピン-４
(５Ｈ)-オン(ＩＩＩ-１)を１０.９６ｇ得る。酢酸エチ
ルより再結晶して、融点１０３-１０６℃を示す無色プ
リズム状晶９.１４６ｇ(８８.７％)を得る。 元素分析値(％)C19H19NO3SCl2として 計算値: C,55.35; H,4.64; N,3.40 実験値: C,55.31; H,4.70; N,3.38 ＩＲ νmax(Nujol): 3452, 1651cm-1 ＮＭＲ (CDCl3) δ: 2.19(2H,m), 2.84(OH), 3.69(3H,
m), 4.63(1H,m), 3.82(3H,s), 4.31(1H,d,d), 4.93(1H,
d), 6.90-7.75(7H,m)。
【００２３】(２) 化合物(ＩＩＩ-１)４１２ｍｇ(１ミ
リモル)、４-フェニルピペラジン(ＶＩ-１)３２４ｍｇ
(２ミリモル)をアセトニトリル４ｍｌに溶解し、触媒と
してヨウ化カリウム１６６ｍｇ(１ミリモル)を加え、１
６時間還流する。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−に付し、酢酸エチル流出部よりシス-２-
(４-メトキシフェニル)-３-ヒドロキシ-５-[３-(４-フ
ェニルピペラジニル)プロピル]-８-クロロ-２,３-ジヒ
ドロ-１,５-ベンゾチアゼピン-４(５Ｈ)-オン(ＩＩ-１)
４４０ｍｇを得る。本品をｎ-ヘキサンから再結晶し
て、融点７０−７１℃を示す無色プリズム状晶４００ｍ
ｇ（収率７４.３％）を得る。 元素分析値(％)C29H32ClN3O3Sとして 計算値： Ｃ，６４．７４； Ｈ，６．００； Ｎ，
７．８１ 実験値： Ｃ，６４．５１； Ｈ，６．０４； Ｎ，
７．７７ ＩＲ νmax(Nujol): 3460, 1661, 1251, 1093cm-1 ＮＭＲ (CDCl3) δ: 1.95(2H,m), 2.54(6H,m), 2.88(1
H,d), 3.16(4H,m), 3.64(1H,m), 3.82(3H,s), 4.31(1H,
d,d,), 4.52(1H,m), 4.93(1H,d), 6.88(4H,m), 7.35(7
H,m), 7.73(1H,d)。
【００２４】(３) 化合物(ＩＩ-１)８００ｍｇ(１.５
ミリモル)を無水酢酸５ｍｌに加え、１００℃で３時間
加熱する。減圧濃縮後、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解
し、炭酸水素ナトリウム水で中和した後、ジクロロメタ
ン層を硫酸ナトリウムで乾燥する。有機層をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エチル流出部よ
り標記化合物(Ｉ-１)８５０ｍｇ得る。本品を塩酸塩と
して、アセトンから再結晶して、融点１４３−１４６℃
を示す無色顆粒状晶６００ｍｇ(収率６１.３％)を得
る。 元素分析値(％)C31H36Cl3N3O4Sとして 計算値： C,56.97; H,5.51; N,6.43 実験値： C,57.31; H,5.66; N,6.80 ＩＲ νmax(Nujol): 3420, 1750, 1684, 1250, 1180cm
-1 ＮＭＲ (CDCl3) δ: 1.91(3H,s), 2.4(2H,m), 3.34(4
H,m), 3.5(6H,m), 3.83(3H,s), 4.13(2H,m), 5.05(1H,
d), 5.12(1H,d), 6.93(2H,d), 7.4(9H,m), 7.76(1H,
d)。
【００２５】実施例２〜１６ 実施例１と同様に下記化合物Ｉ−２〜Ｉ−１６を合成す
る。 （２） ３-アセトキシ-５-[３-(４-メチル-１-ピペラ
ジニル)プロピル]-２,３-ジヒドロ-２-(４-メトキシフ
ェニル)-８-クロロ-１,５-ベンゾチアゼピン-４(５Ｈ)-
オン （３） ３-アセトキシ-５-[３-(４-(２-ピリジル)-１-
ピペラジニル)プロピル]-２,３-ジヒドロ-２-(４-メト
キシフェニル)-８-クロロ-１,５-ベンゾチアゼピン-４
(５Ｈ)-オン （４） ３-アセトキシ-５-[３-(４-(２-メトキシフェ
ニル)-１-ピペラジニル)プロピル]-２,３-ジヒドロ-２-
(４-メトキシフェニル)-１,５-ベンゾチアゼピン-４(５
Ｈ)-オン （５） ３-アセトキシ-５-[３-(４-ピペロニル)-１-ピ
ペラジニル)プロピル]-２,３-ジヒドロ-２-(４-メトキ
シフェニル)-８-クロロ-１,５-ベンゾチアゼピン-４(５
Ｈ)-オン （６） ３-アセトキシ-５-[３-(４-(３,４-メチレンジ
オキシフェニル)-１-ピペラジニル)プロピル]-２,３-ジ
ヒドロ-２-(４-メトキシフェニル)-８-クロロ-１,５-ベ
ンゾチアゼピン-４(５Ｈ)-オン （７） ３-アセトキシ-５-[３-(４-(２-フロイル)-１-
ピペラジニル)プロピル]-２,３-ジヒドロ-２-(４-メト
キシフェニル)-８-クロロ-１,５-ベンゾチアゼピン-４
(５Ｈ)-オン （８） ３-アセトキシ-５-[３-(４-(２-メトキシフェ
