JPH05201869A - ｒａｓ関連癌の治療および予防剤 - Google Patents
ｒａｓ関連癌の治療および予防剤Info
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ｒａｓ関連癌の治療および／または予防剤を
提供する。 【構成】 ビスホスホネートタンパク質−プレニルトラ
ンスフェラーゼインヒビターからなり、該ビスホスホネ
ートが、ホスホネートがメチレン基により連結され、メ
チレン基に結合した少なくとも６つの炭素原子を有する
少なくとも１つの脂肪親和性基を有するものであること
を特徴とする、ｒａｓ癌遺伝子生成物のプレニル化を阻
害することによるｒａｓ関連癌の治療および／または予
防剤。
提供する。 【構成】 ビスホスホネートタンパク質−プレニルトラ
ンスフェラーゼインヒビターからなり、該ビスホスホネ
ートが、ホスホネートがメチレン基により連結され、メ
チレン基に結合した少なくとも６つの炭素原子を有する
少なくとも１つの脂肪親和性基を有するものであること
を特徴とする、ｒａｓ癌遺伝子生成物のプレニル化を阻
害することによるｒａｓ関連癌の治療および／または予
防剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ビスホスホネートまた
はその類似体であるタンパク質−プレニルトランスフェ
ラーゼインヒビターからなることを特徴とする、ＣＡＡ
Ｘボックス含有タンパク質(ｒａｓ癌遺伝子生成物を含
む)のプレニル化(prenylation)を阻害することによる癌
の治療および／または予防剤に関する。
はその類似体であるタンパク質−プレニルトランスフェ
ラーゼインヒビターからなることを特徴とする、ＣＡＡ
Ｘボックス含有タンパク質(ｒａｓ癌遺伝子生成物を含
む)のプレニル化(prenylation)を阻害することによる癌
の治療および／または予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ｒａ
ｓ遺伝子の生成物は、真核生物の細胞増殖の制御に関与
する一群のグアニンヌクレオチド結合タンパク質からな
る。特定の点変異の結果、哺乳動物の細胞に新生物形成
様の形質転換を起こし得るｒａｓ癌タンパク質が生成
し、活性化ｒａｓ遺伝子はすべてのヒト癌の少なくとも
１０％において観察されている。ある種の悪性腫瘍、た
とえば結腸直腸癌や膵臓癌などでの発生頻度は、はるか
に高い。
ｓ遺伝子の生成物は、真核生物の細胞増殖の制御に関与
する一群のグアニンヌクレオチド結合タンパク質からな
る。特定の点変異の結果、哺乳動物の細胞に新生物形成
様の形質転換を起こし得るｒａｓ癌タンパク質が生成
し、活性化ｒａｓ遺伝子はすべてのヒト癌の少なくとも
１０％において観察されている。ある種の悪性腫瘍、た
とえば結腸直腸癌や膵臓癌などでの発生頻度は、はるか
に高い。
【０００３】遺伝学的研究によって、定められたカルボ
キシ末端構造を有する前駆体タンパク質が翻訳後に修飾
を受けてｒａｓタンパク質(ｒａｓ ｐ２１と称される)
が形成されることが、その生物学的機能を発揮するため
に必要であることがまず確立された。この構造(ＣＡＡ
Ｘボックスとして知られる)は、カルボキシ末端から４
アミノ酸残基に位置する保存されたシステイン残基(ｒ
ａｓの場合は１８６位にある；ただし、Ｋ−ｒａｓ４Ｂ
ｐ２１タンパク質の場合は該システインは１８５位に
ある)からなり、それに続いて２つの脂肪族アミノ酸お
よびカルボキシ末端アミノ酸残基が認められる。癌遺伝
子ｒａｓ ｐ２１タンパク質の基本的なＣＡＡＸボック
ス構造に影響を与える変異は、おそらく原形質膜の内側
との相互作用を妨害することにより形質転換能を完全に
破壊する。そのような相互作用にはＣＡＡＸボックスモ
チーフ内での一連の翻訳後修飾を必要とする。そのよう
な修飾には、(ａ)ＣＡＡＸボックスのｃｙｓ残基のファ
ルネシル化(farnesylation)；(ｂ)３つのカルボキシ末
端アミノ酸残基の開裂；および(ｃ)得られたカルボキシ
末端ファルネシル−システイン残基中に生成した遊離カ
ルボキシ基のメチル化が含まれる。これらファルネシル
化ｒａｓ ｐ２１タンパク質と細胞膜との相互作用は、
ある場合には、隣接する上流システイン残基のパルミト
イル化(palmitoylation)によってさらに強化される[ハ
ンコック(Hancock)ら、１９８９、６月３０日、Ｃell
５７：１１６７〜１１７７；およびケーシー(Ｃasy)
ら、１９８９、１１月、Proc.Natl.Acad.Sci.USA ８
６：８３２３〜８３２７参照]。
キシ末端構造を有する前駆体タンパク質が翻訳後に修飾
を受けてｒａｓタンパク質(ｒａｓ ｐ２１と称される)
が形成されることが、その生物学的機能を発揮するため
に必要であることがまず確立された。この構造(ＣＡＡ
Ｘボックスとして知られる)は、カルボキシ末端から４
アミノ酸残基に位置する保存されたシステイン残基(ｒ
ａｓの場合は１８６位にある；ただし、Ｋ−ｒａｓ４Ｂ
ｐ２１タンパク質の場合は該システインは１８５位に
ある)からなり、それに続いて２つの脂肪族アミノ酸お
よびカルボキシ末端アミノ酸残基が認められる。癌遺伝
子ｒａｓ ｐ２１タンパク質の基本的なＣＡＡＸボック
ス構造に影響を与える変異は、おそらく原形質膜の内側
との相互作用を妨害することにより形質転換能を完全に
破壊する。そのような相互作用にはＣＡＡＸボックスモ
チーフ内での一連の翻訳後修飾を必要とする。そのよう
な修飾には、(ａ)ＣＡＡＸボックスのｃｙｓ残基のファ
ルネシル化(farnesylation)；(ｂ)３つのカルボキシ末
端アミノ酸残基の開裂；および(ｃ)得られたカルボキシ
末端ファルネシル−システイン残基中に生成した遊離カ
ルボキシ基のメチル化が含まれる。これらファルネシル
化ｒａｓ ｐ２１タンパク質と細胞膜との相互作用は、
ある場合には、隣接する上流システイン残基のパルミト
イル化(palmitoylation)によってさらに強化される[ハ
ンコック(Hancock)ら、１９８９、６月３０日、Ｃell
５７：１１６７〜１１７７；およびケーシー(Ｃasy)
ら、１９８９、１１月、Proc.Natl.Acad.Sci.USA ８
６：８３２３〜８３２７参照]。
【０００４】最近の研究によれば、ｒａｓ ｐ２１タン
パク質中に存在するファルネシル残基のドナーは、コレ
ステロール生合成における前駆体であるファルネシルピ
ロリン酸(ＦＰＰ)であることが示唆された。ドナー分子
であるＦＰＰからｒａｓタンパク質へのファルネシル基
の転移は、酵素、タンパク質−ファルネシルトランスフ
ェラーゼ(ＦＴ)によって媒介される。
パク質中に存在するファルネシル残基のドナーは、コレ
ステロール生合成における前駆体であるファルネシルピ
ロリン酸(ＦＰＰ)であることが示唆された。ドナー分子
であるＦＰＰからｒａｓタンパク質へのファルネシル基
の転移は、酵素、タンパク質−ファルネシルトランスフ
ェラーゼ(ＦＴ)によって媒介される。
【０００５】サッカロミセス・セレビシエ(S.cerevisia
e)細胞またはツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵母細胞を
メバロン酸（イソプレノイド化合物の前駆体)の合成を
司る酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼのインヒビ
ターで処理すると、これら細胞中のｒａｓタンパク質の
機能が阻害される。これらの結果から、ｒａｓ癌遺伝子
により引き起こされる新生物的形質転換を阻害するため
にコレステロール生合成のインヒビター、すなわちＨＭ
Ｇ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターを用いることの可
能性が提示された[ゴールドシュタイン(Goldstein)およ
びブラウン(Brown)、１９９０年２月１日、Nature３４
３：４２５〜４３０参照]。
e)細胞またはツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵母細胞を
メバロン酸（イソプレノイド化合物の前駆体)の合成を
司る酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼのインヒビ
ターで処理すると、これら細胞中のｒａｓタンパク質の
機能が阻害される。これらの結果から、ｒａｓ癌遺伝子
により引き起こされる新生物的形質転換を阻害するため
にコレステロール生合成のインヒビター、すなわちＨＭ
Ｇ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターを用いることの可
能性が提示された[ゴールドシュタイン(Goldstein)およ
びブラウン(Brown)、１９９０年２月１日、Nature３４
３：４２５〜４３０参照]。
【０００６】ライン(Rine)およびキム(Kim)の「ア・ロー
ル・フォア・イソプレノイド・リピッズ・イン・ザ・ロ
ーカライゼーション・アンド・ファンクション・オブ・
アン・オンコプロテイン(Ａ Ｒole for Ｉsoprenoid Ｌ
ipids in the Ｌocalizationand Ｆunction of an Ｏnc
oprotein)」(The New Biologist、Ｖol.２、Ｎo.３(Marc
h)、１９９０：２１９〜２３６頁)には、以下の開示が
ある。「３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素
Ａリダクターゼ(ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ；コレス
テロールおよび他のすべてのポリイソプレノイドの合成
における律速段階を触媒する酵素)を抑制することによ
り高コレステロール血症の治療用に開発されたロバスタ
チン(メバコール(Mevacor)としても知られる)、コンパ
クチン、および関連する薬剤・・・活性化されたＨ−Ｒ
ａｓval12を薬理学的に抑制する能力について、これら
の薬剤をツメガエル卵母細胞で試験した・・・これら実
験によって、ファルネシルピロリン酸がＲａｓタンパク
質のファルネシル化のための可能なドナー分子として精
確に指摘され、この重要なヒト癌タンパク質の作用を阻
害する新規薬理学的経路の理論的根拠が示唆された。」
ル・フォア・イソプレノイド・リピッズ・イン・ザ・ロ
ーカライゼーション・アンド・ファンクション・オブ・
アン・オンコプロテイン(Ａ Ｒole for Ｉsoprenoid Ｌ
ipids in the Ｌocalizationand Ｆunction of an Ｏnc
oprotein)」(The New Biologist、Ｖol.２、Ｎo.３(Marc
h)、１９９０：２１９〜２３６頁)には、以下の開示が
ある。「３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素
Ａリダクターゼ(ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ；コレス
テロールおよび他のすべてのポリイソプレノイドの合成
における律速段階を触媒する酵素)を抑制することによ
り高コレステロール血症の治療用に開発されたロバスタ
チン(メバコール(Mevacor)としても知られる)、コンパ
クチン、および関連する薬剤・・・活性化されたＨ−Ｒ
ａｓval12を薬理学的に抑制する能力について、これら
の薬剤をツメガエル卵母細胞で試験した・・・これら実
験によって、ファルネシルピロリン酸がＲａｓタンパク
質のファルネシル化のための可能なドナー分子として精
確に指摘され、この重要なヒト癌タンパク質の作用を阻
害する新規薬理学的経路の理論的根拠が示唆された。」
【０００７】「初期の研究によって、３−ヒドロキシ−
３−メチルグルタリル(ＨＭＧ)−ＣｏＡリダクターゼの
インヒビターを使用することによるイソプレノイド合成
の抑制が動物の腫瘍の増殖を遅らせることの証拠はすで
に得られていた。とりわけ、連続的で高レベルのロバス
タチンは、マウス神経芽腫の実質的増殖抑制を引き起こ
した。この腫瘍に関与する癌遺伝子は未だ同定されてお
らず、また該腫瘍を抑制するのに要する投与量はかなり
高いが、この研究は、Ｒａｓ修飾に関与するタンパク質
プレニルトランスフェラーゼが化学療法のために有用な
標的となるという考えを支持している。・・・」
３−メチルグルタリル(ＨＭＧ)−ＣｏＡリダクターゼの
インヒビターを使用することによるイソプレノイド合成
の抑制が動物の腫瘍の増殖を遅らせることの証拠はすで
に得られていた。とりわけ、連続的で高レベルのロバス
タチンは、マウス神経芽腫の実質的増殖抑制を引き起こ
した。この腫瘍に関与する癌遺伝子は未だ同定されてお
らず、また該腫瘍を抑制するのに要する投与量はかなり
高いが、この研究は、Ｒａｓ修飾に関与するタンパク質
プレニルトランスフェラーゼが化学療法のために有用な
標的となるという考えを支持している。・・・」
【０００８】バーバシッド(Barbacid)らの米国特許出願
第５２０,５７０号(１９９０年５月８日出願)には、ｒ
ａｓ癌遺伝子生成物のファルネシル化を阻害する化合物
を同定するためのタンパク質−ファルネシルトランスフ
ェラーゼ(ＦＴ)アッセイが開示されている。バーバシッ
ドらの発明は、その一部は、ドナーであるファルネシル
ピロリン酸(ＦＰＰ)からｒａｓ ｐ２１ Ｃｙｓ186残基
へのファルネシル基の転移を触媒するＦＴ酵素の発見お
よび同定に基づいている。ｒａｓタンパク質のファルネ
シル化には、該タンパク質が内細胞膜に付着することと
生物学的活性が必要である。バーバシッドらの発明のア
ッセイはＦＰＰの合成後の段階を目的としているので
(コレステロール鎖中)、これらアッセイによって、ｒａ
ｓ癌遺伝子生成物のファルネシル化を妨害しその形質転
換活性を抑制するがＦＰＰ(コレステロール、ユビキノ
ン、ドリコールおよびＨａｅｍＡの前駆体)の合成は妨
害しない化合物の同定が可能となった。それゆえ、ＦＰ
Ｐを必要とする重要な細胞経路を破壊しないＦＴ抑制化
合物を同定することがバーバシッドらのアッセイを用い
ることによって可能となる。
第５２０,５７０号(１９９０年５月８日出願)には、ｒ
ａｓ癌遺伝子生成物のファルネシル化を阻害する化合物
を同定するためのタンパク質−ファルネシルトランスフ
ェラーゼ(ＦＴ)アッセイが開示されている。バーバシッ
ドらの発明は、その一部は、ドナーであるファルネシル
ピロリン酸(ＦＰＰ)からｒａｓ ｐ２１ Ｃｙｓ186残基
へのファルネシル基の転移を触媒するＦＴ酵素の発見お
よび同定に基づいている。ｒａｓタンパク質のファルネ
シル化には、該タンパク質が内細胞膜に付着することと
生物学的活性が必要である。バーバシッドらの発明のア
ッセイはＦＰＰの合成後の段階を目的としているので
(コレステロール鎖中)、これらアッセイによって、ｒａ
ｓ癌遺伝子生成物のファルネシル化を妨害しその形質転
換活性を抑制するがＦＰＰ(コレステロール、ユビキノ
ン、ドリコールおよびＨａｅｍＡの前駆体)の合成は妨
害しない化合物の同定が可能となった。それゆえ、ＦＰ
Ｐを必要とする重要な細胞経路を破壊しないＦＴ抑制化
合物を同定することがバーバシッドらのアッセイを用い
ることによって可能となる。
【０００９】スクアレンシンセターゼは、ニコチンアミ
ドアデニンジヌクレオチドリン酸(還元型)(ＮＡＤＰＨ)
の存在下で２分子のファルネシルピロリン酸(ＦＰＰ)を
還元的に二量化してスクアレンを生成させるのを触媒す
るミクロソーム酵素である[プールター(Poulter,C.
D.)；リリング(Rilling,H.C.)、「Biosynthesis of Isop
renoid Compounds」、Ｖｏｌ.Ｉ、８章、４１３〜４４１
頁、J.Wiley and Sons、１９８１、および引用文献参
照]。この酵素は、新たなコレステロール生合成経路の
最初に明言された(committed)段階である。
ドアデニンジヌクレオチドリン酸(還元型)(ＮＡＤＰＨ)
の存在下で２分子のファルネシルピロリン酸(ＦＰＰ)を
還元的に二量化してスクアレンを生成させるのを触媒す
るミクロソーム酵素である[プールター(Poulter,C.
D.)；リリング(Rilling,H.C.)、「Biosynthesis of Isop
renoid Compounds」、Ｖｏｌ.Ｉ、８章、４１３〜４４１
頁、J.Wiley and Sons、１９８１、および引用文献参
照]。この酵素は、新たなコレステロール生合成経路の
最初に明言された(committed)段階である。
【００１０】スクアレンシンセターゼの作用を阻害する
(ファルネシルピロリン酸の生成の後に)スクアレンシセ
ターゼインヒビターは、米国特許第４.８７１,７２１
号、および同第５,０２５,００３号、米国特許出願第５
０１,２０４号(１９９０年３月２９日出願)および同第
６９９,４２９号(１９９１年５月３１日出願)に開示さ
れている。
(ファルネシルピロリン酸の生成の後に)スクアレンシセ
ターゼインヒビターは、米国特許第４.８７１,７２１
号、および同第５,０２５,００３号、米国特許出願第５
０１,２０４号(１９９０年３月２９日出願)および同第
６９９,４２９号(１９９１年５月３１日出願)に開示さ
れている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、タンパ
ク質−プレニルトランスフェラーゼ酵素によるＣＡＡＸ
ボックスのシステインへのプレニル基[ファルネシル基
(ｒａｓ癌遺伝子生成物の場合)、ゲラニル基、ゲラニル
ゲラニル基など]の転移を抑制するタンパク質−プレニ
ルトランスフェラーゼインヒビターを投与することによ
り、ＣＡＡＸボックス含有タンパク質の翻訳後修飾を抑
制することができることがわかった。タンパク質−プレ
ニルトランスフェラーゼインヒビターは、プレニルピロ
リン酸からＣＡＡＸボックスのｃｙｓ残基(ｒａｓ ｐ２
１ ｃｙｓなど)へ、または他のＣＡＡＸボックス含有タ
ンパク質のＣＡＡＸボックスシステインへのプレニル基
(たとえば、ファルネシル基、ゲラニル基、ゲラニルゲ
ラニル基など)の転移をタンパク質−プレニルトランス
フェラーゼが触媒するのを阻害する。ｒａｓ ｐ２１癌
遺伝子生成物の場合、ｃｙｓがファルネシル化されない
限りｒａｓタンパク質と細胞膜との相互作用を有効なら
しめず、従って細胞の新生物的形質転換も妨害される。
このようにしてタンパク質−プレニルトランスフェラー
ゼインヒビターは細胞の新生物的形質転換を妨害し、そ
れゆえ、ｒａｓ関連腫瘍の治療および／または予防用の
抗癌剤として機能する。
ク質−プレニルトランスフェラーゼ酵素によるＣＡＡＸ
ボックスのシステインへのプレニル基[ファルネシル基
(ｒａｓ癌遺伝子生成物の場合)、ゲラニル基、ゲラニル
ゲラニル基など]の転移を抑制するタンパク質−プレニ
ルトランスフェラーゼインヒビターを投与することによ
り、ＣＡＡＸボックス含有タンパク質の翻訳後修飾を抑
制することができることがわかった。タンパク質−プレ
ニルトランスフェラーゼインヒビターは、プレニルピロ
リン酸からＣＡＡＸボックスのｃｙｓ残基(ｒａｓ ｐ２
１ ｃｙｓなど)へ、または他のＣＡＡＸボックス含有タ
ンパク質のＣＡＡＸボックスシステインへのプレニル基
(たとえば、ファルネシル基、ゲラニル基、ゲラニルゲ
ラニル基など)の転移をタンパク質−プレニルトランス
フェラーゼが触媒するのを阻害する。ｒａｓ ｐ２１癌
遺伝子生成物の場合、ｃｙｓがファルネシル化されない
限りｒａｓタンパク質と細胞膜との相互作用を有効なら
しめず、従って細胞の新生物的形質転換も妨害される。
このようにしてタンパク質−プレニルトランスフェラー
ゼインヒビターは細胞の新生物的形質転換を妨害し、そ
れゆえ、ｒａｓ関連腫瘍の治療および／または予防用の
抗癌剤として機能する。
【００１２】プレニル化が示されているかまたはプレニ
ル化を受けると思われるＣＡＡＸボックス含有タンパク
質の例としては、核ラミン、ヘテロ３量体Ｇ−タンパク
質のαまたはγサブユニット、レチナールトランスデュ
ーシンのγサブユニット、Ｇ２５ＫおよびＫ−ｒｅｖ
ｐ２１、およびｒｈｏ、ｒａｐ、ｒａｃ、ｒａｌおよび
ｒａｂを含むタンパク質群が挙げられるが、これらに限
られるものではない。
ル化を受けると思われるＣＡＡＸボックス含有タンパク
質の例としては、核ラミン、ヘテロ３量体Ｇ−タンパク
質のαまたはγサブユニット、レチナールトランスデュ
ーシンのγサブユニット、Ｇ２５ＫおよびＫ−ｒｅｖ
ｐ２１、およびｒｈｏ、ｒａｐ、ｒａｃ、ｒａｌおよび
ｒａｂを含むタンパク質群が挙げられるが、これらに限
られるものではない。
【００１３】それゆえ、本発明は、ｒａｓ癌遺伝子生成
物などのＣＡＡＸボックス含有タンパク質のプレニル化
を阻害または妨害することにより、ＣＡＡＸボックス含
有タンパク質の疾患促進効果を抑制する方法、さらに詳
しくは、タンパク質−プレニルトランスフェラーゼイン
ヒビターからなることを特徴とするｒａｓ関連癌の予防
および／または治療剤に関する。タンパク質−プレニル
トランスフェラーゼインヒビターは、ＨＭＧ ＣｏＡリ
ダクターゼインヒビターとは違ってｒａｓ癌遺伝子生成
物のプレニル化を妨害しその形質転換活性を抑制する
が、ＦＰＰ(ユビキノン、ドリコールおよびＨａｅｍＡ
の合成における前駆体)の合成は妨害する場合もしない
場合もある。
物などのＣＡＡＸボックス含有タンパク質のプレニル化
を阻害または妨害することにより、ＣＡＡＸボックス含
有タンパク質の疾患促進効果を抑制する方法、さらに詳
しくは、タンパク質−プレニルトランスフェラーゼイン
ヒビターからなることを特徴とするｒａｓ関連癌の予防
および／または治療剤に関する。タンパク質−プレニル
トランスフェラーゼインヒビターは、ＨＭＧ ＣｏＡリ
ダクターゼインヒビターとは違ってｒａｓ癌遺伝子生成
物のプレニル化を妨害しその形質転換活性を抑制する
が、ＦＰＰ(ユビキノン、ドリコールおよびＨａｅｍＡ
の合成における前駆体)の合成は妨害する場合もしない
場合もある。
【００１４】プレニルピロリン酸からＣＡＡＸボックス
のｃｙｓ残基へのプレニル基(たとえば、ファルネシル
基、ゲラニル基またはゲラニルゲラニル基)の転移をタ
ンパク質−プレニル(たとえば、ファルネシル、ゲラニ
ルまたはゲラニルゲラニル)トランスフェラーゼが触媒
するのを阻害するタンパク質−プレニルトランスフェラ
ーゼインヒビターの活性は、バーバシッドらの米国特許
出願第５２０,５７０号(１９９０年５月８日出願)に記
載の方法によりアッセイすることができる。
のｃｙｓ残基へのプレニル基(たとえば、ファルネシル
基、ゲラニル基またはゲラニルゲラニル基)の転移をタ
ンパク質−プレニル(たとえば、ファルネシル、ゲラニ
ルまたはゲラニルゲラニル)トランスフェラーゼが触媒
するのを阻害するタンパク質−プレニルトランスフェラ
ーゼインヒビターの活性は、バーバシッドらの米国特許
出願第５２０,５７０号(１９９０年５月８日出願)に記
載の方法によりアッセイすることができる。
【００１５】米国特許出願第６９９,０４９号(１９９１
年５月１３日出願)に開示されているビスホスホネート
化合物には、ホスホネート残基の間のメチレン橋が含ま
れ、該メチレン橋に結合した少なくとも１つの脂肪親和
性基が含まれる。本明細書において「ビスホスホン酸」、
「ジホスホン酸」、「ビスホスホネート」および「ジホスホ
ネート」なる語は互いに同じ意味で用いている。本明細
書において「脂肪親和性基」とは、少なくとも６個の炭素
原子(さらに好ましくは１０個以上)および好ましくは２
個未満の極性置換基(ＯＨ、ＮＨまたはＣ＝Ｏ官能基を
有する)を含有する基をいう。
年５月１３日出願)に開示されているビスホスホネート
化合物には、ホスホネート残基の間のメチレン橋が含ま
れ、該メチレン橋に結合した少なくとも１つの脂肪親和
性基が含まれる。本明細書において「ビスホスホン酸」、
「ジホスホン酸」、「ビスホスホネート」および「ジホスホ
ネート」なる語は互いに同じ意味で用いている。本明細
書において「脂肪親和性基」とは、少なくとも６個の炭素
原子(さらに好ましくは１０個以上)および好ましくは２
個未満の極性置換基(ＯＨ、ＮＨまたはＣ＝Ｏ官能基を
有する)を含有する基をいう。
【００１６】米国特許出願第６９９,０４９号明細書に
開示されているビスホスホネートは、以下の通りであ
る。式：
開示されているビスホスホネートは、以下の通りであ
る。式：
【化１５６】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異な
り、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリ
ールアルキル、アンモニウム、アルカリ金属またはプロ
ドラッグエステルであり、好ましくはＲ1、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ4のうち１つのみがアルキルであり、Ｒ5およびＲ
6のうち少なくとも一方は少なくとも６個の炭素原子を
有するヒドロカルビル(hydrocarbyl)基(アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル
キルアリール、アリールアルキルまたはアリールアルケ
ニルである)；ヘテロ環基(スクシンイミジル、ピリジ
ル、キナリル、モルホリノ、フラニル、インドリル、ピ
コリニル、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、
イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、１,２,３−ト
リアゾール、１,２,４−トリアゾール、ベンズイミダゾ
ール、テトラヒドロフラニル、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、２〜４のＮ原子または１〜２のＮ原子プラスＯもし
くはＳ原子を有する５員ヘテロアリールメチルであ
る)；ヘテロ環アルキル(ヘテロ環は前記と同じ；１−
(デカヒドロキノリン−３−イル)メタンなど)；アミ
ノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アリールアル
キルアミノアルキル；エチルカルボニルオキシメチルア
ミノ；シクロアルキル(アルキル)アミノ；アルケニルア
ミノ、シクロアルキルアミノ、アミノシクロアルキル；
アミノシクロアルキルアルキル；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
エチルアミノ；アセチルアミノ；アミノアルキルオキシ
アルキル；２〜４のＮ原子または１〜２のＮ原子プラス
ＯもしくはＳ原子を有する(ベンゾ−またはシクロヘキ
セノ−縮合)５員ヘテロアリール；
り、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリ
ールアルキル、アンモニウム、アルカリ金属またはプロ
ドラッグエステルであり、好ましくはＲ1、Ｒ2、Ｒ3お
よびＲ4のうち１つのみがアルキルであり、Ｒ5およびＲ
6のうち少なくとも一方は少なくとも６個の炭素原子を
有するヒドロカルビル(hydrocarbyl)基(アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アル
キルアリール、アリールアルキルまたはアリールアルケ
ニルである)；ヘテロ環基(スクシンイミジル、ピリジ
ル、キナリル、モルホリノ、フラニル、インドリル、ピ
コリニル、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、
イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、１,２,３−ト
リアゾール、１,２,４−トリアゾール、ベンズイミダゾ
ール、テトラヒドロフラニル、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、２〜４のＮ原子または１〜２のＮ原子プラスＯもし
くはＳ原子を有する５員ヘテロアリールメチルであ
る)；ヘテロ環アルキル(ヘテロ環は前記と同じ；１−
(デカヒドロキノリン−３−イル)メタンなど)；アミ
ノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アリールアル
キルアミノアルキル；エチルカルボニルオキシメチルア
ミノ；シクロアルキル(アルキル)アミノ；アルケニルア
ミノ、シクロアルキルアミノ、アミノシクロアルキル；
アミノシクロアルキルアルキル；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
エチルアミノ；アセチルアミノ；アミノアルキルオキシ
アルキル；２〜４のＮ原子または１〜２のＮ原子プラス
ＯもしくはＳ原子を有する(ベンゾ−またはシクロヘキ
セノ−縮合)５員ヘテロアリール；
【００１７】Ｒ8−Ｘ−(ＣＨ2)a−(式中、Ｒ8はＨ、ア
ルキル、または窒素原子含有６員芳香環(ピリジル、イ
ンダニル、ヘキサヒドロインダニルまたはピコリルであ
る)、ＸはＯ、ＮＨまたは単結合、ａは０〜７)； (式中、Ｒ9はＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたア
リール、フェニルアルキルまたはナフチルアルキル)、
ルキル、または窒素原子含有６員芳香環(ピリジル、イ
ンダニル、ヘキサヒドロインダニルまたはピコリルであ
る)、ＸはＯ、ＮＨまたは単結合、ａは０〜７)； (式中、Ｒ9はＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたア
リール、フェニルアルキルまたはナフチルアルキル)、
【化１５７】 (式中、Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なり、Ｈまた
はメチル、ｂは１〜２０である)；
はメチル、ｂは１〜２０である)；
【００１８】 (式中、Ｒ12はＨ、フェニルまたは置換フェニル(置換基
はハロゲン、アルキルまたはヒドロキシ)、ｃは０〜
９)； (式中、Ｒ13はtert−アルキル(ＣＲ14Ｒ15Ｒ16(式中、
Ｒ14およびＲ15は独立にＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｒ16はＣ1
〜Ｃ10アルキル))、シクロアルキル、アリールまたはヘ
テロアリール、または置換シクロアルキル、置換アリー
ルまたは置換ヘテロアリール(置換基はハロゲン、Ｃ1〜
Ｃ4アルキル、アルコキシまたはジアルキルアミノ))；
４−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ5−Ｓ−ＣＨ2；アリールオキシ；Ｒ17
−(ＱＣＨ2ＣＨ2)dＯ−(式中、Ｒ17はＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、アリールまたはアリールア
ルキル、または上記各Ｒ17基はＣ1〜Ｃ4アルキル、アミ
ノ、アルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボ
ニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、メルカプ
ト、アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチルで任意に置換されていてもよい、ＱはＯ
またはＳ、ｄは０、１または２)；
はハロゲン、アルキルまたはヒドロキシ)、ｃは０〜
９)； (式中、Ｒ13はtert−アルキル(ＣＲ14Ｒ15Ｒ16(式中、
Ｒ14およびＲ15は独立にＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｒ16はＣ1
〜Ｃ10アルキル))、シクロアルキル、アリールまたはヘ
テロアリール、または置換シクロアルキル、置換アリー
ルまたは置換ヘテロアリール(置換基はハロゲン、Ｃ1〜
Ｃ4アルキル、アルコキシまたはジアルキルアミノ))；
４−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ5−Ｓ−ＣＨ2；アリールオキシ；Ｒ17
−(ＱＣＨ2ＣＨ2)dＯ−(式中、Ｒ17はＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、アリールまたはアリールア
ルキル、または上記各Ｒ17基はＣ1〜Ｃ4アルキル、アミ
ノ、アルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボ
ニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、メルカプ
ト、アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチルで任意に置換されていてもよい、ＱはＯ
またはＳ、ｄは０、１または２)；
【００１９】 (式中、ｅは０〜１０、ｈは０、１または２、Ｒ18は
Ｈ、シクロアルキル、アリール、アルキル(それぞれ、
ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはＮ
Ｚ1Ｚ2で任意に置換されている)、ハロゲンで任意に置
換されたフェニル、ニトロ、低級アルキル、アルコキ
シ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシル、ＣＯ
2アルキル、−ＣＯＮＺ1Ｚ2、−ＣＳＮＺ1Ｚ2、１もし
くは２のヘテロ原子(ＮまたはＳ)を有する５員または６
員のヘテロ環ラジカル(ベンゼン環に縮合していても縮
合していなくてもよい)、Ｚ1およびＺ2は独立にＨまた
は低級アルキル)；チオール；フェニルチオ；クロロフ
ェニルチオ；４−チオモルホリニル；
Ｈ、シクロアルキル、アリール、アルキル(それぞれ、
ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはＮ
Ｚ1Ｚ2で任意に置換されている)、ハロゲンで任意に置
換されたフェニル、ニトロ、低級アルキル、アルコキ
シ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシル、ＣＯ
2アルキル、−ＣＯＮＺ1Ｚ2、−ＣＳＮＺ1Ｚ2、１もし
くは２のヘテロ原子(ＮまたはＳ)を有する５員または６
員のヘテロ環ラジカル(ベンゼン環に縮合していても縮
合していなくてもよい)、Ｚ1およびＺ2は独立にＨまた
は低級アルキル)；チオール；フェニルチオ；クロロフ
ェニルチオ；４−チオモルホリニル；
【００２０】 (式中、Ａｒはアリール、ピロリル、または任意に置換
されたアリール(置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アルコ
キシ、ハロ(Ｆ、Ｃｌ)、ナフチル、ビフェニルまたはチ
エニル)、ＹはＮＨまたは単結合)； Ｒ19ＳＣＨ2− (式中、Ｒ19はアルキル、アリールまたはアリールアル
キル)； Ａ−(ＣＨ2)f−ＮＨ− (式中、ＡはＣ5〜Ｃ8シクロアルケニル、ビシクロヘプ
チル、ビシクロヘプテニル、飽和Ｃ4〜Ｃ7ヘテロ環
(Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2含有))；
されたアリール(置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アルコ
キシ、ハロ(Ｆ、Ｃｌ)、ナフチル、ビフェニルまたはチ
エニル)、ＹはＮＨまたは単結合)； Ｒ19ＳＣＨ2− (式中、Ｒ19はアルキル、アリールまたはアリールアル
キル)； Ａ−(ＣＨ2)f−ＮＨ− (式中、ＡはＣ5〜Ｃ8シクロアルケニル、ビシクロヘプ
チル、ビシクロヘプテニル、飽和Ｃ4〜Ｃ7ヘテロ環
(Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2含有))；
【００２１】式：
【化１５８】 (式中、Ｒ22はＨ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、アルコキシ、ア
リール、Ｒ23はＨ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、アルコキシ、
アリール、ハロ、カルボキシル、Ｒ24はＨ、Ｃ1〜Ｃ20
アルキル、アルコキシ)で示される基； (式中、Ｒ25は(アルキル−置換)ピロリルまたはフェニ
ル、ｇは０または１)；芳香族置換モノ−もしくはビア
ザシクリルアルキル(アルキル基はヘテロ環中のＮと結
合する)(３−(４−フェニルピペリジノ)プロピルな
ど)；
リール、Ｒ23はＨ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、アルコキシ、
アリール、ハロ、カルボキシル、Ｒ24はＨ、Ｃ1〜Ｃ20
アルキル、アルコキシ)で示される基； (式中、Ｒ25は(アルキル−置換)ピロリルまたはフェニ
ル、ｇは０または１)；芳香族置換モノ−もしくはビア
ザシクリルアルキル(アルキル基はヘテロ環中のＮと結
合する)(３−(４−フェニルピペリジノ)プロピルな
ど)；
【００２２】Ｒ31−Ａｘ−ＣＯ−ＣＨ2− (式中、Ａｘはフェニル、ナフチル、単環または２環の
Ｎ含有ヘテロ環、Ｒ31はＨ、ハロ、低級アルキルまたは
低級アルコキシ)；式：
Ｎ含有ヘテロ環、Ｒ31はＨ、ハロ、低級アルキルまたは
低級アルコキシ)；式：
【化１５９】 (式中、Ｒ32はアリール、アラルキル、アルキル、Ｒ33
はＨまたはアリール、ＸｂはＯまたはＳ、Ｒ34はＨまた
はアルキル)で示される基；式：
はＨまたはアリール、ＸｂはＯまたはＳ、Ｒ34はＨまた
はアルキル)で示される基；式：
【化１６０】 (式中、Ｒ42はＨ、アルキルまたはハロ、Ｙ1はＮ、ＮＯ
またはＮＲ43Ｙ2(式中、Ｒ43はアルキル、Ｙ2はハロ)、
Ｒ44はＨまたは脂肪族アシル)で示される基；式：
またはＮＲ43Ｙ2(式中、Ｒ43はアルキル、Ｙ2はハロ)、
Ｒ44はＨまたは脂肪族アシル)で示される基；式：
【００２３】
【化１６１】 (式中、Ｒ46はＨ、ハロまたはアルキル)で示される基；
式：
式：
【化１６２】 (式中、Ｙ3はＯまたはＮＨ、Ｒ47はＨ、アルキルまたは
ハロ、Ｒ48はＨまたはアルキル)で示される基； Ｒ50−ＮＨ− (式中、Ｒ50は式：
ハロ、Ｒ48はＨまたはアルキル)で示される基； Ｒ50−ＮＨ− (式中、Ｒ50は式：
【化１６３】 (式中、Ｒ51およびＲ52はＨ、ハロ、アルキルまたはヒ
ドロキシ)で示される基)；式：
ドロキシ)で示される基)；式：
【００２４】
【化１６４】 (式中、Ｒ64はアルキル、Ｒ65はＨまたはアルキル)で示
される基； (式中、Ｈｅｔは２または３個のヘテロ原子を有するヘ
テロ芳香族５員環(任意に部分的に水素化されており、
１または２以上のアルキル、アルコキシ、フェニル、シ
クロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ハロまたはアミ
ノで置換されており、隣接する２つのアルキル基は任意
に一緒になって環を形成する)(Ｈｅｔはピラゾールでは
ない)、Ｙ2はＨまたは低級アルキル)；
される基； (式中、Ｈｅｔは２または３個のヘテロ原子を有するヘ
テロ芳香族５員環(任意に部分的に水素化されており、
１または２以上のアルキル、アルコキシ、フェニル、シ
クロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ハロまたはアミ
ノで置換されており、隣接する２つのアルキル基は任意
に一緒になって環を形成する)(Ｈｅｔはピラゾールでは
ない)、Ｙ2はＨまたは低級アルキル)；
【００２５】式：
【化１６５】 (式中、Ｙ4はＨまたはＯＨ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は独立
にＨまたは低級アルキルであり、Ｒ7とＹ6またはＲ6と
Ｙ5またはＲ5とＺ5はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって５員または６員の環を形成することがで
き、Ｙ6およびＹ5は同じかまたは異なり、Ｃ1〜Ｃ6アル
キレン鎖(芳香族基またはヘテロ芳香族基で任意に置換
されている)、Ｚ5はＣ1〜Ｃ6アルキレン(ヘテロ原子を
含んでいてよく、芳香族基またはヘテロ芳香族基で任意
に置換されている)、ｎは０、１または２)で示される
基；
にＨまたは低級アルキルであり、Ｒ7とＹ6またはＲ6と
Ｙ5またはＲ5とＺ5はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって５員または６員の環を形成することがで
き、Ｙ6およびＹ5は同じかまたは異なり、Ｃ1〜Ｃ6アル
キレン鎖(芳香族基またはヘテロ芳香族基で任意に置換
されている)、Ｚ5はＣ1〜Ｃ6アルキレン(ヘテロ原子を
含んでいてよく、芳香族基またはヘテロ芳香族基で任意
に置換されている)、ｎは０、１または２)で示される
基；
【００２６】Ｒ27−Ｚ9− (式中、Ｒ27はアリールまたはヘテロシクリル(ともに１
または２以上の低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、ハロ(低級)アルキル、アシル、アシルアミ
ノまたはハロで任意に置換されている)、またはＲ27は
ヘテロシクリル(アシル基で任意に置換されている)で任
意に置換された低級アルキル、Ｒ27−Ｚ9はＲ27−ＮＨ
Ｃ(＝Ｘ9)、Ｒ27−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、Ｒ27−ＳＯ2−ＮＨ
−(式中、Ｘ9はＯまたはＳ))；
または２以上の低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、ハロ(低級)アルキル、アシル、アシルアミ
ノまたはハロで任意に置換されている)、またはＲ27は
ヘテロシクリル(アシル基で任意に置換されている)で任
意に置換された低級アルキル、Ｒ27−Ｚ9はＲ27−ＮＨ
Ｃ(＝Ｘ9)、Ｒ27−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、Ｒ27−ＳＯ2−ＮＨ
−(式中、Ｘ9はＯまたはＳ))；
【００２７】 (式中、Ｒ28はフェニル、ピリジルまたはキノリル(低級
アルキルスルホニルアミノ、ハロ−低級アルキルスルホ
ニルアミノ、アリールスルホニルアミノおよびモノ−も
しくはジ−低級アルキルアミノで置換されている))；
アルキルスルホニルアミノ、ハロ−低級アルキルスルホ
ニルアミノ、アリールスルホニルアミノおよびモノ−も
しくはジ−低級アルキルアミノで置換されている))；
【化１６６】 Ｒ29−ＣＯ−[−Ｒ30(ＣＨ2)oＣＯ−]p−ＮＨ− (式中、Ｒ29−ＣＯ−は薬理学的に活性な化合物Ｒ29−
ＣＯＯＨ(式中、Ｒ29は抗炎症剤、抗癌剤またはホルモ
ン)の残基、Ｒ30は−ＮＨ−または−Ｏ−、ｐは０また
は１、ｏは１〜１０)；
ＣＯＯＨ(式中、Ｒ29は抗炎症剤、抗癌剤またはホルモ
ン)の残基、Ｒ30は−ＮＨ−または−Ｏ−、ｐは０また
は１、ｏは１〜１０)；
【００２８】Ｒ33−(ＣＨ2)q− (式中、Ｒ33は３〜８員環を有するＮ−結合したアザビ