ニル)-１-ピペラジニル)プロピル]-２,３-ジヒドロ-２-
(４-メトキシフェニル)-８-クロロ-１,５-ベンゾチアゼ
ピン-４(５Ｈ)-オン （９） ３-アセトキシ-５-[２-(４-フェニル-１-ピペ
ラジニル)エチル]-２,３-ジヒドロ-２-(４-メトキシフ
ェニル)-８-クロロ-１,５-ベンゾチアゼピン-４(５Ｈ)-
オン （１０） ３-アセトキシ-５-[２-(４-(２-メトキシフ
ェニル)-１-ピペラジニル)エチル]-２,３-ジヒドロ-２-
(４-メトキシフェニル)-８-クロロ-１,５-ベンゾチアゼ
ピン-４(５Ｈ)-オン （１１） ３-アセトキシ-５-[２-(４-フェニル-１-ピ
ペリジニル)エチル]-２,３-ジヒドロ-２-(４-メトキシ
フェニル)-８-クロロ-１,５-ベンゾチアゼピン-４(５
Ｈ)-オン （１２） ３-アセトキシ-５-[３-(４-(４-フルオロフ
ェニル)-１-ピペラジニル)プロピル]-２,３-ジヒドロ-
２-(４-メトキシフェニル)-８-クロロ-１,５-ベンゾチ
アゼピン-４(５Ｈ)-オン （１３） ３-アセトキシ-５-[２-(４-(４-フルオロフ
ェニル)-１-ピペラジニル)エチル]-２,３-ジヒドロ-２-
(４-メトキシフェニル)-８-クロロ-１,５-ベンゾチアゼ
ピン-４(５Ｈ)-オン （１４） ３-アセトキシ-５-[３-(４,４-ジフェニル-
１-ピペリジニル)プロピル]-２,３-ジヒドロ-２-(４-メ
トキシフェニル)-８-クロロ-１,５-ベンゾチアゼピン-
４(５Ｈ)-オン （１５） ３-アセトキシ-５-[３-(４-(４,４’-ジフル
オロベンズヒドリル)-１-ピペラジニル)プロピル]-２,
３-ジヒドロ-２-(４-メトキシフェニル)-８-クロロ-１,
５-ベンゾチアゼピン-４(５Ｈ)-オン （１６） ３-アセトキシ-５-[３-(４-(４-クロロベン
ズヒドリル)-１-ピペラジニル)プロピル]-２,３-ジヒド
ロ-２-(４-メトキシフェニル)-８-クロロ-１,５-ベンゾ
チアゼピン-４(５Ｈ)-オン
【００２６】実施例１７ (２Ｓ-シス)-３-アセトキシ-５-[３-(４-(２-メトキシ
フェニル)-１-ピペラジニル)プロピル]-２,３-ジヒドロ
-２-(４-メトキシフェニル)-８-クロロ-１,５-ベンゾチ
アゼピン-４(５Ｈ)-オン(Ｉ-１７)
【化４】 (１) 出発物質として(２Ｓ-シス)-２-(４-メトキシフ
ェニル)-３-ヒドロキシ-８-クロロ-２,３-ジヒドロ-１,
５-ベンゾチアゼピン-４-(５Ｈ)-オンを用いた以外は実
施例１(１)と同様の方法で行なう。
【００２７】(２) ４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジンを用いて実施例１（２）（３）と同様の方法で以
下の反応を行い、標題化合物（Ｉ−１７）を無色プリズ
ム晶として得る。融点１０９〜１１１℃（遊離塩基とし
て、酢酸エチルから再結晶）。収率９７.０％。 元素分析値（％）Ｃ32Ｈ36ＣlＮ3Ｏ5Ｓ。 計算値：Ｃ，６２.９９；Ｈ，５.９５；Ｎ，６.８９ 実験値：Ｃ，６３.０９；Ｈ，６.００；Ｎ，６.７７ ＩＲ νmax（Ｎujol）：１７４６，１６７８cm-1 ＮＭＲ （ＣＤＣl3）δ：１.９０（m，２Ｈ），１.９
１（３Ｈ，s），２.７７（m，１０Ｈ），３.６３（１
Ｈ，m），４.４７（１Ｈ，m），３.８３（３Ｈ，s），
３.８５（３Ｈ，s），５.０３（１Ｈ，d），５.１５
（１Ｈ，d），７.２８（１１Ｈ，m） 比施光度：［α］D＋１０９.３±１.５（２５℃，Ｃ＝
１.００７，ＭeＯＨ）
【００２８】実施例１８〜３９ 実施例１７と同様に下記化合物Ｉ−１８〜Ｉ−３９を合
成する。 （１８） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン塩酸塩 （１９） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンリン酸塩 （２０） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンクエン酸塩 （２１） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンフマル酸塩 （２２） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（４−クロロベンズヒドリル）−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン （２３） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（ベンズヒドリル）−１−ピペラジニル）プロ
ピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン （２４） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（４，４’−ジクロロベンズヒドリル）−１−