シクロアルキル基、ｑは２〜４)； Ｒ34−(ＣＨ2)r− (式中、Ｒ34はＮ−結合し、アリール置換したモノ−ま
たはジアザシクロ脂肪族基)；
シクロアルキル基、ｑは２〜４)； Ｒ34−(ＣＨ2)r− (式中、Ｒ34はＮ−結合し、アリール置換したモノ−ま
たはジアザシクロ脂肪族基)；
【００２９】式：
【化１６７】 (式中、Ｒ36は２〜４のＮまたは１〜２のＮプラスＯも
しくはＳを有し、ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環に
任意に縮合した５員ヘテロアリール；Ｒ36は、低級アル
キル、フェニル(低級アルキル、アルコキシおよび／ま
たはハロで任意に置換されている)、低級アルコキシ、
ＯＨ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルチオおよ
び／またはハロでＣ置換されていてよく、および／また
は低級アルキルまたはフェニル(低級)アルキル(低級ア
ルキル、低級アルコキシおよび／またはハロで任意に置
換されている)でＮ置換されていてよい；Ｒ37はＨまた
は低級アルキル；ただし、Ｒ36が任意に置換されたアル
キルおよび／またはハロ置換３−ピラゾリルまたは３−
イソキサゾリルである場合はＲ37はＨではない)で示さ
れる基；
しくはＳを有し、ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環に
任意に縮合した５員ヘテロアリール；Ｒ36は、低級アル
キル、フェニル(低級アルキル、アルコキシおよび／ま
たはハロで任意に置換されている)、低級アルコキシ、
ＯＨ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルチオおよ
び／またはハロでＣ置換されていてよく、および／また
は低級アルキルまたはフェニル(低級)アルキル(低級ア
ルキル、低級アルコキシおよび／またはハロで任意に置
換されている)でＮ置換されていてよい；Ｒ37はＨまた
は低級アルキル；ただし、Ｒ36が任意に置換されたアル
キルおよび／またはハロ置換３−ピラゾリルまたは３−
イソキサゾリルである場合はＲ37はＨではない)で示さ
れる基；
【００３０】
【化１６８】 (式中、Ｒ38は芳香族残基、ｔは０〜３、Ｘ11はＯ、Ｓ
(任意に酸化されている)またはイミノ(脂肪族基で任意
に置換されている)、ａｌｋ1およびａｌｋ2は２価の脂
肪族基、Ｒ39はＨまたは１価の脂肪族基)；式：
(任意に酸化されている)またはイミノ(脂肪族基で任意
に置換されている)、ａｌｋ1およびａｌｋ2は２価の脂
肪族基、Ｒ39はＨまたは１価の脂肪族基)；式：
【化１６９】 (式中、Ｒ42およびＲ43は水素、１〜２２個の炭素原子
を有するアルキル、５〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、フェニル、７〜１８個の炭素原子を有するア
ルキルフェニル、７〜１８個の炭素原子を有するフェニ
ルアルキル、または窒素原子と一緒になってピペリジ
ノ、ピロリジノまたはモルホリノ)で示される基；
を有するアルキル、５〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、フェニル、７〜１８個の炭素原子を有するア
ルキルフェニル、７〜１８個の炭素原子を有するフェニ
ルアルキル、または窒素原子と一緒になってピペリジ
ノ、ピロリジノまたはモルホリノ)で示される基；
【００３１】式：
【化１７０】 (式中、Ｒ47は任意に分枝鎖を有するＣ1〜Ｃ8アルキ
ル、Ｒ48およびＲ49はそれぞれメチルまたはエチル、Ｍ
はＨまたは水溶性塩基のカチオン)で示される基；式：
ル、Ｒ48およびＲ49はそれぞれメチルまたはエチル、Ｍ
はＨまたは水溶性塩基のカチオン)で示される基；式：
【化１７１】 (式中、Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、Ｒ65、Ｒ66、Ｒ67、Ｒ68、
Ｒ69、Ｒ70、Ｒ71はＨ、直鎖、分枝鎖または脂環式の１
〜１０Ｃヒドロカルビル、アリールまたはアリール−
(１〜４Ｃ)アルキル、ｘは０または１、ｕは０、１また
は２、またはＲ62とＲ64とは１または２以上のアルキル
基で任意に置換された５〜７員の飽和脂肪族環)で示さ
れる基；
Ｒ69、Ｒ70、Ｒ71はＨ、直鎖、分枝鎖または脂環式の１
〜１０Ｃヒドロカルビル、アリールまたはアリール−
(１〜４Ｃ)アルキル、ｘは０または１、ｕは０、１また
は２、またはＲ62とＲ64とは１または２以上のアルキル
基で任意に置換された５〜７員の飽和脂肪族環)で示さ
れる基；
【００３２】式：
【化１７２】 (式中、Ｚ11はピペリジニル、ジアジニルおよびトリア
ジニルから選ばれたＮ含有６員環のヘテロ環残基；Ｑb
は共有結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ76；ｙ、ｚ、およびｙ＋
ｚは０〜１０の整数；Ｒ76はＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキ
ル；Ｒ77はＨ、ハロゲン、１〜３Ｃアルキル、非置換ア
ミノおよび１〜３Ｃカルボン酸とのそのアミド、モノ
(１〜３Ｃアルキル)アミノおよび１〜３Ｃカルボン酸と
のそのアミド、ジ(１〜３Ｃアルキル)アミノ、トリ(１
〜３Ｃアルキル)アンモニウム、ヒドロキシまたは１〜
３Ｃカルボン酸とのそのエステル、１〜３Ｃを有するエ
ーテル、ＣＯ2Ｈおよびその塩および１〜３Ｃアルコー
ルとのそのエステル、１または２以上の１〜３Ｃアルキ
ル基で任意に置換されたそのアミド、およびＮＯ2より
選ばれた１または２以上の置換基)で示される基；
ジニルから選ばれたＮ含有６員環のヘテロ環残基；Ｑb
は共有結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ76；ｙ、ｚ、およびｙ＋
ｚは０〜１０の整数；Ｒ76はＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキ
ル；Ｒ77はＨ、ハロゲン、１〜３Ｃアルキル、非置換ア
ミノおよび１〜３Ｃカルボン酸とのそのアミド、モノ
(１〜３Ｃアルキル)アミノおよび１〜３Ｃカルボン酸と
のそのアミド、ジ(１〜３Ｃアルキル)アミノ、トリ(１
〜３Ｃアルキル)アンモニウム、ヒドロキシまたは１〜
３Ｃカルボン酸とのそのエステル、１〜３Ｃを有するエ
ーテル、ＣＯ2Ｈおよびその塩および１〜３Ｃアルコー
ルとのそのエステル、１または２以上の１〜３Ｃアルキ
ル基で任意に置換されたそのアミド、およびＮＯ2より
選ばれた１または２以上の置換基)で示される基；
【００３３】式：
【化１７３】 (式中、ＲcはＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ5〜Ｃ7シクロアル
キル基、フェニル基(ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基ま
たはトリフルオロメチル基で任意に１または２以上置換
されている)、または窒素および硫黄から選ばれる１ま
たは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテ
ロ環、Ａｌｋは直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキレン
基、ａ5は０または１または２の整数)で示される基；
式：
キル基、フェニル基(ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基ま
たはトリフルオロメチル基で任意に１または２以上置換
されている)、または窒素および硫黄から選ばれる１ま
たは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテ
ロ環、Ａｌｋは直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキレン
基、ａ5は０または１または２の整数)で示される基；
式：
【化１７４】 (式中、ａ6は０〜４、環Ａは５〜８Ｃシクロアルケニ
ル、ビシクロヘプチル、ビシクロヘプテニルまたはＯ、
Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ2を含有する４〜７Ｃ飽和ヘテロ
シクリル)示される基；
ル、ビシクロヘプチル、ビシクロヘプテニルまたはＯ、
Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ2を含有する４〜７Ｃ飽和ヘテロ
シクリル)示される基；
【００３４】式：
【化１７５】 (式中、Ｚ12はピリジン、ピリダジン、ピリミジンまた
はピラジン環などの≧１Ｎ原子を含有する６員芳香族環
(該環は、(任意に置換され任意に不飽和の)１〜６Ｃア
ルキル、(任意に置換された)アリール、(任意に置換さ
れた)ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カルボニル、アルコ
キシ、ＮＯ2、ＣＯＮＨ2、(任意に置換された)ＮＨ2お
よび／またはカルボキシレートで任意に置換されてい
る)；Ｒ78はＨまたは(任意に置換され任意に不飽和の)
１〜４Ｃアルキル；Ｒ79はＨ、(任意に置換され任意に
不飽和の)１〜６Ｃアルキル、(任意に置換された)アリ
ール、(任意に置換された)ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、
カルボニル、アルコキシ、ＮＯ2、ＣＯＮＨ2、(任意に
置換された)アミノまたはカルボキシレート；ｙ'＋ｚ'
は０〜５)で示される基；
はピラジン環などの≧１Ｎ原子を含有する６員芳香族環
(該環は、(任意に置換され任意に不飽和の)１〜６Ｃア
ルキル、(任意に置換された)アリール、(任意に置換さ
れた)ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カルボニル、アルコ
キシ、ＮＯ2、ＣＯＮＨ2、(任意に置換された)ＮＨ2お
よび／またはカルボキシレートで任意に置換されてい
る)；Ｒ78はＨまたは(任意に置換され任意に不飽和の)
１〜４Ｃアルキル；Ｒ79はＨ、(任意に置換され任意に
不飽和の)１〜６Ｃアルキル、(任意に置換された)アリ
ール、(任意に置換された)ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、
カルボニル、アルコキシ、ＮＯ2、ＣＯＮＨ2、(任意に
置換された)アミノまたはカルボキシレート；ｙ'＋ｚ'
は０〜５)で示される基；
【００３５】式：
【化１７６】 (Ｚ13はピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラ
ジン環(任意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハ
ロゲン、オキソ、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に
置換されたＮＨ2またはカルボキシレートで任意に置換
されている)；Ｒ86はＨまたは任意に置換され任意に不
飽和の１〜４Ｃアルキル；Ｒ86は１または２以上のＨ、
任意に置換され任意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、Ｏ
Ｈ、ハロゲン、オキソ、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、
任意に置換されたＮＨ2またはカルボキシレート；Ｒ87
はＨ、任意に置換され任意に不飽和の１〜４Ｃアルキル
またはアシル；ａ'は１〜５)で示される基；
ジン環(任意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハ
ロゲン、オキソ、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に
置換されたＮＨ2またはカルボキシレートで任意に置換
されている)；Ｒ86はＨまたは任意に置換され任意に不
飽和の１〜４Ｃアルキル；Ｒ86は１または２以上のＨ、
任意に置換され任意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、Ｏ
Ｈ、ハロゲン、オキソ、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、
任意に置換されたＮＨ2またはカルボキシレート；Ｒ87
はＨ、任意に置換され任意に不飽和の１〜４Ｃアルキル
またはアシル；ａ'は１〜５)で示される基；
【００３６】式：
【化１７７】 (式中、Ｚ15は１または２以上のＮ原子を含有する６員
芳香環(ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラ
ジンなど)(該環は、１または２以上の任意に置換され任
意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換されたアリ
ール、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カ
ルボニル、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換さ
れたアミノまたはカルボキシレートで置換されていてよ
い)；Ｒ91はＨまたは任意に置換され任意に不飽和の１
〜４Ｃアルキル；Ｒ92はＨまたは任意に置換され任意に
不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換されたアリー
ル、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カル
ボニル、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換され
たアミノまたはカルボキシレートから選ばれる１または
２以上の置換基；Ｒ93はＨ、任意に置換され任意に不飽
和の１〜４Ｃアルキルまたはアシル；ａ2は１〜５)で示
される基；
芳香環(ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラ
ジンなど)(該環は、１または２以上の任意に置換され任
意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換されたアリ
ール、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カ
ルボニル、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換さ
れたアミノまたはカルボキシレートで置換されていてよ
い)；Ｒ91はＨまたは任意に置換され任意に不飽和の１
〜４Ｃアルキル；Ｒ92はＨまたは任意に置換され任意に
不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換されたアリー
ル、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カル
ボニル、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換され
たアミノまたはカルボキシレートから選ばれる１または
２以上の置換基；Ｒ93はＨ、任意に置換され任意に不飽
和の１〜４Ｃアルキルまたはアシル；ａ2は１〜５)で示
される基；
【００３７】 (式中、Ｘ15は水素、メチルまたはエチル、Ａ1はパラ位
で置換され(置換基はイソブチル、シクロヘキシル、ア
ルコキシまたは１−ピロリニル)さらにメタ位で任意に
置換された(置換基はフッ素または塩素)フェニル、メタ
位でベンゾイルまたはフェノキシで置換されたフェニ
ル、またはオルト位で２,４−ジクロロフェノキシまた
は２,６−ジクロロフェニルアミノで置換されたフェニ
ル)で示される基；
で置換され(置換基はイソブチル、シクロヘキシル、ア
ルコキシまたは１−ピロリニル)さらにメタ位で任意に
置換された(置換基はフッ素または塩素)フェニル、メタ
位でベンゾイルまたはフェノキシで置換されたフェニ
ル、またはオルト位で２,４−ジクロロフェノキシまた
は２,６−ジクロロフェニルアミノで置換されたフェニ
ル)で示される基；
【００３８】式：
【化１７８】 (式中、Ｒbはシクロヘキシルまたはシクロフェニルメチ
ル、Ａ2は水素または塩素)で示される基；式：
ル、Ａ2は水素または塩素)で示される基；式：
【化１７９】 (式中、Ｘ15は前記と同じ、式：
【化１８０】 で示される残基は、式：
【化１８１】 で示される基)で示される基；
【００３９】式：
【化１８２】 (式中、ａ3は１、２または３；ＷおよびＷ'は同じかま
たは異なり、それぞれ水素、フッ素または塩素；Ｖおよ
びＶ'のうち一方は窒素であり他方はフェニル基で任意
に置換されたメチン残基)で示される基；式：
たは異なり、それぞれ水素、フッ素または塩素；Ｖおよ
びＶ'のうち一方は窒素であり他方はフェニル基で任意
に置換されたメチン残基)で示される基；式：
【化１８３】 (式中、Ｗ2はｐ−クロロベンゾイルまたはシンナモイ
ル)で示される基；
ル)で示される基；
【００４０】式：
【化１８４】 (式中、Ａ4およびＡ5は同じかまたは異なり、Ｈ、Ｏ
Ｈ、低級アルコキシまたはハロゲン；Ｘ15はＯ、Ｓまた
はＮＨ；ａ7は０または１；ａ8は０または１〜６の整
数)で示される基；式：
Ｈ、低級アルコキシまたはハロゲン；Ｘ15はＯ、Ｓまた
はＮＨ；ａ7は０または１；ａ8は０または１〜６の整
数)で示される基；式：
【化１８５】 (式中、Ｄ0はＨまたはアルキル；Ｄ1はＨまたは低級ア
ルキル)で示される基；
ルキル)で示される基；
【００４１】式：
【化１８６】 (式中、Ｄ6はＨ、１〜１０Ｃアルキル、３〜１０Ｃシク
ロアルキル、フェニル、２〜１０Ｃアルケニル(フェニ
ルで任意に置換されている)またはフェニル(１〜５Ｃ)
アルキル(１〜５Ｃアルコキシで任意に環置換されてい
る)；Ｄ7はＨまたは２〜６Ｃアルカノイル)で示される
基；
ロアルキル、フェニル、２〜１０Ｃアルケニル(フェニ
ルで任意に置換されている)またはフェニル(１〜５Ｃ)
アルキル(１〜５Ｃアルコキシで任意に環置換されてい
る)；Ｄ7はＨまたは２〜６Ｃアルカノイル)で示される
基；
【００４２】式：
【化１８７】 (式中、Ａ10は式(ａ)〜(ｃ)：
【化１８８】 で示される基；Ｘ20はＯ、ＳまたはＮＨ)で示される
基；式：
基；式：
【化１８９】 (式中、Ａ11はＨまたは１〜５Ｃアルキル；ｂ1は３〜１
０)で示される基；
０)で示される基；
【００４３】式：
【化１９０】 (式中、環Ｈｅｔは式(Ａ)または(Ｂ)：
【化１９１】 (式中、点線は任意の二重結合；Ａ13、Ａ14はＨ、１〜
５Ｃアルキル、ハロゲンまたはＯＨ)で示される基であ
る)で示される基；
５Ｃアルキル、ハロゲンまたはＯＨ)で示される基であ
る)で示される基；
【００４４】式：
【化１９２】 (式中、Ｘ11はともにＮであるかまたは一方がＮで他方
がＣＨである；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4のうち一つはＮであ
り残りはＣＨである)で示される基；Ｒ5およびＲ6の他
方はＨ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ウレイド(ＮＨ2ＣＯ−
Ｎ(Ｒ38)−(式中、Ｒ38はＨ、アルキル、ベンジル、フ
ェニル(ＣｌまたはＣＨ3で任意に置換)))、アルケニル
アミノ、シクロアルキルアミノ、アリールオキシ、ピリ
ジニウム、グアニジニウム、アンモニウム、ジ−および
トリ−低級アルカノールアンモニウム、ヒドロキシ、ア
リールアルキル、アルコキシ、アルキルアリールオキ
シ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ(ＰＯ3
Ｈ2)(ＯＨ)、−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ(ＰＯ3
Ｈ2)2、前記ヒドロカルビル基、前記ヘテロ環基、アル
カノイル、前記Ｒ6またはＲ5基、プロドラッグエステル
((１−アルカノイルオキシ)アルキル、たとえばｔ−Ｃ4
Ｈ9ＣＯ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ2−)；
がＣＨである；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4のうち一つはＮであ
り残りはＣＨである)で示される基；Ｒ5およびＲ6の他
方はＨ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ウレイド(ＮＨ2ＣＯ−
Ｎ(Ｒ38)−(式中、Ｒ38はＨ、アルキル、ベンジル、フ
ェニル(ＣｌまたはＣＨ3で任意に置換)))、アルケニル
アミノ、シクロアルキルアミノ、アリールオキシ、ピリ
ジニウム、グアニジニウム、アンモニウム、ジ−および
トリ−低級アルカノールアンモニウム、ヒドロキシ、ア
リールアルキル、アルコキシ、アルキルアリールオキ
シ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ(ＰＯ3
Ｈ2)(ＯＨ)、−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ(ＰＯ3
Ｈ2)2、前記ヒドロカルビル基、前記ヘテロ環基、アル
カノイル、前記Ｒ6またはＲ5基、プロドラッグエステル
((１−アルカノイルオキシ)アルキル、たとえばｔ−Ｃ4
Ｈ9ＣＯ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ2−)；
【００４５】Ｒ5およびＲ6の少なくとも一方は脂肪親和
性基であり、Ｒ5およびＲ6は一緒になって３〜１２個の
炭素を含有する炭素環基またはＮ、Ｏおよび／またはＳ
原子を含有するヘテロ環基(たとえば、式：
性基であり、Ｒ5およびＲ6は一緒になって３〜１２個の
炭素を含有する炭素環基またはＮ、Ｏおよび／またはＳ
原子を含有するヘテロ環基(たとえば、式：
【化１９３】 (式中、Ｒ81およびＲ82はそれぞれＨ、任意に置換され
た飽和または不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換さ
れたアリール、任意に置換されたベンジル、アミド、Ｏ
Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたアミノ、アミド、ＣＯ
ＯＨ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシおよ
びＮＯ2から選ばれた１または２以上の置換基)で示され
る基)を形成してよい]で示される構造を有する。
た飽和または不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換さ
れたアリール、任意に置換されたベンジル、アミド、Ｏ
Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたアミノ、アミド、ＣＯ
ＯＨ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシおよ
びＮＯ2から選ばれた１または２以上の置換基)で示され
る基)を形成してよい]で示される構造を有する。
【００４６】本発明に用いることのできる構造(Ｉ)を有
する種々の好ましいビスホスホネート化合物としては下
記のものが挙げられる。 (ａ)式：
する種々の好ましいビスホスホネート化合物としては下
記のものが挙げられる。 (ａ)式：
【化１９４】 (式中、Ｒ4aは脂肪族ヒドロカルビル(たとえば、アルキ
ル、アラルキル)、脂環式基(たとえば、シクロアルキ
ル)、アリール、アルキルアリール(５〜３０個の炭素原
子を有する)およびヘテロ環を含有する炭素(Ｒ4および
Ｒ5についての前記に示したものなど)(いずれのＲ4aも
ＯＨ、ハロ、アルコキシ、エステル、エーテル、ニト
ロ、スルホニル、アミド、アミノ、カルボキシルまたは
ニトロソで任意に置換されていてよい)；ＸはＨ、アル
カリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、アンモニ
ウム、アミンおよび脂肪族ヒドロカルビル、アリール、
アルキルアリール(１〜３０個の炭素を有する))で示さ
れ、フィッチュ(Ｆitch)らの米国特許第３,２９９,１２
３号、同第３,４１４,３９３号および同第３.５１８,２
００号明細書(譲り受け人はすべてモンサント)、バドニ
ック(Ｂudnick)の米国特許第３,４６３,８３５号、同第
３,４７１,４０６号、３,８９２,６７６号および同第
４,４４０,６４６号明細書(譲り受け人はすべてプレイ
ンズ・ケミカル・デベロップメント(Ｐlains Ｃhemical
Ｄevelopment Ｃo.))(界面活性剤、界面活性剤のため
の金属イオン捕捉剤および解膠剤、ガソリン添加剤、ド
ライクリーニング剤としての使用を開示)に開示されて
いるメチレンジホスホン酸およびその塩およびそのエス
テル；
ル、アラルキル)、脂環式基(たとえば、シクロアルキ
ル)、アリール、アルキルアリール(５〜３０個の炭素原
子を有する)およびヘテロ環を含有する炭素(Ｒ4および
Ｒ5についての前記に示したものなど)(いずれのＲ4aも
ＯＨ、ハロ、アルコキシ、エステル、エーテル、ニト
ロ、スルホニル、アミド、アミノ、カルボキシルまたは
ニトロソで任意に置換されていてよい)；ＸはＨ、アル
カリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、アンモニ
ウム、アミンおよび脂肪族ヒドロカルビル、アリール、
アルキルアリール(１〜３０個の炭素を有する))で示さ
れ、フィッチュ(Ｆitch)らの米国特許第３,２９９,１２
３号、同第３,４１４,３９３号および同第３.５１８,２
００号明細書(譲り受け人はすべてモンサント)、バドニ
ック(Ｂudnick)の米国特許第３,４６３,８３５号、同第
３,４７１,４０６号、３,８９２,６７６号および同第
４,４４０,６４６号明細書(譲り受け人はすべてプレイ
ンズ・ケミカル・デベロップメント(Ｐlains Ｃhemical
Ｄevelopment Ｃo.))(界面活性剤、界面活性剤のため
の金属イオン捕捉剤および解膠剤、ガソリン添加剤、ド
ライクリーニング剤としての使用を開示)に開示されて
いるメチレンジホスホン酸およびその塩およびそのエス
テル；
【００４７】(ｂ)式：
【化１９５】 (式中、Ｒ4aはＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ5aはＨ、
ＯＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル)で示され、クラッチフィ
ールド(Ｃrutchfield)らの米国特許第３,２９７,５７８
号およびイラニ(Ｉrani)らの米国特許第３,３４６,４８
７号明細書(ともに譲り受け人はモンサント)(界面活性
剤において使用)に開示されているアルキレンジホスホ
ン酸および／または塩；
ＯＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル)で示され、クラッチフィ
ールド(Ｃrutchfield)らの米国特許第３,２９７,５７８
号およびイラニ(Ｉrani)らの米国特許第３,３４６,４８
７号明細書(ともに譲り受け人はモンサント)(界面活性
剤において使用)に開示されているアルキレンジホスホ
ン酸および／または塩；
【００４８】(ｃ)式：
【化１９６】 (式中、Ｒ4bおよびＲ5bはそれぞれＨ、メチル、ベンジ
ルまたはカルボキシメチレン(ＣＨ2ＣＯ2Ｈ)から選ばれ
たものであり、Ｒ4bおよびＲ5bのうち少なくとも一方は
Ｈ以外の基である)で示され、ロイ(Ｒoy)の米国特許第
３,４０４,１７８号および同第３,４２２,０２１号明細
書(ともに譲り受け人はプロクター＆ギャンブル)(界面
活性剤において使用)に開示されている置換メチレンジ
ホスホン酸エステル、またはその塩；
ルまたはカルボキシメチレン(ＣＨ2ＣＯ2Ｈ)から選ばれ
たものであり、Ｒ4bおよびＲ5bのうち少なくとも一方は
Ｈ以外の基である)で示され、ロイ(Ｒoy)の米国特許第
３,４０４,１７８号および同第３,４２２,０２１号明細
書(ともに譲り受け人はプロクター＆ギャンブル)(界面
活性剤において使用)に開示されている置換メチレンジ
ホスホン酸エステル、またはその塩；
【００４９】(ｄ)式：
【化１９７】 (式中、Ｒ4bは炭素数が１２〜３０のアルキル、Ｍは
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アルカリ金属またはアンモニウ
ム)で示され、バーベラ(Ｂarbera)の米国特許第３,６０
９,０７５号明細書(譲り受け人はプロクター＆ギャンブ
ル)に開示されているアルキルジホスホン酸、エステル
または塩；
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アルカリ金属またはアンモニウ
ム)で示され、バーベラ(Ｂarbera)の米国特許第３,６０
９,０７５号明細書(譲り受け人はプロクター＆ギャンブ
ル)に開示されているアルキルジホスホン酸、エステル
または塩；
【００５０】(ｅ)式：
【化１９８】 (式中、Ｒ4cはＨ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アル
ケニル、アリール、フェニルエテニル、ベンジル、ハ
ロ、アミノ、置換アミノ(たとえば、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアミノ、
アセチルアミノなど)、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＰＯ3
Ｈ2、−ＣＨ(ＰＯ3Ｈ2)(ＯＨ)または−ＣＨ2ＣＨ(ＰＯ3
Ｈ2)2、Ｒ5cはＨ、低級アルキル、アミノ、ベンジル、
ハロ、ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、Ｒ4cおよびＲ5cの少なくとも一方は
脂肪親和性の基である)で示され、マッキューン(ＭcCun
e)らの米国特許第３,４８８,４１９号、フランシス(Ｆr
ancis)の米国特許第３,６８３,０８０号およびウィッダ
ー(Ｗidder)らの米国特許第３,６７８,１５４号(リン酸
カルシウムの沈着および移動、関節炎、アテローム性動
脈硬化症の抑制用組成物における使用を開示)(コレステ
ロール生合成またはコレステロール低下には関係なし)
に開示されているジホスホネート；
ケニル、アリール、フェニルエテニル、ベンジル、ハ
ロ、アミノ、置換アミノ(たとえば、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアミノ、
アセチルアミノなど)、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＰＯ3
Ｈ2、−ＣＨ(ＰＯ3Ｈ2)(ＯＨ)または−ＣＨ2ＣＨ(ＰＯ3
Ｈ2)2、Ｒ5cはＨ、低級アルキル、アミノ、ベンジル、
ハロ、ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、Ｒ4cおよびＲ5cの少なくとも一方は
脂肪親和性の基である)で示され、マッキューン(ＭcCun
e)らの米国特許第３,４８８,４１９号、フランシス(Ｆr
ancis)の米国特許第３,６８３,０８０号およびウィッダ
ー(Ｗidder)らの米国特許第３,６７８,１５４号(リン酸
カルシウムの沈着および移動、関節炎、アテローム性動
脈硬化症の抑制用組成物における使用を開示)(コレステ
ロール生合成またはコレステロール低下には関係なし)
に開示されているジホスホネート；
【００５１】下記特許にも上記(ｅ)のジホスホネート化
合物が開示されている。ベーカー(Ｂaker)の米国特許第
４,３３０,５３０号(関節炎の治療のため金塩とともに
使用することを開示)；フランシスの米国特許第４,０６
７,９７１号(低酸素症および虚血組織疾患における使用
を開示)、トリーブバッサー(Ｔriebwasser)の米国特許
第４,２５４,１１４号(ピロリン酸微生物の制御におけ
る使用を開示)、バンデュゼー(Ｖan Ｄuzee)の米国特許
第４,１３７,３０９号(鎌型赤血球貧血における使用を
開示)、ヨーロッパ特許出願８８４６２Ａ２(抗炎症の用
途のためステロイド剤とともに使用することを開示)
合物が開示されている。ベーカー(Ｂaker)の米国特許第
４,３３０,５３０号(関節炎の治療のため金塩とともに
使用することを開示)；フランシスの米国特許第４,０６
７,９７１号(低酸素症および虚血組織疾患における使用
を開示)、トリーブバッサー(Ｔriebwasser)の米国特許
第４,２５４,１１４号(ピロリン酸微生物の制御におけ
る使用を開示)、バンデュゼー(Ｖan Ｄuzee)の米国特許
第４,１３７,３０９号(鎌型赤血球貧血における使用を
開示)、ヨーロッパ特許出願８８４６２Ａ２(抗炎症の用
途のためステロイド剤とともに使用することを開示)
【００５２】(ｆ)式：
【化１９９】 (式中、ｘは１〜７(環が４〜１０個の炭素を含有するよ
うに))で示される化合物(アルカリ金属、アルカリ土類
金属、非毒性の重金属、アンモニウムまたは低分子量の
置換アンモニウムなどの塩を含む)で示され、フランシ
スの米国特許第３,５５３,３１４号(譲り受け人はプロ
クター＆ギャンブル)[結石の遅延(calculusretardatio
n)およびリン酸カルシウムの沈着および移動(アテロー
ム性動脈硬化症を含む)の治療のための経口組成物にお
ける使用を開示(コレステロール抑制または低下とは関
係なし)]に開示されているメタンシクロアルキルヒドロ
キシジホスフィネート；
うに))で示される化合物(アルカリ金属、アルカリ土類
金属、非毒性の重金属、アンモニウムまたは低分子量の
置換アンモニウムなどの塩を含む)で示され、フランシ
スの米国特許第３,５５３,３１４号(譲り受け人はプロ
クター＆ギャンブル)[結石の遅延(calculusretardatio
n)およびリン酸カルシウムの沈着および移動(アテロー
ム性動脈硬化症を含む)の治療のための経口組成物にお
ける使用を開示(コレステロール抑制または低下とは関
係なし)]に開示されているメタンシクロアルキルヒドロ
キシジホスフィネート；
【００５３】下記特許には上記(ｆ)の化合物がさらに開
示されている。アグリコラ(Ａgricola)らの米国特許第
３,９５９,４５８号、ヘーフェレ(Ｈaefele)の米国特許
第４,０２５,６１６号および同第３,９３４,００２号
(すべて練り歯磨き組成物中での治療物質に関する)、フ
ランシスの米国特許第３,５８４,１２５号(動物組織に
おけるリン酸カルシウムの異常な沈着および移動、関節
炎、アテローム性動物硬化症の抑制のための物質に関す
る(コレステロール抑制または低下とは関係なし))；Ｇ
Ｂ１,４５３,６６７(腫瘍の治療のために放射活性Ｐを
含有させること)(すべて譲り受け人はプロクター＆ギャ
ンブル)
示されている。アグリコラ(Ａgricola)らの米国特許第
３,９５９,４５８号、ヘーフェレ(Ｈaefele)の米国特許
第４,０２５,６１６号および同第３,９３４,００２号
(すべて練り歯磨き組成物中での治療物質に関する)、フ
ランシスの米国特許第３,５８４,１２５号(動物組織に
おけるリン酸カルシウムの異常な沈着および移動、関節
炎、アテローム性動物硬化症の抑制のための物質に関す
る(コレステロール抑制または低下とは関係なし))；Ｇ
Ｂ１,４５３,６６７(腫瘍の治療のために放射活性Ｐを
含有させること)(すべて譲り受け人はプロクター＆ギャ
ンブル)
【００５４】(ｇ)式：
【化２００】 (式中、Ｒ4dはＣ2またはそれ以上のヒドロカルビル基
(好ましくは６〜１３個の炭素原子を含有)(非置換また
は置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニルまたは炭素環基(シクロアルキル)など)、Ｒ
5dはＨ、ＯＨまたはＮＨ2、ＭはＨ、金属イオン(アルカ
リ金属である)、アルキルまたはアリール)で示され、フ
ライシュ(Ｆleisch)の米国特許第４,１１３,８６１号
(譲り受け人はプロクター＆ギャンブル)(糖尿病の治療
における使用を開示)に開示されているアルキルジホス
ホネート；
(好ましくは６〜１３個の炭素原子を含有)(非置換また
は置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニルまたは炭素環基(シクロアルキル)など)、Ｒ
5dはＨ、ＯＨまたはＮＨ2、ＭはＨ、金属イオン(アルカ
リ金属である)、アルキルまたはアリール)で示され、フ
ライシュ(Ｆleisch)の米国特許第４,１１３,８６１号
(譲り受け人はプロクター＆ギャンブル)(糖尿病の治療
における使用を開示)に開示されているアルキルジホス
ホネート；
【００５５】(ｉ)式：
【化２０１】 (式中、Ｒ4eはＲ7−Ｘ−(ＣＨ2)a−(式中、Ｒ7はＨまた
は窒素含有の６員芳香族環(ピリジル、インダニル、ヘ
キサヒドロインダニル、ピコリルなど)；Ｘは−ＮＨ
−、酸素または単結合；ａは０〜７)；Ｒ5eはＨ、Ｃ
ｌ、アミノまたはＯＨ)で示され、フローラ(Ｆlora)ら
の米国特許第４,７６１,４０６号(譲り受け人はプロク
ター＆ギャンブル)(オステオポローシスの治療または予
防のための使用を開示)に開示されているポリホスホネ
ート；
は窒素含有の６員芳香族環(ピリジル、インダニル、ヘ
キサヒドロインダニル、ピコリルなど)；Ｘは−ＮＨ
−、酸素または単結合；ａは０〜７)；Ｒ5eはＨ、Ｃ
ｌ、アミノまたはＯＨ)で示され、フローラ(Ｆlora)ら
の米国特許第４,７６１,４０６号(譲り受け人はプロク
ター＆ギャンブル)(オステオポローシスの治療または予
防のための使用を開示)に開示されているポリホスホネ
ート；
【００５６】(ｊ)ダーウエント(Derwent)Ｎo．８５−２
２３７５６[アカド・ビッセンシャフト(Akad Wissensch
aft)、ＤＤＲ]およびＤＥ３８０４６８６(ヘンケル)に
開示され(抗癌剤における使用を開示)、式：
２３７５６[アカド・ビッセンシャフト(Akad Wissensch
aft)、ＤＤＲ]およびＤＥ３８０４６８６(ヘンケル)に
開示され(抗癌剤における使用を開示)、式：
【化２０２】 (式中、Ｒ4fはＣ6〜Ｃ17アルキル(アカド・ビッセンシ
ャフト)またはＣ1〜Ｃ9アルキル(ヘンケル)(アミノ、カ
ルボキシレートおよび他の置換基を含有))で示されるビ
スホスホネート；
ャフト)またはＣ1〜Ｃ9アルキル(ヘンケル)(アミノ、カ
ルボキシレートおよび他の置換基を含有))で示されるビ
スホスホネート；
【００５７】(ｋ)式：
【化２０３】 (式中、Ｒ4gおよびＲ4g’は独立にＨ、アルキル、アリ
ール、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ、アリールアミノ、カルボキシルアルキ
ル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ハロ、
ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルホンアミド、Ｒ5gは
Ｈ、アルキル、アリール、ＯＨ、ハロ、アミノ、ＰＯ3
Ｈ2(アルキルは１〜６個の炭素原子を有し分岐している
かまたは分岐していない、アリールは６〜１４個の炭素
原子を有し、いずれも置換されていてよい))で示され、
ＤＥ３,４２５,７４６(アマーシャム・ブッフラー(Amer
sham Buchler)(骨腫瘍および骨格系の他の疾患の診断お
よび治療における使用を開示))に開示されているビスホ
スホネート；
ール、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ、アリールアミノ、カルボキシルアルキ
ル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ハロ、
ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルホンアミド、Ｒ5gは
Ｈ、アルキル、アリール、ＯＨ、ハロ、アミノ、ＰＯ3
Ｈ2(アルキルは１〜６個の炭素原子を有し分岐している
かまたは分岐していない、アリールは６〜１４個の炭素
原子を有し、いずれも置換されていてよい))で示され、
ＤＥ３,４２５,７４６(アマーシャム・ブッフラー(Amer
sham Buchler)(骨腫瘍および骨格系の他の疾患の診断お
よび治療における使用を開示))に開示されているビスホ
スホネート；
【００５８】(ｌ)式：
【化２０４】 (式中、Ａは (式中、ｂは１〜２０)で示される基；Ｒ8はＣ1〜Ｃ10ア
ルキル、任意に置換されたＣ6〜Ｃ10アリール、フェニ
ルアルキル、ナフチルアルキル、式：
ルキル、任意に置換されたＣ6〜Ｃ10アリール、フェニ
ルアルキル、ナフチルアルキル、式：
【化２０５】 で示される基；Ｒ9およびＲ10は独立にＨまたはＣＨ3；
ＭはＨまたは１価のカチオン)で示され、ブルム(Blum)
らの米国特許第４,８９２,６７９号(譲り受け人はヘン
ケル・コマンディットゲゼルシャフト(Henkel Kommandi
tgeselsschaft))(金属イオンキレート化剤としての使用
およびカルシウムおよびリン酸代謝の疾患における使用
を開示)に開示されているオキサ−アルカンジホスホン
酸；
ＭはＨまたは１価のカチオン)で示され、ブルム(Blum)
らの米国特許第４,８９２,６７９号(譲り受け人はヘン
ケル・コマンディットゲゼルシャフト(Henkel Kommandi
tgeselsschaft))(金属イオンキレート化剤としての使用
およびカルシウムおよびリン酸代謝の疾患における使用
を開示)に開示されているオキサ−アルカンジホスホン
酸；
【００５９】(ｍ)式：
【化２０６】 (式中、Ｒ11はＨ、フェニル、置換フェニル(置換基はハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＯＨ)、ｃは１〜９)で示さ
れ、ブルムの米国特許第４,５３６,３４８号(譲り受け
人はヘンケル)(キレート化剤および金属封鎖剤としての
使用およびカルシウムおよびリン酸代謝の疾患における
使用を開示)に開示されているジヒドロキシアルカンジ
ホスホン酸；
ロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＯＨ)、ｃは１〜９)で示さ
れ、ブルムの米国特許第４,５３６,３４８号(譲り受け
人はヘンケル)(キレート化剤および金属封鎖剤としての
使用およびカルシウムおよびリン酸代謝の疾患における
使用を開示)に開示されているジヒドロキシアルカンジ
ホスホン酸；
【００６０】(ｎ)式：
【化２０７】 (式中、Ｒ12はtert−アルキルＣＲ13Ｒ14Ｒ15(式中、Ｒ
13およびＲ14は独立にＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｒ15はＣ1〜
Ｃ10アルキル)；シクロアルキル；アリール；またはヘ
テロアリール；またはシクロアルキル、アリールまたは
ヘテロアリール(ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アルコキシ
またはジアルキルアミノで置換されている))で示され、
ヨーロッパ特許０３０１３５２Ａ２(カルシウムキレー
ト化剤としての使用およびカルシウムおよびリン酸代謝
の疾患および歯石予防における使用を開示)に開示され
ている３−オキソ−プロペン−１,１−ジホスホン酸；
13およびＲ14は独立にＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｒ15はＣ1〜
Ｃ10アルキル)；シクロアルキル；アリール；またはヘ
テロアリール；またはシクロアルキル、アリールまたは
ヘテロアリール(ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アルコキシ
またはジアルキルアミノで置換されている))で示され、
ヨーロッパ特許０３０１３５２Ａ２(カルシウムキレー
ト化剤としての使用およびカルシウムおよびリン酸代謝
の疾患および歯石予防における使用を開示)に開示され
ている３−オキソ−プロペン−１,１−ジホスホン酸；
【００６１】(ｏ)式：
【化２０８】 (式中、Ｒ4pはアルキル、フェノキシ、４−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ
4−Ｓ−ＣＨ2−、Ｒ5pはＨまたはＯＨ)で示され、ＷＯ
８８／００８２９(レオ・ファーマシューティカル・プ
ロダクツ(Leo Pharmaceutical Products))(カルシウム
代謝の関与する疾患および関節炎における点鼻使用を開
示)に開示されている脂肪親和性ビスホスホネート；
4−Ｓ−ＣＨ2−、Ｒ5pはＨまたはＯＨ)で示され、ＷＯ
８８／００８２９(レオ・ファーマシューティカル・プ
ロダクツ(Leo Pharmaceutical Products))(カルシウム
代謝の関与する疾患および関節炎における点鼻使用を開
示)に開示されている脂肪親和性ビスホスホネート；
【００６２】(ｐ)式：
【化２０９】 (式中、Ｒ4qはＲ16−(ＱＣＨ2ＣＨ2)dＯ−(式中、Ｒ16
は直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和の脂肪族または
脂環式Ｃ1〜Ｃ10炭化水素基、アリールまたはアリール
−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｒ1は所望なら非置換であっ
ても置換されていてもよい(置換基は直鎖または分岐鎖
のＣ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルア
ミノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)アミノ、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1〜
Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4
−アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル))；Ｒ5qは水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリー
ル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはハロゲン；ＱはＯまたは
Ｓ、ｄは０、１または２；ただし、ｄ＝０でＲ1bがメチ
ルである場合はＲ5qは水素またはメチルではない)で示
され、ＷＯ８６／００９０２(レオ・ファーマシューテ
ィカル・プロダクツ)(リン酸カルシウム沈着または再吸
収が関与する種々の疾患(アテローム性動脈硬化症を含
む)および歯石の予防における使用を開示)に開示されて
いるメチレンビスホスホン酸(その二重エステルを含
む)；
は直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和の脂肪族または
脂環式Ｃ1〜Ｃ10炭化水素基、アリールまたはアリール
−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｒ1は所望なら非置換であっ
ても置換されていてもよい(置換基は直鎖または分岐鎖
のＣ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルア
ミノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)アミノ、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1〜
Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4
−アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル))；Ｒ5qは水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリー
ル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはハロゲン；ＱはＯまたは
Ｓ、ｄは０、１または２；ただし、ｄ＝０でＲ1bがメチ
ルである場合はＲ5qは水素またはメチルではない)で示
され、ＷＯ８６／００９０２(レオ・ファーマシューテ
ィカル・プロダクツ)(リン酸カルシウム沈着または再吸
収が関与する種々の疾患(アテローム性動脈硬化症を含
む)および歯石の予防における使用を開示)に開示されて
いるメチレンビスホスホン酸(その二重エステルを含
む)；
【００６３】(ｑ)式：
【化２１０】 (式中、Ｒ1はアルキル、アルケニル、アリール、ベンジ
ル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、カルボキ
シ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシおよび
これらの組合せから選ばれた１または２以上の置換基；
Ｒ2は水素、ニトロ、または前記Ｒ1の定義に示した基；
Ｒ1および／またはＲ2基はアルキル、アルケニル、アリ
ール、ハロゲン、ヒドロキシまたはシクロアルキルなど
の置換基で任意に置換されている)で示され、米国特許
第４,６８７,７６８号およびヨーロッパ特許出願第０３
０４９６１号および第０３０４９６２号(すべて発明者
はベネディクト(Benedict)、譲り受け人はプロクター＆
ギャンブル)(異常なカルシウムおよびリン酸代謝によっ
て特徴付けられる疾患の治療を開示)に開示されている
環状ジホスホン酸；
ル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、カルボキ
シ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシおよび
これらの組合せから選ばれた１または２以上の置換基；
Ｒ2は水素、ニトロ、または前記Ｒ1の定義に示した基；
Ｒ1および／またはＲ2基はアルキル、アルケニル、アリ
ール、ハロゲン、ヒドロキシまたはシクロアルキルなど
の置換基で任意に置換されている)で示され、米国特許
第４,６８７,７６８号およびヨーロッパ特許出願第０３
０４９６１号および第０３０４９６２号(すべて発明者
はベネディクト(Benedict)、譲り受け人はプロクター＆
ギャンブル)(異常なカルシウムおよびリン酸代謝によっ
て特徴付けられる疾患の治療を開示)に開示されている
環状ジホスホン酸；
【００６４】(ｒ)式：
【化２１１】 (式中、Ｒ4rはアリール、Ｒ5rはＨ、アルキル、アルケ
ニル、アミノ、ベンジル、ＯＨ、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＰＯ3Ｏ2)で示され、カストロノボ(Castronov
o)らの米国特許第４,５１５,７６６号(譲り受け人はMas
s.Gen.Hosp.)(カルシウム沈着のスキャニングするため
の放射性標識化合物の生成における使用を開示)に開示
されているビスホスホネート；
ニル、アミノ、ベンジル、ＯＨ、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＰＯ3Ｏ2)で示され、カストロノボ(Castronov
o)らの米国特許第４,５１５,７６６号(譲り受け人はMas
s.Gen.Hosp.)(カルシウム沈着のスキャニングするため
の放射性標識化合物の生成における使用を開示)に開示
されているビスホスホネート；
【００６５】(ｓ)式：
【化２１２】 (式中、Ｒ4sおよびＲ5sは独立にＨ、ハロ、アルキルま
たはシクロアルキル、Ｒ4sおよびＲ5sのうち少なくとも
一方は脂肪親和性基である)で示され、ダーウヱントＮ
ｏ.７９−００７５７Ｃ／０１(特開昭５５−４１４７９
２５)(除草剤としての使用を開示)に開示されているビ
スホスホネート；
たはシクロアルキル、Ｒ4sおよびＲ5sのうち少なくとも
一方は脂肪親和性基である)で示され、ダーウヱントＮ
ｏ.７９−００７５７Ｃ／０１(特開昭５５−４１４７９
２５)(除草剤としての使用を開示)に開示されているビ
スホスホネート；
【００６６】(ｔ)式：
【化２１３】 (式中、Ｒ1aおよびＲ3aは同じかまたは異なり、アルキ
ルおよびアルキルアリール(１〜約１８個の炭素原子を
有する)またはヒドロキシル；Ｒ4tは独立に置換または
非置換のアルキルまたはアルキルアリール基(１〜約１
８個の炭素原子を有する)または水素から選ばれた基；
Ｒ5tは独立にアルキルまたはアルキルアリール基(１〜
約１８個の炭素原子を有する)から選ばれた基；ただ
し、Ｒ基の炭素原子の合計は少なくとも１５である；Ｒ
5t’は独立に置換または非置換のアルキルまたはアルキ
ルアリール基(１〜約１８個の炭素原子を有する)または
ポリマー基から選ばれた基；ただし、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ3a
およびＲ5t’基の炭素原子の合計は少なくとも１６であ
る(置換されたアルキルおよびアルキルアリール基は、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはヒドロキシル基で置
換されたアルキルまたはアルキルアリール基を含む))で
示され、ケム(Ｋem)の米国特許第４,８３６,９５６号お
よび同第４,８１８,７７４号(譲り受け人はオクシデン
タル・ケミカル(Ｏccidental Ｃhemical Ｃorp))(水か
らウランその他の金属の抽出における使用を開示)に開
示されているジホスホン酸；
ルおよびアルキルアリール(１〜約１８個の炭素原子を
有する)またはヒドロキシル；Ｒ4tは独立に置換または
非置換のアルキルまたはアルキルアリール基(１〜約１
８個の炭素原子を有する)または水素から選ばれた基；
Ｒ5tは独立にアルキルまたはアルキルアリール基(１〜
約１８個の炭素原子を有する)から選ばれた基；ただ
し、Ｒ基の炭素原子の合計は少なくとも１５である；Ｒ
5t’は独立に置換または非置換のアルキルまたはアルキ
ルアリール基(１〜約１８個の炭素原子を有する)または
ポリマー基から選ばれた基；ただし、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ3a
およびＲ5t’基の炭素原子の合計は少なくとも１６であ
る(置換されたアルキルおよびアルキルアリール基は、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはヒドロキシル基で置
換されたアルキルまたはアルキルアリール基を含む))で
示され、ケム(Ｋem)の米国特許第４,８３６,９５６号お
よび同第４,８１８,７７４号(譲り受け人はオクシデン
タル・ケミカル(Ｏccidental Ｃhemical Ｃorp))(水か
らウランその他の金属の抽出における使用を開示)に開
示されているジホスホン酸；
【００６７】(ｕ)式：
【化２１４】 (式中、Ｒ4uがＣ2またはＣ3アルキルでＲ5uがＨまたは
アルキルであるか、またはＲ4uがＣ1〜Ｃ3アルキルでＲ
5uがＣ1〜Ｃ2アルキル)で示され、ヨーロッパ特許出願
１８５５８９Ａ(ローン−プーランク(Ｒhone−Ｐoulen
c))(パジェット病およびオステオポローシスの治療にお
ける使用を開示)に開示されているビスホスホン酸；
アルキルであるか、またはＲ4uがＣ1〜Ｃ3アルキルでＲ
5uがＣ1〜Ｃ2アルキル)で示され、ヨーロッパ特許出願
１８５５８９Ａ(ローン−プーランク(Ｒhone−Ｐoulen
c))(パジェット病およびオステオポローシスの治療にお
ける使用を開示)に開示されているビスホスホン酸；
【００６８】(ｖ)式：
【化２１５】 (式中、Ｒ1bは水素または炭素数が１〜４で直鎖または
分岐鎖の低級アルキル基；Ｒ17は水素、アルキル基(非
置換であるかまたはヒドロキシル基、チオール基、１ま
たは２以上のハロゲン原子、アルコキシカルボニル基ま
たは式：
分岐鎖の低級アルキル基；Ｒ17は水素、アルキル基(非
置換であるかまたはヒドロキシル基、チオール基、１ま
たは２以上のハロゲン原子、アルコキシカルボニル基ま
たは式：
【化２１６】 (式中、Ｚ1およびＺ2は互いに独立に水素または低級ア
ルキル基)で示される基で置換されている)、フェニル基
(非置換であるかまたは１または２以上のハロゲン、ニ
トロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフル
オロメチル、ＮＨ2基、ＣＯＯＨ基またはＣＯＯアルキ
ル基を有する)、式：
ルキル基)で示される基で置換されている)、フェニル基
(非置換であるかまたは１または２以上のハロゲン、ニ
トロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフル
オロメチル、ＮＨ2基、ＣＯＯＨ基またはＣＯＯアルキ
ル基を有する)、式：
【化２１７】 (式中、Ｘは酸素または硫黄、Ｚ1およびＺ2は前記と同
じ、５員または６員のヘテロ環基(窒素または硫黄から
選ばれた１または２のヘテロ原子を含有)、または式：
じ、５員または６員のヘテロ環基(窒素または硫黄から
選ばれた１または２のヘテロ原子を含有)、または式：
【化２１８】 (式中、Ｘは酸素、ＮＨ基または硫黄、Ｒ6vは水素また
はハロゲン原子(好ましくは塩素))で示されるベンゼン
環に縮合した５員のヘテロ環基)で示される基、Ｒ5vは
水素またはヒドロキシル基、ｆは０〜１０の整数、ただ
し、Ｒ5vがＯＨである場合はｆは０ではない)で示さ
れ、ブレリエール(Ｂreliere)の米国特許第４,７４６,
６５４号および同第４,８７６,２４８号(ともに譲り受
け人はサノフィ(Ｓanofi))(抗炎症剤としての使用を開
示)に開示されているメチレンジホスホン酸；
はハロゲン原子(好ましくは塩素))で示されるベンゼン
環に縮合した５員のヘテロ環基)で示される基、Ｒ5vは
水素またはヒドロキシル基、ｆは０〜１０の整数、ただ
し、Ｒ5vがＯＨである場合はｆは０ではない)で示さ
れ、ブレリエール(Ｂreliere)の米国特許第４,７４６,
６５４号および同第４,８７６,２４８号(ともに譲り受
け人はサノフィ(Ｓanofi))(抗炎症剤としての使用を開
示)に開示されているメチレンジホスホン酸；
【００６９】(ｗ)式：
【化２１９】 (式中、Ｒ4wはハロ、Ｃ1〜5アルキル(Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ
2またはジアルキルアミノで任意に置換されている)、フ
ェノキシ、フェニル、チオ、フェニルチオ、クロロフェ
ニルチオ、ピリジル、４−チオモルホリニル、Ｒ5wは
Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ2、ジアルキルアミノ)で示され、
ヨーロッパ特許出願３３６８５１Ａ(サノフィ)(リュー
マチおよび関節炎の治療のためラウリル硫酸ナトリウム
とともに使用すること(経口による)を開示)に開示され
ているビスホスホン酸；
2またはジアルキルアミノで任意に置換されている)、フ
ェノキシ、フェニル、チオ、フェニルチオ、クロロフェ
ニルチオ、ピリジル、４−チオモルホリニル、Ｒ5wは
Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ2、ジアルキルアミノ)で示され、
ヨーロッパ特許出願３３６８５１Ａ(サノフィ)(リュー
マチおよび関節炎の治療のためラウリル硫酸ナトリウム
とともに使用すること(経口による)を開示)に開示され
ているビスホスホン酸；
【００７０】(ｘ)式：
【化２２０】 (式中、Ｒ6aは水素、アルカリ金属原子、アルカリ土類
金属原子、または１〜４の炭素原子を有するアルキル、
Ｒ4xは式：アリールＣＯＯＨで示される化合物；カルボ
ン酸(芳香族基またはヘテロ芳香族基含有)の残基)で示
され、ビエール(Biere)らの米国特許第４,５０３,０４
９号(譲り受け人はシェリング)(抗炎症剤および抗関節
炎剤としての使用およびカルシウムの関与する疾患にお
ける使用を開示)に開示されている化合物；式：
金属原子、または１〜４の炭素原子を有するアルキル、
Ｒ4xは式：アリールＣＯＯＨで示される化合物；カルボ
ン酸(芳香族基またはヘテロ芳香族基含有)の残基)で示
され、ビエール(Biere)らの米国特許第４,５０３,０４
９号(譲り受け人はシェリング)(抗炎症剤および抗関節
炎剤としての使用およびカルシウムの関与する疾患にお
ける使用を開示)に開示されている化合物；式：
【化２２１】 (式中、Ｒ6aは前記と同じ、Ｒ21は水素、メチルまたは
エチル、Ｒ22はパラ位がイソブチル、シクロヘキシル、
アルコキシまたは１−ピロリニルで置換され、さらにメ
タ位がフッ素または塩素で任意に置換されたフェニル、
またはメタ位がベンゾイルまたはフェノキシで置換され
たフェニル、またはオルト位が２,４−ジクロロフェノ
キシまたは２,６−ジクロロフェニルアミノで置換され
たフェニル)で示されるジホスホン酸誘導体；
エチル、Ｒ22はパラ位がイソブチル、シクロヘキシル、
アルコキシまたは１−ピロリニルで置換され、さらにメ
タ位がフッ素または塩素で任意に置換されたフェニル、
またはメタ位がベンゾイルまたはフェノキシで置換され
たフェニル、またはオルト位が２,４−ジクロロフェノ
キシまたは２,６−ジクロロフェニルアミノで置換され
たフェニル)で示されるジホスホン酸誘導体；
【００７１】式：
【化２２２】 (式中、Ｒ6aは前記と同じ、Ｒ23はシクロヘキシルまた
はシクロペンチルメチル、Ｙは水素または塩素)で示さ
れるジホスホン酸誘導体；式：
はシクロペンチルメチル、Ｙは水素または塩素)で示さ
れるジホスホン酸誘導体；式：
【化２２３】 (式中、Ｒ6aおよびＲ21は前記と同じ、式：
【化２２４】 で示される残基は式：
【化２２５】 で示される基である)で示されるジホスホン酸誘導体；
【００７２】式：
【化２２６】 (式中、ｇは１、２または３、Ｒ6aは前記と同じ、Ｗお
よびＷ’は同一かまたは異なり、それぞれ水素、フッ素
または塩素、ＶおよびＶ’の一方は窒素であり、他方は
フェニル基で任意に置換されたメチン残基)で示される
ジホスホン酸誘導体；式：
よびＷ’は同一かまたは異なり、それぞれ水素、フッ素
または塩素、ＶおよびＶ’の一方は窒素であり、他方は
フェニル基で任意に置換されたメチン残基)で示される
ジホスホン酸誘導体；式：
【化２２７】 (式中、Ｒ6aは前記と同じ、Ｒ24はｐ−クロロベンゾイ
ルまたはシンナモイル)で示されるジホスホン酸誘導体
(またはＲ6aがＨである場合は、有機塩基との薬理学的
に許容し得るその塩)；
ルまたはシンナモイル)で示されるジホスホン酸誘導体
(またはＲ6aがＨである場合は、有機塩基との薬理学的
に許容し得るその塩)；
【００７３】(ｙ)式：
【化２２８】 (式中、ｇは０、１または２、Ｒ25はＨまたはＣ1〜Ｃ4
アルキル、Ｒ6aはＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属
またはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ26は任意に置換されたフェ
ニル(置換基は、Ｆ原子、Ｃｌ原子、炭素数が１〜４の
アルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基)、ナフチ
ル、ビフェニル、またはチエニル)で示され、ビエール
らの米国特許第４,４７３,５６０号(譲り受け人はシェ
リング)(抗炎症剤および抗関節炎剤としての使用、およ
びパジェット病、オステオポローシス、および異所性の
石灰沈着などのカルシウムの関与する疾患における使用
を開示)に開示されているジホスホン酸、またはその
塩；
アルキル、Ｒ6aはＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属
またはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ26は任意に置換されたフェ
ニル(置換基は、Ｆ原子、Ｃｌ原子、炭素数が１〜４の
アルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基)、ナフチ
ル、ビフェニル、またはチエニル)で示され、ビエール
らの米国特許第４,４７３,５６０号(譲り受け人はシェ
リング)(抗炎症剤および抗関節炎剤としての使用、およ
びパジェット病、オステオポローシス、および異所性の
石灰沈着などのカルシウムの関与する疾患における使用
を開示)に開示されているジホスホン酸、またはその
塩；
【００７４】(ｚ)式：
【化２２９】 (式中、Ｒ4zはＨまたはアルキル、Ｒ5zはＨ、ＯＨまた
はアルキル、Ｒ4zおよびＲ5zのうち少なくとも一方は脂
肪親和性の基である)で示され、特開昭７３−５４２７
８(過酸化物漂白溶液における使用を開示)に開示されて
いるビスホスホネート；
はアルキル、Ｒ4zおよびＲ5zのうち少なくとも一方は脂
肪親和性の基である)で示され、特開昭７３−５４２７
８(過酸化物漂白溶液における使用を開示)に開示されて
いるビスホスホネート；
【００７５】(aａ)式：
【化２３０】 (式中、ＡＡは２価アルキレン基(直鎖の飽和Ｃ1〜Ｃ10
炭化水素鎖(各炭素はＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび
式：
炭化水素鎖(各炭素はＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび
式：
【化２３１】 で示されるホスホン酸基の少なくとも１つで任意に置換
されていてよい))、Ｍ1〜Ｍ6は同じかまたは異なり、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＮＨ4 +または金属カチオン)で
示され、モラン(Ｍoran)の米国特許第４,２７６,０８９
号(譲り受け人はユニオン・ヒミーク・エ・インデュス
トリエル・ド・ルエ(Ｕnion Ｃhimique etＩndustriell
e de l'Ｏuest Ｓ.Ａ.))(腐食防止剤としてポリアミン
と一緒に使用することを開示)に開示されているアルキ
レンポリホスホン酸；
されていてよい))、Ｍ1〜Ｍ6は同じかまたは異なり、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＮＨ4 +または金属カチオン)で
示され、モラン(Ｍoran)の米国特許第４,２７６,０８９
号(譲り受け人はユニオン・ヒミーク・エ・インデュス
トリエル・ド・ルエ(Ｕnion Ｃhimique etＩndustriell
e de l'Ｏuest Ｓ.Ａ.))(腐食防止剤としてポリアミン
と一緒に使用することを開示)に開示されているアルキ
レンポリホスホン酸；
【００７６】(bｂ)式：
【化２３２】 (式中、ＲbaはＨ、低級アルキル、ピロリジノまたはピ
ペリジノ、ＲbbはＨ、ＯＨまたは低級アルキル、Ｒbaお
よびＲbbのうち少なくとも一方は脂肪親和性の基であ
る)で示され、ＤＤ２３７,２５２Ａ、ダーウエントＮ
ｏ.８６−２９１９１４／４５(譲り受け人はベブ・ケム
・ビッターフェルト(Ｖeb Ｃhem Ｂitterfeld))(植物成
長制御剤としての使用を開示)に開示されているビスホ
スホネート；
ペリジノ、ＲbbはＨ、ＯＨまたは低級アルキル、Ｒbaお
よびＲbbのうち少なくとも一方は脂肪親和性の基であ
る)で示され、ＤＤ２３７,２５２Ａ、ダーウエントＮ
ｏ.８６−２９１９１４／４５(譲り受け人はベブ・ケム
・ビッターフェルト(Ｖeb Ｃhem Ｂitterfeld))(植物成
長制御剤としての使用を開示)に開示されているビスホ
スホネート；
【００７７】(cｃ)式：
【化２３３】 (式中、ＲccはＨまたは低級アルキル、ＸaはＮＨまたは
結合、Ｒ4ccはフェニルまたはピロリル(それぞれアルキ
ルで任意に置換されている))で示され、特開昭Ｊ−６−
３２９５５９５Ａ、ダーウエントＮo.８９−０１９６８
８／０３(譲り受け人は山之内製薬)(抗炎症剤、鎮痛薬
としての使用、およびリューマチ、関節炎およびオステ
オポローシスによる骨異常における使用を開示)に開示
されているビスホスホネート；
結合、Ｒ4ccはフェニルまたはピロリル(それぞれアルキ
ルで任意に置換されている))で示され、特開昭Ｊ−６−
３２９５５９５Ａ、ダーウエントＮo.８９−０１９６８
８／０３(譲り受け人は山之内製薬)(抗炎症剤、鎮痛薬
としての使用、およびリューマチ、関節炎およびオステ
オポローシスによる骨異常における使用を開示)に開示
されているビスホスホネート；
【００７８】(dｄ)式：
【化２３４】 (式中、ＲddはＣ3〜Ｃ10脂肪族基(アルキルなど)、芳香
族基(フェニルなど)またはアリール脂肪族基(ベンジル
など)ヒドロカルビル基)で示され、ＵＳＳＲ ＳＵ８６
２,４３９(スズ含有鉱石の浮遊選鉱のための回収剤とし
ての使用を開示)に開示されているビスホスホネート；
族基(フェニルなど)またはアリール脂肪族基(ベンジル
など)ヒドロカルビル基)で示され、ＵＳＳＲ ＳＵ８６
２,４３９(スズ含有鉱石の浮遊選鉱のための回収剤とし
ての使用を開示)に開示されているビスホスホネート；
【００７９】(eｅ)式：
【化２３５】 (式中、Ｒ1〜Ｒ4はＨまたはアルキル、ｆは０〜４、Ａ
はＣ5〜Ｃ8シクロアルケニル、ビシクロヘプチル、ビシ
クロヘプテニル、飽和Ｃ4〜Ｃ7ヘテロシクリル(Ｏ、
Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2含有))で示され、ヨーロッパ特許
出願第３３７７０６号(山之内製薬)(骨再吸収抑制およ
び抗炎症剤としての使用を開示)に開示されている置換
アミノメチレンビス(ホスホン酸)；
はＣ5〜Ｃ8シクロアルケニル、ビシクロヘプチル、ビシ
クロヘプテニル、飽和Ｃ4〜Ｃ7ヘテロシクリル(Ｏ、
Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2含有))で示され、ヨーロッパ特許
出願第３３７７０６号(山之内製薬)(骨再吸収抑制およ
び抗炎症剤としての使用を開示)に開示されている置換
アミノメチレンビス(ホスホン酸)；
【００８０】(fｆ)式：
【化２３６】 (式中、Ｒ20はアリール脂肪族残基、Ｒ21はＨまたは脂
肪族残基、(ＣＨ2)gは２価の脂肪族残基、ｇは１〜６)
で示され、ヨーロッパ特許出願第３２０４５５号(チバ
−ガイギー)(カルシウム代謝の異常における使用を開
示)に開示されているアラールフチルアミノアルキルジ
ホスホン酸；
肪族残基、(ＣＨ2)gは２価の脂肪族残基、ｇは１〜６)
で示され、ヨーロッパ特許出願第３２０４５５号(チバ
−ガイギー)(カルシウム代謝の異常における使用を開
示)に開示されているアラールフチルアミノアルキルジ
ホスホン酸；
【００８１】(ｇｇ)式(Ｉ)においてＲ5が式：
【化２３７】 (式中、Ｒ22はＨ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、アルコキシ、ア
リール、Ｒ23はＨ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、アルコキシ、
アリール、ハロ、カルボキシル、Ｒ24はＨ、Ｃ1〜Ｃ20
アルキル、アルコキシ)で示され、ヨーロッパ特許出願
第３１７５０６号(チバ−ガイギー)(カルシウム代謝調
節剤としての使用を開示)に開示されているアザビシク
ロヘプタン；
リール、Ｒ23はＨ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、アルコキシ、
アリール、ハロ、カルボキシル、Ｒ24はＨ、Ｃ1〜Ｃ20
アルキル、アルコキシ)で示され、ヨーロッパ特許出願
第３１７５０６号(チバ−ガイギー)(カルシウム代謝調
節剤としての使用を開示)に開示されているアザビシク
ロヘプタン；
【００８２】(ｈｈ)式(Ｉ)においてＲ5が式： (式中、Ｒ25は(アルキル−置換された)ピロリルまたは
フェニル、ｇは０または１)で示される基であり、特願
昭８７−２７１４３３号(山之内製薬)(抗炎症剤、鎮痛
剤、解熱剤としての使用を開示)に開示されている３−
オキソピリデン−１,１−ジホスホネート；
フェニル、ｇは０または１)で示される基であり、特願
昭８７−２７１４３３号(山之内製薬)(抗炎症剤、鎮痛
剤、解熱剤としての使用を開示)に開示されている３−
オキソピリデン−１,１−ジホスホネート；
【００８３】(ｉｉ)式：
【化２３８】 (式中、Ｒ26は(ベンゾ−またはシクロヘキセノ−縮合し
た)５員ヘテロアリール(２〜４のＮ原子または１〜２の
Ｎ原子プラスＯまたはＳ原子を含有、アルキルやハロな
どの任意の置換基を有する)、Ｒ27はＨまたはアルキ
ル、ただし、Ｒ26が(アルキルおよび／またはハロ−置
換された)ピラゾール−３−イルまたはイソキサゾール
−３−イルである場合はＲ27はアルキルである)で示さ
れ、特開昭６３１５０２９０(チバ−ガイギー)に開示さ
れている(アミノメチレン)ジホスホン酸；
た)５員ヘテロアリール(２〜４のＮ原子または１〜２の
Ｎ原子プラスＯまたはＳ原子を含有、アルキルやハロな
どの任意の置換基を有する)、Ｒ27はＨまたはアルキ
ル、ただし、Ｒ26が(アルキルおよび／またはハロ−置
換された)ピラゾール−３−イルまたはイソキサゾール
−３−イルである場合はＲ27はアルキルである)で示さ
れ、特開昭６３１５０２９０(チバ−ガイギー)に開示さ
れている(アミノメチレン)ジホスホン酸；
【００８４】(ｊｊ)式：
【化２３９】 (式中、Ｒ28は５員ヘテロアリール(２〜４のＮまたは１
〜２のＮプラスＯまたはＳ原子を含有、アルキルまたは
ハロで任意に置換されている)、Ｒ29はＨ、ＯＨ、Ｎ
Ｈ2、アルキルチオまたはハロ)で示され、特開昭６３１
５０２９１号(チバ−ガイギー)に開示されているアルキ
レンジホスホン酸；
〜２のＮプラスＯまたはＳ原子を含有、アルキルまたは
ハロで任意に置換されている)、Ｒ29はＨ、ＯＨ、Ｎ
Ｈ2、アルキルチオまたはハロ)で示され、特開昭６３１
５０２９１号(チバ−ガイギー)に開示されているアルキ
レンジホスホン酸；
【００８５】(ｋｋ)式：
【化２４０】 (式中、Ｒ30は芳香族置換されたモノ−またはビアザシ
クリルアルキル(アルキルはヘテロ環中のＮと結合))で
示され、ＥＰ２７２２０８(チバ−ガイギー)(カルシウ
ム代謝の制御剤としての使用を開示)に開示されている
アザシクロアルキルアルカンジホスホン酸；
クリルアルキル(アルキルはヘテロ環中のＮと結合))で
示され、ＥＰ２７２２０８(チバ−ガイギー)(カルシウ
ム代謝の制御剤としての使用を開示)に開示されている
アザシクロアルキルアルカンジホスホン酸；
【００８６】(ｌｌ)式：
【化２４１】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨまたは低級アルキル、
Ａｘはフェニル、ナフチル、単環または２環のＮ含有ヘ
テロ環、Ｒ31はＨ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキ
ル)で示され、特開昭６３１８５９９３号(山之内製薬)
(骨異常における使用および抗炎症剤としての使用を開
示)に開示されている２−置換−２−オキソエチレン−
１,１−ジホスホン酸；
Ａｘはフェニル、ナフチル、単環または２環のＮ含有ヘ
テロ環、Ｒ31はＨ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキ
ル)で示され、特開昭６３１８５９９３号(山之内製薬)
(骨異常における使用および抗炎症剤としての使用を開
示)に開示されている２−置換−２−オキソエチレン−
１,１−ジホスホン酸；
【００８７】(ｍｍ)式：
【化２４２】 (式中、Ｒ32は任意に置換されたアリール、任意に置換
されたアラルキル、または任意に置換されたアルキル、
Ｒ33はＨまたはアリール、Ｒ34およびＲ35はＨまたはア
ルキル、ＸｂはＯまたはＳ)で示され、特開昭６３０８
８１９２号(藤沢製薬)(骨吸収抑制剤としての使用を開
示)に開示されているウレイドアルキルビスホスホン
酸；
されたアラルキル、または任意に置換されたアルキル、
Ｒ33はＨまたはアリール、Ｒ34およびＲ35はＨまたはア
ルキル、ＸｂはＯまたはＳ)で示され、特開昭６３０８
８１９２号(藤沢製薬)(骨吸収抑制剤としての使用を開
示)に開示されているウレイドアルキルビスホスホン
酸；
【００８８】(ｎｎ)ＤＥ３６４０９３８(ベーリンガー
・マンハイム)(カルシウム代謝異常の治療における使用
を開示)に開示されている１−(デカヒドロキノリン−３
−イル)メタン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホン
酸、二ナトリウム塩などのヘテロ環アルキルジホスホン
酸； (ｏｏ)式：
・マンハイム)(カルシウム代謝異常の治療における使用
を開示)に開示されている１−(デカヒドロキノリン−３
−イル)メタン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホン
酸、二ナトリウム塩などのヘテロ環アルキルジホスホン
酸； (ｏｏ)式：
【化２４３】 (式中、Ｒ36はＣ2〜Ｃ12アルキル)で示され、ＤＤ２２
２５９８(アカデミク・デア・ビッセンシャフテン(Ａka
demic der Ｗissenschaften))に開示されている１−ア
ミノアルキル−１,１−ビスホスホン酸；
２５９８(アカデミク・デア・ビッセンシャフテン(Ａka
demic der Ｗissenschaften))に開示されている１−ア
ミノアルキル−１,１−ビスホスホン酸；
【００８９】(ｐｐ)式：
【化２４４】 (式中、Ｒ39はＨ、アルキルまたはＣＯＮＨ2、Ｒ40は
Ｈ、アルキル、ベンジル、任意に置換されたフェニル
(ＣｌまたはＣＨ3など)、またはＲ39、Ｒ40は(ＣＨ2)4,
5、ｊは０、１または２、ｉは１〜５、Ｒ41はアルキ
ル、シクロアルキル、任意に置換されたフェニルまたは
ヘテロシクリル)で示され、ＥＰ１５１０７２(サノフ
ィ)(抗炎症剤および抗関節炎剤における使用を開示)に
開示されているメチレンジホスホン酸；
Ｈ、アルキル、ベンジル、任意に置換されたフェニル
(ＣｌまたはＣＨ3など)、またはＲ39、Ｒ40は(ＣＨ2)4,
5、ｊは０、１または２、ｉは１〜５、Ｒ41はアルキ
ル、シクロアルキル、任意に置換されたフェニルまたは
ヘテロシクリル)で示され、ＥＰ１５１０７２(サノフ
ィ)(抗炎症剤および抗関節炎剤における使用を開示)に
開示されているメチレンジホスホン酸；
【００９０】(ｑｑ)式：
【化２４５】 (式中、Ｒ42はＨ、アルキルまたはハロ)で示され、米国
特許第４,４４７,２５６号(日産化学工業)(除草剤とし
ての使用を開示)に開示されているＮ−(非置換または置
換ピリジル)アミノメチレンジホスホン酸；
特許第４,４４７,２５６号(日産化学工業)(除草剤とし
ての使用を開示)に開示されているＮ−(非置換または置
換ピリジル)アミノメチレンジホスホン酸；
【００９１】(ｒｒ)式：
【化２４６】 (式中、Ｒ46はＯＨ、ハロ、フェノキシまたはアルキル
アミノ、Ｒ47はＨまたはハロ、Ｒ44はＨまたは脂肪族ア
シル(アルカノイルまたはアルケノイルなど)、Ｒ42aは
アルキル、Ｙ1はＮ、ＮＯまたはＮＲ43Ｙ2(式中、Ｒ43
はアルキル、Ｙ2はハロ))で示され、特開昭５５０８９
２１０(日産化学工業)(除草剤としての使用を開示)に開
示されているピリジルアミノメチレンジホスホネート；
アミノ、Ｒ47はＨまたはハロ、Ｒ44はＨまたは脂肪族ア
シル(アルカノイルまたはアルケノイルなど)、Ｒ42aは
アルキル、Ｙ1はＮ、ＮＯまたはＮＲ43Ｙ2(式中、Ｒ43
はアルキル、Ｙ2はハロ))で示され、特開昭５５０８９
２１０(日産化学工業)(除草剤としての使用を開示)に開
示されているピリジルアミノメチレンジホスホネート；
【００９２】(ｓｓ)式：
【化２４７】 (式中、Ｒ46はＨ、ハロまたはアルキル)で示され、特開
昭５５０９８１０５(日産化学工業)(除草剤としての使
用を開示)に開示されているピリジルビスホスホネー
ト；
昭５５０９８１０５(日産化学工業)(除草剤としての使
用を開示)に開示されているピリジルビスホスホネー
ト；
【００９３】(ｔｔ)式：
【化２４８】 (式中、Ｙ3はＯまたはＮＨ、Ｒ47はＨ、アルキルまたは
ハロ、Ｒ48はＨまたはアルキル)で示され、特開昭５５
０８９２９３(日産化学工業)(除草剤としての使用を開
示)に開示されているビスホスホネート；
ハロ、Ｒ48はＨまたはアルキル)で示され、特開昭５５
０８９２９３(日産化学工業)(除草剤としての使用を開
示)に開示されているビスホスホネート；
【００９４】(ｕｕ)式：
【化２４９】 (式中、Ｒ50は式：
【化２５０】 (式中、Ｒ51およびＲ52はＨ、ハロ、アルキルまたはヒ
ドロキシ)で示される基)で示され、特開昭５４１４４３
８３(日産化学工業)(除草剤としての使用を開示)に開示
されているジホスホン酸；
ドロキシ)で示される基)で示され、特開昭５４１４４３
８３(日産化学工業)(除草剤としての使用を開示)に開示
されているジホスホン酸；
【００９５】(ｖｖ)式：
【化２５１】 (式中、Ｒ53はＨ、アルキル、アルケニル、ベンジルま
たはエチルカルボニルオキシメチル、Ｒ54はＨ、アルキ
ル、アルケニルまたはシクロヘキシル、Ｒ55はＨ、アル
キル、アルケニルまたはエチルカルボニルオキシメチ
ル)で示され、特開昭５４０３７８２９(日産化学工業)
(除草剤としての使用を開示)に開示されているジホスホ
ネート；
たはエチルカルボニルオキシメチル、Ｒ54はＨ、アルキ
ル、アルケニルまたはシクロヘキシル、Ｒ55はＨ、アル
キル、アルケニルまたはエチルカルボニルオキシメチ
ル)で示され、特開昭５４０３７８２９(日産化学工業)
(除草剤としての使用を開示)に開示されているジホスホ
ネート；
【００９６】(ｗｗ)式：
【化２５２】 (式中、Ｒ56はＣ5〜Ｃ12アルキル、アリールまたはアラ
ルキル)で示され、ＵＫ１５０８７７２およびＤＥ２６
２５７６７(ベンッキサー−クナップサック(Ｂenckiser
−Ｋnapsack))(シェル)に開示されているジホスホネー
ト；
ルキル)で示され、ＵＫ１５０８７７２およびＤＥ２６
２５７６７(ベンッキサー−クナップサック(Ｂenckiser
−Ｋnapsack))(シェル)に開示されているジホスホネー
ト；
【００９７】(xｘ)式：
【化２５３】 (式中、Ｒ57はＣＨ3、プロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−Ｃ
11Ｈ23、ｎ−Ｃ15Ｈ31、ｉ−プロピル)で示され、ＤＥ
２１１５７３７(ヘンケル)(水軟化剤としての使用を開
示)に開示されている１−アミノアルキリデン−１,１−
ジホスホン酸；
11Ｈ23、ｎ−Ｃ15Ｈ31、ｉ−プロピル)で示され、ＤＥ
２１１５７３７(ヘンケル)(水軟化剤としての使用を開
示)に開示されている１−アミノアルキリデン−１,１−
ジホスホン酸；
【００９８】(ｙｙ)式：
【化２５４】 (式中、Ｒ60はＨ、ＣＨ3、ｎ−ノニル、フェニル、ベン
ジルまたはＣＨ2ＣＯ2Ｈ、Ｒ61およびＲ62はＨまたはＣ
Ｈ3)で示され、ＤＥ２０４８９１２およびＤＥ２０４８
９１３(ヘンケル)(水軟化剤としての使用を開示)に開示
されている１−アミノアルキリデンジホスホン酸；
ジルまたはＣＨ2ＣＯ2Ｈ、Ｒ61およびＲ62はＨまたはＣ
Ｈ3)で示され、ＤＥ２０４８９１２およびＤＥ２０４８
９１３(ヘンケル)(水軟化剤としての使用を開示)に開示
されている１−アミノアルキリデンジホスホン酸；
【００９９】(ｚｚ)式：
【化２５５】 (式中、Ｒ63はＨまたはＣＨ3、Ｒ64はアルキル、Ｒ65は
Ｈまたはアルキル)で示され、特開昭５３０５９６７４
(日産化学工業)(除草剤としての使用を開示)に開示され
ている１−ピペリジノアルカン−１,１−ジホスホン
酸；
Ｈまたはアルキル)で示され、特開昭５３０５９６７４
(日産化学工業)(除草剤としての使用を開示)に開示され
ている１−ピペリジノアルカン−１,１−ジホスホン
酸；
【０１００】(ａａａ)式：
【化２５６】 (式中、Ｈｅｔは２または３個のヘテロ原子を有するヘ
テロ芳香族５員環(任意に部分的に水素化され、任意に
１または２以上のアルキル、アルコキシ、フェニル、シ
クロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ハロまたはアミ
ノで置換されている、２つの隣接するアルキルは任意に
一緒になって環を形成する(Ｈｅｔはピラゾールではな
い))、Ｙ2はＨまたは低級アルキル、Ｙ3はＨ、ＯＨ、ア
ミノまたはアルキルアミノ)で示され、ＥＰ１７０２２
８Ａ(ベーリンガー・マンハイム)(抗炎症剤としての使
用を開示)に開示されているヘテロ環置換されたアルカ
ン−１,１−ジホスホン酸；
テロ芳香族５員環(任意に部分的に水素化され、任意に
１または２以上のアルキル、アルコキシ、フェニル、シ
クロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ハロまたはアミ
ノで置換されている、２つの隣接するアルキルは任意に
一緒になって環を形成する(Ｈｅｔはピラゾールではな
い))、Ｙ2はＨまたは低級アルキル、Ｙ3はＨ、ＯＨ、ア
ミノまたはアルキルアミノ)で示され、ＥＰ１７０２２
８Ａ(ベーリンガー・マンハイム)(抗炎症剤としての使
用を開示)に開示されているヘテロ環置換されたアルカ
ン−１,１−ジホスホン酸；
【０１０１】(ｂｂｂ)式：
【化２５７】 (式中、ＨｅｔＡはイミダゾール、オキサゾール、イソ
キサゾール、チアゾール、ピリジン、１,２,３−トリア
ゾール、１,２,４−トリアゾールまたはベンズイミダゾ
ール、これらヘテロ環はアルキル、アルコキシ、ハロ、
ＯＨ、カルボキシル、アミノ(アルキルまたはアルカノ
イルで任意に置換されている)、またはベンジル(アルキ