ピペラジニル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−
（４−メトキシフェニル）−８−クロロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン （２５） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル）
プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン （２６） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル）
プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン （２７） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（シクロヘキシル）−１−ピペラジニル）プロ
ピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン （２８） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル）
プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン （２９） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ)−オン （３０） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メ
トキシフェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン （３１） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メ
トキシフェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン （３２） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−
ピペラジニル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−
（４−メトキシフェニル）−８−クロロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン （３３） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［４
−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル）ブチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン （３４） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［５
−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル）ペンチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−８−クロロ−１,５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン （３５） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−８−メトキシ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン （３６） （２Ｓ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−８−メチル−１,５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン （３７） （２Ｓ−シス）−３−ヒドロキシ−５−［３
−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ)−オン （３８） （２Ｒ−シス）−３−アセトキシ−５−［３
−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキ
シフェニル）−８−クロロ−１,５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン （３９） （２Ｓ−トランス）−３−アセトキシ−５−
［３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ)−オン
【００２９】化合物Ｉ−１およびＩ−１７を除く上記化
合物の構造式および収率を表１、表２に、反応条件の詳
細については表３、表４、表５、および表６に記載す
る。さらに、各生成物もしくはその酸付加塩の再結晶溶
媒、外観(結晶形、色)、融点、比施光度およびＩＲスペ
クトルデータを表７にそれぞれ記載する。
【００３０】