ル、ニトロ、アミノまたはアミノアルキルで任意に置換
されている)で任意に置換されている、Ａ1は直鎖または
分岐鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖(２〜８個の炭
素原子を含有)、Ｙ3はＨ、ＯＨ、アルカノイル)で示さ
れ、米国特許第４,６８７,７６７号(ベーリンガー・マ
ンハイム)(カルシウム代謝異常における使用を開示)に
開示されているジホスホン酸；
キサゾール、チアゾール、ピリジン、１,２,３−トリア
ゾール、１,２,４−トリアゾールまたはベンズイミダゾ
ール、これらヘテロ環はアルキル、アルコキシ、ハロ、
ＯＨ、カルボキシル、アミノ(アルキルまたはアルカノ
イルで任意に置換されている)、またはベンジル(アルキ
ル、ニトロ、アミノまたはアミノアルキルで任意に置換
されている)で任意に置換されている、Ａ1は直鎖または
分岐鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖(２〜８個の炭
素原子を含有)、Ｙ3はＨ、ＯＨ、アルカノイル)で示さ
れ、米国特許第４,６８７,７６７号(ベーリンガー・マ
ンハイム)(カルシウム代謝異常における使用を開示)に
開示されているジホスホン酸；
【０１０２】(ｂｂｂ’)式：
【化２５８】 (式中、Ｙ4はＨまたはＯＨ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6は独立にＨまたは低級アルキル、Ｒ7とＹ6、ま
たはＲ6とＹ5、またはＲ5とＺ5とは、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって５員または６員の環を形成
してもよい、Ｙ6およびＹ5は同じかまたは異なり、Ｃ1
〜Ｃ6アルキレン鎖(芳香族基またはヘテロ芳香族基で任
意に置換されている)、Ｚ5はＣ1〜Ｃ6アルキレン(ヘテ
ロ原子を含有していてもよく、芳香族またはヘテロ芳香
族で任意に置換されている)、ｎは０、１または２)で示
され、米国特許第４,６６６,８９５号(ベーリンガー・
マンハイム)(カルシウム代謝異常における使用を開示)
に開示されているジホスホン酸；
Ｒ5、Ｒ6は独立にＨまたは低級アルキル、Ｒ7とＹ6、ま
たはＲ6とＹ5、またはＲ5とＺ5とは、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって５員または６員の環を形成
してもよい、Ｙ6およびＹ5は同じかまたは異なり、Ｃ1
〜Ｃ6アルキレン鎖(芳香族基またはヘテロ芳香族基で任
意に置換されている)、Ｚ5はＣ1〜Ｃ6アルキレン(ヘテ
ロ原子を含有していてもよく、芳香族またはヘテロ芳香
族で任意に置換されている)、ｎは０、１または２)で示
され、米国特許第４,６６６,８９５号(ベーリンガー・
マンハイム)(カルシウム代謝異常における使用を開示)
に開示されているジホスホン酸；
【０１０３】(ｃｃｃ)式：
【化２５９】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキ
ル、Ｚ6はＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｒ9は飽和または不飽和
Ｃ1〜Ｃ9アルキル(フェニルまたはシクロヘキシルで任
意に置換されている)、Ｒ10はシクロヘキシル、シクロ
ヘキシルメチル、ベンジルまたは飽和または不飽和Ｃ4
〜Ｃ18アルキル(フェニルで任意に置換されている)また
は任意にエステル化されているかまたはエーテル化され
ているＯＨ、Ｙ5はＨ、ＯＨまたはモノ−またはジ(Ｃ1
〜Ｃ6アルキル)アミノ)で示され、ＤＥ６２３３９７(ベ
ーリンガー・マンハイム)(カルシウム代謝異常における
使用を開示)に開示されているオメガアミノアルカン−
１,１−ジホスホン酸；
ル、Ｚ6はＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｒ9は飽和または不飽和
Ｃ1〜Ｃ9アルキル(フェニルまたはシクロヘキシルで任
意に置換されている)、Ｒ10はシクロヘキシル、シクロ
ヘキシルメチル、ベンジルまたは飽和または不飽和Ｃ4
〜Ｃ18アルキル(フェニルで任意に置換されている)また
は任意にエステル化されているかまたはエーテル化され
ているＯＨ、Ｙ5はＨ、ＯＨまたはモノ−またはジ(Ｃ1
〜Ｃ6アルキル)アミノ)で示され、ＤＥ６２３３９７(ベ
ーリンガー・マンハイム)(カルシウム代謝異常における
使用を開示)に開示されているオメガアミノアルカン−
１,１−ジホスホン酸；
【０１０４】(ｄｄｄ)式：
【化２６０】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨまたはアルキル、Ｘｃ
は結合またはアルキレン、Ｒ13、Ｒ14はＨ、アシル、ア
ルキルまたはアラルキル、Ｒ11、Ｒ12はＨ、アルキル、
またはＲ11、Ｒ12は一緒になって(ＣＨ2)、Ｚ7は結合ま
たは(アミノ)アルキレン、Ｙ6はＨ、ＯＨ、アミノ、ｋ
は１〜３)で示され、ＤＥ３,５４０,１５０(ベーリンガ
ー・マンハイム)(カルシウム代謝異常における使用を開
示)に開示されているアミノシクロアルカンジホスホネ
ート；
は結合またはアルキレン、Ｒ13、Ｒ14はＨ、アシル、ア
ルキルまたはアラルキル、Ｒ11、Ｒ12はＨ、アルキル、
またはＲ11、Ｒ12は一緒になって(ＣＨ2)、Ｚ7は結合ま
たは(アミノ)アルキレン、Ｙ6はＨ、ＯＨ、アミノ、ｋ
は１〜３)で示され、ＤＥ３,５４０,１５０(ベーリンガ
ー・マンハイム)(カルシウム代謝異常における使用を開
示)に開示されているアミノシクロアルカンジホスホネ
ート；
【０１０５】(ｅｅｅ)式：
【化２６１】 (式中、Ｒ21およびＲ22は独立にＨ、飽和または不飽和
の１〜９Ｃアルキル(ＯＨ、１〜５Ｃアルコキシ、１〜
５Ｃアルキルチオ、Ａｒｙｌまたは５〜７Ｃシクロアル
キルで任意に置換されている)、５〜７Ｃシクロアルキ
ルまたはフェニル；Ａｒｙｌはフェニル(１〜５Ｃアル
キル、１〜５Ｃアルコキシ、ＯＨまたはハロゲンで任意
に置換されている)；Ｒ19はＨ、１〜５Ｃアルキル(Ｏ
Ｈ、１〜５Ｃアルコキシ、１〜５Ｃアルキルチオ、Ｓ
Ｈ、フェニル、３−インドリルまたは４−イミダゾリル
で任意に置換されている)、またはフェニル(ＯＨまたは
１〜５Ｃアルコキシで任意に置換されている)；Ｒ1、Ｒ
2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ20、Ｒ18、Ｒ16は独立にＨまたは１〜
５Ｃアルキル；Ｒ15およびＲ17は独立にＨ、１〜５Ｃア
ルキル、またはフェニル(ＯＨまたは１〜５Ｃアルコキ
シで任意に置換されている)；Ｙ7はＨ、ＯＨまたはＮＲ
23Ｒ24；Ｒ23およびＲ24は独立にＨまたは１〜５Ｃアル
キル；ｍおよびｌは独立に０または１；またはＮＲ21Ｒ
22は４〜９Ｃの単環または２環系(部分的または全部水
素化されており、ＯＨ、１〜５Ｃアルキルまたは１〜５
Ｃアルコキシで任意に置換されている)(単環はまたＯ、
ＮまたはＳ原子を含有していてもよい)；またはＲ21＋
Ｒ20は５員または６員の環(他の６員環と任意に縮合し
ている)を形成してもよい；またはＲ21＋Ｒ18は５員ま
たは６員の環を形成してもよい；またはＲ20＋Ｒ19、Ｒ
19＋Ｒ18、Ｒ18＋Ｒ17および／またはＲ15＋Ｒ16は５員
または６員の環を形成してもよい)で示され、ＤＥ８２
２６５０(ベーリンガー・マンハイム)(カルシウム代謝
異常における使用を開示)に開示されているアミノオキ
サアルカンジホスホン酸；
の１〜９Ｃアルキル(ＯＨ、１〜５Ｃアルコキシ、１〜
５Ｃアルキルチオ、Ａｒｙｌまたは５〜７Ｃシクロアル
キルで任意に置換されている)、５〜７Ｃシクロアルキ
ルまたはフェニル；Ａｒｙｌはフェニル(１〜５Ｃアル
キル、１〜５Ｃアルコキシ、ＯＨまたはハロゲンで任意
に置換されている)；Ｒ19はＨ、１〜５Ｃアルキル(Ｏ
Ｈ、１〜５Ｃアルコキシ、１〜５Ｃアルキルチオ、Ｓ
Ｈ、フェニル、３−インドリルまたは４−イミダゾリル
で任意に置換されている)、またはフェニル(ＯＨまたは
１〜５Ｃアルコキシで任意に置換されている)；Ｒ1、Ｒ
2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ20、Ｒ18、Ｒ16は独立にＨまたは１〜
５Ｃアルキル；Ｒ15およびＲ17は独立にＨ、１〜５Ｃア
ルキル、またはフェニル(ＯＨまたは１〜５Ｃアルコキ
シで任意に置換されている)；Ｙ7はＨ、ＯＨまたはＮＲ
23Ｒ24；Ｒ23およびＲ24は独立にＨまたは１〜５Ｃアル
キル；ｍおよびｌは独立に０または１；またはＮＲ21Ｒ
22は４〜９Ｃの単環または２環系(部分的または全部水
素化されており、ＯＨ、１〜５Ｃアルキルまたは１〜５
Ｃアルコキシで任意に置換されている)(単環はまたＯ、
ＮまたはＳ原子を含有していてもよい)；またはＲ21＋
Ｒ20は５員または６員の環(他の６員環と任意に縮合し
ている)を形成してもよい；またはＲ21＋Ｒ18は５員ま
たは６員の環を形成してもよい；またはＲ20＋Ｒ19、Ｒ
19＋Ｒ18、Ｒ18＋Ｒ17および／またはＲ15＋Ｒ16は５員
または６員の環を形成してもよい)で示され、ＤＥ８２
２６５０(ベーリンガー・マンハイム)(カルシウム代謝
異常における使用を開示)に開示されているアミノオキ
サアルカンジホスホン酸；
【０１０６】(ｆｆｆ)式：
【化２６２】 (式中、Ｈｅｔは水素化されたまたは部分的に水素化さ
れたヘテロ環(１または２個のＮ原子を含有、それぞれ
アルキル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルで任意
に置換されている)；ＢはＮまたはＣＨ、Ｇが結合して
いるＣ原子にＢを連結している結合は単結合または二重
結合である；Ｒ25およびＲ26は独立にＨまたは低級アル
キル、または一緒になって３〜５Ｃアルキレン鎖を形成
し、Ｈｅｔと縮合した該環は３つまでの二重結合を含ん
でいてよい；Ｒ1〜Ｒ4はＨまたは低級アルキル；Ｚ8は
単結合または任意に分岐した１〜６Ｃアルキレン(ヘテ
ロ原子に結合していなくてよい)；Ｙ8はＨ、ＯＨまたは
アミノ；ＧはＨ；ただし、Ｚ8が単結合の場合はＨｅｔ
はピロリジン環(Ｙ8で２−置換されている)ではない)で
示され、ＤＥ６４０９３８(ベーリンガー・マンハイム)
(カルシウム代謝異常における使用を開示)に開示されて
いるジホスホン酸；
れたヘテロ環(１または２個のＮ原子を含有、それぞれ
アルキル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルで任意
に置換されている)；ＢはＮまたはＣＨ、Ｇが結合して
いるＣ原子にＢを連結している結合は単結合または二重
結合である；Ｒ25およびＲ26は独立にＨまたは低級アル
キル、または一緒になって３〜５Ｃアルキレン鎖を形成
し、Ｈｅｔと縮合した該環は３つまでの二重結合を含ん
でいてよい；Ｒ1〜Ｒ4はＨまたは低級アルキル；Ｚ8は
単結合または任意に分岐した１〜６Ｃアルキレン(ヘテ
ロ原子に結合していなくてよい)；Ｙ8はＨ、ＯＨまたは
アミノ；ＧはＨ；ただし、Ｚ8が単結合の場合はＨｅｔ
はピロリジン環(Ｙ8で２−置換されている)ではない)で
示され、ＤＥ６４０９３８(ベーリンガー・マンハイム)
(カルシウム代謝異常における使用を開示)に開示されて
いるジホスホン酸；
【０１０７】(ｇｇｇ)式：
【化２６３】 (式中、Ｒ27はアリールまたはヘテロシクリル(ともに１
または２以上の低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、ハロ(低級)アルキル、アシル、アシルアミ
ノまたはハロで任意に置換されている)、またはＲ27は
ヘテロシクリル(アシルで任意に置換されている)で置換
された低級アルキル；Ｒ27−Ｚ9−はＲ27−ＮＨＣ(＝Ｘ
9)−；Ｒ27−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−；またはＲ27−ＳＯ2−Ｎ
Ｈ−；Ｘ9はＯまたはＳ；Ｙ9はＨまたは低級アルキル、
ただし、Ｒ27が低級アルキルである場合はＲ27−Ｚ9−
はＲ27ＮＨＣ(Ｘ)−またはＲ27ＳＯ2ＮＨ−である)で示
され、ＥＰ２４３１７３Ａ(藤沢薬品工業)(異常な骨の
代謝における使用を開示)に開示されているメチレンジ
ホスホン酸；
または２以上の低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、ハロ(低級)アルキル、アシル、アシルアミ
ノまたはハロで任意に置換されている)、またはＲ27は
ヘテロシクリル(アシルで任意に置換されている)で置換
された低級アルキル；Ｒ27−Ｚ9−はＲ27−ＮＨＣ(＝Ｘ
9)−；Ｒ27−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−；またはＲ27−ＳＯ2−Ｎ
Ｈ−；Ｘ9はＯまたはＳ；Ｙ9はＨまたは低級アルキル、
ただし、Ｒ27が低級アルキルである場合はＲ27−Ｚ9−
はＲ27ＮＨＣ(Ｘ)−またはＲ27ＳＯ2ＮＨ−である)で示
され、ＥＰ２４３１７３Ａ(藤沢薬品工業)(異常な骨の
代謝における使用を開示)に開示されているメチレンジ
ホスホン酸；
【０１０８】(ｈｈｈ)式：
【化２６４】 (式中、Ｒ28はフェニル、ピリジルまたはキノリル(低級
アルキルスルホニルアミノ、ハロ−低級アルキルスルホ
ニルアミノおよびモノ−またはジ−低級アルキルアミノ
で置換されている))で示され、特開昭２６１２７５(藤
沢薬品工業)(骨異常における使用を開示)に開示されて
いるジホスホン酸；
アルキルスルホニルアミノ、ハロ−低級アルキルスルホ
ニルアミノおよびモノ−またはジ−低級アルキルアミノ
で置換されている))で示され、特開昭２６１２７５(藤
沢薬品工業)(骨異常における使用を開示)に開示されて
いるジホスホン酸；
【０１０９】(ｈｈｈ’)式；
【化２６５】 (式中、Ｒ29−ＣＯ−は薬理学的に活性な化合物Ｒ29−
ＣＯＯＨの残基；Ｒ30は−ＮＨ−または−Ｏ−；ｐは０
または１；ｏは１〜１０；Ｒ29−ＣＯＯＨは抗炎症剤
(たとえば、ジクロフェナク、イブプロフェン、メフェ
ナム酸、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、
インドメタシンまたはスリンドナク)、抗癌剤(たとえ
ば、メトトレキセート)またはホルモン(たとえば、カル
シトニンやインシュリン様成長因子))で示され、特開昭
２５９８９６(藤沢薬品工業)(抗炎症剤としての使用を
開示)に開示されているジホスホン酸；
ＣＯＯＨの残基；Ｒ30は−ＮＨ−または−Ｏ−；ｐは０
または１；ｏは１〜１０；Ｒ29−ＣＯＯＨは抗炎症剤
(たとえば、ジクロフェナク、イブプロフェン、メフェ
ナム酸、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、
インドメタシンまたはスリンドナク)、抗癌剤(たとえ
ば、メトトレキセート)またはホルモン(たとえば、カル
シトニンやインシュリン様成長因子))で示され、特開昭
２５９８９６(藤沢薬品工業)(抗炎症剤としての使用を
開示)に開示されているジホスホン酸；
【０１１０】(ｉｉｉ)式：
【化２６６】 (式中、Ｚ10はＣ2〜Ｃ4脂肪族ヒドロカルビル(たとえ
ば、アルキレン)、Ｒ30はＣ4〜Ｃ7脂肪族ヒドロカルビ
ルで置換されたフェニル、Ｒ31はＣ1〜Ｃ4脂肪族ヒドロ
カルビル)で示され、ＥＰ３７１９２１Ａ(チバ−ガイギ
ー)(カルシウム代謝異常における使用を開示)に開示さ
れているＮ−アラルキルアミノアルカンジホスホン酸；
ば、アルキレン)、Ｒ30はＣ4〜Ｃ7脂肪族ヒドロカルビ
ルで置換されたフェニル、Ｒ31はＣ1〜Ｃ4脂肪族ヒドロ
カルビル)で示され、ＥＰ３７１９２１Ａ(チバ−ガイギ
ー)(カルシウム代謝異常における使用を開示)に開示さ
れているＮ−アラルキルアミノアルカンジホスホン酸；
【０１１１】(ｊｊｊ)式：
【化２６７】 (式中、Ｒ32は芳香族置換された脂肪族基；Ｒ33はＨま
たは１価の脂肪族基；ａｌｋは２価の脂肪族基；ただ
し、Ｒ32がフェニルでモノ置換されている場合はＲ33は
Ｈであり、Ｒ32の脂肪族基部分の炭素数が２または３で
ある場合はＲ33は最大３Ｃの脂肪族基である)で示さ
れ、ＥＰ３２０４５５Ａ(チバ−ガイギー)[カルシウム
代謝異常における使用を開示]に開示されているＮ−ア
ラルキルアミノヒドロキシアルカン−１,１−ジホスホ
ン酸；
たは１価の脂肪族基；ａｌｋは２価の脂肪族基；ただ
し、Ｒ32がフェニルでモノ置換されている場合はＲ33は
Ｈであり、Ｒ32の脂肪族基部分の炭素数が２または３で
ある場合はＲ33は最大３Ｃの脂肪族基である)で示さ
れ、ＥＰ３２０４５５Ａ(チバ−ガイギー)[カルシウム
代謝異常における使用を開示]に開示されているＮ−ア
ラルキルアミノヒドロキシアルカン−１,１−ジホスホ
ン酸；
【０１１２】(ｋｋｋ)式：
【化２６８】 (式中、Ｒ33は３〜８員環を有するＮ結合したアザビシ
クロアルキル基(３−アザビシクロ(３,１,１)ヘプト−
３−イル、１,５−ジメチル−３−アザビシクロ(３,１,
１)−ヘプト−３−イル、３−アザビシクロ(３,２,１)
オクト−３−イル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノン−
３−イルまたは３−アザビシクロ(４,２,２)デク−３−
イルである)、(ＣＨ2)qは低級アルキレン(２〜４炭素原
子))で示され、ＥＰ３１７５０５Ａ(チバ−ガイギー)
(カルシウム代謝異常における使用を開示)に開示されて
いるアザビシクロアルキル−１−ヒドロキシアルカン−
１,１−ジホスホン酸；
クロアルキル基(３−アザビシクロ(３,１,１)ヘプト−
３−イル、１,５−ジメチル−３−アザビシクロ(３,１,
１)−ヘプト−３−イル、３−アザビシクロ(３,２,１)
オクト−３−イル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノン−
３−イルまたは３−アザビシクロ(４,２,２)デク−３−
イルである)、(ＣＨ2)qは低級アルキレン(２〜４炭素原
子))で示され、ＥＰ３１７５０５Ａ(チバ−ガイギー)
(カルシウム代謝異常における使用を開示)に開示されて
いるアザビシクロアルキル−１−ヒドロキシアルカン−
１,１−ジホスホン酸；
【０１１３】(ｌｌｌ)式：
【化２６９】 (式中、Ｒ34はＮ結合しアリール置換したモノ−または
ジアザシクロ脂肪族基(３−Ｒ35−ピロリジノ、３−ま
たは４−Ｒ35−ピペリジノまたは６−Ｒ35−３−アザビ
シクロ(３,１,１)ヘプト−３−イル(式中、Ｒ35はフェ
ニル(Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはハ
ロゲンで任意に置換されている))))で示され、ＥＰ２７
２２０８Ａ(チバ−ガイギー)(カルシウム代謝異常にお
ける使用を開示)に開示されているアザシクロアルキル
置換１−ヒドロキシアルカン−１,１−ジホスホン酸；
ジアザシクロ脂肪族基(３−Ｒ35−ピロリジノ、３−ま
たは４−Ｒ35−ピペリジノまたは６−Ｒ35−３−アザビ
シクロ(３,１,１)ヘプト−３−イル(式中、Ｒ35はフェ
ニル(Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはハ
ロゲンで任意に置換されている))))で示され、ＥＰ２７
２２０８Ａ(チバ−ガイギー)(カルシウム代謝異常にお
ける使用を開示)に開示されているアザシクロアルキル
置換１−ヒドロキシアルカン−１,１−ジホスホン酸；
【０１１４】(ｍｍｍ)式：
【化２７０】 (式中、Ｒ36は５員ヘテロアリール(２〜４Ｎまたは１〜
２ＮプラスＯまたはＳ原子を有し、ベンゾまたはシクロ
ヘキセノ環に任意に縮合している)；Ｒ36は低級アルキ
ル、フェニル(低級アルキル、アルコキシおよび／また
はハロで任意に置換されている)、低級アルコキシ、Ｏ
Ｈ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルチオおよび
／またはハロでＣ置換されていてよく、および／または
低級アルキルまたはフェニル(低級)アルキル(低級アル
キル、低級アルコキシおよび／またはハロで任意に置換
されている)でＮ置換されていてよい；Ｒ37はＨまたは
低級アルキル；ただし、Ｒ36が任意にアルキルおよび／
またはハロ置換３−ピラゾリルまたは３−イソキサゾリ
ルである場合はＲ37はＨではない；Ｒ36基の例として
は、２−チアゾリル(１または２個の１〜４Ｃアルキル
またはフェニルで任意に置換されている)；イミダゾー
ル−２−イルまたはベンズイミダゾール−２−イル(１
〜４Ｃアルキルまたはフェニル(１〜４Ｃ)アルキルで任
意に１−置換されている)；または非置換の２−ベンゾ
キサゾリルまたは２−ベンゾチアゾリルが挙げられる)
で示され、ＥＰ２７４３４６Ａ(チバ−ガイギー)(カル
シウム代謝異常における使用を開示)に開示されている
ヘテロアリールメタンジホスホン酸；
２ＮプラスＯまたはＳ原子を有し、ベンゾまたはシクロ
ヘキセノ環に任意に縮合している)；Ｒ36は低級アルキ
ル、フェニル(低級アルキル、アルコキシおよび／また
はハロで任意に置換されている)、低級アルコキシ、Ｏ
Ｈ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルチオおよび
／またはハロでＣ置換されていてよく、および／または
低級アルキルまたはフェニル(低級)アルキル(低級アル
キル、低級アルコキシおよび／またはハロで任意に置換
されている)でＮ置換されていてよい；Ｒ37はＨまたは
低級アルキル；ただし、Ｒ36が任意にアルキルおよび／
またはハロ置換３−ピラゾリルまたは３−イソキサゾリ
ルである場合はＲ37はＨではない；Ｒ36基の例として
は、２−チアゾリル(１または２個の１〜４Ｃアルキル
またはフェニルで任意に置換されている)；イミダゾー
ル−２−イルまたはベンズイミダゾール−２−イル(１
〜４Ｃアルキルまたはフェニル(１〜４Ｃ)アルキルで任
意に１−置換されている)；または非置換の２−ベンゾ
キサゾリルまたは２−ベンゾチアゾリルが挙げられる)
で示され、ＥＰ２７４３４６Ａ(チバ−ガイギー)(カル
シウム代謝異常における使用を開示)に開示されている
ヘテロアリールメタンジホスホン酸；
【０１１５】(ｎｎｎ)式：
【化２７１】 (式中、Ｒ38は芳香族残基(フェニル、ピリジルまたはピ
リミジルなど)；ｔは０〜３；Ｘ11はＯ、Ｓ(任意に酸化
されている)またはアミノ(脂肪族基で任意に置換されて
いる)；ａｌｋ1およびａｌｋ2は２価の脂肪族基；Ｒ39
はＨまたは１価の脂肪族基)で示され、ＥＰ３８７１９
４Ａ(チバ−ガイギー)(カルシウム代謝異常における使
用を開示)に開示されているＮ−置換アミノアルカンジ
ホスホン酸；
リミジルなど)；ｔは０〜３；Ｘ11はＯ、Ｓ(任意に酸化
されている)またはアミノ(脂肪族基で任意に置換されて
いる)；ａｌｋ1およびａｌｋ2は２価の脂肪族基；Ｒ39
はＨまたは１価の脂肪族基)で示され、ＥＰ３８７１９
４Ａ(チバ−ガイギー)(カルシウム代謝異常における使
用を開示)に開示されているＮ−置換アミノアルカンジ
ホスホン酸；
【０１１６】(ｏｏｏ)式：
【化２７２】 (式中、Ｒ40は２〜４Ｎ原子かまたは１〜２Ｎ原子とＯ
原子またはＳ原子を含有する５員のヘテロアリール
((ａ)低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、Ｏ
Ｈ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルチオおよび
／またはハロゲンで任意にＣ置換されており、および／
または(ｂ)低級アルキルまたはアリール(低級)アルキル
でＮ置換されている)((ａ)および(ｂ)におけるアリール
はフェニル(低級アルキル、低級アルコキシおよび／ま
たはハロゲンで任意に置換されている))；Ｒ41はＨ、Ｏ
Ｈ、ＮＨ2、低級アルキルチオまたはハロゲン；Ｒ41は
Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、低級アルキルチオまたはハロゲン；
Ｒ40基の例としては、イミダゾリル、１,２,４−トリア
ゾリルまたはチアゾリル(任意にＣ置換および／または
Ｎ置換されている))で示され、オーストラリア特許８７
８１４５３Ａ(チバ−ガイギー)(カルシウム代謝異常に
おける使用を開示)に開示されている２−ヘテロアリー
ルエタン−１,１−ジホスホン酸；
原子またはＳ原子を含有する５員のヘテロアリール
((ａ)低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、Ｏ
Ｈ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルチオおよび
／またはハロゲンで任意にＣ置換されており、および／
または(ｂ)低級アルキルまたはアリール(低級)アルキル
でＮ置換されている)((ａ)および(ｂ)におけるアリール
はフェニル(低級アルキル、低級アルコキシおよび／ま
たはハロゲンで任意に置換されている))；Ｒ41はＨ、Ｏ
Ｈ、ＮＨ2、低級アルキルチオまたはハロゲン；Ｒ41は
Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、低級アルキルチオまたはハロゲン；
Ｒ40基の例としては、イミダゾリル、１,２,４−トリア
ゾリルまたはチアゾリル(任意にＣ置換および／または
Ｎ置換されている))で示され、オーストラリア特許８７
８１４５３Ａ(チバ−ガイギー)(カルシウム代謝異常に
おける使用を開示)に開示されている２−ヘテロアリー
ルエタン−１,１−ジホスホン酸；
【０１１７】(ｐｐｐ)式：
【化２７３】 (式中、Ｒ44は水素、低級アルキルまたはフェニル；Ｒ
42およびＲ43は独立に水素、炭素数が１〜２２のアルキ
ル、炭素数が５〜６のシクロアルキル、フェニル、炭素
数が７〜１８のアルキルフェニル、炭素数が７〜１８の
フェニルアルキル、窒素原子と一緒になって、ピペリジ
ノ、ピロリジノまたはモルホリノ、Ｑａは水素、アルカ
リ金属、アンモニウム、ピリジニウム、グアニジニウム
またはモノ−、ジ−またはトリ−低級アルカノール−ア
ンモニウム、ただし、Ｒ42、Ｒ43およびＲ44のうち少な
くとも一つは水素以外である)で示され、米国特許第３,
８４６,４２０号および同第３,９７９,３８５号(ヘンケ
ル)(金属イオンキレート化剤としての使用を開示)に開
示されている１−アミノアルカン−１,１−ジホスホネ
ート；
42およびＲ43は独立に水素、炭素数が１〜２２のアルキ
ル、炭素数が５〜６のシクロアルキル、フェニル、炭素
数が７〜１８のアルキルフェニル、炭素数が７〜１８の
フェニルアルキル、窒素原子と一緒になって、ピペリジ
ノ、ピロリジノまたはモルホリノ、Ｑａは水素、アルカ
リ金属、アンモニウム、ピリジニウム、グアニジニウム
またはモノ−、ジ−またはトリ−低級アルカノール−ア
ンモニウム、ただし、Ｒ42、Ｒ43およびＲ44のうち少な
くとも一つは水素以外である)で示され、米国特許第３,
８４６,４２０号および同第３,９７９,３８５号(ヘンケ
ル)(金属イオンキレート化剤としての使用を開示)に開
示されている１−アミノアルカン−１,１−ジホスホネ
ート；
【０１１８】(ｑｑｑ)式：
【化２７４】 (式中、Ｒ45は水素原子または炭素数が１〜１２のアル
キル残基、フェニル基、シクロヘキシル基、炭素数が７
〜１２のフェニルアルキル基、ピペリジニル基、炭素数
が２〜１２のカルボキシアルキル基、または炭素数が３
〜１２のカルブアルコキシアルキル基；Ｙ10はＮＨ
2基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはＮＲxＲy(式
中、ＲxおよびＲyは炭素数が１〜４のアルキル残基))で
示され、米国特許第３,８９９,４９６号(ヘンケル)に開
示されている１−アミノアルカン−１,１−ジホスホン
酸；
キル残基、フェニル基、シクロヘキシル基、炭素数が７
〜１２のフェニルアルキル基、ピペリジニル基、炭素数
が２〜１２のカルボキシアルキル基、または炭素数が３
〜１２のカルブアルコキシアルキル基；Ｙ10はＮＨ
2基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはＮＲxＲy(式
中、ＲxおよびＲyは炭素数が１〜４のアルキル残基))で
示され、米国特許第３,８９９,４９６号(ヘンケル)に開
示されている１−アミノアルカン−１,１−ジホスホン
酸；
【０１１９】(ｒｒｒ)式：
【化２７５】 (式中、Ｒ46は炭素数が１〜１０の飽和または不飽和脂
肪族基またはフェニル基またはベンジル基)で示され、
米国特許第３,３０３,１３９号(ヘンケル)(金属イオン
錯体形成剤としての使用を開示)に開示されているアミ
ノホスホン酸；
肪族基またはフェニル基またはベンジル基)で示され、
米国特許第３,３０３,１３９号(ヘンケル)(金属イオン
錯体形成剤としての使用を開示)に開示されているアミ
ノホスホン酸；
【０１２０】(ｓｓｓ)式：
【化２７６】 (式中、Ｒ47は部分的に分岐鎖の１〜８Ｃアルキル、Ｒ
48およびＲ49はそれぞれメチルまたはエチル、ＭはＨま
たは水溶性塩基のカチオン)で示され、ＤＥ３６１１５
２２Ａ(ヘンケル)(細菌の増殖抑制における使用を開示)
に開示されている３−アルキル−３−オキソ−１−アミ
ノプロパン−１,１−ジホスホン酸；
48およびＲ49はそれぞれメチルまたはエチル、ＭはＨま
たは水溶性塩基のカチオン)で示され、ＤＥ３６１１５
２２Ａ(ヘンケル)(細菌の増殖抑制における使用を開示)
に開示されている３−アルキル−３−オキソ−１−アミ
ノプロパン−１,１−ジホスホン酸；
【０１２１】(ｔｔｔ)式：
【化２７７】 (式中、Ｒ51〜Ｒ58は同じかまたは異なり、水素または
直鎖または分岐鎖の脂肪族Ｃ1〜Ｃ10炭化水素基；Ｒ53
はＲ51またはＲ55と一緒になって飽和脂肪族の５員、６
員または７員環(１または２以上のＣ1〜Ｃ4−アルキル
基で置換されていてもよい)を形成してもよい)で示さ
れ、ＷＯ８９／０９７７５(ＰＣＴ／ＤＫ８９／０００
７１)(レオ・ファーマシューティカル・プロダクツ)(カ
ルシウム代謝異常における使用を開示)に開示されてい
るＮ−ヘテロ環プロピリデン−１,１−ビスホスホン
酸；
直鎖または分岐鎖の脂肪族Ｃ1〜Ｃ10炭化水素基；Ｒ53
はＲ51またはＲ55と一緒になって飽和脂肪族の５員、６
員または７員環(１または２以上のＣ1〜Ｃ4−アルキル
基で置換されていてもよい)を形成してもよい)で示さ
れ、ＷＯ８９／０９７７５(ＰＣＴ／ＤＫ８９／０００
７１)(レオ・ファーマシューティカル・プロダクツ)(カ
ルシウム代謝異常における使用を開示)に開示されてい
るＮ−ヘテロ環プロピリデン−１,１−ビスホスホン
酸；
【０１２２】(ｕｕｕ)式：
【化２７８】 (式中、Ｒ61〜Ｒ71は独立にＨ、直鎖、分岐鎖または脂
環式１〜１０Ｃヒドロカルビル、アリールまたはアリー
ル−(１〜４Ｃ)アルキル、ｘは０または１、ｕは０、１
または２、またはＲ62＋Ｒ64は５〜７員の飽和脂肪族環
(１または２以上の１〜４Ｃアルキル基で任意に置換さ
れている)を形成してもよい)で示され、ＷＯ８７０３−
５９８Ａ(レオ・ファーマシューティカルズ)(骨再吸収
を減少させ骨アルカリホスファターゼを刺激するのに使
用することを開示)に開示されているチオモルホリニル
メチレンビスホスホン酸；
環式１〜１０Ｃヒドロカルビル、アリールまたはアリー
ル−(１〜４Ｃ)アルキル、ｘは０または１、ｕは０、１
または２、またはＲ62＋Ｒ64は５〜７員の飽和脂肪族環
(１または２以上の１〜４Ｃアルキル基で任意に置換さ
れている)を形成してもよい)で示され、ＷＯ８７０３−
５９８Ａ(レオ・ファーマシューティカルズ)(骨再吸収
を減少させ骨アルカリホスファターゼを刺激するのに使
用することを開示)に開示されているチオモルホリニル
メチレンビスホスホン酸；
【０１２３】(ｖｖｖ)式：
【化２７９】 (式中、Ｒ75はアルキル、アリール、アリールアルキル
(置換フェニル(置換基はスルホン酸、ハロまたはピリジ
ル)を含む))で示され、米国特許第４,１００,１６７号
(ナルコ・ケミカル(Ｎalco Ｃhemical))(抗腐食剤とし
ての使用を開示)に開示されている１−アミノアルカン
−１,１−ジホスホン酸；
(置換フェニル(置換基はスルホン酸、ハロまたはピリジ
ル)を含む))で示され、米国特許第４,１００,１６７号
(ナルコ・ケミカル(Ｎalco Ｃhemical))(抗腐食剤とし
ての使用を開示)に開示されている１−アミノアルカン
−１,１−ジホスホン酸；
【０１２４】(ｗｗｗ)式：
【化２８０】 (式中、Ｚ11はＮ含有６員環のヘテロ環残基(ピペリジニ
ル、ジアジニルまたはトリアジニルより選ばれたも
の)；Ｑbは共有結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ76；ｙ、ｘおよ
びｙ＋ｘは０〜１０の整数；Ｙ11はＨ、ハロゲン、１〜
６Ｃアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシまたは
そのエステル(１〜６Ｃカルボン酸との)、非置換アミノ
またはそのアミド(１〜６Ｃカルボン酸との)、１〜６Ｃ
の一つのアルキルで置換されたアミノまたはそのアミド
(１〜６Ｃカルボン酸との)、ジ(１〜６Ｃアルキル)アミ
ノ、トリ(１〜６Ｃアルキル)アンモニウム、ＣＯ2Ｈま
たはその塩またはエステル(１〜６Ｃアルコールとの)、
またはそのアミド(１または２以上の１〜６Ｃアルキル
基で任意に置換されている)、ただし、ｎ＝０でＱb＝
Ｏ、ＳまたはＮの場合はＹ11はＨ、１〜６Ｃアルキル、
フェニル、ベンジル、またはＣＯ2Ｈまたはその塩また
はエステル(１〜６Ｃアルコールとの)またはそのアミド
(１または２以上の１〜６Ｃアルキル基で任意に置換さ
れている)；Ｒ76はＨ、メチル、エチルまたはプロピ
ル；Ｒ77はＨ、ハロゲン、１〜３Ｃアルキル、非置換ア
ミノおよびそのアミド(１〜３Ｃカルボン酸との)、モノ
(１〜３Ｃアルキル)アミノおよびそのアミド(１〜３Ｃ
カルボン酸との)、ジ(１〜３Ｃアルキル)アミノ、トリ
(１〜３Ｃアルキル)アンモニウム、ヒドロキシまたはそ
のエステル(１〜３Ｃカルボン酸との)、１〜３Ｃエーテ
ル、ＣＯ2Ｈおよびその塩およびそのエステル(１〜３Ｃ
アルコールとの)、そのアミド(１または２以上の１〜３
Ｃアルキル基で任意に置換されている)およびＮＯ2から
選ばれた１または２以上の置換基)で示され、ＥＰ２７
４１５８Ａ(ノーウイッチ・イートン(Ｎorwich Ｅato
n))(カルシウムまたはリン酸代謝異常における使用およ
び抗歯垢剤、除草剤としての使用を開示)に開示されて
いるヘテロ環置換ジホスホン酸；
ル、ジアジニルまたはトリアジニルより選ばれたも
の)；Ｑbは共有結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ76；ｙ、ｘおよ
びｙ＋ｘは０〜１０の整数；Ｙ11はＨ、ハロゲン、１〜
６Ｃアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシまたは
そのエステル(１〜６Ｃカルボン酸との)、非置換アミノ
またはそのアミド(１〜６Ｃカルボン酸との)、１〜６Ｃ
の一つのアルキルで置換されたアミノまたはそのアミド
(１〜６Ｃカルボン酸との)、ジ(１〜６Ｃアルキル)アミ
ノ、トリ(１〜６Ｃアルキル)アンモニウム、ＣＯ2Ｈま
たはその塩またはエステル(１〜６Ｃアルコールとの)、
またはそのアミド(１または２以上の１〜６Ｃアルキル
基で任意に置換されている)、ただし、ｎ＝０でＱb＝
Ｏ、ＳまたはＮの場合はＹ11はＨ、１〜６Ｃアルキル、
フェニル、ベンジル、またはＣＯ2Ｈまたはその塩また
はエステル(１〜６Ｃアルコールとの)またはそのアミド
(１または２以上の１〜６Ｃアルキル基で任意に置換さ
れている)；Ｒ76はＨ、メチル、エチルまたはプロピ
ル；Ｒ77はＨ、ハロゲン、１〜３Ｃアルキル、非置換ア
ミノおよびそのアミド(１〜３Ｃカルボン酸との)、モノ
(１〜３Ｃアルキル)アミノおよびそのアミド(１〜３Ｃ
カルボン酸との)、ジ(１〜３Ｃアルキル)アミノ、トリ
(１〜３Ｃアルキル)アンモニウム、ヒドロキシまたはそ
のエステル(１〜３Ｃカルボン酸との)、１〜３Ｃエーテ
ル、ＣＯ2Ｈおよびその塩およびそのエステル(１〜３Ｃ
アルコールとの)、そのアミド(１または２以上の１〜３
Ｃアルキル基で任意に置換されている)およびＮＯ2から
選ばれた１または２以上の置換基)で示され、ＥＰ２７
４１５８Ａ(ノーウイッチ・イートン(Ｎorwich Ｅato
n))(カルシウムまたはリン酸代謝異常における使用およ
び抗歯垢剤、除草剤としての使用を開示)に開示されて
いるヘテロ環置換ジホスホン酸；
【０１２５】(ｘｘｘ)式：
【化２８１】 (式中、Ｚ12は≧１Ｎ原子を含有する６員芳香環；該環
は、(任意に置換され任意に不飽和の)１〜６Ｃアルキ
ル、(任意に置換された)アリール、(任意に置換された)
ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、
ＮＯ2、ＣＯＮＨ2、(任意に置換された)ＮＨ2および／
またはカルボキシレートで任意に置換されている；Ｒ78
はＨまたは(任意に置換され、任意に不飽和の)１〜４Ｃ
アルキル；Ｒ７９はＨ、（任意に置換され、任意に不飽
和の)１〜６Ｃアルキル、(任意に置換された)アリー
ル、(任意に置換された)ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カ
ルボニル、アルコキシ、ＮＯ2、ＣＯＮＨ2、(任意に置
換された)アミノまたはカルボキシレート；Ｒ80はＨ、
(任意に置換された)ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＯＨ、アルコキ
シ、ハロゲン、カルボキシレート、(任意に置換され、
任意に不飽和の)１〜６Ｃアルキル；Ｚ12の例として
は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン
環が挙げられる)で示され、ＥＰ２３００６８Ａ(ノーウ
イッチ・イートン)(カルシウムおよびリン酸代謝異常に
おける使用を開示)に開示されているＮ−ヘテロシクリ
ルチオアルカンジホスホン酸；
は、(任意に置換され任意に不飽和の)１〜６Ｃアルキ
ル、(任意に置換された)アリール、(任意に置換された)
ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、
ＮＯ2、ＣＯＮＨ2、(任意に置換された)ＮＨ2および／
またはカルボキシレートで任意に置換されている；Ｒ78
はＨまたは(任意に置換され、任意に不飽和の)１〜４Ｃ
アルキル；Ｒ７９はＨ、（任意に置換され、任意に不飽
和の)１〜６Ｃアルキル、(任意に置換された)アリー
ル、(任意に置換された)ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カ
ルボニル、アルコキシ、ＮＯ2、ＣＯＮＨ2、(任意に置
換された)アミノまたはカルボキシレート；Ｒ80はＨ、
(任意に置換された)ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＯＨ、アルコキ
シ、ハロゲン、カルボキシレート、(任意に置換され、
任意に不飽和の)１〜６Ｃアルキル；Ｚ12の例として
は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン
環が挙げられる)で示され、ＥＰ２３００６８Ａ(ノーウ
イッチ・イートン)(カルシウムおよびリン酸代謝異常に
おける使用を開示)に開示されているＮ−ヘテロシクリ
ルチオアルカンジホスホン酸；
【０１２６】(ｚｚｚ)式：
【化２８２】 (式中、Ｒ81およびＲ82はそれぞれＨ、任意に置換され
た飽和または不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換さ
れたアリール、任意に置換されたベンジル、アミノ、Ｏ
Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたアミノ、アミド、ＣＯ
ＯＨ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシおよ
びＮＯ2から選ばれた１または２以上の置換基)で示さ
れ、ＥＰ３０４９６２Ａ(プロクター＆ギャンブル)(カ
ルシウムおよびリン酸代謝異常における使用を開示)に
開示されている環状ジホスホン酸；
た飽和または不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換さ
れたアリール、任意に置換されたベンジル、アミノ、Ｏ
Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたアミノ、アミド、ＣＯ
ＯＨ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシおよ
びＮＯ2から選ばれた１または２以上の置換基)で示さ
れ、ＥＰ３０４９６２Ａ(プロクター＆ギャンブル)(カ
ルシウムおよびリン酸代謝異常における使用を開示)に
開示されている環状ジホスホン酸；
【０１２７】(ａ4)式；
【化２８３】 (式中、Ｚ13はピリジン、ピリダジン、ピリミジンまた
はピラジン環；これら環は、任意に不飽和の１〜６Ｃア
ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された
ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、アルコキシ、ＮＯ
2、アミド、任意に置換されたＮＨ2またはカルボキシレ
ートで任意に置換されている；Ｒ84はＨ、任意に置換さ
れたＮＨ2、アミド、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲン、カ
ルボキシレート、任意に置換され任意に不飽和の１〜６
Ｃアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置
換されたベンジル；Ｒ85はＨまたは任意に置換され任意
に不飽和の１〜４Ｃアルキル；Ｒ86はＨ、任意に置換さ
れ任意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換された
アリール、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲ
ン、オキソ、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換
されたＮＨ2またはカルボキシレートから選ばれた１ま
たは２以上；Ｒ87はＨ、任意に置換され任意に不飽和の
１〜４Ｃアルキルまたはアシル；ａ’は１〜５)で示さ
れ、オーストラリア特許８５５１５３４Ａ(プロクター
＆ギャンブル)(骨組織の再吸収における使用を開示)に
開示されているヘテロシクリルアルカンジホスホン酸；
はピラジン環；これら環は、任意に不飽和の１〜６Ｃア
ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された
ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、アルコキシ、ＮＯ
2、アミド、任意に置換されたＮＨ2またはカルボキシレ
ートで任意に置換されている；Ｒ84はＨ、任意に置換さ
れたＮＨ2、アミド、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲン、カ
ルボキシレート、任意に置換され任意に不飽和の１〜６
Ｃアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置
換されたベンジル；Ｒ85はＨまたは任意に置換され任意
に不飽和の１〜４Ｃアルキル；Ｒ86はＨ、任意に置換さ
れ任意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換された
アリール、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲ
ン、オキソ、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換
されたＮＨ2またはカルボキシレートから選ばれた１ま
たは２以上；Ｒ87はＨ、任意に置換され任意に不飽和の
１〜４Ｃアルキルまたはアシル；ａ’は１〜５)で示さ
れ、オーストラリア特許８５５１５３４Ａ(プロクター
＆ギャンブル)(骨組織の再吸収における使用を開示)に
開示されているヘテロシクリルアルカンジホスホン酸；
【０１２８】(ｂ4)式：
【化２８４】 (式中、Ｚ15は１または２以上のＮ原子を含有する６員
芳香環(ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラ
ジンなど)(該環は、１または２以上の任意に置換され任
意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換されたアリ
ール、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カ
ルボニル、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換さ
れたアミノまたはカルボキシレートで置換されていてよ
い)；Ｒ90はＨ、任意に置換されたアミノ、アミド、Ｏ
Ｈ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシレート、任意に
置換され任意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換
されたアリールまたは任意に置換されたベンジル；Ｒ91
はＨまたは任意に置換され任意に不飽和の１〜４Ｃアル
キル；Ｒ92はＨまたは任意に置換され任意に不飽和の１
〜６Ｃアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カルボニル、アル
コキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換されたアミノまた
はカルボキシレートから選ばれた１または２以上の置換
基；Ｒ93はＨ、任意に置換され任意に不飽和の１〜４Ｃ
アルキルまたはアシル；ａ2は１〜５)で示され、ＥＰ１
８６４０５Ａ(プロクター＆ギャンブル)(カルシウムお
よびリン酸代謝異常における使用を開示)に開示されて
いるジェミナルジホスホネート；
芳香環(ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラ
ジンなど)(該環は、１または２以上の任意に置換され任
意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換されたアリ
ール、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カ
ルボニル、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換さ
れたアミノまたはカルボキシレートで置換されていてよ
い)；Ｒ90はＨ、任意に置換されたアミノ、アミド、Ｏ
Ｈ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシレート、任意に
置換され任意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換
されたアリールまたは任意に置換されたベンジル；Ｒ91
はＨまたは任意に置換され任意に不飽和の１〜４Ｃアル
キル；Ｒ92はＨまたは任意に置換され任意に不飽和の１
〜６Ｃアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カルボニル、アル
コキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換されたアミノまた
はカルボキシレートから選ばれた１または２以上の置換
基；Ｒ93はＨ、任意に置換され任意に不飽和の１〜４Ｃ
アルキルまたはアシル；ａ2は１〜５)で示され、ＥＰ１
８６４０５Ａ(プロクター＆ギャンブル)(カルシウムお
よびリン酸代謝異常における使用を開示)に開示されて
いるジェミナルジホスホネート；
【０１２９】(ｃ4)式：
【化２８５】 (式中、Ｒaは水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、
または１〜４Ｃアルキル；Ｘ15は水素、メチル、または
エチル；Ａ1はパラ位でイソブチル、シクロヘキシル、
アルコキシまたは１−ピロリニルで置換され、さらにメ
タ位でフッ素または塩素で任意に置換されたフェニル、
またはメタ位でベンゾイルまたはフェノキシで置換され
たフェニル、またはオルト位で２,４−ジクロロフェノ
キシまたは２,６−ジクロロフェニルアミノで置換され
たフェニル)で示され、米国特許第４,５０３,０４９号
(シェリング)(抗炎症剤としての使用を開示)に開示され
ているジホスホン酸誘導体；
または１〜４Ｃアルキル；Ｘ15は水素、メチル、または
エチル；Ａ1はパラ位でイソブチル、シクロヘキシル、
アルコキシまたは１−ピロリニルで置換され、さらにメ
タ位でフッ素または塩素で任意に置換されたフェニル、
またはメタ位でベンゾイルまたはフェノキシで置換され
たフェニル、またはオルト位で２,４−ジクロロフェノ
キシまたは２,６−ジクロロフェニルアミノで置換され
たフェニル)で示され、米国特許第４,５０３,０４９号
(シェリング)(抗炎症剤としての使用を開示)に開示され
ているジホスホン酸誘導体；
【０１３０】式：
【化２８６】 (式中、Ｒaは前記と同じ；Ｒbはシクロヘキシルまたは
シクロペンチルメチル；Ａ2は水素または塩素)で示され
るジホスホン酸誘導体；
シクロペンチルメチル；Ａ2は水素または塩素)で示され
るジホスホン酸誘導体；
【０１３１】式：
【化２８７】 (式中、ＲaおよびＸ15は前記と同じ、式：
【化２８８】 で示される残基は、式：
【化２８９】 で示される残基)で示されるジホスホン酸誘導体；
【０１３２】式：
【化２９０】 (式中、ａ3は１、２または３、Ｒaは前記と同じ、Ｗお
よびＷ’は同じかまたは異なり、それぞれ水素、フッ素
または塩素、ＶおよびＶ’のうち一方は窒素であり、他
方はフェニル基で任意に置換されたメチン残基)で示さ
れるジホスホン酸誘導体；
よびＷ’は同じかまたは異なり、それぞれ水素、フッ素
または塩素、ＶおよびＶ’のうち一方は窒素であり、他
方はフェニル基で任意に置換されたメチン残基)で示さ
れるジホスホン酸誘導体；
【０１３３】または式：
【化２９１】 (式中、Ｒaは前記と同じ、Ｗ2はｐ−クロロベンゾイル
またはシンナモイル)で示されるジホスホン酸誘導体、
またはＲaがＨである場合は有機塩基との薬理学的に許
容し得るその塩
またはシンナモイル)で示されるジホスホン酸誘導体、
またはＲaがＨである場合は有機塩基との薬理学的に許
容し得るその塩
【０１３４】(ｄ4)式：
【化２９２】 (式中、ＲcはＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ5〜Ｃ7シクロアル
キル基、任意にモノ置換またはポリ置換されたフェニル
(置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはトリフ
ルオロメチル基)、または窒素または硫黄から選ばれた
１または２のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘ
テロ環、Ａｌｋは直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ6アルキレ
ン基、Ｒdは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基または−ＣＯＮ
Ｈ2基、Ｒeは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ベンジル基ま
たはフェニル基(塩素またはメチル基で任意に置換され
ている)；またはＲdおよびＲeは一緒になって(ＣＨ2)a4
基(式中、ａ4は４または５)を示す、ａ5は０または１ま
たは２の整数)で示され、米国特許第４,８７６,２４７
号(サノフィ)(抗リューマチ剤としての使用を開示)に開
示されているメチレンジホスホン酸；
キル基、任意にモノ置換またはポリ置換されたフェニル
(置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはトリフ
ルオロメチル基)、または窒素または硫黄から選ばれた
１または２のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘ
テロ環、Ａｌｋは直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ6アルキレ
ン基、Ｒdは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基または−ＣＯＮ
Ｈ2基、Ｒeは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ベンジル基ま
たはフェニル基(塩素またはメチル基で任意に置換され
ている)；またはＲdおよびＲeは一緒になって(ＣＨ2)a4
基(式中、ａ4は４または５)を示す、ａ5は０または１ま
たは２の整数)で示され、米国特許第４,８７６,２４７
号(サノフィ)(抗リューマチ剤としての使用を開示)に開
示されているメチレンジホスホン酸；
【０１３５】(ｅ4)式：
【化２９３】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨまたは１〜５Ｃアルキ
ル；ａ6は０〜４；環Ａは５〜８員シクロアルケニル、
ビシクロヘプチル、ビシクロヘプテニルまたは４〜７Ｃ
飽和ヘテロ環(Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2含有))で示さ
れ、ＥＰ３３７７０６Ａ(山之内製薬)(骨再吸収の抑制
における使用、および抗炎症剤、抗リューマチ剤および
鎮痛剤として使用を開示)に開示されているアミノメチ
レンビスホスホン酸；
ル；ａ6は０〜４；環Ａは５〜８員シクロアルケニル、
ビシクロヘプチル、ビシクロヘプテニルまたは４〜７Ｃ
飽和ヘテロ環(Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2含有))で示さ
れ、ＥＰ３３７７０６Ａ(山之内製薬)(骨再吸収の抑制
における使用、および抗炎症剤、抗リューマチ剤および
鎮痛剤として使用を開示)に開示されているアミノメチ
レンビスホスホン酸；
【０１３６】(ｆ4)式：
【化２９４】 (式中、Ａ4およびＡ5は同じかまたは異なり、Ｈ、Ｏ
Ｈ、低級アルコキシまたはハロゲン；Ａ6はＨまたはＯ
Ｈ；Ｘ18はＯ、ＳまたはＮＨ；ａ7は０または１；ａ 8は
０または１〜６の整数)で示され、特開昭２１０４４５
(山之内製薬)(抗炎症剤、解熱剤および鎮痛剤としての
使用を開示)に開示されているジフェニルアゾールジホ
スホン酸；
Ｈ、低級アルコキシまたはハロゲン；Ａ6はＨまたはＯ
Ｈ；Ｘ18はＯ、ＳまたはＮＨ；ａ7は０または１；ａ 8は
０または１〜６の整数)で示され、特開昭２１０４４５
(山之内製薬)(抗炎症剤、解熱剤および鎮痛剤としての
使用を開示)に開示されているジフェニルアゾールジホ
スホン酸；
【０１３７】(ｇ4)式：
【化２９５】 (式中、Ｄ0はＨまたはアルキル；Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3、Ｄ4、
Ｄ5はＨまたは低級アルキル)で示され、特開昭０８６８
５７(山之内製薬)(骨再吸収抑制剤としての使用を開示)
に開示されている(ピラゾリルアミノ)メチレンビス(ホ
スホン酸)；
Ｄ5はＨまたは低級アルキル)で示され、特開昭０８６８
５７(山之内製薬)(骨再吸収抑制剤としての使用を開示)
に開示されている(ピラゾリルアミノ)メチレンビス(ホ
スホン酸)；
【０１３８】(ｈ4)式：
【化２９６】 (式中、Ｄ6はＨ、１〜１０Ｃアルキル、３〜１０Ｃシク
ロアルキル、フェニル、２〜１０Ｃアルケニル(任意に
フェニルで置換されている)またはフェニル(１〜５Ｃ)
アルキル(任意に１〜５Ｃアルコキシで環置換されてい
る)；Ｄ7はＨまたは２〜６Ｃアルカノイル；Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4はＨまたは１〜５Ｃアルキル；ただし、Ｄ6が
メチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルであ
る場合は、Ｄ7、R1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも一
つはＨ以外である)で示され、ＥＰ２８２３２０Ａ(山之
内製薬)(骨再吸収抑制剤としての使用および関節炎にお
ける使用を開示)に開示されているイソキサゾリル含有
ビスホスホン酸；
ロアルキル、フェニル、２〜１０Ｃアルケニル(任意に
フェニルで置換されている)またはフェニル(１〜５Ｃ)
アルキル(任意に１〜５Ｃアルコキシで環置換されてい
る)；Ｄ7はＨまたは２〜６Ｃアルカノイル；Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4はＨまたは１〜５Ｃアルキル；ただし、Ｄ6が
メチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルであ
る場合は、Ｄ7、R1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも一
つはＨ以外である)で示され、ＥＰ２８２３２０Ａ(山之
内製薬)(骨再吸収抑制剤としての使用および関節炎にお
ける使用を開示)に開示されているイソキサゾリル含有
ビスホスホン酸；
【０１３９】(ｉ4)式：
【化２９７】 (式中、Ａ10は式(ａ)〜(ｃ)：
【化２９８】 (式中、ＲはＨ、ハロゲン、１〜５Ｃアルキルまたはフ
ェニル、ａ9は１または２)で示される基；Ｘ20はＯ、Ｓ
またはＮＨ；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨまたは１〜５Ｃア
ルキル)で示され、ＥＰ２８２３０９Ａ(山之内製薬)(骨
再吸収抑制剤としての使用を開示)に開示されているア
ゾールアミノメチレンビスホスホン酸；
ェニル、ａ9は１または２)で示される基；Ｘ20はＯ、Ｓ
またはＮＨ；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨまたは１〜５Ｃア
ルキル)で示され、ＥＰ２８２３０９Ａ(山之内製薬)(骨
再吸収抑制剤としての使用を開示)に開示されているア
ゾールアミノメチレンビスホスホン酸；
【０１４０】(ｊ4)式：
【化２９９】 (式中、Ａ11、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨまたは１〜５Ｃ
アルキル；ｂ1は３〜１０；ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ
4がＨでｂ1が５または６である場合はＡ11は１〜５Ｃア
ルキルである)で示されるシクロアルキルアミノメチレ
ンビスホスホン酸；
アルキル；ｂ1は３〜１０；ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ
4がＨでｂ1が５または６である場合はＡ11は１〜５Ｃア
ルキルである)で示されるシクロアルキルアミノメチレ
ンビスホスホン酸；
【０１４１】(ｋ4)式：
【化３００】 (式中、環Ｈｅｔは式(Ａ)または(Ｂ)：
【化３０１】 (式中、点線は任意の二重結合を示す；Ａ13、Ａ14は独
立にＨ、１〜５Ｃアルキル、ハロゲンまたはＯＨ)で示
される環；Ａ12はＨまたはＯＨ；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4はＨまたは１〜５Ｃアルキル；ｂ2は０または１；た
だし、環Ｈｅｔが(Ａ)である場合はｂ2は１であり、環
Ｈｅｔが(Ｂ)である場合はＡ12はＯＨである)で示さ
れ、ＥＰ３５４８０６Ａ(山之内製薬)(骨再吸収におけ
る使用を開示)に開示されているヘテロ環ビスホスホン
酸；
立にＨ、１〜５Ｃアルキル、ハロゲンまたはＯＨ)で示
される環；Ａ12はＨまたはＯＨ；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4はＨまたは１〜５Ｃアルキル；ｂ2は０または１；た
だし、環Ｈｅｔが(Ａ)である場合はｂ2は１であり、環
Ｈｅｔが(Ｂ)である場合はＡ12はＯＨである)で示さ
れ、ＥＰ３５４８０６Ａ(山之内製薬)(骨再吸収におけ
る使用を開示)に開示されているヘテロ環ビスホスホン
酸；
【０１４２】(ｌ4)式：
【化３０２】 (式中、Ａ15はＨまたはＯＨ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨ
または低級アルキル、Ｘ11はともにＮであるかまたは一
方がＮで他方がＣＨ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4のうち一つは
Ｎであり残りはＣＨである)で示され、特開昭２００４
６２(山之内製薬)(骨再吸収抑制剤としての使用を開示)
に開示されているイミダゾ−またはピロロ−ピリジン置
換ビスホスホン酸；
または低級アルキル、Ｘ11はともにＮであるかまたは一
方がＮで他方がＣＨ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4のうち一つは
Ｎであり残りはＣＨである)で示され、特開昭２００４
６２(山之内製薬)(骨再吸収抑制剤としての使用を開示)
に開示されているイミダゾ−またはピロロ−ピリジン置
換ビスホスホン酸；
【０１４３】(ｍ4)式：
【化３０３】 (式中、ＲsおよびＲs 1は同じかまたは異なり、Ｈ、メチ
ルまたはエチル(ＲsおよびＲs 1のうち多くとも１つのみ
がメチルまたはエチルである)；ＸsはＨ、ＯＨ、ＯＣＯ
ＣＨ3またはＮＨ2；Ａsはｔ−ブチル、Ｙs−Ｃ6Ｈ4−、
Ｙs−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｙs−Ｃ6Ｈ4−Ｃ(Ｃ
Ｈ3)2−、Ｙs−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−、Ｙs−Ｃ6Ｈ4
−(ＣＨ2)ns−またはＹs−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−(ＣＨ2)ns−(式
中、ｎｓは１〜６、ＹsはＨ、ＣＨ3、ハロゲン、ＯＣ
1〜20アルキル))で示され、米国特許第４,３０９,３６
４号および同第４,４１６,８７７号およびＵＫ特許２,
０７９,２８５Ａ(発明者はすべてベンツェン(Ｂentze
n)；譲り受け人はシンファー(Ｓymphar Ｓ.Ａ.)(以下、
「シンファー特許」という))に開示されているビスホスホ
ネート化合物。
ルまたはエチル(ＲsおよびＲs 1のうち多くとも１つのみ
がメチルまたはエチルである)；ＸsはＨ、ＯＨ、ＯＣＯ
ＣＨ3またはＮＨ2；Ａsはｔ−ブチル、Ｙs−Ｃ6Ｈ4−、
Ｙs−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｙs−Ｃ6Ｈ4−Ｃ(Ｃ
Ｈ3)2−、Ｙs−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−、Ｙs−Ｃ6Ｈ4
−(ＣＨ2)ns−またはＹs−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−(ＣＨ2)ns−(式
中、ｎｓは１〜６、ＹsはＨ、ＣＨ3、ハロゲン、ＯＣ
1〜20アルキル))で示され、米国特許第４,３０９,３６
４号および同第４,４１６,８７７号およびＵＫ特許２,
０７９,２８５Ａ(発明者はすべてベンツェン(Ｂentze
n)；譲り受け人はシンファー(Ｓymphar Ｓ.Ａ.)(以下、
「シンファー特許」という))に開示されているビスホスホ
ネート化合物。
【０１４４】上記基におけるＣ6Ｈ4はフェニレン基を表
す。本発明に用いるのに適したシンファータイプの化合
物の例としては、以下のものが挙げられる。 テトラメチル１−(ｐ−クロロフェニル)メタン−１−ヒ
ドロキシ−１,１−ジホスホネート、 テトラメチル２,２−ジメチル−２−(ｐ−クロロフェノ
キシ)エタン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホネー
ト、 テトラメチル１−[４−(４’−クロロベンゾイル)フェ
ニル]メタン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホネート ジメチル１−[(ジメトキシホスフィニル)−ｐ−クロロ
ベンジル]ホスフェート ジメチル[１−(ジメトキシホスフィニル)−２,２−ジメ
チル−２−フェニル]エチルホスフェート ジメチル[１−(ジメトキシホスフィニル)−２,２−ジメ
チル−２−(ｐ−クロロフェニル)]エチルホスフェート テトラメチル４−フェニルブチリデン，１,１−ジホス
ホネート
す。本発明に用いるのに適したシンファータイプの化合
物の例としては、以下のものが挙げられる。 テトラメチル１−(ｐ−クロロフェニル)メタン−１−ヒ
ドロキシ−１,１−ジホスホネート、 テトラメチル２,２−ジメチル−２−(ｐ−クロロフェノ
キシ)エタン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホネー
ト、 テトラメチル１−[４−(４’−クロロベンゾイル)フェ
ニル]メタン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホネート ジメチル１−[(ジメトキシホスフィニル)−ｐ−クロロ
ベンジル]ホスフェート ジメチル[１−(ジメトキシホスフィニル)−２,２−ジメ
チル−２−フェニル]エチルホスフェート ジメチル[１−(ジメトキシホスフィニル)−２,２−ジメ
チル−２−(ｐ−クロロフェニル)]エチルホスフェート テトラメチル４−フェニルブチリデン，１,１−ジホス
ホネート
【０１４５】さらに好ましい化合物は、式(Ｉ)において
Ｒ5およびＲ6のうち一方が脂肪親和性基であり、Ｒ5お
よびＲ6の他方が水素、低級アルキルまたはハロゲンで
ある化合物である。該脂肪親和性基は、任意に置換され
たアルキル、任意に置換されたアルケニルまたは任意に
置換されたアリールである。本発明に使用するのに適し
たメチレンホスホノアルキルホスフィネートエステル
(米国特許出願第６９９,０４９号に開示されているよう
にホスホノメチルホスフィネートおよび／またはその塩
としても言及される)は、ヨーロッパ特許出願０２９８
５５３Ａ１(ノーウィッチ・イートン・ファーマシュー
ティカルズ)(１９８９年１月１１日に公開；以下、「Ｅ
Ｐ０２９５５３」と称する)に記載されている。
Ｒ5およびＲ6のうち一方が脂肪親和性基であり、Ｒ5お
よびＲ6の他方が水素、低級アルキルまたはハロゲンで
ある化合物である。該脂肪親和性基は、任意に置換され
たアルキル、任意に置換されたアルケニルまたは任意に
置換されたアリールである。本発明に使用するのに適し
たメチレンホスホノアルキルホスフィネートエステル
(米国特許出願第６９９,０４９号に開示されているよう
にホスホノメチルホスフィネートおよび／またはその塩
としても言及される)は、ヨーロッパ特許出願０２９８
５５３Ａ１(ノーウィッチ・イートン・ファーマシュー
ティカルズ)(１９８９年１月１１日に公開；以下、「Ｅ
Ｐ０２９５５３」と称する)に記載されている。
【０１４６】本発明に有用なＥＰ０２９８５５３の化合
物は、式：
物は、式：
【化３０４】 (式中、Ｒ1は水素、置換アルキルおよび非置換アルキル
から選ばれた基)で示されるメチレンホスホノアルキル
ホスフィン酸、および薬理学的に許容し得るその塩およ
びそのエステルである。上記式中、ＡおよびＢは独立の
置換基であり、少なくともその一方は脂肪親和性基であ
る。「脂肪親和性基」の定義は上述の通りである。
から選ばれた基)で示されるメチレンホスホノアルキル
ホスフィン酸、および薬理学的に許容し得るその塩およ
びそのエステルである。上記式中、ＡおよびＢは独立の
置換基であり、少なくともその一方は脂肪親和性基であ
る。「脂肪親和性基」の定義は上述の通りである。
【０１４７】本明細書において「アルキル」とは、特にこ
とわらない限り、化学的に安定な炭素含有鎖(直鎖、分
枝鎖または環状であってよい)である。さらに、該鎖は
飽和、モノ不飽和(たとえば、１つの二重結合、１つの
三重結合)、またはポリ不飽和(たとえば、２つの二重結
合、２つの三重結合、３つの二重結合、１つの二重と１
つの三重結合)であってよい。好ましいアルキルは１〜
約２０個の炭素原子を有する。本明細書において「シク
ロアルキル」は約３〜約１０個の炭素原子を有するもの
が好ましい。直鎖アルキル、飽和アルキルまたは、モノ
不飽和アルキルもまた好ましい。
とわらない限り、化学的に安定な炭素含有鎖(直鎖、分
枝鎖または環状であってよい)である。さらに、該鎖は
飽和、モノ不飽和(たとえば、１つの二重結合、１つの
三重結合)、またはポリ不飽和(たとえば、２つの二重結
合、２つの三重結合、３つの二重結合、１つの二重と１
つの三重結合)であってよい。好ましいアルキルは１〜
約２０個の炭素原子を有する。本明細書において「シク
ロアルキル」は約３〜約１０個の炭素原子を有するもの
が好ましい。直鎖アルキル、飽和アルキルまたは、モノ
不飽和アルキルもまた好ましい。
【０１４８】アルキルは非置換であるのが好ましいが、
置換されていてもよい。アルキルの好ましい置換基とし
ては、以下のものが挙げられる。ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、非置換ア
ミノ、およびそのアミド(アルキル、ヘテロ環、アリー
ルまたはヘテロアリール基のカルボン酸との)、１つの
アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基
で置換されたアミノおよびそのアミド(アルキル基のカ
ルボン酸との)、１つのアルキル基と１つのアルキル、
ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基で独立に置
換されたアミノ、ヒドロキシ、およびそのエステル(ア
ルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基の
カルボン酸との)；アルキル、ヘテロ環、アリールまた
はヘテロアリールを有するエーテル；チオール、および
そのチオールエステル(アルキル、ヘテロ環、アリール
またはヘテロアリール基のカルボン酸との)；アルキ
ル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基を有す
るチオエーテル、およびそのスルホキシドおよびスルホ
ン誘導体、−ＳＯ3Ｈ、薬理学的に許容し得るその塩、
そのエステル(アルキル基のアルコールとの)、その非置
換アミド、およびその置換アミド(１または２個のアル
キル基で置換されている)；−ＣＯ2Ｈ、薬理学的に許容
し得るその塩、そのエステル(アルキル基のアルコール
との)、その非置換アミド、その置換アミド(１または２
個のアルキル基で置換されている)、ＰＯ3Ｈ2、薬理学
的に許容し得るその塩、そのエステル(アルキル基のア
ルコールとの)、その非置換アミド、その置換アミド(１
または２個のアルキル基で置換されている)、−(Ｒ8)Ｐ
Ｏ2Ｈ(式中、Ｒ8は水素または非置換低級アルキル)、薬
理学的に許容し得るその塩、そのエステル(アルキル基
のアルコールとの)、その非置換アミド、その置換アミ
ド(１または２個のアルキル基で置換されている)、アル
デヒド、アルキル基を有するケトン、カルバメート(非
置換または１または２個以上のアルキル基で置換されて
いる)、ペプチジル、およびこれらの組み合わせ。
置換されていてもよい。アルキルの好ましい置換基とし
ては、以下のものが挙げられる。ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、非置換ア
ミノ、およびそのアミド(アルキル、ヘテロ環、アリー
ルまたはヘテロアリール基のカルボン酸との)、１つの
アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基
で置換されたアミノおよびそのアミド(アルキル基のカ
ルボン酸との)、１つのアルキル基と１つのアルキル、
ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基で独立に置
換されたアミノ、ヒドロキシ、およびそのエステル(ア
ルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基の
カルボン酸との)；アルキル、ヘテロ環、アリールまた
はヘテロアリールを有するエーテル；チオール、および
そのチオールエステル(アルキル、ヘテロ環、アリール
またはヘテロアリール基のカルボン酸との)；アルキ
ル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基を有す
るチオエーテル、およびそのスルホキシドおよびスルホ
ン誘導体、−ＳＯ3Ｈ、薬理学的に許容し得るその塩、
そのエステル(アルキル基のアルコールとの)、その非置
換アミド、およびその置換アミド(１または２個のアル
キル基で置換されている)；−ＣＯ2Ｈ、薬理学的に許容
し得るその塩、そのエステル(アルキル基のアルコール
との)、その非置換アミド、その置換アミド(１または２
個のアルキル基で置換されている)、ＰＯ3Ｈ2、薬理学
的に許容し得るその塩、そのエステル(アルキル基のア
ルコールとの)、その非置換アミド、その置換アミド(１
または２個のアルキル基で置換されている)、−(Ｒ8)Ｐ
Ｏ2Ｈ(式中、Ｒ8は水素または非置換低級アルキル)、薬
理学的に許容し得るその塩、そのエステル(アルキル基
のアルコールとの)、その非置換アミド、その置換アミ
ド(１または２個のアルキル基で置換されている)、アル
デヒド、アルキル基を有するケトン、カルバメート(非
置換または１または２個以上のアルキル基で置換されて
いる)、ペプチジル、およびこれらの組み合わせ。
【０１４９】本明細書において「低級アルキル」とは、特
に断らない限り、炭素数が１〜約６の非置換のアルキル
(飽和または不飽和であってよい)を意味する。好ましい
低級アルキルは飽和アルキルであり、炭素数は１〜約４
である。置換された低級アルキルにおいて、好ましい置
換基は上記アルキルのところで説明したものと同じであ
る。
に断らない限り、炭素数が１〜約６の非置換のアルキル
(飽和または不飽和であってよい)を意味する。好ましい
低級アルキルは飽和アルキルであり、炭素数は１〜約４
である。置換された低級アルキルにおいて、好ましい置
換基は上記アルキルのところで説明したものと同じであ
る。
【０１５０】本明細書において「ヘテロ環」とは、特に断
らない限り、化学的に安定な非芳香族環を意味し、炭素
数が約５〜約２０で窒素、硫黄、リンおよび酸素から選
ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する縮合非芳香
族環を含む。好ましいのは、約１〜約３個のヘテロ原子
を有する５員または６員環のヘテロ環である。さらに好
ましいのは、１個または２個のヘテロ原子(とりわけ、
窒素原子)を有する５員または６員のヘテロ環である。
最も好ましいのは、１個の窒素原子を有するヘテロ環、
特にピペリジニルおよびピペリジニリデンヘテロ環であ
る。ヘテロ環は非置換であっても置換されていてもよ
く、飽和であっても不飽和であってもよい。
らない限り、化学的に安定な非芳香族環を意味し、炭素
数が約５〜約２０で窒素、硫黄、リンおよび酸素から選
ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する縮合非芳香
族環を含む。好ましいのは、約１〜約３個のヘテロ原子
を有する５員または６員環のヘテロ環である。さらに好
ましいのは、１個または２個のヘテロ原子(とりわけ、
窒素原子)を有する５員または６員のヘテロ環である。
最も好ましいのは、１個の窒素原子を有するヘテロ環、
特にピペリジニルおよびピペリジニリデンヘテロ環であ
る。ヘテロ環は非置換であっても置換されていてもよ
く、飽和であっても不飽和であってもよい。
【０１５１】好ましいヘテロ環は非置換または以下の置
換基で置換されたものである。アルキル；ハロゲン；ニ
トロ；シアノ；ヘテロ環；アリール；ヘテロアリール；
非置換アミノ、およびそのアミド(アルキル、ヘテロ
環、アリールまたはヘテロアリール基のカルボン酸と
の)；１つのアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテ
ロアリール基で置換されたアミノおよびそのアミド(ア
ルキル基のカルボン酸との)；１つのアルキル基と１つ
のアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール
基で独立に置換されたアミノ；ヒドロキシ、およびその
エステル(アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロ
アリール基のカルボン酸との)；アルキル、ヘテロ環、
アリールまたはヘテロアリールを有するエーテル；チオ
ール、およびそのチオールエステル(アルキル、ヘテロ
環、アリールまたはヘテロアリール基のカルボン酸と
の)；アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリ
ール基を有するチオエーテル、およびそのスルホキシド
およびスルホン誘導体；−ＳＯ3Ｈ、薬理学的に許容し
得るその塩、そのエステル(アルキル基のアルコールと
の)、その非置換アミド、およびその置換アミド(１また
は２個のアルキル基で置換されている)；−ＣＯ2Ｈ、薬
理学的に許容し得るその塩、そのエステル(アルキル基
のアルコールとの)、その非置換アミド、その置換アミ
ド(１または２個のアルキル基で置換されている)；ＰＯ
3Ｈ2、薬理学的に許容し得るその塩、そのエステル(ア
ルキル基のアルコールとの)、その非置換アミド、その
置換アミド(１または２個のアルキル基で置換されてい
る)、−(Ｒ8)ＰＯ2Ｈ(式中、Ｒ8は水素または非置換低
級アルキル)、薬理学的に許容し得るその塩、そのエス
テル(アルキル基のアルコールとの)、その非置換アミ
ド、その置換アミド(１または２個のアルキル基で置換
されている)；アルデヒド；アルキル基を有するケト
ン；カルバメート(非置換または１または２個以上のア
ルキル基で置換されている)；ペプチジル、およびこれ
らの組み合わせ。
換基で置換されたものである。アルキル；ハロゲン；ニ
トロ；シアノ；ヘテロ環；アリール；ヘテロアリール；
非置換アミノ、およびそのアミド(アルキル、ヘテロ
環、アリールまたはヘテロアリール基のカルボン酸と
の)；１つのアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテ
ロアリール基で置換されたアミノおよびそのアミド(ア
ルキル基のカルボン酸との)；１つのアルキル基と１つ
のアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール
基で独立に置換されたアミノ；ヒドロキシ、およびその
エステル(アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロ
アリール基のカルボン酸との)；アルキル、ヘテロ環、
アリールまたはヘテロアリールを有するエーテル；チオ
ール、およびそのチオールエステル(アルキル、ヘテロ
環、アリールまたはヘテロアリール基のカルボン酸と
の)；アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリ
ール基を有するチオエーテル、およびそのスルホキシド
およびスルホン誘導体；−ＳＯ3Ｈ、薬理学的に許容し
得るその塩、そのエステル(アルキル基のアルコールと
の)、その非置換アミド、およびその置換アミド(１また
は２個のアルキル基で置換されている)；−ＣＯ2Ｈ、薬
理学的に許容し得るその塩、そのエステル(アルキル基
のアルコールとの)、その非置換アミド、その置換アミ
ド(１または２個のアルキル基で置換されている)；ＰＯ
3Ｈ2、薬理学的に許容し得るその塩、そのエステル(ア
ルキル基のアルコールとの)、その非置換アミド、その
置換アミド(１または２個のアルキル基で置換されてい
る)、−(Ｒ8)ＰＯ2Ｈ(式中、Ｒ8は水素または非置換低
級アルキル)、薬理学的に許容し得るその塩、そのエス
テル(アルキル基のアルコールとの)、その非置換アミ
ド、その置換アミド(１または２個のアルキル基で置換
されている)；アルデヒド；アルキル基を有するケト
ン；カルバメート(非置換または１または２個以上のア
ルキル基で置換されている)；ペプチジル、およびこれ
らの組み合わせ。
【０１５２】本明細書において「アリール」とは、とくに
断らない限り、化学的に安定な芳香族環を意味し、炭素
数が約６〜約２０の縮合芳香族環を含む。好ましいアリ
ールはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましいの
はフェニルである。アリールは非置換であっても置換さ
れていてもよい。好ましいアリールは非置換であるか、
以下の置換基で置換されたものである。アルキル；ハロ
ゲン；ニトロ；シアノ；ヘテロ環；アリール；ヘテロア
リール、非置換アミノ、およびそのアミド(アルキル、
ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基のカルボン
酸との)；１つのアルキル、ヘテロ環、アリールまたは
ヘテロアリール基で置換されたアミノおよびそのアミド
(アルキル基のカルボン酸との)；１つのアルキル基と１
つのアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリー
ル基で独立に置換されたアミノ；ヒドロキシ、およびそ
のエステル(アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテ
ロアリール基のカルボン酸との)；アルキル、ヘテロ
環、アリールまたはヘテロアリールを有するエーテル；
チオール、およびそのチオールエステル(アルキル、ヘ
テロ環、アリールまたはヘテロアリール基のカルボン酸
との)；アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロア
リール基を有するチオエーテル、およびそのスルホキシ
ドおよびスルホン誘導体；−ＳＯ3Ｈ、薬理学的に許容
し得るその塩、そのエステル(アルキル基のアルコール
との)、その非置換アミド、およびその置換アミド(１ま
たは２個のアルキル基で置換されている)；−ＣＯ2Ｈ、
薬理学的に許容し得るその塩、そのエステル(アルキル
基のアルコールとの)、その非置換アミド、その置換ア
ミド(１または２個のアルキル基で置換されている)；Ｐ
Ｏ3Ｈ2、薬理学的に許容し得るその塩、そのエステル
(アルキル基のアルコールとの)、その非置換アミド、そ
の置換アミド(１または２個のアルキル基で置換されて
いる)、−(Ｒ8)ＰＯ2Ｈ(式中、Ｒ8は水素または非置換
低級アルキル)、薬理学的に許容し得るその塩、そのエ
ステル(アルキル基のアルコールとの)、その非置換アミ
ド、その置換アミド(１または２個のアルキル基で置換
されている)；アルデヒド；アルキル基を有するケト
ン；カルバメート(非置換または１または２個以上のア
ルキル基で置換されている)；ペプチジル、およびこれ
らの組み合わせ。
断らない限り、化学的に安定な芳香族環を意味し、炭素
数が約６〜約２０の縮合芳香族環を含む。好ましいアリ
ールはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましいの
はフェニルである。アリールは非置換であっても置換さ
れていてもよい。好ましいアリールは非置換であるか、
以下の置換基で置換されたものである。アルキル；ハロ
ゲン；ニトロ；シアノ；ヘテロ環；アリール；ヘテロア
リール、非置換アミノ、およびそのアミド(アルキル、
ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基のカルボン
酸との)；１つのアルキル、ヘテロ環、アリールまたは
ヘテロアリール基で置換されたアミノおよびそのアミド
(アルキル基のカルボン酸との)；１つのアルキル基と１
つのアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリー
ル基で独立に置換されたアミノ；ヒドロキシ、およびそ
のエステル(アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテ
ロアリール基のカルボン酸との)；アルキル、ヘテロ
環、アリールまたはヘテロアリールを有するエーテル；
チオール、およびそのチオールエステル(アルキル、ヘ
テロ環、アリールまたはヘテロアリール基のカルボン酸
との)；アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロア
リール基を有するチオエーテル、およびそのスルホキシ
ドおよびスルホン誘導体；−ＳＯ3Ｈ、薬理学的に許容
し得るその塩、そのエステル(アルキル基のアルコール
との)、その非置換アミド、およびその置換アミド(１ま
たは２個のアルキル基で置換されている)；−ＣＯ2Ｈ、
薬理学的に許容し得るその塩、そのエステル(アルキル
基のアルコールとの)、その非置換アミド、その置換ア
ミド(１または２個のアルキル基で置換されている)；Ｐ
Ｏ3Ｈ2、薬理学的に許容し得るその塩、そのエステル
(アルキル基のアルコールとの)、その非置換アミド、そ
の置換アミド(１または２個のアルキル基で置換されて
いる)、−(Ｒ8)ＰＯ2Ｈ(式中、Ｒ8は水素または非置換
低級アルキル)、薬理学的に許容し得るその塩、そのエ
ステル(アルキル基のアルコールとの)、その非置換アミ
ド、その置換アミド(１または２個のアルキル基で置換
されている)；アルデヒド；アルキル基を有するケト
ン；カルバメート(非置換または１または２個以上のア
ルキル基で置換されている)；ペプチジル、およびこれ
らの組み合わせ。
【０１５３】本明細書において「ヘテロアリール」とは、
とくに断らない限り、化学的に安定な芳香族環を意味
し、約５〜約２０個の原子(窒素、硫黄、リンおよび酸
素から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む)を
有する縮合芳香族環および芳香族環と非芳香族環との縮
合環を含む。好ましいのは約１〜約３個のヘテロ原子を
有する５員または６員のヘテロアリールである。さらに
好ましいのは、１または２個のヘテロ原子(とりわけ窒
素原子)を有する５員または６員のヘテロアリールであ
る。最も好ましいヘテロアリールはピリジニルである。
ヘテロアリールは非置換であっても置換されていてもよ
い。好ましいアリールは非置換であるか、以下の置換基
で置換されたものである。アルキル；ハロゲン；ニト
ロ；シアノ；ヘテロ環；アリール；ヘテロアリール；非
置換アミノ、およびそのアミド(アルキル、ヘテロ環、
アリールまたはヘテロアリール基のカルボン酸との)；
１つのアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリ
ール基で置換されたアミノおよびそのアミド(アルキル
基のカルボン酸との)；１つのアルキル基と１つのアル
キル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基で独
立に置換されたアミノ；ヒドロキシ、およびそのエステ
ル(アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリー
ル基のカルボン酸との)；アルキル、ヘテロ環、アリー
ルまたはヘテロアリールを有するエーテル；チオール、
およびそのチオールエステル(アルキル、ヘテロ環、ア
リールまたはヘテロアリール基のカルボン酸との)；ア
ルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基を
有するチオエーテル、およびそのスルホキシドおよびス
ルホン誘導体；−ＳＯ3Ｈ、薬理学的に許容し得るその
塩、そのエステル(アルキル基のアルコールとの)、その
非置換アミド、およびその置換アミド(１または２個の
アルキル基で置換されている)；−ＣＯ2Ｈ、薬理学的に
許容し得るその塩、そのエステル(アルキル基のアルコ
ールとの)、その非置換アミド、その置換アミド(１また
は２個のアルキル基で置換されている)；ＰＯ3Ｈ2、薬
理学的に許容し得るその塩、そのエステル(アルキル基
のアルコールとの)、その非置換アミド、その置換アミ
ド(１または２個のアルキル基で置換されている)、−
(Ｒ8)ＰＯ2Ｈ(式中、Ｒ8は水素または非置換低級アルキ
ル)、薬理学的に許容し得るその塩、そのエステル(アル
キル基のアルコールとの)、その非置換アミド、その置
換アミド(１または２個のアルキル基で置換されてい
る)；アルデヒド；アルキル基を有するケトン；カルバ
メート(非置換または１または２個以上のアルキル基で
置換されている)；ペプチジル、およびこれらの組み合
わせ。
とくに断らない限り、化学的に安定な芳香族環を意味
し、約５〜約２０個の原子(窒素、硫黄、リンおよび酸
素から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む)を
有する縮合芳香族環および芳香族環と非芳香族環との縮
合環を含む。好ましいのは約１〜約３個のヘテロ原子を
有する５員または６員のヘテロアリールである。さらに
好ましいのは、１または２個のヘテロ原子(とりわけ窒
素原子)を有する５員または６員のヘテロアリールであ
る。最も好ましいヘテロアリールはピリジニルである。
ヘテロアリールは非置換であっても置換されていてもよ
い。好ましいアリールは非置換であるか、以下の置換基
で置換されたものである。アルキル；ハロゲン；ニト
ロ；シアノ；ヘテロ環；アリール；ヘテロアリール；非
置換アミノ、およびそのアミド(アルキル、ヘテロ環、
アリールまたはヘテロアリール基のカルボン酸との)；
１つのアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリ
ール基で置換されたアミノおよびそのアミド(アルキル
基のカルボン酸との)；１つのアルキル基と１つのアル
キル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基で独
立に置換されたアミノ；ヒドロキシ、およびそのエステ
ル(アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリー
ル基のカルボン酸との)；アルキル、ヘテロ環、アリー
ルまたはヘテロアリールを有するエーテル；チオール、
およびそのチオールエステル(アルキル、ヘテロ環、ア
リールまたはヘテロアリール基のカルボン酸との)；ア
ルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基を
有するチオエーテル、およびそのスルホキシドおよびス
ルホン誘導体；−ＳＯ3Ｈ、薬理学的に許容し得るその
塩、そのエステル(アルキル基のアルコールとの)、その
非置換アミド、およびその置換アミド(１または２個の
アルキル基で置換されている)；−ＣＯ2Ｈ、薬理学的に
許容し得るその塩、そのエステル(アルキル基のアルコ
ールとの)、その非置換アミド、その置換アミド(１また
は２個のアルキル基で置換されている)；ＰＯ3Ｈ2、薬
理学的に許容し得るその塩、そのエステル(アルキル基
のアルコールとの)、その非置換アミド、その置換アミ
ド(１または２個のアルキル基で置換されている)、−
(Ｒ8)ＰＯ2Ｈ(式中、Ｒ8は水素または非置換低級アルキ
ル)、薬理学的に許容し得るその塩、そのエステル(アル
キル基のアルコールとの)、その非置換アミド、その置
換アミド(１または２個のアルキル基で置換されてい
る)；アルデヒド；アルキル基を有するケトン；カルバ
メート(非置換または１または２個以上のアルキル基で
置換されている)；ペプチジル、およびこれらの組み合
わせ。
【０１５４】本明細書において「置換基」とは、とくに断
らない限り、水素またはアルキル、ヘテロ環、アリール
またはヘテロアリール基を意味する。Ｒ1は水素および
アルキルから選ばれた基である。好ましいＲ1は、非置
換のアルキル、とりわけ低級アルキルである。Ｒ1アル
キル上の好ましい置換基(置換されている場合)として
は、ハロゲン、アルコキシ、非置換または置換フェニ
ル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびこれらの化学的に
安定な組合せが挙げられる。
らない限り、水素またはアルキル、ヘテロ環、アリール
またはヘテロアリール基を意味する。Ｒ1は水素および
アルキルから選ばれた基である。好ましいＲ1は、非置
換のアルキル、とりわけ低級アルキルである。Ｒ1アル
キル上の好ましい置換基(置換されている場合)として
は、ハロゲン、アルコキシ、非置換または置換フェニ
ル、ヒドロキシ、カルボキシ、およびこれらの化学的に
安定な組合せが挙げられる。
【０１５５】Ａは、水素；ハロゲン；ニトロ；アルキ
ル；ヘテロ環；アリール；ヘテロアリール；非置換アミ
ノ、およびそのアミド(置換基のカルボン酸との)；１つ
の置換基で置換されたアミノ、およびそのアミド(置換
基のカルボン酸との)；１つのアルキル基と１つの置換
基とで独立に置換されたアミノ；ヒドロキシ、およびそ
のエステル(置換基のカルボン酸との)；置換基を有する
エーテル；チオール、およびそのチオールエステル(置
換基のカルボン酸との)；置換基を有するチオエーテ
ル、およびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体；−
ＳＯ3Ｈ、薬理学的に許容し得るその塩、そのエステル
(置換基のアルコールとの)、その非置換アミド、および
１または２のアルキル基で置換されたそのアミド；−Ｃ
Ｏ2Ｈ、薬理学的に許容し得るその塩、そのエステル(置
換基のアルコールとの)、その非置換アミド、および１
または２のアルキル基で置換されたそのアミド；アルデ
ヒド；置換基を有するケトン；カルバメート(非置換ま
たは１または２のアルキル基で置換されている)；約１
〜約１００個のアミノ酸残基を有するペプチド；または
ＡおよびＢ残基は共有結合により結合して３〜約７個の
原子(窒素、硫黄、リンおよび酸素から選ばれた０〜約
３個のヘテロ原子を含む)を有する環を形成する(該環
は、非置換であるか、または１または２以上の上記Ａの
置換基で置換されている)；またはＡおよびＢ残基は、
ジェミナル炭素原子に二重結合で結合した非置換または
置換アルキル残基で置き換えられていてよい。
ル；ヘテロ環；アリール；ヘテロアリール；非置換アミ
ノ、およびそのアミド(置換基のカルボン酸との)；１つ
の置換基で置換されたアミノ、およびそのアミド(置換
基のカルボン酸との)；１つのアルキル基と１つの置換
基とで独立に置換されたアミノ；ヒドロキシ、およびそ
のエステル(置換基のカルボン酸との)；置換基を有する
エーテル；チオール、およびそのチオールエステル(置
換基のカルボン酸との)；置換基を有するチオエーテ
ル、およびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体；−
ＳＯ3Ｈ、薬理学的に許容し得るその塩、そのエステル
(置換基のアルコールとの)、その非置換アミド、および
１または２のアルキル基で置換されたそのアミド；−Ｃ
Ｏ2Ｈ、薬理学的に許容し得るその塩、そのエステル(置
換基のアルコールとの)、その非置換アミド、および１
または２のアルキル基で置換されたそのアミド；アルデ
ヒド；置換基を有するケトン；カルバメート(非置換ま
たは１または２のアルキル基で置換されている)；約１
〜約１００個のアミノ酸残基を有するペプチド；または
ＡおよびＢ残基は共有結合により結合して３〜約７個の
原子(窒素、硫黄、リンおよび酸素から選ばれた０〜約
３個のヘテロ原子を含む)を有する環を形成する(該環
は、非置換であるか、または１または２以上の上記Ａの
置換基で置換されている)；またはＡおよびＢ残基は、
ジェミナル炭素原子に二重結合で結合した非置換または
置換アルキル残基で置き換えられていてよい。
【０１５６】Ａ残基の例としては、 (１)水素； (２)ハロゲン；さらに好ましくはＦまたはＣｌ； (３)式：
【化３０５】 (式中、ｎは１〜約１０の整数(好ましくは１〜約５、さ
らに好ましくはｎ＝１または２、最も好ましくはｎ＝
１)；各Ｒ1は水素、ハロゲン、低級アルキル、非置換ア
ミノまたはそのアミド(低級アルキル基のカルボン酸と
の)、１つの低級アルキル基で置換されたアミノおよび
そのアミド(低級アルキル基のカルボン酸との)、２つの
低級アルキル基で独立に置換されたアミノ、ヒドロキシ
またはそのエステル(低級アルキル基のカルボン酸と
の)、−ＣＯ2Ｈまたは薬理学的に許容し得るその塩また
はそのエステル(低級アルキルのアルコールとの)または
その非置換アミド、または１または２の低級アルキル基
で置換されたそのアミド、低級アルキル基を有するエー
テル、−ＰＯ3Ｈ2または薬理学的に許容し得るその塩、
およびニトロよりなる群から独立に選ばれて化学的に安
定な残基を形成するか、または同じ炭素原子上の２つの
Ｒ1は＝Ｏまたは＝ＮＲ9(式中、Ｒ9は低級アルキル、ま
たは該＝ＮＲ9残基と同じ炭素原子に結合している他の
窒素原子がある場合は水素であってもよい)であるか、
または隣接する炭素原子上の２つのＲ1は該炭素原子間
の他の結合で置き換えられていてよい；または第一の炭
素原子上のＲ1(構造(２)の右側から)とＢ(構造(１)よ
り)とは他の結合により置き換えられてよい；Ｙは前記
アルキルの置換基)で示される置換または非置換アルキ
ル(化合物の化学的安定性のため、Ｒ1は、同じ炭素原子
にハロゲンおよび酸素または硫黄または窒素が単結合し
たり、または酸素または硫黄または窒素のうち２つが同
じ炭素原子に単結合したりしてはならない)；
らに好ましくはｎ＝１または２、最も好ましくはｎ＝
１)；各Ｒ1は水素、ハロゲン、低級アルキル、非置換ア
ミノまたはそのアミド(低級アルキル基のカルボン酸と
の)、１つの低級アルキル基で置換されたアミノおよび
そのアミド(低級アルキル基のカルボン酸との)、２つの
低級アルキル基で独立に置換されたアミノ、ヒドロキシ
またはそのエステル(低級アルキル基のカルボン酸と
の)、−ＣＯ2Ｈまたは薬理学的に許容し得るその塩また
はそのエステル(低級アルキルのアルコールとの)または
その非置換アミド、または１または２の低級アルキル基
で置換されたそのアミド、低級アルキル基を有するエー
テル、−ＰＯ3Ｈ2または薬理学的に許容し得るその塩、
およびニトロよりなる群から独立に選ばれて化学的に安
定な残基を形成するか、または同じ炭素原子上の２つの
Ｒ1は＝Ｏまたは＝ＮＲ9(式中、Ｒ9は低級アルキル、ま
たは該＝ＮＲ9残基と同じ炭素原子に結合している他の
窒素原子がある場合は水素であってもよい)であるか、
または隣接する炭素原子上の２つのＲ1は該炭素原子間
の他の結合で置き換えられていてよい；または第一の炭
素原子上のＲ1(構造(２)の右側から)とＢ(構造(１)よ
り)とは他の結合により置き換えられてよい；Ｙは前記
アルキルの置換基)で示される置換または非置換アルキ
ル(化合物の化学的安定性のため、Ｒ1は、同じ炭素原子
にハロゲンおよび酸素または硫黄または窒素が単結合し
たり、または酸素または硫黄または窒素のうち２つが同
じ炭素原子に単結合したりしてはならない)；
【０１５７】(４)約４〜約１０個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、さらに好ましくは５または６個の炭素原
子を有するシクロアルキル； (５)環中に５または６個の原子を有するヘテロ環、さら
に好ましくは環中に１または２個の窒素原子を有するヘ
テロ環、さらに一層好ましくは環中に１個の窒素原子を
有するヘテロ環、最も好ましくは非置換または置換のピ
ペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニ
ル； (６)非置換または置換のフェニル、ナフチル； (７)１または２個のヘテロ原子(とりわけ窒素原子)を有
する非置換または置換の５員または６員環ヘテロアリー
ル、最も好ましくはピリジニル；
クロアルキル、さらに好ましくは５または６個の炭素原
子を有するシクロアルキル； (５)環中に５または６個の原子を有するヘテロ環、さら
に好ましくは環中に１または２個の窒素原子を有するヘ
テロ環、さらに一層好ましくは環中に１個の窒素原子を
有するヘテロ環、最も好ましくは非置換または置換のピ
ペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニ
ル； (６)非置換または置換のフェニル、ナフチル； (７)１または２個のヘテロ原子(とりわけ窒素原子)を有
する非置換または置換の５員または６員環ヘテロアリー
ル、最も好ましくはピリジニル；
【０１５８】(８)式：
【化３０６】 (式中、ｍは０〜約１０の整数、好ましくは０〜約５の
整数、さらに好ましくは０または１、最も好ましくはｍ
＝０；Ｒ1およびＹは前記と同じ；Ｒ2は水素、低級アル
キルまたは低級アルキルのカルボン酸からのアシル)で
示されるアミン含有残基； (９)式：
整数、さらに好ましくは０または１、最も好ましくはｍ
＝０；Ｒ1およびＹは前記と同じ；Ｒ2は水素、低級アル
キルまたは低級アルキルのカルボン酸からのアシル)で
示されるアミン含有残基； (９)式：
【化３０７】 (式中、ｍは０〜約１０の整数、好ましくは０〜約５の
整数、さらに好ましくは０または１、最も好ましくはｍ
＝０；Ｒ1およびＹは前記と同じ)で示される酸素含有残
基；
整数、さらに好ましくは０または１、最も好ましくはｍ
＝０；Ｒ1およびＹは前記と同じ)で示される酸素含有残
基；
【０１５９】(１０)式：
【化３０８】 (式中、ｍは０〜約１０の整数、好ましくは０〜約５の
整数、さらに好ましくは０または１、最も好ましくはｍ
＝０；Ｒ1およびＹは前記と同じ)で示される硫黄含有残
基； (１１)式：
整数、さらに好ましくは０または１、最も好ましくはｍ
＝０；Ｒ1およびＹは前記と同じ)で示される硫黄含有残
基； (１１)式：
【化３０９】 (式中、ｎは１〜約１００の整数、好ましくは１〜約６
の整数；Ｒ5、各Ｒ6およびＲ7は独立に水素または低級
アルキル、好ましくはＲ5、各Ｒ6およびＲ7は水素；Ｕ
および各Ｖは独立に非置換または置換の低級アルキル
(残基が化学的に安定になるように置換されている)、ま
たはＲ5とＵまたは各Ｒ6とＶは、それらが結合している
窒素原子と一緒になって非置換または置換の５員または
６員環を形成してもよい；またはＵはなくてもよい；好
ましくはＵおよび各Ｖまたはそれらが含まれる環は、天
然に存在するアミノ酸残基、すなわちリジン、ロイシ
ン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アルギ
ニン、ヒスチジン、メチオニン、アラニン、アスパラギ
ン酸、スレオニン、プロリン、グリシン、セリン、チロ
シン、トリプトファン、グルタミンまたはシステインで
ある)で示されるペプチド含有残基が挙げられる。
の整数；Ｒ5、各Ｒ6およびＲ7は独立に水素または低級
アルキル、好ましくはＲ5、各Ｒ6およびＲ7は水素；Ｕ
および各Ｖは独立に非置換または置換の低級アルキル
(残基が化学的に安定になるように置換されている)、ま
たはＲ5とＵまたは各Ｒ6とＶは、それらが結合している
窒素原子と一緒になって非置換または置換の５員または
６員環を形成してもよい；またはＵはなくてもよい；好
ましくはＵおよび各Ｖまたはそれらが含まれる環は、天
然に存在するアミノ酸残基、すなわちリジン、ロイシ
ン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アルギ
ニン、ヒスチジン、メチオニン、アラニン、アスパラギ
ン酸、スレオニン、プロリン、グリシン、セリン、チロ
シン、トリプトファン、グルタミンまたはシステインで
ある)で示されるペプチド含有残基が挙げられる。
【０１６０】本発明の好ましいＡ残基は、任意に置換さ
れたアルキル、任意に置換されたアルケニル、および任
意に置換されたアリールである。Ｂは、水素；ハロゲ
ン；非置換および置換低級アルキル；環中に約３〜約７
個の原子を有する非置換および置換シクロアルキル；環
中に約３〜約７個の下にを有する非置換および置換ヘテ
ロ環；非置換および置換フェニル；ヒドロキシ、および
そのエステル(低級アルキル基のカルボン酸との)；チオ
ール；非置換アミノ、およびそのアミド(低級アルキル
基のカルボン酸との)；１つの低級アルキル基で置換さ
れたアミノ、およびそのアミド(低級アルキル基のカル
ボン酸との)；独立に２つの低級アルキル基で置換され
たアミノ；−ＣＯ2Ｈ、薬理学的に許容し得るその塩、
そのエステル(低級アルキル基のアルコールとの)、その
非置換アミド、および１または２つの低級アルキル基で
置換されたそのアミドである。
れたアルキル、任意に置換されたアルケニル、および任
意に置換されたアリールである。Ｂは、水素；ハロゲ
ン；非置換および置換低級アルキル；環中に約３〜約７
個の原子を有する非置換および置換シクロアルキル；環
中に約３〜約７個の下にを有する非置換および置換ヘテ
ロ環；非置換および置換フェニル；ヒドロキシ、および
そのエステル(低級アルキル基のカルボン酸との)；チオ
ール；非置換アミノ、およびそのアミド(低級アルキル
基のカルボン酸との)；１つの低級アルキル基で置換さ
れたアミノ、およびそのアミド(低級アルキル基のカル
ボン酸との)；独立に２つの低級アルキル基で置換され
たアミノ；−ＣＯ2Ｈ、薬理学的に許容し得るその塩、
そのエステル(低級アルキル基のアルコールとの)、その
非置換アミド、および１または２つの低級アルキル基で
置換されたそのアミドである。
【０１６１】本発明の化合物の化学的安定性のため、メ
チレンホスホノアルキルホスフィネート残基(すなわ
ち、リン原子でジェミナルに置換された炭素原子)に結
合したヘテロ原子(Ｎ、ＯまたはＳ)、またはヘテロ原子
とハロゲンをＡおよびＢ残基の両方ともが有しているの
ではないのが好ましい。それゆえ、Ａ残基がリン置換メ
チレン炭素に結合した酸素、硫黄、窒素またはハロゲン
原子を有している場合には、Ｂ残基は水素；非置換また
は置換低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環(ヘテ
ロ環の炭素原子がジェミナル炭素原子に結合している場
合)、またはフェニル；−ＣＯ2Ｈ、薬理学的に許容し得
るその塩、そのエステル(低級アルキル基のアルコール
との)、その非置換アミド、およびその置換アミド(１ま
たは２の低級アルキル基で置換されている)から選ばれ
る。
チレンホスホノアルキルホスフィネート残基(すなわ
ち、リン原子でジェミナルに置換された炭素原子)に結
合したヘテロ原子(Ｎ、ＯまたはＳ)、またはヘテロ原子
とハロゲンをＡおよびＢ残基の両方ともが有しているの
ではないのが好ましい。それゆえ、Ａ残基がリン置換メ
チレン炭素に結合した酸素、硫黄、窒素またはハロゲン
原子を有している場合には、Ｂ残基は水素；非置換また
は置換低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環(ヘテ
ロ環の炭素原子がジェミナル炭素原子に結合している場
合)、またはフェニル；−ＣＯ2Ｈ、薬理学的に許容し得
るその塩、そのエステル(低級アルキル基のアルコール
との)、その非置換アミド、およびその置換アミド(１ま
たは２の低級アルキル基で置換されている)から選ばれ
る。
【０１６２】好ましいＢ残基は、水素、ハロゲン、非置
換または置換低級アルキル、非置換および置換フェニ
ル、非置換および置換ベンジル、ヒドロキシおよびその
エステル(低級アルキル基のカルボン酸との)、チオー
ル、非置換アミノおよびそのアミド(低級アルキル基の
カルボン酸との)、１つの低級アルキル基で置換された
アミノおよびそのアミド(低級アルキル基のカルボン酸
との)、２つの低級アルキル基で独立に置換されたアミ
ノ、および−ＣＯ2Ｈ、および薬理学的に許容し得るそ
の塩、およびそのエステル(低級アルキル基のアルコー
ルとの)、およびその非置換アミド、または１または２
の低級アルキル基で置換されたそのアミドである。
換または置換低級アルキル、非置換および置換フェニ
ル、非置換および置換ベンジル、ヒドロキシおよびその
エステル(低級アルキル基のカルボン酸との)、チオー
ル、非置換アミノおよびそのアミド(低級アルキル基の
カルボン酸との)、１つの低級アルキル基で置換された
アミノおよびそのアミド(低級アルキル基のカルボン酸
との)、２つの低級アルキル基で独立に置換されたアミ
ノ、および−ＣＯ2Ｈ、および薬理学的に許容し得るそ
の塩、およびそのエステル(低級アルキル基のアルコー
ルとの)、およびその非置換アミド、または１または２
の低級アルキル基で置換されたそのアミドである。
【０１６３】本発明の医薬組成物中のビスホスホネート
および／またはメチレンホスホノアルキルホスフィネー
トは、抗高リポタンパク質血症剤(プロブコールなど)お
よび／または１種または２種以上の血清コレステロール
低下剤[ロピド(Lopid)(ゲムフィブロジル(Gemfibrozil)
など)]、フィブリン酸(fibric acid)誘導体(ベザフィブ
レート(bezafibrate)など)、胆汁酸金属イオン封鎖剤、
たとえば、コレスチラミン、コレスチポル、ポリデキシ
ド(polidexide)(ＤＥＡＥ−セファデックス)並びにクロ
フィブレート、ニコチン酸およびその誘導体、ネオマイ
シン、ｐ−アミノサリチル酸、ベザフィブレートなど)]
および／または１種または２種以上のＨＭＧ ＣｏＡリ
ダクターゼインヒビター(ロバスタチン、プラバスタチ
ン、ベロスタチンまたはシンバスタチンなど)とともに
用いることもできる。
および／またはメチレンホスホノアルキルホスフィネー
トは、抗高リポタンパク質血症剤(プロブコールなど)お
よび／または１種または２種以上の血清コレステロール
低下剤[ロピド(Lopid)(ゲムフィブロジル(Gemfibrozil)
など)]、フィブリン酸(fibric acid)誘導体(ベザフィブ
レート(bezafibrate)など)、胆汁酸金属イオン封鎖剤、
たとえば、コレスチラミン、コレスチポル、ポリデキシ
ド(polidexide)(ＤＥＡＥ−セファデックス)並びにクロ
フィブレート、ニコチン酸およびその誘導体、ネオマイ
シン、ｐ−アミノサリチル酸、ベザフィブレートなど)]
および／または１種または２種以上のＨＭＧ ＣｏＡリ
ダクターゼインヒビター(ロバスタチン、プラバスタチ
ン、ベロスタチンまたはシンバスタチンなど)とともに
用いることもできる。
【０１６４】タンパク質−プレニルトランスフェラーゼ
インヒビターとともに用いる上記化合物は、フィジシャ
ンズデスクリファレンス(Physician's Desk Reference)
(ＰＤＲ)に指示されている量で用いる。本発明の医薬組
成物中に用いる化合物はまた、該化合物の経口の生体利
用性を高めるためにラウリル硫酸ナトリウムや他の薬理
学的に許容し得る界面活性剤とともに用いることもでき
る。
インヒビターとともに用いる上記化合物は、フィジシャ
ンズデスクリファレンス(Physician's Desk Reference)
(ＰＤＲ)に指示されている量で用いる。本発明の医薬組
成物中に用いる化合物はまた、該化合物の経口の生体利
用性を高めるためにラウリル硫酸ナトリウムや他の薬理
学的に許容し得る界面活性剤とともに用いることもでき
る。
【０１６５】本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の
ビスホスホネートおよび／または１種のメチレンホスホ
ノアルキルホスフィネートタンパク質−プレニルトラン
スフェラーゼインヒビターを製薬ビヒクルまたは希釈剤
とともに含有する。本発明の医薬組成物は、所望の投与
経路に適したタイプの通常の固体または液体のビヒクル
または希釈剤および所望の投与経路に適したタイプの製
薬添加剤を用いて調合することができる。本発明の化合
物は、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤な
どの剤型で経口にてヒト、サル、イヌなどを含む哺乳動
物種に投与することができるし、または注射製剤で非経
口で投与することもできる。成人の投与量は１日当たり
２００〜２０００ｍｇが好ましく、１回投与、または１
日に１〜４回の分割投与で投与することができる。
ビスホスホネートおよび／または１種のメチレンホスホ
ノアルキルホスフィネートタンパク質−プレニルトラン
スフェラーゼインヒビターを製薬ビヒクルまたは希釈剤
とともに含有する。本発明の医薬組成物は、所望の投与
経路に適したタイプの通常の固体または液体のビヒクル
または希釈剤および所望の投与経路に適したタイプの製
薬添加剤を用いて調合することができる。本発明の化合
物は、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤な
どの剤型で経口にてヒト、サル、イヌなどを含む哺乳動
物種に投与することができるし、または注射製剤で非経
口で投与することもできる。成人の投与量は１日当たり
２００〜２０００ｍｇが好ましく、１回投与、または１
日に１〜４回の分割投与で投与することができる。
【０１６６】経口投与のための典型的なカプセル剤は、
タンパク質−プレニルトランスフェラーゼインヒビター
(２５０ｍｇ)、ラクトース(７５ｍｇ)およびステアリン
酸マグネシウム(１５ｍｇ)を含有する。この混合物を６
０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセル
に充填する。典型的な注射製剤は、滅菌タンパク質−プ
レニルトランスフェラーゼインヒビター(２５０ｍｇ)を
無菌的にバイアル中に入れ、無菌的に凍結乾燥させ、シ
ールする。使用に際しては、バイアルの中身を生理食塩
水(２ｍｌ)と混合して注射製剤とする。
タンパク質−プレニルトランスフェラーゼインヒビター
(２５０ｍｇ)、ラクトース(７５ｍｇ)およびステアリン
酸マグネシウム(１５ｍｇ)を含有する。この混合物を６
０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセル
に充填する。典型的な注射製剤は、滅菌タンパク質−プ
レニルトランスフェラーゼインヒビター(２５０ｍｇ)を
無菌的にバイアル中に入れ、無菌的に凍結乾燥させ、シ
ールする。使用に際しては、バイアルの中身を生理食塩
水(２ｍｌ)と混合して注射製剤とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/547 7106−4Ｈ (72)発明者 マリアノ・バーバシッド アメリカ合衆国ニュージャージー州ローレ ンスビル、ストーニー・クリーク・プレイ ス５番 (72)発明者 エリック・エム・ゴードン アメリカ合衆国カリフォルニア州パロ・ア ルト、サンド・ヒル・ロード560番 (72)発明者 デイビッド・アール・マグニン アメリカ合衆国ニュージャージー州ハミル トン、コテージ・コート40番 (72)発明者 チェスター・エイ・メイヤーズ アメリカ合衆国ニュージャージー州メッド フォード、フォックス・トレイル５番 (72)発明者 ビーラスウァミー・マンヌ アメリカ合衆国ペンシルベニア州ヤードリ ー、マーブル・コート260番
Claims (123)
- 【請求項１】 ビスホスホネートタンパク質−プレニル
トランスフェラーゼインヒビターからなり、該ビスホス
ホネートが、ホスホネートがメチレン基により連結さ
れ、メチレン基に結合した少なくとも６つの炭素原子を
有する少なくとも１つの脂肪親和性基を有するものであ
ることを特徴とする、ｒａｓ癌遺伝子生成物のプレニル
化を阻害することによるｒａｓ関連癌の治療および／ま
たは予防剤。 - 【請求項２】 式： 【化１】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異な
り、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリ
ールアルキル、アンモニウム、アルカリ金属またはプロ
ドラッグエステルであり、Ｒ5およびＲ6のうち少なくと
も一方は少なくとも６個の炭素原子を有するヒドロカル
ビル基(アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキ
ルまたはアリールアルケニルである)；ヘテロ環基(スク
シンイミジル、ピリジル、キナリル、モルホリノ、フラ
ニル、インドリル、ピコリニル、チオフェン、イミダゾ
ール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピ
リジン、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾ
ール、ベンズイミダゾール、テトラヒドロフラニル、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、２〜４のＮ原子または１〜２の
Ｎ原子プラスＯもしくはＳ原子を有する５員ヘテロアリ
ールメチルである)；ヘテロ環アルキル(ヘテロ環は前記
と同じ;１−(デカヒドロキノリン−３−イル)メタンな
ど)；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；ア
リールアルキルアミノアルキル；エチルカルボニルオキ
シメチルアミノ；シクロアルキル(アルキル)アミノ；ア
ルケニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノシクロ
アルキル；アミノシクロアルキルアルキル；Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−エチルアミノ；アセチルアミノ；アミノアル
キルオキシアルキル；２〜４のＮ原子または１〜２のＮ
原子プラスＯもしくはＳ原子を有する(ベンゾ−または
シクロヘキセノ−縮合)５員ヘテロアリール；Ｒ8−Ｘ−
(ＣＨ2)a−(式中、Ｒ8はＨ、アルキル、または窒素原子
含有６員芳香環(ピリジル、インダニル、ヘキサヒドロ
インダニルまたはピコリルである)、ＸはＯ、ＮＨまた
は単結合、ａは０〜７)； (式中、Ｒ9はＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたア
リール、フェニルアルキルまたはナフチルアルキル)、 【化２】 (式中、Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なり、Ｈまた
はメチル、ｂは１〜２０である)； (式中、Ｒ12はＨ、フェニルまたは置換フェニル(置換基
はハロゲン、アルキルまたはヒドロキシ)、ｃは０〜
９)； (式中、Ｒ13はtert−アルキル(ＣＲ14Ｒ15Ｒ16(式中、
Ｒ14およびＲ15は独立にＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｒ16はＣ1
〜Ｃ10アルキル))、シクロアルキル、アリールまたはヘ
テロアリール、または置換シクロアルキル、置換アリー
ルまたは置換ヘテロアリール(置換基はハロゲン、Ｃ1〜
Ｃ4アルキル、アルコキシまたはジアルキルアミノ))；
４−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ5−Ｓ−ＣＨ2；アリールオキシ；Ｒ17
−(ＱＣＨ2ＣＨ2)dＯ−(式中、Ｒ17はＣ1〜Ｃ10アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、アリールまたはアリールア
ルキル、または上記各Ｒ17基はＣ1〜Ｃ4アルキル、アミ
ノ、アルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボ
ニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、メルカプ
ト、アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチルで任意に置換されていてもよい、ＱはＯ
またはＳ、ｄは０、１または２)； (式中、ｅは０〜１０、ｈは０、１または２、Ｒ18は
Ｈ、シクロアルキル、アリール、アルキル(それぞれ、
ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アルコキシカルボニルまたはＮ
Ｚ1Ｚ2で任意に置換されている)、ハロゲンで任意に置
換されたフェニル、ニトロ、低級アルキル、アルコキ
シ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシル、ＣＯ
2アルキル、−ＣＯＮＺ1Ｚ2、−ＣＳＮＺ1Ｚ2、１もし
くは２のヘテロ原子(ＮまたはＳ)を有する５員または６
員のヘテロ環ラジカル(ベンゼン環に縮合していても縮
合していなくてもよい)、Ｚ1およびＺ2は独立にＨまた
は低級アルキル)；チオール；フェニルチオ；クロロフ
ェニルチオ；４−チオモルホリニル； (式中、Ａｒはアリール、ピロリル、または任意に置換
されたアリール(置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アルコ
キシ、ハロ(Ｆ、Ｃｌ)、ナフチル、ビフェニルまたはチ
エニル)、ＹはＮＨまたは単結合)； Ｒ19ＳＣＨ2− (式中、Ｒ19はアルキル、アリールまたはアリールアル
キル)； Ａ−(ＣＨ2)f−ＮＨ− (式中、ＡはＣ5〜Ｃ8シクロアルケニル、ビシクロヘプ
チル、ビシクロヘプテニル、飽和Ｃ4〜Ｃ7ヘテロ環
(Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2含有))；式： 【化３】 (式中、Ｒ22はＨ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、アルコキシ、ア
リール、Ｒ23はＨ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、アルコキシ、
アリール、ハロ、カルボキシル、Ｒ24はＨ、Ｃ1〜Ｃ20
アルキル、アルコキシ)で示される基； (式中、Ｒ25は(アルキル−置換)ピロリルまたはフェニ
ル、ｇは０または１)；芳香族置換モノ−もしくはビア
ザシクリルアルキル(アルキル基はヘテロ環中のＮと結
合する)(３−(４−フェニルピペリジノ)プロピルな
ど)； Ｒ31−Ａｘ−ＣＯ−ＣＨ2− (式中、Ａｘはフェニル、ナフチル、単環または２環の
Ｎ含有ヘテロ環、Ｒ31はＨ、ハロ、低級アルキルまたは
低級アルコキシ)；式： 【化４】 (式中、Ｒ32はアリール、アラルキル、アルキル、Ｒ33
はＨまたはアリール、ＸｂはＯまたはＳ、Ｒ34はＨまた
はアルキル)で示される基；式： 【化５】 (式中、Ｒ42はＨ、アルキルまたはハロ、Ｙ1はＮ、ＮＯ
またはＮＲ43Ｙ2(式中、Ｒ43はアルキル、Ｙ2はハロ)、
Ｒ44はＨまたは脂肪族アシル)で示される基；式： 【化６】 (式中、Ｒ46はＨ、ハロまたはアルキル)で示される基；
式： 【化７】 (式中、Ｙ3はＯまたはＮＨ、Ｒ47はＨ、アルキルまたは
ハロ、Ｒ48はＨまたはアルキル)で示される基； Ｒ50−ＮＨ− (式中、Ｒ50は式： 【化８】 (式中、Ｒ51およびＲ52はＨ、ハロ、アルキルまたはヒ
ドロキシ)で示される基)；式： 【化９】 (式中、Ｒ64はアルキル、Ｒ65はＨまたはアルキル)で示
される基； (式中、Ｈｅｔは２または３個のヘテロ原子を有するヘ
テロ芳香族５員環(任意に部分的に水素化されており、
１または２以上のアルキル、アルコキシ、フェニル、シ
クロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ハロまたはアミ
ノで置換されており、隣接する２つのアルキル基は任意
に一緒になって環を形成する)(Ｈｅｔはピラゾールでは
ない)、Ｙ2はＨまたは低級アルキル)；式： 【化１０】 (式中、Ｙ4はＨまたはＯＨ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は独立
にＨまたは低級アルキルであり、Ｒ7とＹ6またはＲ6と
Ｙ5またはＲ5とＺ5はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって５員または６員の環を形成することがで
き、Ｙ6およびＹ5は同じかまたは異なり、Ｃ1〜Ｃ6アル
キレン鎖(芳香族基またはヘテロ芳香族基で任意に置換
されている)、Ｚ5はＣ1〜Ｃ6アルキレン(ヘテロ原子を
含んでいてよく、芳香族基またはヘテロ芳香族基で任意
に置換されている)、ｎは０、１または２)で示される
基； Ｒ27−Ｚ9− (式中、Ｒ27はアリールまたはヘテロシクリル(ともに１
または２以上の低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、ハロ(低級)アルキル、アシル、アシルアミ
ノまたはハロで任意に置換されている)、またはＲ27は
ヘテロシクリル(アシル基で任意に置換されている)で任
意に置換された低級アルキル、Ｒ27−Ｚ9はＲ27−ＮＨ
Ｃ(＝Ｘ9)、Ｒ27−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−、Ｒ27−ＳＯ2−ＮＨ
−(式中、Ｘ9はＯまたはＳ))； (式中、Ｒ28はフェニル、ピリジルまたはキノリル(低級
アルキルスルホニルアミノ、ハロ−低級アルキルスルホ
ニルアミノ、アリールスルホニルアミノおよびモノ−も
しくはジ−低級アルキルアミノで置換されている))； 【化１１】 Ｒ29−ＣＯ−[−Ｒ30(ＣＨ2)oＣＯ−]p−ＮＨ− (式中、Ｒ29−ＣＯ−は薬理学的に活性な化合物Ｒ29−
ＣＯＯＨ(式中、Ｒ29は抗炎症剤、抗癌剤またはホルモ
ン)の残基、Ｒ30は−ＮＨ−または−Ｏ−、ｐは０また
は１、ｏは１〜１０)； Ｒ33−(ＣＨ2)q− (式中、Ｒ33は３〜８員環を有するＮ−結合したアザビ
シクロアルキル基、ｑは２〜４)； Ｒ34−(ＣＨ2)r− (式中、Ｒ34はＮ−結合し、アリール置換したモノ−ま
たはジアザシクロ脂肪族基)；式： 【化１２】 (式中、Ｒ36は２〜４のＮまたは１〜２のＮプラスＯも
しくはＳを有し、ベンゾ環もしくはシクロヘキセノ環に
任意に縮合した５員ヘテロアリール；Ｒ36は、低級アル
キル、フェニル(低級アルキル、アルコキシおよび／ま
たはハロで任意に置換されている)、低級アルコキシ、
ＯＨ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルチオおよ
び／またはハロでＣ置換されていてよく、および／また
は低級アルキルまたはフェニル(低級)アルキル(低級ア
ルキル、低級アルコキシおよび／またはハロで任意に置
換されている)でＮ置換されていてよい；Ｒ37はＨまた
は低級アルキル；ただし、Ｒ36が任意に置換されたアル
キルおよび／またはハロ置換３−ピラゾリルまたは３−
イソキサゾリルである場合はＲ37はＨではない)で示さ
れる基； 【化１３】 (式中、Ｒ38は芳香族残基、ｔは０〜３、Ｘ11はＯ、Ｓ
(任意に酸化されている)またはイミノ(脂肪族基で任意
に置換されている)、ａｌｋ1およびａｌｋ2は２価の脂
肪族基、Ｒ39はＨまたは１価の脂肪族基)；式： 【化１４】 (式中、Ｒ42およびＲ43は水素、１〜２２個の炭素原子
を有するアルキル、５〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、フェニル、７〜１８個の炭素原子を有するア
ルキルフェニル、７〜１８個の炭素原子を有するフェニ
ルアルキル、または窒素原子と一緒になってピペリジ
ノ、ピロリジノまたはモルホリノ)で示される基；式： 【化１５】 (式中、Ｒ47は任意に分枝鎖を有するＣ1〜Ｃ8アルキ
ル、Ｒ48およびＲ49はそれぞれメチルまたはエチル、Ｍ
はＨまたは水溶性塩基のカチオン)で示される基；式： 【化１６】 (式中、Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、Ｒ65、Ｒ66、Ｒ67、Ｒ68、
Ｒ69、Ｒ70、Ｒ71はＨ、直鎖、分枝鎖または脂環式の１
〜１０Ｃヒドロカルビル、アリールまたはアリール−
(１〜４Ｃ)アルキル、ｘは０または１、ｕは０、１また
は２、またはＲ62とＲ64とは１または２以上のアルキル
基で任意に置換された５〜７員の飽和脂肪族環)で示さ
れる基；式： 【化１７】 (式中、Ｚ11はピペリジニル、ジアジニルおよびトリア
ジニルから選ばれたＮ含有６員環のヘテロ環残基；Ｑb
は共有結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ76；ｙ、ｚ、およびｙ＋