【表１】
【表２】
【００３１】
【表３】
【表４】
【００３２】
【表５】
【表６】
【００３３】
【表７】 実施例No. 外観 再結晶溶媒 融点(℃) 比施光度 IR(νcm-1 max) [α]25 DMeOH Nujol ２−Ｉ a CP メタノール 250-252(d) 1746,1656 ２−II b CG アセトン 230-231 1724,1664 ３−Ｉ b CP アセトン 142-145 1759,1684 ３−II 油状 − − − ４−Ｉ a CP アセトン 138-140 1732,1687 ４−II CG ヘキサン 75- 76 1662 ５−Ｉ b YG メタノール 212-214(d) 1745,1685 ５−II 油状 − − 1661 ６−Ｉ a CP アセトン 160-162 1737,1677 ６−II 油状 − − − ７−Ｉ b CP アセトン 196-197 1738,1688 ７−II 油状 − − − ８−Ｉ b CG アセトン 183-185 1749,1686 ８−II CP ヘキサン 75- 76 1662 ９−Ｉ b CP アセトン 154-156 1742,1683 ９−II − − − − 10−Ｉ a YP アセトン 153-157 1742,1655 10−II − − − − 11−Ｉ b CP アセトン 141-144 1748,1705 11−II − − − − 12−Ｉ a CN エタノール 144-145 1738,1675 ・エーテル 12−II CP ヘキサン 70- 71 1664 13−Ｉ a CP アセトン 153-155 1753,1679 13−II − − − − 14−Ｉ a CP アセトン 225-230 1746,1678 14−II 油状 − − − 15−Ｉ a CP アセトン 157-159 1748,1671 15−II 油状 − − − 16−Ｉ a CP アセトン 149-152 1750,1673 16−II CP ヘキサン 108-109 − 18−Ｉ a CP アセトン 147-150 + 67.9±1.1(c=1.012) 3374,2282, 1745,1677 18−II 油状 − − − − 19−Ｉ c CP メタノール 140-143 + 69.9±1.1(c=1.005) 2350,1742, 1680 20−Ｉ d CP メタノール 187-189 + 65.0±1.0(c=1.007) 3430,2620, 1737,1674 21−Ｉ e CP エタノール 115-117 + 69.6±1.1(c=1.003) 3276,2506, 1741,1672 22−Ｉ f CA エーテル − + 56.2±1.0(c=1.015) 3324,2394, 1744,1678 22−II 油状 − − − − 23−Ｉ a CA − − + 64.1±1.0(c=1.005) *3410,2392, 1676 23−II CA − − − − 24−Ｉ a CA − − + 54.5±0.9(c=1.003) *3488,1661 24−II 油状 − − − − 25−Ｉ f CA − − + 65.3±1.0(c=1.014) *3500,2394, 1744,1678 25−II 油状 − − − − 26−Ｉ e CA − − + 73.8±1.1(c=1.009) 3428,2606, 1743,1677 26−II 油状 − − − − 27−Ｉ f CP エタノール 195-202 + 73.9±1.1(c=1.013) 3260,2348, 1752,1685 27−II 油状 − − − − 28−Ｉ CP エタノール 187-188 +110.8±1.5(c=1.006) − 28−II 油状 − − − − 29−Ｉ d CP エタノール 197-198 + 58.8±1.0(c=1.004) − 29−II 油状 − − − − 30−Ｉ b CP エタノール 175-176 + 66.8±1.1(c=1.01) − 30−II 油状 − − − − 31−Ｉ CP エタノール 170-171 +101.8±1.4(c=1.011) − 31−II 油状 − − − − 32−Ｉ CP エタノール 162-163 + 93.9±1.3(c=1.016) − 32−II 油状 − − − − 33−Ｉ CP ヘキサン 139-140 + 90.9±1.3(c=1.013) 1743,1676 33−II 油状 − − − − 34−Ｉ a CA − − + 76.2±1.2(c=1.008) *3486,2390, 1739,1676 34−II CA − − − − 35−Ｉ a CA − − + 70.1±1.1(c=1.003) − 35−II 油状 − − − − 36−Ｉ a CA − − + 80.5±1.2(c=1.005) − 36−II 油状 − − − − 37−II a CP アセトン 135-137 + 83.8±1.2(c=1.007) 3380,2360, 1660 38−Ｉ CP ヘキサン 109-111 -110.1±1.5(c=1.018) 1746,1678 38−II CN ヘキサン 175-178 − − 39−Ｉd CP メタノール 191-192 +275.8±3.1(c=1.018) 3446,2542, 1736,1640 39−II 油状 − − − − a)塩酸塩 b)シュウ酸塩 c)リン酸塩 d)クエン酸塩 e)フマル酸塩 f)マレイン酸塩 ＊：ＣＨＣl3中 CP：無色プリズム状晶 YG：黄色顆粒状晶 YP：黄色プ