ｚは０〜１０の整数；Ｒ76はＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキ
ル；Ｒ77はＨ、ハロゲン、１〜３Ｃアルキル、非置換ア
ミノおよび１〜３Ｃカルボン酸とのそのアミド、モノ
(１〜３Ｃアルキル)アミノおよび１〜３Ｃカルボン酸と
のそのアミド、ジ(１〜３Ｃアルキル)アミノ、トリ(１
〜３Ｃアルキル)アンモニウム、ヒドロキシまたは１〜
３Ｃカルボン酸とのそのエステル、１〜３Ｃを有するエ
ーテル、ＣＯ2Ｈおよびその塩および１〜３Ｃアルコー
ルとのそのエステル、１または２以上の１〜３Ｃアルキ
ル基で任意に置換されたそのアミド、およびＮＯ2より
選ばれた１または２以上の置換基)で示される基；式： 【化１８】 (式中、ＲcはＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ5〜Ｃ7シクロアル
キル基、フェニル基(ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基ま
たはトリフルオロメチル基で任意に１または２以上置換
されている)、または窒素および硫黄から選ばれる１ま
たは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテ
ロ環、Ａｌｋは直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキレン
基、ａ5は０または１または２の整数)で示される基；
式： 【化１９】 (式中、ａ6は０〜４、環Ａは５〜８Ｃシクロアルケニ
ル、ビシクロヘプチル、ビシクロヘプテニルまたはＯ、
Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ2を含有する４〜７Ｃ飽和ヘテロ
シクリル)示される基；式： 【化２０】 (式中、Ｚ12はピリジン、ピリダジン、ピリミジンまた
はピラジン環などの≧１Ｎ原子を含有する６員芳香族環
(該環は、(任意に置換され任意に不飽和の)１〜６Ｃア
ルキル、(任意に置換された)アリール、(任意に置換さ
れた)ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カルボニル、アルコ
キシ、ＮＯ2、ＣＯＮＨ2、(任意に置換された)ＮＨ2お
よび／またはカルボキシレートで任意に置換されてい
る)；Ｒ78はＨまたは(任意に置換され任意に不飽和の)
１〜４Ｃアルキル；Ｒ79はＨ、(任意に置換され任意に
不飽和の)１〜６Ｃアルキル、(任意に置換された)アリ
ール、(任意に置換された)ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、
カルボニル、アルコキシ、ＮＯ2、ＣＯＮＨ2、(任意に
置換された)アミノまたはカルボキシレート；ｙ'＋ｚ'
は０〜５)で示される基；式： 【化２１】 (Ｚ13はピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラ
ジン環(任意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換
されたアリール、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハ
ロゲン、オキソ、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に
置換されたＮＨ2またはカルボキシレートで任意に置換
されている)；Ｒ86はＨまたは任意に置換され任意に不
飽和の１〜４Ｃアルキル；Ｒ86は１または２以上のＨ、
任意に置換され任意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意
に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、Ｏ
Ｈ、ハロゲン、オキソ、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、
任意に置換されたＮＨ2またはカルボキシレート；Ｒ87
はＨ、任意に置換され任意に不飽和の１〜４Ｃアルキル
またはアシル；ａ'は１〜５)で示される基；式： 【化２２】 (式中、Ｚ15は１または２以上のＮ原子を含有する６員
芳香環(ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラ
ジンなど)(該環は、１または２以上の任意に置換され任
意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換されたアリ
ール、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カ
ルボニル、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換さ
れたアミノまたはカルボキシレートで置換されていてよ
い)；Ｒ91はＨまたは任意に置換され任意に不飽和の１
〜４Ｃアルキル；Ｒ92はＨまたは任意に置換され任意に
不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換されたアリー
ル、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カル
ボニル、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換され
たアミノまたはカルボキシレートから選ばれる１または
２以上の置換基；Ｒ93はＨ、任意に置換され任意に不飽
和の１〜４Ｃアルキルまたはアシル；ａ2は１〜５)で示
される基； (式中、Ｘ15は水素、メチルまたはエチル、Ａ1はパラ位
で置換され(置換基はイソブチル、シクロヘキシル、ア
ルコキシまたは１−ピロリニル)さらにメタ位で任意に
置換された(置換基はフッ素または塩素)フェニル、メタ
位でベンゾイルまたはフェノキシで置換されたフェニ
ル、またはオルト位で２,４−ジクロロフェノキシまた
は２,６−ジクロロフェニルアミノで置換されたフェニ
ル)で示される基；式： 【化２３】 (式中、Ｒbはシクロヘキシルまたはシクロフェニルメチ
ル、Ａ2は水素または塩素)で示される基；式： 【化２４】 (式中、Ｘ15は前記と同じ、式： 【化２５】 で示される残基は、式： 【化２６】 で示される基)で示される基；式： 【化２７】 (式中、ａ3は１、２または３；ＷおよびＷ'は同じかま
たは異なり、それぞれ水素、フッ素または塩素；Ｖおよ
びＶ'のうち一方は窒素であり他方はフェニル基で任意
に置換されたメチン残基)で示される基；式： 【化２８】 (式中、Ｗ2はｐ−クロロベンゾイルまたはシンナモイ
ル)で示される基；式： 【化２９】 (式中、Ａ4およびＡ5は同じかまたは異なり、Ｈ、Ｏ
Ｈ、低級アルコキシまたはハロゲン；Ｘ15はＯ、Ｓまた
はＮＨ；ａ7は０または１；ａ8は０または１〜６の整
数)で示される基；式： 【化３０】 (式中、Ｄ0はＨまたはアルキル；Ｄ1はＨまたは低級ア
ルキル)で示される基；式： 【化３１】 (式中、Ｄ6はＨ、１〜１０Ｃアルキル、３〜１０Ｃシク
ロアルキル、フェニル、２〜１０Ｃアルケニル(フェニ
ルで任意に置換されている)またはフェニル(１〜５Ｃ)
アルキル(１〜５Ｃアルコキシで任意に環置換されてい
る)；Ｄ7はＨまたは２〜６Ｃアルカノイル)で示される
基；式： 【化３２】 (式中、Ａ10は式(ａ)〜(ｃ)： 【化３３】 で示される基；Ｘ20はＯ、ＳまたはＮＨ)で示される
基；式： 【化３４】 (式中、Ａ11はＨまたは１〜５Ｃアルキル；ｂ1は３〜１
０)で示される基；式： 【化３５】 (式中、環Ｈｅｔは式(Ａ)または(Ｂ)： 【化３６】 (式中、点線は任意の二重結合；Ａ13、Ａ14はＨ、１〜
５Ｃアルキル、ハロゲンまたはＯＨ)で示される基であ
る)で示される基；式： 【化３７】 (式中、Ｘ11はともにＮであるかまたは一方がＮで他方
がＣＨである；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4のうち一つはＮであ
り残りはＣＨである)で示される基；Ｒ5およびＲ6の他
方はＨ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ウレイド(ＮＨ2ＣＯ−
Ｎ(Ｒ38)−(式中、Ｒ38はＨ、アルキル、ベンジル、フ
ェニル(ＣｌまたはＣＨ3で任意に置換)))、アルケニル
アミノ、シクロアルキルアミノ、アリールオキシ、ピリ
ジニウム、グアニジニウム、アンモニウム、ジ−および
トリ−低級アルカノールアンモニウム、ヒドロキシ、ア
リールアルキル、アルコキシ、アルキルアリールオキ
シ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ(ＰＯ3
Ｈ2)(ＯＨ)、−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ(ＰＯ3
Ｈ2)2、前記ヒドロカルビル基、前記ヘテロ環基、アル
カノイル、前記Ｒ6またはＲ5基、プロドラッグエステル
((１−アルカノイルオキシ)アルキル、たとえばｔ−Ｃ4
Ｈ9ＣＯ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ2−)；Ｒ5およびＲ6
の少なくとも一方は脂肪親和性基であり、Ｒ5およびＲ6
は一緒になって３〜１２個の炭素を含有する炭素環基ま
たはＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含有するヘテロ環基
(たとえば、式： 【化３８】 (式中、Ｒ81およびＲ82はそれぞれＨ、任意に置換され
た飽和または不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換さ
れたアリール、任意に置換されたベンジル、アミド、Ｏ
Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたアミノ、アミド、ＣＯ
ＯＨ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシおよ
びＮＯ2から選ばれた１または２以上の置換基)で示され
る基)を形成してよい]で示されるビスホスホネート化合
物からなることを特徴とする、ｒａｓ癌遺伝子生成物の
ファルネシル化を阻害することによるｒａｓ関連癌の治
療および／または予防剤。 - 【請求項３】 該ビスホスホネートが式： 【化３９】 (式中、Ｒ4aは脂肪族ヒドロカルビル(たとえば、アルキ
ル、アラルキル)、脂環式基(たとえば、シクロアルキ
ル)、アリール、アルキルアリール(５〜３０個の炭素原
子を有する)およびヘテロ環を含有する炭素(Ｒ4および
Ｒ5についての前記に示したものなど)(いずれのＲ4aも
ＯＨ、ハロ、アルコキシ、エステル、エーテル、ニト
ロ、スルホニル、アミド、アミノ、カルボキシルまたは
ニトロソで任意に置換されていてよい)；ＸはＨ、アル
カリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、アンモニ
ウム、アミンおよび脂肪族ヒドロカルビル、アリール、
アルキルアリール(１〜３０個の炭素を有する))で示さ
れる化合物である、請求項２に記載の治療および／また
は予防剤。 - 【請求項４】 該ビスホスホネートが式： 【化４０】 (式中、Ｒ4aはＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ5aはＨ、
ＯＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル)で示される化合物であ
る、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項５】 該ビスホスホネートが式： 【化４１】 (式中、Ｒ4bおよびＲ5bはそれぞれＨ、メチル、ベンジ
ルまたはカルボキシメチレン(ＣＨ2ＣＯ2Ｈ)から選ばれ
たものであり、Ｒ4bおよびＲ5bのうち少なくとも一方は
Ｈ以外の基である)で示される化合物である、請求項２
に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項６】 該ビスホスホネートが式： 【化４２】 (式中、Ｒ4bは炭素数が１２〜３０のアルキル、Ｍは
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アルカリ金属またはアンモニウ
ム)で示される化合物である、請求項２に記載の治療お
よび／予防剤。 - 【請求項７】 該ビスホスホネートが式： 【化４３】 (式中、Ｒ4cはＨ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アル
ケニル、アリール、フェニルエテニル、ベンジル、ハ
ロ、アミノ、置換アミノ(ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアミノ、アセチルア
ミノなど)、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ
Ｈ(ＰＯ3Ｈ2)(ＯＨ)または−ＣＨ2ＣＨ(ＰＯ3Ｈ2)2、Ｒ
5cはＨ、低級アルキル、アミノ、ベンジル、ハロ、Ｏ
Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2ＣＨ2
ＰＯ3Ｈ2、Ｒ4cおよびＲ5cの少なくとも一方は脂肪親和
性の基である)で示される化合物である、請求項２に記
載の治療および／または予防剤。 - 【請求項８】 該ビスホスホネートが式： 【化４４】 (式中、ｘは１〜７(環が４〜１０個の炭素を含有))で示
される化合物(アルカリ金属、アルカリ土類金属、非毒
性の重金属、アンモニウムまたは低分子量の置換アンモ
ニウムなどの塩を含む)である、請求項２に記載の治療
および／または予防剤。 - 【請求項９】 該ビスホスホネートが式： 【化４５】 (式中、Ｒ4dはＣ2またはそれ以上のヒドロカルビル基
(６〜１３個の炭素原子を含有)(非置換または置換され
たアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル
または炭素環基(シクロアルキル)である)、Ｒ5dはＨ、
ＯＨまたはＮＨ2、ＭはＨ、金属イオン(アルカリ金属で
ある)、アルキルまたはアリール)で示される化合物であ
る、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項１０】 該ビスホスホネートが式： 【化４６】 (式中、Ｒ4eはＲ7−Ｘ−(ＣＨ2)a−(式中、Ｒ7はＨまた
は窒素含有の６員芳香族環(ピリジル、インダニル、ヘ
キサヒドロインダニル、ピコリルなど)；Ｘは−ＮＨ
−、酸素または単結合；ａは０〜７)；Ｒ5eはＨ、Ｃ
ｌ、アミノまたはＯＨ)で示される化合物である、請求
項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項１１】 該ビスホスホネートが式： 【化４７】 (式中、Ｒ4fはＣ6〜Ｃ17アルキルまたはＣ1〜Ｃ9アルキ
ル(アミノ、カルボキシレートおよび他の置換基を含
有))で示される化合物である、請求項２に記載の治療お
よび／または予防剤。 - 【請求項１２】 該ビスホスホネートが式： 【化４８】 (式中、Ｒ4gおよびＲ4g’は独立にＨ、アルキル、アリ
ール、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ、アリールアミノ、カルボキシルアルキ
ル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ハロ、
ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルホンアミド、Ｒ5gは
Ｈ、アルキル、アリール、ＯＨ、ハロ、アミノ、ＰＯ3
Ｈ2(アルキルは１〜６個の炭素原子を有し分岐している
かまたは分岐していない、アリールは６〜１４個の炭素
原子を有し、いずれも置換されていてよい))で示される
化合物である、請求項２に記載の治療および／または予
防剤。 - 【請求項１３】 該ビスホスホネートが式： 【化４９】 (式中、Ａは (式中、ｂは１〜２０)で示される基；Ｒ8はＣ1〜Ｃ10ア
ルキル、任意に置換されたＣ6〜Ｃ10アリール、フェニ
ルアルキル、ナフチルアルキル、式： 【化５０】 で示される基；Ｒ9およびＲ10は独立にＨまたはＣＨ3；
ＭはＨまたは１価のカチオン)で示される化合物であ
る、請求項２に記載の治療および／予防剤。 - 【請求項１４】 該ビスホスホネートが式： 【化５１】 (式中、Ｒ11はＨ、フェニル、置換フェニル(置換基はハ
ロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＯＨ)、ｃは１〜９)で示さ
れる化合物である、請求項２に記載の治療および／また
は予防剤。 - 【請求項１５】 該ビスホスホネートが式： 【化５２】 (式中、Ｒ12はtert−アルキルＣＲ13Ｒ14Ｒ15(式中、Ｒ
13およびＲ14は独立にＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｒ15はＣ1〜
Ｃ10アルキル)；シクロアルキル；アリール；またはヘ
テロアリール；またはシクロアルキル、アリールまたは
ヘテロアリール(ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アルコキシ
またはジアルキルアミノで置換されている))で示される
化合物である、請求項２に記載の治療および／または予
防剤。 - 【請求項１６】 該ビスホスホネートが、式： 【化５３】 (式中、Ｒ4pはアルキル、フェノキシ、４−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ
4−Ｓ−ＣＨ2−、Ｒ5pはＨまたはＯＨ)で示される化合
物である、請求項２に記載の治療および／または予防
剤。 - 【請求項１７】 該ビスホスホネートが式： 【化５４】 (式中、Ｒ4qはＲ16−(ＱＣＨ2ＣＨ2)dＯ−(式中、Ｒ16
は直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和の脂肪族または
脂環式Ｃ1〜Ｃ10炭化水素基、アリールまたはアリール
−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｒ1は所望なら非置換であっ
ても置換されていてもよい(置換基は直鎖または分岐鎖
のＣ1〜Ｃ4−アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルア
ミノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)アミノ、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1〜
Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4
−アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル))；Ｒ5qは水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリー
ル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはハロゲン；ＱはＯまたは
Ｓ、ｄは０、１または２；ただし、ｄ＝０でＲ1bがメチ
ルである場合はＲ5qは水素またはメチルではない)で示
される化合物である、請求項２に記載の治療および／ま
たは予防剤。 - 【請求項１８】 該ビスホスホネートが式： 【化５５】 (式中、Ｒ1はアルキル、アルケニル、アリール、ベンジ
ル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、カルボキ
シ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシおよび
これらの組合せから選ばれた１または２以上の置換基；
Ｒ2は水素、ニトロ、または前記Ｒ1の定義に示した基；
Ｒ1および／またはＲ2基はアルキル、アルケニル、アリ
ール、ハロゲン、ヒドロキシまたはシクロアルキルなど
の置換基で任意に置換されている)で示される化合物で
ある、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項１９】 該ビスホスホネートが式： 【化５６】 (式中、Ｒ4rはアリール、Ｒ5rはＨ、アルキル、アルケ
ニル、アミノ、ベンジル、ＯＨ、−ＣＨ2ＰＯ3Ｈ、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＰＯ3Ｏ2)で示される化合物である、請求項２
に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項２０】 該ビスホスホネートが式： 【化５７】 (式中、Ｒ4sおよびＲ5sは独立にＨ、ハロ、アルキルま
たはシクロアルキル、Ｒ4sおよびＲ5sのうち少なくとも
一方は脂肪親和性基である)で示される化合物である、
請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項２１】 該ビスホスホネートが式： 【化５８】 (式中、Ｒ1aおよびＲ3aは同じかまたは異なり、アルキ
ルおよびアルキルアリール(１〜約１８個の炭素原子を
有する)またはヒドロキシル；Ｒ4tは独立に置換または
非置換のアルキルまたはアルキルアリール基(１〜約１
８個の炭素原子を有する)または水素から選ばれた基；
Ｒ5tは独立にアルキルまたはアルキルアリール基(１〜
約１８個の炭素原子を有する)から選ばれた基；ただ
し、Ｒ基の炭素原子の合計は少なくとも１５である；Ｒ
5t’は独立に置換または非置換のアルキルまたはアルキ
ルアリール基(１〜約１８個の炭素原子を有する)または
ポリマー基から選ばれた基；ただし、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ3a
およびＲ5t’基の炭素原子の合計は少なくとも１６であ
る(置換されたアルキルおよびアルキルアリール基は、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはヒドロキシル基で置
換されたアルキルまたはアルキルアリール基を含む))で
示される化合物である、請求項２に記載の治療および／
または予防剤。 - 【請求項２２】 該ビスホスホネートが式： 【化５９】 (式中、Ｒ4uがＣ2またはＣ3アルキルでＲ5uがＨまたは
アルキルであるか、またはＲ4uがＣ1〜Ｃ3アルキルでＲ
5uがＣ1〜Ｃ2アルキル)で示される化合物である、請求
項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項２３】 該ビスホスホネートが式： 【化６０】 (式中、Ｒ1bは水素または炭素数が１〜４で直鎖または
分岐鎖の低級アルキル基；Ｒ17は水素、アルキル基(非
置換であるかまたはヒドロキシル基、チオール基、１ま
たは２以上のハロゲン原子、アルコキシカルボニル基ま
たは式： 【化６１】 (式中、Ｚ1およびＺ2は互いに独立に水素または低級ア
ルキル基)で示される基で置換されている)、フェニル基
(非置換であるかまたは１または２以上のハロゲン、ニ
トロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフル
オロメチル、ＮＨ2基、ＣＯＯＨ基またはＣＯＯアルキ
ル基を有する)、式： 【化６２】 (式中、Ｘは酸素または硫黄、Ｚ1およびＺ2は前記と同
じ、５員または６員のヘテロ環基(窒素または硫黄から
選ばれた１または２のヘテロ原子を含有)、または式： 【化６３】 (式中、Ｘは酸素、ＮＨ基または硫黄、Ｒ6vは水素また
はハロゲン原子)で示されるベンゼン環に縮合した５員
のヘテロ環基)で示される基、Ｒ5vは水素またはヒドロ
キシル基、ｆは０〜１０の整数、ただし、Ｒ5vがＯＨで
ある場合はｆは０ではない)で示される化合物である、
請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項２４】 該ビスホスホネートが式： 【化６４】 (式中、Ｒ4wはハロ、Ｃ1〜5アルキル(Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ
2またはジアルキルアミノで任意に置換されている)、フ
ェノキシ、フェニル、チオ、フェニルチオ、クロロフェ
ニルチオ、ピリジル、４−チオモルホリニル、Ｒ5wは
Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ2、ジアルキルアミノ)で示される
化合物である、請求項２に記載の治療および／または予
防剤。 - 【請求項２５】 該ビスホスホネートが式： 【化６５】 (式中、Ｒ6aは水素、アルカリ金属原子、アルカリ土類
金属原子、または１〜４の炭素原子を有するアルキル、
Ｒ4xは式：アリールＣＯＯＨで示されるカルボン酸(芳
香族基またはヘテロ芳香族基含有)の残基)で示される化
合物；式： 【化６６】 (式中、Ｒ6aは前記と同じ、Ｒ21は水素、メチルまたは
エチル、Ｒ22はパラ位がイソブチル、シクロヘキシル、
アルコキシまたは１−ピロリニルで置換され、さらにメ
タ位がフッ素または塩素で任意に置換されたフェニル、
またはメタ位がベンゾイルまたはフェノキシで置換され
たフェニル、またはオルト位が２,４−ジクロロフェノ
キシまたは２,６−ジクロロフェニルアミノで置換され
たフェニル)で示されるジホスホン酸誘導体；式： 【化６７】 (式中、Ｒ6aは前記と同じ、Ｒ23はシクロヘキシルまた
はシクロペンチルメチル、Ｙは水素または塩素)で示さ
れるジホスホン酸誘導体；式： 【化６８】 (式中、Ｒ6aおよびＲ21は前記と同じ、式： 【化６９】 で示される残基は式： 【化７０】 で示される基である)で示されるジホスホン酸誘導体；
式： 【化７１】 (式中、ｇは１、２または３、Ｒ6aは前記と同じ、Ｗお
よびＷ’は同一かまたは異なり、それぞれ水素、フッ素
または塩素、ＶおよびＶ’の一方は窒素であり、他方は
フェニル基で任意に置換されたメチン残基)で示される
ジホスホン酸誘導体；式： 【化７２】 (式中、Ｒ6aは前記と同じ、Ｒ24はｐ−クロロベンゾイ
ルまたはシンナモイル)で示されるジホスホン酸誘導体
(またはＲ6aがＨである場合は、有機塩基との薬理学的
に許容し得るその塩)である、請求項２に記載の治療お
よび／または予防剤。 - 【請求項２６】 該ビスホスホネートが式： 【化７３】 (式中、ｇは０、１または２、Ｒ25はＨまたはＣ1〜Ｃ4
アルキル、Ｒ6aはＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属
またはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ26は任意に置換されたフェ
ニル(置換基は、Ｆ原子、Ｃｌ原子、炭素数が１〜４の
アルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基)、ナフチ
ル、ビフェニル、またはチエニル)で示される化合物(ま
たはその塩)である、請求項２に記載の治療および／ま
たは予防剤。 - 【請求項２７】 該ビスホスホネートが式： 【化７４】 (式中、Ｒ4zはＨまたはアルキル、Ｒ5zはＨ、ＯＨまた
はアルキル、Ｒ4zおよびＲ5zのうち少なくとも一方は脂
肪親和性の基である)で示される化合物である、請求項
２に記載の治療および／予防剤。 - 【請求項２８】 該ビスホスホネートが式： 【化７５】 (式中、ＡＡは２価アルキレン基(直鎖の飽和Ｃ1〜Ｃ10
炭化水素鎖(各炭素はＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび
式： 【化７６】 で示されるホスホン酸基の少なくとも１つで任意に置換
されていてよい))、Ｍ1〜Ｍ6は同じかまたは異なり、
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ＮＨ4 +または金属カチオン)で
示される化合物である、請求項２に記載の治療および／
または予防剤。 - 【請求項２９】 該ビスホスホネートが式： 【化７７】 (式中、ＲbaはＨ、低級アルキル、ピロリジノまたはピ
ペリジノ、ＲbbはＨ、ＯＨまたは低級アルキル、Ｒbaお
よびＲbbのうち少なくとも一方は脂肪親和性の基であ
る)で示される化合物である、請求項２に記載の治療お
よび／または予防剤。 - 【請求項３０】 該ビスホスホネートが式： 【化７８】 (式中、ＲccはＨまたは低級アルキル、ＸaはＮＨまたは
結合、Ｒ4ccはフェニルまたはピロリル(それぞれアルキ
ルで任意に置換されている))で示される化合物である、
請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項３１】 該ビスホスホネートが式： 【化７９】 (式中、ＲddはＣ3〜Ｃ10脂肪族基(アルキルである)、芳
香族基(フェニルである)またはアリール脂肪族基(ベン
ジルである)ヒドロカルビル基)で示される化合物であ
る、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項３２】 該ビスホスホネートが式： 【化８０】 (式中、Ｒ1〜Ｒ4はＨまたはアルキル、ｆは０〜４、Ａ
はＣ5〜Ｃ8シクロアルケニル、ビシクロヘプチル、ビシ
クロヘプテニル、飽和Ｃ4〜Ｃ7ヘテロシクリル（Ｏ、
Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２含有))で示される化合物である、
請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項３３】 該ビスホスホネートが式： 【化８１】 (式中、Ｒ20はアリール脂肪族残基、Ｒ21はＨまたは脂
肪族残基、(ＣＨ2)gは２価の脂肪族残基、ｇは１〜６)
で示される化合物である、請求項２に記載の治療および
／または予防剤。 - 【請求項３４】 Ｒ5が式： 【化８２】 (式中、Ｒ22はＨ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、アルコキシ、ア
リール、Ｒ23はＨ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、アルコキシ、
アリール、ハロ、カルボキシル、Ｒ24はＨ、Ｃ1〜Ｃ20
アルキル、アルコキシ)である、請求項２に記載の治療
および／または予防剤。 - 【請求項３５】 Ｒ5が式： (式中、Ｒ25は(アルキル−置換された)ピロリルまたは
フェニル、ｇは０または１)で示される基である、請求
項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項３６】 該ビスホスホネートが式： 【化８３】 (式中、Ｒ26は(ベンゾ−またはシクロヘキセノ−縮合し
た)５員ヘテロアリール(２〜４のＮ原子または１〜２の
Ｎ原子プラスＯまたはＳ原子を含有、アルキルやハロな
どの任意の置換基を有する)、Ｒ27はＨまたはアルキ
ル、ただし、Ｒ26が(アルキルおよび／またはハロ−置
換された)ピラゾール−３−イルまたはイソキサゾール
−３−イルである場合はＲ27はアルキルである)で示さ
れる化合物である、請求項２に記載の治療および／また
は予防剤。 - 【請求項３７】 該ビスホスホネートが式： 【化８４】 (式中、Ｒ28は５員ヘテロアリール(２〜４のＮまたは１
〜２のＮプラスＯまたはＳ原子を含有、アルキルまたは
ハロで任意に置換されている)、Ｒ29はＨ、ＯＨ、Ｎ
Ｈ2、アルキルチオまたはハロ)で示される化合物であ
る、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項３８】 該ビスホスホネートが式： 【化８５】 (式中、Ｒ30は芳香族置換されたモノ−またはビアザシ
クリルアルキル(アルキルはヘテロ環中のＮと結合))で
示される化合物である、請求項２に記載の治療および／
または予防剤。 - 【請求項３９】 該ビスホスホネートが式： 【化８６】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨまたは低級アルキル、
Ａｘはフェニル、ナフチル、単環または２環のＮ含有ヘ
テロ環、Ｒ31はＨ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキ
ル)で示される化合物である、請求項２に記載の治療お
よび／予防剤 - 【請求項４０】 該ビスホスホネートが式： 【化８７】 (式中、Ｒ32は任意に置換されたアリール、任意に置換
されたアラルキル、または任意に置換されたアルキル、
Ｒ33はＨまたはアリール、Ｒ34およびＲ35はＨまたはア
ルキル、ＸｂはＯまたはＳ)で示される化合物、または
１−(デカヒドロキノリン−３−イル)メタン−１−ヒド
ロキシ−１,１−ジホスホン酸、二Ｎａ塩である、請求
項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項４１】 該ビスホスホネートが式： 【化８８】 (式中、Ｒ36はＣ2〜Ｃ12アルキル)で示される化合物で
ある、請求項２に記載の治療および／予防剤。 - 【請求項４２】 該ビスホスホネートが式： 【化８９】 (式中、Ｒ39はＨ、アルキルまたはＣＯＮＨ2、Ｒ40は
Ｈ、アルキル、ベンジル、任意に置換されたフェニル
(ＣｌまたはＣＨ3など)、またはＲ39、Ｒ40は(ＣＨ2)4,
5、ｊは０、１または２、ｉは１〜５、Ｒ41はアルキ
ル、シクロアルキル、任意に置換されたフェニルまたは
ヘテロシクリル)で示される化合物である、請求項２に
記載の治療および／予防剤。 - 【請求項４３】 該ビスホスホネートが式： 【化９０】 (式中、Ｒ42はＨ、アルキルまたはハロ)で示される化合
物である、請求項２に記載の治療および／または予防
剤。 - 【請求項４４】 該ビスホスホネートが式： 【化９１】 (式中、Ｒ46はＯＨ、ハロ、フェノキシまたはアルキル
アミノ、Ｒ47はＨまたはハロ、Ｒ44はＨまたは脂肪族ア
シル(アルカノイルまたはアルケノイル)、Ｒ42aはアル
キル、Ｙ1はＮ、ＮＯまたはＮＲ43Ｙ2(式中、Ｒ43はア
ルキル、Ｙ2はハロ))で示される化合物である、請求項
２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項４５】 該ビスホスホネートが式： 【化９２】 (式中、Ｒ46はＨ、ハロまたはアルキル)で示される化合
物である、請求項２に記載の治療および／または予防
剤。 - 【請求項４６】 該ビスホスホネートが式： 【化９３】 (式中、Ｙ3はＯまたはＮＨ、Ｒ47はＨ、アルキルまたは
ハロ、Ｒ48はＨまたはアルキル)で示される化合物であ
る、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項４７】 該ビスホスホネートが式： 【化９４】 (式中、Ｒ50は式： 【化９５】 (式中、Ｒ51およびＲ52はＨ、ハロ、アルキルまたはヒ
ドロキシ)で示される基)で示される化合物である、請求
項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項４８】 該ビスホスホネートが式： 【化９６】 (式中、Ｒ53はＨ、アルキル、アルケニル、ベンジルま
たはエチルカルボニルオキシメチル、Ｒ54はＨ、アルキ
ル、アルケニルまたはシクロヘキシル、Ｒ55はＨ、アル
キル、アルケニルまたはエチルカルボニルオキシメチ
ル)で示される化合物である、請求項２に記載の治療お
よび／または予防剤。 - 【請求項４９】 該ビスホスホネートが式： 【化９７】 (式中、Ｒ56はＣ5〜Ｃ12アルキル、アリールまたはアラ
ルキル)で示される化合物である、請求項２に記載の治
療および／または予防剤。 - 【請求項５０】 該ビスホスホネートが式： 【化９８】 (式中、Ｒ57はＣＨ3、プロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−Ｃ
11Ｈ23、ｎ−Ｃ15Ｈ31、ｉ−プロピル)で示される化合
物である、請求項２に記載の治療および／または予防
剤。 - 【請求項５１】 該ビスホスホネートが式： 【化９９】 (式中、Ｒ60はＨ、ＣＨ3、ｎ−ノニル、フェニル、ベン
ジルまたはＣＨ2ＣＯ2Ｈ、Ｒ61およびＲ62はＨまたはＣ
Ｈ3)で示される化合物である、請求項２に記載の治療お
よび／または予防剤。 - 【請求項５２】 該ビスホスホネートが式： 【化１００】 (式中、Ｒ63はＨまたはＣＨ3、Ｒ64はアルキル、Ｒ65は
Ｈまたはアルキル)で示される化合物である、請求項２
に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項５３】 該ビスホスホネートが式： 【化１０１】 (式中、Ｈｅｔは２または３個のヘテロ原子を有するヘ
テロ芳香族５員環(任意に部分的に水素化され、任意に
１または２以上のアルキル、アルコキシ、フェニル、シ
クロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ハロまたはアミ
ノで置換されており、２つの隣接するアルキルは任意に
一緒になって環を形成する(Ｈｅｔはピラゾールではな
い))、Ｙ2はＨまたは低級アルキル、Ｙ3はＨ、ＯＨ、ア
ミノまたはアルキルアミノ)で示される化合物である、
請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項５４】 該ビスホスホネートが式： 【化１０２】 (式中、ＨｅｔＡはイミダゾール、オキサゾール、イソ
キサゾール、チアゾール、ピリジン、１,２,３−トリア
ゾール、１,２,４−トリアゾールまたはベンズイミダゾ
ール、これらヘテロ環はアルキル、アルコキシ、ハロ、
ＯＨ、カルボキシル、アミノ(アルキルまたはアルカノ
イルで任意に置換されている)、またはベンジル(アルキ
ル、ニトロ、アミノまたはアミノアルキルで任意に置換
されている)で任意に置換されている、Ａ1は直鎖または
分岐鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖(２〜８個の炭
素原子を含有)、Ｙ3はＨ、ＯＨ、アルカノイル)で示さ
れる化合物である、請求項２に記載の治療および／また
は予防剤。 - 【請求項５５】 該ビスホスホネートが式： 【化１０３】 (式中、Ｙ4はＨまたはＯＨ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6は独立にＨまたは低級アルキル、Ｒ7とＹ6、ま
たはＲ6とＹ5、またはＲ5とＺ5とは、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって５員または６員の環を形成
してもよい、Ｙ6およびＹ5は同じかまたは異なり、Ｃ1
〜Ｃ6アルキレン鎖(芳香族基またはヘテロ芳香族基で任
意に置換されている)、Ｚ5はＣ1〜Ｃ6アルキレン(ヘテ
ロ原子を含有していてもよく、芳香族またはヘテロ芳香
族で任意に置換されている)、ｎは０、１または２)で示
される化合物である、請求項２に記載の治療および／ま
たは予防剤。 - 【請求項５６】 該ビスホスホネートが式： 【化１０４】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキ
ル、Ｚ6はＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｒ9は飽和または不飽和
Ｃ1〜Ｃ9アルキル(フェニルまたはシクロヘキシルで任
意に置換されている)、Ｒ10はシクロヘキシル、シクロ
ヘキシルメチル、ベンジルまたは飽和または不飽和Ｃ4
〜Ｃ18アルキル(フェニルで任意に置換されている)また
は任意にエステル化されているかまたはエーテル化され
ているＯＨ、Ｙ5はＨ、ＯＨまたはモノ−またはジ(Ｃ1
〜Ｃ6アルキル)アミノ)で示される化合物である、請求
項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項５７】 該ビスホスホネートが式： 【化１０５】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨまたはアルキル、Ｘｃ
は結合またはアルキレン、Ｒ13、Ｒ14はＨ、アシル、ア
ルキルまたはアラルキル、Ｒ11、Ｒ12はＨ、アルキル、
またはＲ11、Ｒ12は一緒になって(ＣＨ2)、Ｚ7は結合ま
たは(アミノ)アルキレン、Ｙ6はＨ、ＯＨ、アミノ、ｋ
は１〜３)で示される化合物である、請求項２に記載の
治療および／または予防剤。 - 【請求項５８】 該ビスホスホネートが式： 【化１０６】 (式中、Ｒ21およびＲ22は独立にＨ、飽和または不飽和
の１〜９Ｃアルキル(ＯＨ、１〜５Ｃアルコキシ、１〜
５Ｃアルキルチオ、Ａｒｙｌまたは５〜７Ｃシクロアル
キルで任意に置換されている)、５〜７Ｃシクロアルキ
ルまたはフェニル；Ａｒｙｌはフェニル(１〜５Ｃアル
キル、１〜５Ｃアルコキシ、ＯＨまたはハロゲンで任意
に置換されている)；Ｒ19はＨ、１〜５Ｃアルキル(Ｏ
Ｈ、１〜５Ｃアルコキシ、１〜５Ｃアルキルチオ、Ｓ
Ｈ、フェニル、３−インドリルまたは４−イミダゾリル
で任意に置換されている)、またはフェニル(ＯＨまたは
１〜５Ｃアルコキシで任意に置換されている)；Ｒ1、Ｒ
2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ20、Ｒ18、Ｒ16は独立にＨまたは１〜
５Ｃアルキル；Ｒ15およびＲ17は独立にＨ、１〜５Ｃア
ルキル、またはフェニル(ＯＨまたは１〜５Ｃアルコキ
シで任意に置換されている)；Ｙ7はＨ、ＯＨまたはＮＲ
23Ｒ24；Ｒ23およびＲ24は独立にＨまたは１〜５Ｃアル
キル；ｍおよびｌは独立に０または１；またはＮＲ21Ｒ
22は４〜９Ｃの単環または２環系(部分的または全部水
素化されており、ＯＨ、１〜５Ｃアルキルまたは１〜５
Ｃアルコキシで任意に置換されている)(単環はまたＯ、
ＮまたはＳ原子を含有していてもよい)；またはＲ21＋
Ｒ20は５員または６員の環(他の６員環と任意に縮合し
ている)を形成してもよい；またはＲ21＋Ｒ18は５員ま
たは６員の環を形成してもよい；またはＲ20＋Ｒ19、Ｒ
19＋Ｒ18、Ｒ18＋Ｒ17および／またはＲ15＋Ｒ16は５員
または６員の環を形成してもよい)で示される化合物で
ある、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項５９】 該ビスホスホネートが式： 【化１０７】 (式中、Ｈｅｔは水素化されたまたは部分的に水素化さ
れたヘテロ環(１または２個のＮ原子を含有、それぞれ
アルキル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルで任意
に置換されている)；ＢはＮまたはＣＨ、Ｇが結合して
いるＣ原子にＢを連結している結合は単結合または二重