リズム状晶 CN：無色針状晶 CA：無色無定形
【００３４】以下に本発明化合物についての試験例を示
すが、被験化合物番号は実施例および表中で用いたもの
と対応する。試験例１ カルシウム・チャンネル拮抗作用およびα−遮断作用 (摘出血管弛緩作用の検討)体重２〜３ｋｇの雄性ウサギ
(ラビトン、日本白色種)をペントバルビタ−ル５０ｍｇ
／ｋｇ静脈内投与麻酔下、腋下動脈切開により瀉血致死
後大腿動脈を摘出し血管周囲の結合組織を除去後、螺旋
状標本を作成した。標本は９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2混合ガ
スを通気した３７℃のKrebs-Henseleite栄養液を満たし
た容量２０ｃｃのorgan bath中に懸垂させた。静止張力
は各々大腿動脈１.５ｇを負荷した。標本の等尺性張力
変化はＦ−Ｄ pickup 日本光電(ＴＢ−６１１Ｔ)および
プリアンプ(日本光電)を介して熱書記録器(日本光電Ｗ
Ｔ−６８５Ｇ)上に記録した。Ｃａ拮抗作用は５０ｍＭ
のＫＣｌ適用による、またα遮断作用は１μＭのnorepi
nephrine（ＮＥ）適用による拘縮に対する被験薬物の累
積的適用による弛緩作用を検討した。各血管の有する最
大弛緩反応はパパベリン０.１ｍＭ適用により得られる
弛緩反応とし、各濃度の薬物の弛緩作用をその百分率で
表した。各薬物について最大弛緩反応の５０％の弛緩作
用を与えるのに必要な濃度をＩＣ50として求めた。結果
を表８に示す。
【表８】 ＊：被験化合物番号は、実施例中の化合物番号と一致す
る。
【００３５】試験例２ 培養心筋細胞による抗ハイポキシア作用 酸素欠乏状態における本発明化合物の心筋細胞保護効果
を以下の実験により確認した。 (実験材料ならびに実験方法)実験にはCrj-SD系ラットの
新生児(２−３日令)より調製した初代培養心筋細胞を用
いた。心筋細胞の調製はJonesらの方法に準じた。先
ず、心室筋から酵素法(Collagenase/Pancreatin)を用い
て細胞を単離し、その後、Percoll密度勾配遠心法を用
いて細胞破片・赤血球・繊維芽細胞から心筋細胞を分離
・精製した。細胞数２〜３×１０5個／３.５ｃｍ培養プ
レ−トの割合に調製し、１０％Fetal Bovine Serum(FB
S)を含むDulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM)
を用いて、３７℃,５％ＣＯ2／９５％Airの培養器で、
２日間培養することにより十分に心筋細胞を成長させ
た。その後、培養液をFBSの含有しないDMEMに置換した
後更に１日培養を続け、実験に供した。低酸素負荷(ハ
イポキシア)はGas PakTM嫌気システム(Ｈ2／ＣＯ2発生
袋と触媒により残存Ｏ2をＨ2Ｏとして補足し嫌気状態を
造り出すBBL社製)を用いて作製し、FBS，Glucoseを除い
たDMEMに置換した心筋細胞プレ−トをこの嫌気チャンバ
−内にセットし、培養器内に入れた。抗ハイポキシア活
性は培養液中へのCPK(Creatine phosphokinase)活性の
漏出抑制率で求めた。本研究に用いた化合物はすべてDM
SOに溶解補助剤としてHCO-50を用いて溶解させ(DMSO:HC
O-50=9:1)、培養プレ−トに直接添加した。尚、培養液
中の最終ＤＭＳＯおよびＨＣＯ−５０濃度は、それぞれ
０.０９％および０.０１％に統一した。CPK活性はOlive
r法を改良した比色法(Wako Kit)により測定した。結果
を表９に示す。
【表９】 ＊：被験化合物番号は、実施例中の化合物番号と一致す
る。
【００３６】表中の値は、薬物非投与時のCPK漏出量を
１００％(CPK漏出抑制率０％)としたときの被験薬物に
よる心筋保護効果をCPK漏出抑制率(％)で示している
が、本発明化合物は、対照化合物と比較して、明らかに
高い心筋細胞保護効果を示した。
【００３７】試験例３ 降圧作用 （無麻酔ＳＨＲ（spontaneous hypertensive rat）の血
圧および心拍数に対する作用）実験には１３〜１７週令
の雄性ＳＨＲ（日本チャールスリバー産）を用い、1)６
Ｃh（６チャンネル）型尾動脈圧測定装置を用いて非観
血的（間接法）に収縮期血圧（ＳＢＰ：systolic blood
pressure）と心拍数を測定した。測定は、薬物投与
前、投与２時間後および４時間後に行った。作用の評価
は投与２および４時間後の収縮期血圧および心拍数を測
定し、投与前値に対する低下度を％表示した。薬物は１
００％ＤＭＳＯ（dimethylsulfoxide）溶液として経口
投与した。 １）Ｓ.Ｍatsuda，Ｊ.Ｐharmacol.Ｍethods，１７，３
６１（１９８７）
【表１０】 被験化合物 降圧作用％（心拍数減少作用％） 番号＊ 無麻酔ＳＨＲ３０[６０]mg／kgＰＯ 本発明 Ｉ ８ １５ （３.２） Ｉ １４ １４ （９.８） Ｉ １５ １７a （６.５） Ｉ １６ １９ （１５） Ｉ １８ １８ （７.０） Ｉ ２２ １８ （９.４） Ｉ ２３ １６ （１２） 対照 ジルチアゼム １１a （１５） ＊：被験化合物番号は、実施例中の化合物番号と一致する。 ａ：投与量６０mg
【００３８】試験例４ 抗壊死作用 （実験材料並びに方法）体重２００〜２５０gのＳlc Ｗ
istar雄性ラットを用いurethane（１g／kg）麻酔後、Ｈ
ockら（Ｈock,Ｃ.Ｅ.，Ｒibeiro,Ｌ.Ｇ.，Ｔand Ｌefe
r,Ａ.Ｍ.，Ａm.Ｈeart Ｊ.，１０９，２２２（１９８
５））の方法に準じ左冠動脈下行肢を２０分間結紮、次
いで再灌流した。薬物は生理食塩水に直接溶解するかま
たはＤＭＳＯ／ＨＣＯ５０（９：１）混液に溶解後生理
食塩水あるいは０.２５Ｍショ糖液で適当に希釈し結紮
前１０分間０.１５ml／kg／分の速度で右頸静脈より注
入した。再灌流後３時間ラットを温マット上で保温し、
１２０分以上生存し途中で死亡した個体も含め心臓を摘
出し左心室自由壁をＣＰＫ活性測定まで凍結保存した。
ＣＰＫ活性はＢernauer（Ｂernauer,Ｗ.，Ａrch.int.Ｐ
harmacodyn.，２３１，９０（１９７８））の方法を若
干変えて行った。即ち、組織の１０倍容の１mＭメルカ
プトエタノールを含む０.１ＭＴris／ＨＣl（pＨ７.
５）でホモジナイズし２０,０００g×２０分の遠心上清
を試料とした。ＣＰＫ活性の測定は市販キット（ＣＰＫ
−Ｔest Ｗako）を用い血清中ＣＰＫを標準にＵ／mg pr
oteinで示した。判定方法は検体処置群と対照薬物処置
群の虚血心筋障害抑制の程度（左心室壁ＣＰＫ活性の保
持）を投与量（mg／kg）で比較検討した。表には各投与
量における左心室壁ＣＰＫ活性について保持率（％）を
次の式から計算し記載した。 保持率（％）＝（薬物投与動物のＣＰＫ保持量−vehicl
e投与動物のＣＰＫ保持量）／（intact動物のＣＰＫ保
持量−vehicle投与動物のＣＰＫ保持量）
【表１１】 被験化合物 抗壊死作用％ 番号＊ 心筋梗塞ラット（mg／kg）iＶ ０.１ ０.３ １ 本発明 Ｉ ８ ２９ Ｉ １２ ２３ Ｉ １８ ３０ ４２ Ｉ ２２ ４５ Ｉ ２３ ４５ Ｉ ２４ ３５ Ｉ ３５ ３７ Ｉ ３６ ３０ 対照 ジルチアゼム １３ ＊：被験化合物番号は、実施例中の化合物番号と一致する。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ): 【化１】 (式中、Ｘは＞Ｎ-Ａ-Ｒ1または＞Ｃ(Ｒ1)Ｒ2；Ａは単結
    合、ポリメチレンまたは-ＣＯ-；Ｒ1およびＲ2はそれぞ
    れ水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
    置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有してい
    てもよいべンズヒドリルまたは置換基を有していてもよ
    い５〜６員複素環基；Ｙは水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ
    シ、置換基を有していてもよいフェノキシ、置換基を有
    していてもよいベンジルオキシ、または置換基を有して
    いてもよいベンジル；Ｚは水素またはアシル；ｎは２〜
    ６の整数を表わす。)で示されるベンゾチアゼピン誘導
    体またはその製薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 ｎ＝３である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が置換基を有していてもよいフェニ
    ルである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 (２Ｓ-シス)-３-アセトキシ-５-[３-(４
    -(２-メトキシフェニル)-１-ピペラジニル)プロピル]-
    ２,３-ジヒドロ-２-(４-メトキシフェニル)-８-クロロ-
    １,５-ベンゾチアゼピン-４(５Ｈ)-オンである請求項１
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物を有効成分として
    含有する降圧剤。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物を有効成分として
    含有する心疾患治療剤。
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