結合である；Ｒ25およびＲ26は独立にＨまたは低級アル
キル、または一緒になって３〜５Ｃアルキレン鎖を形成
し、Ｈｅｔと縮合した該環は３つまでの二重結合を含ん
でいてよい；Ｒ1〜Ｒ4はＨまたは低級アルキル；Ｚ8は
単結合または任意に分岐した１〜６Ｃアルキレン(ヘテ
ロ原子に結合していなくてよい)；Ｙ8はＨ、ＯＨまたは
アミノ；ＧはＨ；ただし、Ｚ8が単結合の場合はＨｅｔ
はピロリジン環(Ｙ8で２−置換されている)ではない)で
示される化合物である、請求項２に記載の治療および／
予防剤。 - 【請求項６０】 該ビスホスホネートが式： 【化１０８】 (式中、Ｒ27はアリールまたはヘテロシクリル(ともに１
または２以上の低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、ハロ(低級)アルキル、アシル、アシルアミ
ノまたはハロで任意に置換されている)、またはＲ27は
ヘテロシクリル(アシルで任意に置換されている)で置換
された低級アルキル；Ｒ27−Ｚ9−はＲ27−ＮＨＣ(＝Ｘ
9)−；Ｒ27−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−；またはＲ27−ＳＯ2−Ｎ
Ｈ−；Ｘ9はＯまたはＳ；Ｙ9はＨまたは低級アルキル、
ただし、Ｒ27が低級アルキルである場合はＲ27−Ｚ9−
はＲ27ＮＨＣ(Ｘ)−またはＲ27ＳＯ2ＮＨ−である)で示
される化合物である、請求項２に記載の治療および／ま
たは予防剤。 - 【請求項６１】 該ビスホスホネートが式： 【化１０９】 (式中、Ｒ28はフェニル、ピリジルまたはキノリル(低級
アルキルスルホニルアミノ、ハロ−低級アルキルスルホ
ニルアミノおよびモノ−またはジ−低級アルキルアミノ
で置換されている))で示される化合物である、請求項２
に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項６２】 該ビスホスホネートが式： 【化１１０】 (式中、Ｒ29−ＣＯ−は薬理学的に活性な化合物Ｒ29−
ＣＯＯＨの残基；Ｒ30は−ＮＨ−または−Ｏ−；ｐは０
または１；ｏは１〜１０；Ｒ29−ＣＯＯＨは抗炎症剤ま
たはホルモン)で示される化合物である、請求項２に記
載の治療および／または予防剤。 - 【請求項６３】 該ビスホスホネートが式： 【化１１１】 (式中、Ｚ10はＣ2〜Ｃ4脂肪族ヒドロカルビル(たとえ
ば、アルキレン)、Ｒ30はＣ4〜Ｃ7脂肪族ヒドロカルビ
ルで置換されたフェニル、Ｒ31はＣ1〜Ｃ4脂肪族ヒドロ
カルビル)で示される化合物である、請求項２に記載の
治療および／または予防剤。 - 【請求項６４】 該ビスホスホネートが式： 【化１１２】 (式中、Ｒ32は芳香族置換された脂肪族基；Ｒ33はＨま
たは１価の脂肪族基；ａｌｋは２価の脂肪族基；ただ
し、Ｒ32がフェニルでモノ置換されている場合はＲ33は
Ｈであり、Ｒ32の脂肪族基部分の炭素数が２または３で
ある場合はＲ33は最大３Ｃの脂肪族基である)で示され
る化合物である、請求項２に記載の治療および予防剤。 - 【請求項６５】 該ビスホスホネートが式： 【化１１３】 (式中、Ｒ33は３〜８員環を有するＮ結合したアザビシ
クロアルキル基(３−アザビシクロ(３,１,１)ヘプト−
３−イル、１,５−ジメチル−３−アザビシクロ(３,１,
１)−ヘプト−３−イル、３−アザビシクロ(３,２,１)
オクト−３−イル、３−アザビシクロ(３,２,２)ノン−
３−イルまたは３−アザビシクロ(４,２,２)デク−３−
イルである)、(ＣＨ2)qは低級アルキレン(２〜４炭素原
子))で示される化合物である、請求項２に記載の治療お
よび／または予防剤。 - 【請求項６６】 該ビスホスホネートが式： 【化１１４】 (式中、Ｒ34はＮ結合しアリール置換したモノ−または
ジアザシクロ脂肪族基(３−Ｒ35−ピロリジノ、３−ま
たは４−Ｒ35−ピペリジノまたは６−Ｒ35−３−アザビ
シクロ(３,１,１)ヘプト−３−イル(式中、Ｒ35はフェ
ニル(Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはハ
ロゲンで任意に置換されている))))で示される化合物で
ある、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項６７】 該ビスホスホネートが式： 【化１１５】 (式中、Ｒ36は５員ヘテロアリール(２〜４Ｎまたは１〜
２ＮプラスＯまたはＳ原子を有し、ベンゾまたはシクロ
ヘキセノ環に任意に縮合している)；Ｒ36は低級アルキ
ル、フェニル(低級アルキル、アルコキシおよび／また
はハロで任意に置換されている)、低級アルコキシ、Ｏ
Ｈ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルチオおよび
／またはハロでＣ置換されていてよく、および／または
低級アルキルまたはフェニル(低級)アルキル(低級アル
キル、低級アルコキシおよび／またはハロで任意に置換
されている)でＮ置換されていてよい；Ｒ37はＨまたは
低級アルキル；ただし、Ｒ36が任意にアルキルおよび／
またはハロ置換３−ピラゾリルまたは３−イソキサゾリ
ルである場合はＲ37はＨではない)で示される化合物で
ある、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項６８】 該ビスホスホネートが式： 【化１１６】 (式中、Ｒ38は芳香族残基(フェニル、ピリジルまたはピ
リミジルである)；ｔは０〜３；Ｘ11はＯ、Ｓ(任意に酸
化されている)またはアミノ(脂肪族基で任意に置換され
ている)；ａｌｋ1およびａｌｋ2は２価の脂肪族基；Ｒ
39はＨまたは１価の脂肪族基)で示される化合物であ
る、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項６９】 該ビスホスホネートが式： 【化１１７】 (式中、Ｒ40は２〜４Ｎ原子かまたは１〜２Ｎ原子とＯ
原子またはＳ原子を含有する５員のヘテロアリール
((ａ)低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、Ｏ
Ｈ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルチオおよび
／またはハロゲンで任意にＣ置換されており、および／
または(ｂ)低級アルキルまたはアリール(低級)アルキル
でＮ置換されている)((ａ)および(ｂ)におけるアリール
はフェニル(低級アルキル、低級アルコキシおよび／ま
たはハロゲンで任意に置換されている))；Ｒ41はＨ、Ｏ
Ｈ、ＮＨ2、低級アルキルチオまたはハロゲン；Ｒ41は
Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、低級アルキルチオまたはハロゲン)で
示される化合物である、請求項２に記載の治療および／
または予防剤。 - 【請求項７０】 該ビスホスホネートが式： 【化１１８】 (式中、Ｒ44は水素、低級アルキルまたはフェニル；Ｒ
42およびＲ43は独立に水素、炭素数が１〜２２のアルキ
ル、炭素数が５〜６のシクロアルキル、フェニル、炭素
数が７〜１８のアルキルフェニル、炭素数が７〜１８の
フェニルアルキル、窒素原子と一緒になって、ピペリジ
ノ、ピロリジノまたはモルホリノ、Ｑａは水素、アルカ
リ金属、アンモニウム、ピリジニウム、グアニジニウム
またはモノ−、ジ−またはトリ−低級アルカノール−ア
ンモニウム、ただし、Ｒ42、Ｒ43およびＲ44のうち少な
くとも一つは水素以外である)で示される化合物であ
る、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項７１】 該ビスホスホネートが式： 【化１１９】 (式中、Ｒ45は水素原子または炭素数が１〜１２のアル
キル残基、フェニル基、シクロヘキシル基、炭素数が７
〜１２のフェニルアルキル基、ピペリジニル基、炭素数
が２〜１２のカルボキシアルキル基、または炭素数が３
〜１２のカルブアルコキシアルキル基；Ｙ10はＮＨ
2基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはＮＲxＲy(式
中、ＲxおよびＲyは炭素数が１〜４のアルキル残基))で
示される化合物である、請求項２に記載の治療および／
または予防剤。 - 【請求項７２】 該ビスホスホネートが式： 【化１２０】 (式中、Ｒ46は炭素数が１〜１０の飽和または不飽和脂
肪族基またはフェニル基またはベンジル基)で示される
化合物である、請求項２に記載の治療および／または予
防剤。 - 【請求項７３】 該ビスホスホネートが式： 【化１２１】 (式中、Ｒ47は部分的に分岐鎖の１〜８Ｃアルキル、Ｒ
48およびＲ49はそれぞれメチルまたはエチル、ＭはＨま
たは水溶性塩基のカチオン)で示される化合物である、
請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項７４】 該ビスホスホネートが式： 【化１２２】 (式中、Ｒ51、Ｒ52、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57、
Ｒ58は同じかまたは異なり、水素または直鎖または分岐
鎖の脂肪族Ｃ1〜Ｃ10炭化水素基；Ｒ53はＲ51またはＲ
55と一緒になって飽和脂肪族の５員、６員または７員環
(１または２以上のＣ1〜Ｃ4−アルキル基で置換されて
いてもよい)を形成してもよい)で示される化合物であ
る、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項７５】 該ビスホスホネートが式： 【化１２３】 (式中、Ｒ61、Ｒ62、Ｒ63、Ｒ64、Ｒ65、Ｒ66、Ｒ67、
Ｒ68、Ｒ69、Ｒ70、Ｒ71は独立にＨ、直鎖、分岐鎖また
は脂環式１〜１０Ｃヒドロカルビル、アリールまたはア
リール−(１〜４Ｃ)アルキル、ｘは０または１、ｕは
０、１または２、またはＲ62＋Ｒ64は５〜７員の飽和脂
肪族環(１または２以上の１〜４Ｃアルキル基で任意に
置換されている)を形成してもよい)で示される化合物で
ある、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項７６】 該ビスホスホネートが式： 【化１２４】 (式中、Ｒ75はアルキル、アリール、アリールアルキル
(置換フェニル(置換基はスルホン酸、ハロまたはピリジ
ル)を含む))で示される化合物である、請求項２に記載
の治療および／または予防剤。 - 【請求項７７】 該ビスホスホネートが式： 【化１２５】 (式中、Ｚ11はＮ含有６員環のヘテロ環残基(ピペリジニ
ル、ジアジニルまたはトリアジニルより選ばれたも
の)；Ｑbは共有結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ76；ｙ、ｘおよ
びｙ＋ｘは０〜１０の整数；Ｙ11はＨ、ハロゲン、１〜
６Ｃアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシまたは
そのエステル(１〜６Ｃカルボン酸との)、非置換アミノ
またはそのアミド(１〜６Ｃカルボン酸との)、１〜６Ｃ
の一つのアルキルで置換されたアミノまたはそのアミド
(１〜６Ｃカルボン酸との)、ジ(１〜６Ｃアルキル)アミ
ノ、トリ(１〜６Ｃアルキル)アンモニウム、ＣＯ2Ｈま
たはその塩またはエステル(１〜６Ｃアルコールとの)、
またはそのアミド(１または２以上の１〜６Ｃアルキル
基で任意に置換されている)、ただし、ｎ＝０でＱb＝
Ｏ、ＳまたはＮの場合はＹ11はＨ、１〜６Ｃアルキル、
フェニル、ベンジル、またはＣＯ2Ｈまたはその塩また
はエステル(１〜６Ｃアルコールとの)またはそのアミド
(１または２以上の１〜６Ｃアルキル基で任意に置換さ
れている)；Ｒ76はＨ、メチル、エチルまたはプロピ
ル；Ｒ77はＨ、ハロゲン、１〜３Ｃアルキル、非置換ア
ミノおよびそのアミド(１〜３Ｃカルボン酸との)、モノ
(１〜３Ｃアルキル)アミノおよびそのアミド(１〜３Ｃ
カルボン酸との)、ジ(１〜３Ｃアルキル)アミノ、トリ
(１〜３Ｃアルキル)アンモニウム、ヒドロキシまたはそ
のエステル(１〜３Ｃカルボン酸との)、１〜３Ｃエーテ
ル、ＣＯ2Ｈおよびその塩およびそのエステル(１〜３Ｃ
アルコールとの)、そのアミド(１または２以上の１〜３
Ｃアルキル基で任意に置換されている)およびＮＯ2から
選ばれた１または２以上の置換基)で示される化合物で
ある、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項７８】 該ビスホスホネートが式： 【化１２６】 (式中、Ｚ12は≧１Ｎ原子を含有する６員芳香環；該環
は、(任意に置換され任意に不飽和の)１〜６Ｃアルキ
ル、(任意に置換された)アリール、(任意に置換された)
ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カルボニル、アルコキシ、
ＮＯ2、ＣＯＮＨ2、(任意に置換された)ＮＨ2および／
またはカルボキシレートで任意に置換されている；Ｒ78
はＨまたは(任意に置換され、任意に不飽和の)１〜４Ｃ
アルキル；Ｒ79はＨ、(任意に置換され、任意に不飽和
の)１〜６Ｃアルキル、(任意に置換された)アリール、
(任意に置換された)ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カルボ
ニル、アルコキシ、ＮＯ2、ＣＯＮＨ2、(任意に置換さ
れた)アミノまたはカルボキシレート；Ｒ80はＨ、(任意
に置換された)ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＯＨ、アルコキシ、
ハロゲン、カルボキシレート、(任意に置換され、任意
に不飽和の)１〜６Ｃアルキル)で示される化合物であ
る、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項７９】 該ビスホスホネートが式： 【化１２７】 (式中、Ｒ81およびＲ82はそれぞれＨ、任意に置換され
た飽和または不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換さ
れたアリール、任意に置換されたベンジル、アミノ、Ｏ
Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたアミノ、アミド、ＣＯ
ＯＨ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシおよ
びＮＯ2から選ばれた１または２以上の置換基)で示され
る化合物である、請求項２に記載の治療および／または
予防剤。 - 【請求項８０】 該ビスホスホネートが式： 【化１２８】 (式中、Ｚ13はピリジン、ピリダジン、ピリミジンまた
はピラジン環；これら環は、任意に不飽和の１〜６Ｃア
ルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された
ベンジル、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、アルコキシ、ＮＯ
2、アミド、任意に置換されたＮＨ2またはカルボキシレ
ートで任意に置換されている；Ｒ84はＨ、任意に置換さ
れたＮＨ2、アミド、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲン、カ
ルボキシレート、任意に置換され任意に不飽和の１〜６
Ｃアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置
換されたベンジル；Ｒ85はＨまたは任意に置換され任意
に不飽和の１〜４Ｃアルキル；Ｒ86はＨ、任意に置換さ
れ任意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換された
アリール、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲ
ン、オキソ、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換
されたＮＨ2またはカルボキシレートから選ばれた１ま
たは２以上；Ｒ87はＨ、任意に置換され任意に不飽和の
１〜４Ｃアルキルまたはアシル；ａ’は１〜５)で示さ
れる化合物である、請求項２に記載の治療および／また
は予防剤。 - 【請求項８１】 該ビスホスホネートが式： 【化１２９】 (式中、Ｚ15は１または２以上のＮ原子を含有する６員
芳香環(ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラ
ジンなど)(該環は、１または２以上の任意に置換され任
意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換されたアリ
ール、任意に置換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カ
ルボニル、アルコキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換さ
れたアミノまたはカルボキシレートで置換されていてよ
い)；Ｒ90はＨ、任意に置換されたアミノ、アミド、Ｏ
Ｈ、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシレート、任意に
置換され任意に不飽和の１〜６Ｃアルキル、任意に置換
されたアリールまたは任意に置換されたベンジル；Ｒ91
はＨまたは任意に置換され任意に不飽和の１〜４Ｃアル
キル；Ｒ92はＨまたは任意に置換され任意に不飽和の１
〜６Ｃアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置
換されたベンジル、ＯＨ、ハロゲン、カルボニル、アル
コキシ、ＮＯ2、アミド、任意に置換されたアミノまた
はカルボキシレートから選ばれた１または２以上の置換
基；Ｒ93はＨ、任意に置換され任意に不飽和の１〜４Ｃ
アルキルまたはアシル；ａ2は１〜５)で示される化合物
である、請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項８２】 該ビスホスホネートが式： 【化１３０】 (式中、Ｒaは水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、
または１〜４Ｃアルキル；Ｘ15は水素、メチル、または
エチル；Ａ1はパラ位でイソブチル、シクロヘキシル、
アルコキシまたは１−ピロリニルで置換され、さらにメ
タ位でフッ素または塩素で任意に置換されたフェニル、
またはメタ位でベンゾイルまたはフェノキシで置換され
たフェニル、またはオルト位で２,４−ジクロロフェノ
キシまたは２,６−ジクロロフェニルアミノで置換され
たフェニル)で示される化合物；式： 【化１３１】 (式中、Ｒaは前記と同じ；Ｒbはシクロヘキシルまたは
シクロペンチルメチル；Ａ2は水素または塩素)で示され
るジホスホン酸誘導体；式： 【化１３２】 (式中、ＲaおよびＸ15は前記と同じ、式： 【化１３３】 で示される残基は、式： 【化１３４】 で示される残基)で示されるジホスホン酸誘導体；式： 【化１３５】 (式中、ａ3は１、２または３、Ｒaは前記と同じ、Ｗお
よびＷ’は同じかまたは異なり、それぞれ水素、フッ素
または塩素、ＶおよびＶ’のうち一方は窒素であり、他
方はフェニル基で任意に置換されたメチン残基)で示さ
れるジホスホン酸誘導体；または式： 【化１３６】 (式中、Ｒaは前記と同じ、Ｗ2はｐ−クロロベンゾイル
またはシンナモイル)で示されるジホスホン酸誘導体、
またはＲaがＨである場合は有機塩基との薬理学的に許
容し得るその塩である、請求項２に記載の治療および／
または予防剤。 - 【請求項８３】 該ビスホスホネートが式： 【化１３７】 (式中、ＲcはＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ5〜Ｃ7シクロアル
キル基、任意にモノ置換またはポリ置換されたフェニル
(置換基はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはトリフ
ルオロメチル基)、または窒素または硫黄から選ばれた
１または２のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘ
テロ環、Ａｌｋは直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ6アルキレ
ン基、Ｒdは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基または−ＣＯＮ
Ｈ2基、Ｒeは水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、ベンジル基ま
たはフェニル基(塩素またはメチル基で任意に置換され
ている)；またはＲdおよびＲeは一緒になって(ＣＨ2)a4
基(式中、ａ4は４または５)を示す、ａ5は０または１ま
たは２の整数)で示される化合物である、請求項２に記
載の治療および／または予防剤。 - 【請求項８４】 該ビスホスホネートが式： 【化１３８】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨまたは１〜５Ｃアルキ
ル；ａ6は０〜４；環Ａは５〜８員シクロアルケニル、
ビシクロヘプチル、ビシクロヘプテニルまたは４〜７Ｃ
飽和ヘテロ環(Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2含有))で示され
る化合物である、請求項２に記載の治療および／または
予防剤。 - 【請求項８５】 該ビスホスホネートが式： 【化１３９】 (式中、Ａ4およびＡ5は同じかまたは異なり、Ｈ、Ｏ
Ｈ、低級アルコキシまたはハロゲン；Ａ6はＨまたはＯ
Ｈ；Ｘ18はＯ、ＳまたはＮＨ；ａ7は０または１；ａ8は
０または１〜６の整数)で示される化合物である、請求
項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項８６】 該ビスホスホネートが式： 【化１４０】 (式中、Ｄ0はＨまたはアルキル；Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3、Ｄ4、
Ｄ5はＨまたは低級アルキル)で示される化合物である、
請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項８７】 該ビスホスホネートが式： 【化１４１】 (式中、Ｄ6はＨ、１〜１０Ｃアルキル、３〜１０Ｃシク
ロアルキル、フェニル、２〜１０Ｃアルケニル(任意に
フェニルで置換されている)またはフェニル(１〜５Ｃ)
アルキル(任意に１〜５Ｃアルコキシで環置換されてい
る)；Ｄ7はＨまたは２〜６Ｃアルカノイル；Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4はＨまたは１〜５Ｃアルキル；ただし、Ｄ6が
メチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチルであ
る場合は、Ｄ7、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも
一つはＨ以外である)で示される化合物である、請求項
２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項８８】 該ビスホスホネートが式： 【化１４２】 (式中、Ａ10は式(ａ)〜(ｃ)： 【化１４３】 (式中、ＲはＨ、ハロゲン、１〜５Ｃアルキルまたはフ
ェニル、ａ9は１または２)で示される基；Ｘ20はＯ、Ｓ
またはＮＨ；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨまたは１〜５Ｃア
ルキル)で示される化合物である、請求項２に記載の治
療および／または予防剤。 - 【請求項８９】 該ビスホスホネートが式： 【化１４４】 (式中、Ａ11、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨまたは１〜５Ｃ
アルキル；ｂ1は３〜１０；ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ
4がＨでｂ1が５または６である場合はＡ11は１〜５Ｃア
ルキルである)で示される化合物である、請求項２に記
載の治療および／または予防剤。 - 【請求項９０】 該ビスホスホネートが式： 【化１４５】 (式中、環Ｈｅｔは式(Ａ)または(Ｂ)： 【化１４６】 (式中、点線は任意の二重結合を示す；Ａ13、Ａ14は独
立にＨ、１〜５Ｃアルキル、ハロゲンまたはＯＨ)で示
される環；Ａ12はＨまたはＯＨ；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4はＨまたは１〜５Ｃアルキル；ｂ2は０または１；た
だし、環Ｈｅｔが(Ａ)である場合はｂ2は１であり、環
Ｈｅｔが(Ｂ)である場合はＡ12はＯＨである)で示され
る化合物である、請求項２に記載の治療および／または
予防剤。 - 【請求項９１】 該ビスホスホネートが式： 【化１４７】 (式中、Ａ15はＨまたはＯＨ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はＨ
または低級アルキル、Ｘ11はともにＮであるかまたは一
方がＮで他方がＣＨ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4のうち一つは
Ｎであり残りはＣＨである)で示される化合物である、
請求項２に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項９２】 式： 【化１４８】 (式中、ＲsおよびＲs 1は同じかまたは異なり、Ｈ、メチ
ルまたはエチル(ＲsおよびＲs 1のうち多くとも１つのみ
がメチルまたはエチルである)；ＸsはＨ、ＯＨ、ＯＣＯ
ＣＨ3またはＮＨ2；Ａsはｔ−ブチル、Ｙs−Ｃ6Ｈ4−、
Ｙs−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ(ＣＨ3)2−、Ｙs−Ｃ6Ｈ4−Ｃ(Ｃ
Ｈ3)2−、Ｙs−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−、Ｙs−Ｃ6Ｈ4
−(ＣＨ2)ns−またはＹs−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−(ＣＨ2)ns−(式
中、ｎｓは１〜６、ＹsはＨ、ＣＨ3、ハロゲン、ＯＣ
1〜20アルキル))で示されるビスホスホネートスクアレ
ンシンセターゼインヒビターからなることを特徴とす
る、コレステロール生合成の抑制またはアテローム性動
脈硬化症の抑制または治療用剤。 - 【請求項９３】 該スクアレンシンセターゼインヒビタ
ーが、 テトラメチル１−(ｐ−クロロフェニル)メタン−１−ヒ
ドロキシ−１,１−ジホスホネート、 テトラメチル２,２−ジメチル−２−(ｐ−クロロフェノ
キシ)エタン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホネー
ト、 テトラメチル１−[４−(４’−クロロベンゾイル)フェ
ニル]メタン−１−ヒドロキシ−１,１−ジホスホネート ジメチル１−[(ジメトキシホスフィニル)−ｐ−クロロ
ベンジル]ホスフェート ジメチル[１−(ジメトキシホスフィニル)−２,２−ジメ
チル−２−フェニル]エチルホスフェート ジメチル[１−(ジメトキシホスフィニル)−２,２−ジメ
チル−２−(ｐ−クロロフェニル)]エチルホスフェート テトラメチル４−フェニルブチリデン，１,１−ジホス
ホネート である、請求項９２に記載の剤。 - 【請求項９４】 該脂肪親和性基が、任意に置換された
アルキル、任意に置換されたアルケニルまたは任意に置
換されたアリールである、請求項１に記載の治療および
／または予防剤。 - 【請求項９５】 該ビスホスホネートがヘプチリデンビ
スホスホン酸、そのエステル、その塩、またはその混合
エステル−塩、または三ナトリウム塩または三カリウム
塩；ノニリデンビスホスホン酸、そのエステル、その
塩、またはその混合エステル−塩、または四ナトリウム
塩または四カリウム塩；デシリデンビスホスホン酸、そ
のエステル、その塩、またはその混合エステル−塩、ま
たは四ナトリウム塩または四カリウム塩；トリデシリデ
ンビスホスホン酸、そのエステル、その塩、またはその
混合エステル−塩；オクタデシリデンビスホスホン酸、
そのエステル、その塩、またはその混合エステル−塩、
または四ナトリウム塩または四カリウム塩；ヘネイコシ
リデンビスホスホン酸、そのエステル、その塩、または
その混合エステル−塩、または四ナトリウム塩または四
カリウム塩；(６−メチル−５−ヘプテニリデン)ビスホ
スホン酸、そのエステル、その塩、またはその混合エス
テル−塩、または四カリウム塩または四ナトリウム塩；
[２−(４−ブチルフェニル)エチリデン]ビスホスホン
酸、そのエステル、その塩、またはその混合エステル−
塩である、請求項２に記載の治療および／または予防
剤。 - 【請求項９６】 メチレンホスホノアルキルホスフィネ
ートタンパク質−プレニルトランスフェラーゼインヒビ
ターからなることを特徴とする、ｒａｓ癌遺伝子生成物
のプレニル化を阻害することによるｒａｓ関連癌の治療
および／または予防剤。 - 【請求項９７】 該メチレンホスホノアルキルホスフィ
ネートタンパク質−プレニルトランスフェラーゼインヒ
ビターが、少なくとも１つの脂肪親和性基を含み、該脂
肪親和性基が、少なくとも６つの炭素原子を含有し、強
い酵素インヒビター結合、およびコレステロール生合成
経路におけるスクアレンシンセターゼまたは他の酵素の
抑制に必要な基である、請求項９６に記載の治療および
／または予防剤。 - 【請求項９８】 該メチレンホスホノアルキルホスフィ
ネートが式： 【化１４９】 (式中、Ｒ1は水素、置換アルキルまたは非置換アルキ
ル、ＡおよびＢは独立の置換基残基(少なくとも一方は
脂肪親和性基(少なくとも６個の炭素原子を含有し、強
い酵素インヒビター結合および酵素タンパク質−プレニ
ルトランスフェラーゼの抑制に必要)である))で示され
る構造を有する、請求項９６に記載の治療および／また
は予防剤。 - 【請求項９９】 式(１)中、Ａが水素；ハロゲン；ニト
ロ；アルキル；ヘテロ環；アリール；ヘテロアリール；
非置換アミノ、およびそのアミド(置換基のカルボン酸
との)；１つの置換基で置換されたアミノ、およびその
アミド(置換基のカルボン酸との)；１つのアルキル基と
１つの置換基とで独立に置換されたアミノ；ヒドロキ
シ、およびそのエステル(置換基のカルボン酸との)；置
換基を有するエーテル；チオール、およびそのチオール
エステル(置換基のカルボン酸との)；置換基を有するチ
オエーテル、およびそのスルホキシドおよびスルホン誘
導体；−ＳＯ3Ｈ、薬理学的に許容し得るその塩、その
エステル(置換基のアルコールとの)、その非置換アミ
ド、および１または２のアルキル基で置換されたそのア
ミド；−ＣＯ2Ｈ、薬理学的に許容し得るその塩、その
エステル(置換基のアルコールとの)、その非置換アミ
ド、および１または２のアルキル基で置換されたそのア
ミド；アルデヒド；置換基を有するケトン；カルバメー
ト(非置換または１または２のアルキル基で置換されて
いる)；約１〜約１００個のアミノ酸残基を有するペプ
チド；またはＡおよびＢ残基は共有結合により結合して
３〜約７個の原子(窒素、硫黄、リンおよび酸素から選
ばれた０〜約３個のヘテロ原子を含む)を有する環を形
成する(該環は、非置換であるか、または１または２以
上の上記Ａの置換基で置換されている)；またはＡおよ
びＢ残基は、ジエミナル炭素原子に二重結合で結合した
非置換または置換アルキル残基で置き換えられていてよ
い；Ｂが、水素；ハロゲン；非置換および置換低級アル
キル；環中に約３〜約７個の原子を有する非置換および
置換シクロアルキル；環中に約３〜約７個の原子を有す
る非置換および置換ヘテロ環；非置換および置換フェニ
ル；ヒドロキシ、およびそのエステル(低級アルキル基
のカルボン酸との)；チオール；非置換アミノ、および
そのアミド(低級アルキル基のカルボン酸との)；１つの
低級アルキル基で置換されたアミノ、およびそのアミド
(低級アルキル基のカルボン酸との)；独立に２つの低級
アルキル基で置換されたアミノ；−ＣＯ2Ｈ、薬理学的
に許容し得るその塩、そのエステル(低級アルキル基の
アルコールとの)、その非置換アミド、１または２つの
低級アルキル基で置換されたそのアミドである、請求項
９８に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項１００】 アルキル基が、直鎖、分岐鎖または
環状、飽和またはモノ不飽和またはポリ不飽和で１〜２
０個の炭素原子を含有する化学的に安定な炭素含有鎖で
ある、請求項９６に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項１０１】 アルキル基が、約４〜約１０個の炭
素原子を有するシクロアルキルである、請求項９６に記
載の治療および／または予防剤。 - 【請求項１０２】 アルキル基が、直鎖アルキルであ
り、飽和アルキルまたはモノ不飽和アルキルである、請
求項９６に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項１０３】 アルキルが、ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、非置換ア
ミノ、およびそのアミド(アルキル、ヘテロ環、アリー
ルまたはヘテロアリール基のカルボン酸との)、１つの
アルキル基、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール
基で置換されたアミノ、およびそのアミド(アルキル基
のカルボン酸との)、１つのアルキル基と１つのアルキ
ル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基とで独
立に置換されたアミノ、ヒドロキシ、およびそのエステ
ル(アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリー
ル基のカルボン酸との)；アルキル、ヘテロ環、アリー
ルまたはヘテロアリール基を有するエーテル；チオー
ル、およびそのチオールエステル(アルキル、ヘテロ
環、アリールまたはヘテロアリール基のカルボン酸と
の)；アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリ
ール基を有するチオエーテル、およびそのスルホキシド
およびスルホン誘導体、−ＳＯ3Ｈ、薬理学的に許容し
得るその塩、そのエステル(アルキル基のアルコールと
の)、その非置換アミド、１または２のアルキル基で置
換されたそのアミド、−ＣＯ2Ｈ、薬理学的に許容し得
るその塩、そのエステル(アルキル基のアルコールと
の)、その非置換アミド、１または２のアルキル基で置
換されたそのアミド、ＰＯ3Ｈ2、薬理学的に許容し得る
その塩、そのエステル(アルキル基のアルコールとの)、
その非置換アミド、１または２以上のアルキル基で置換
されたそのアミド、−(Ｒ8)ＰＯ2Ｈ(式中、Ｒ8は水素ま
たは非置換低級アルキル)、薬理学的に許容し得るその
塩、そのエステル(アルキル基のアルコールとの)、その
非置換アミド、１または２のアルキル基で置換されたそ
のアミド、アルキル基を有するケトン、カルバメート
(非置換または１または２以上のアルキル基で置換され
ている)、ペプチジル、およびこれらの組合せである、
請求項９９に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項１０４】 ヘテロ環が、約５〜約２０個の原子
(窒素、硫黄、リンおよび酸素から選ばれた少なくとも
１つのヘテロ原子を含む)を有する縮合非芳香族環を含
む、化学的に安定な非芳香族環である、請求項１０３に
記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項１０５】 ヘテロ環がピペリジニルまたはピペ
リジニリデンである、請求項１０４に記載の治療および
／または予防剤。 - 【請求項１０６】 アリールが、約６〜約２０個の炭素
原子を有する縮合芳香族環を含む、化学的に安定な芳香
族環である、請求項１０４に記載の治療および／または
予防剤。 - 【請求項１０７】 アリールがフェニルまたはナフチル
である、請求項１０６に記載の治療および／または予防
剤。 - 【請求項１０８】 アリールが非置換であるか、または
置換されている(置換基はアルキル；ハロゲン；ニト
ロ；シアノ；ヘテロ環；アリール；ヘテロアリール、非
置換アミノ、およびそのアミド(アルキル、ヘテロ環、
アリールまたはヘテロアリール基のカルボン酸との)；
１つのアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリ
ール基で置換されたアミノ、およびそのアミド(アルキ
ル基のカルボン酸との)；１つのアルキル基と１つのア
ルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール基と
で独立に置換されたアミノ；ヒドロキシ、およびそのエ
ステル(アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロア
リール基のカルボン酸との)；アルキル、ヘテロ環、ア
リールまたはヘテロアリール基を有するエーテル；チオ
ール、およびそのチオールエステル(アルキル、ヘテロ
環、アリールまたはヘテロアリール基のカルボン酸と
の)；アルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリ
ール基を有するチオエーテル、そのスルホキシドおよび
スルホン誘導体；−ＳＯ3Ｈ、薬理学的に許容し得るそ
の塩、そのエステル(アルキル基のアルコールとの)、そ
の非置換アミド、１または２のアルキル基で置換された
そのアミド；−ＣＯ2Ｈ、薬理学的に許容し得るその
塩、そのエステル(アルキル基のアルコールとの)、その
非置換アミド、および１または２のアルキル基で置換さ
れたそのアミド；ＰＯ3Ｈ2、薬理学的に許容し得るその
塩、そのエステル(アルキル基のアルコールとの)、その
非置換アミド、１または２のアルキル基で置換されたそ
のアミド；−(Ｒ8)ＰＯ2Ｈ(式中、Ｒ8は水素または非置
換の低級アルキル)、薬理学的に許容し得るその塩、そ
のエステル(アルキル基のアルコールとの)、その非置換
アミド、および１または２のアルキル基で置換されたそ
のアミド；アルデヒド；アルキル基を有するケトン；カ
ルバメート(非置換、または１または２のアルキル基で
置換されている)；ペプチジル；およびこれらの組合せ
である)、請求項１０６に記載の治療および／または予
防剤。 - 【請求項１０９】 ヘテロアリールが、約５〜約２０個
の原子(窒素、硫黄、リンおよび酸素から選ばれた少な
くとも１つのヘテロ原子を含む)を有する縮合芳香族環
および縮合した芳香族および非芳香族環を含む、化学的
に安定なヘテロ芳香族環である、請求項９９に記載の治
療および／または予防剤。 - 【請求項１１０】 ヘテロアリールがピリジニルであ
る、請求項１０９に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項１１１】 Ｒ1アルキル上の任意の置換基が、
ハロゲン、非置換または置換フェニル、非置換または置
換ピリジニル、非置換アミノ、１または２の低級アルキ
ル基で置換されたアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、お
よび化学的に安定なこれらの基の組合せである、請求項
９９に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項１１２】 該Ａ残基が、 (１)水素； (２)ハロゲン； (３)式： 【化１５０】 (式中、ｎは１〜約１０の整数(好ましくは１〜約５、さ
らに好ましくはｎ＝１または２、最も好ましくはｎ＝
１)；各Ｒ1は水素、ハロゲン、低級アルキル、非置換ア
ミノまたはそのアミド(低級アルキル基のカルボン酸と
の)、１つの低級アルキル基で置換されたアミノおよび
そのアミド(低級アルキル基のカルボン酸との)、２つの
低級アルキル基で独立に置換されたアミノ、ヒドロキシ
またはそのエステル(低級アルキル基のカルボン酸と
の)、−ＣＯ2Ｈまたは薬理学的に許容し得るその塩また
はそのエステル(低級アルキルのアルコールとの)または
その非置換アミド、または１または２の低級アルキル基
で置換されたそのアミド、低級アルキル基を有するエー
テル、−ＰＯ3Ｈ2または薬理学的に許容し得るその塩、
およびニトロよりなる群から独立に選ばれて化学的に安
定な残基を形成するか、または同じ炭素原子上の２つの
Ｒ1は＝Ｏまたは＝ＮＲ9(式中、Ｒ9は低級アルキル、ま
たは該＝ＮＲ9残基と同じ炭素原子に結合している他の
窒素原子がある場合は水素であってもよい)であるか、
または隣接する炭素原子上の２つのＲ1は該炭素原子間
の他の結合で置き換えられていてよい；または第一の炭
素原子上のＲ1(構造(２)の右側から)とＢ(構造(１)よ
り)とは他の結合により置き換えられてよい；Ｙは前記
アルキルの置換基)で示される置換または非置換アルキ
ル(化合物の化学的安定のため、Ｒ1は、同じ炭素原子に
ハロゲンおよび酸素または硫黄または窒素が単結合した
り、または酸素または硫黄または窒素のうち２つが同じ
炭素原子に単結合したりしてはならない)； (４)約４〜約１０個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、さらに好ましくは５または６個の炭素原子を有する
シクロアルキル； (５)環中に５または６個の原子を有するヘテロ環、さら
に好ましくは環中に１または２個の窒素原子を有するヘ
テロ環、さらに一層好ましくは環中に１個の窒素原子を
有するヘテロ環、最も好ましくは非置換または置換のピ
ペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニ
ル； (６)非置換または置換のフェニル、ナフチル； (７)１または２個のヘテロ原子(とりわけ窒素原子)を有
する非置換または置換の５員または６員環ヘテロアリー
ル、最も好ましくはピリジニル； (８)式： 【化１５１】 (式中、ｍは０〜約１０の整数、好ましくは０〜約５の
整数、さらに好ましくは０または１、最も好ましくはｍ
＝０；Ｒ1およびＹは前記と同じ；Ｒ2は水素、低級アル
キルまたは低級アルキルのカルボン酸からのアシル)で
示されるアミン含有残基； (９)式： 【化１５２】 (式中、ｍは０〜約１０の整数、好ましくは０〜約５の
整数、さらに好ましくは０または１、最も好ましくはｍ
＝０；Ｒ1およびＹは前記と同じ)で示される酸素含有残
基； (１０)式： 【化１５３】 (式中、ｍは０〜約１０の整数、好ましくは０〜約５の
整数、さらに好ましくは０または１、最も好ましくはｍ
＝０；Ｒ1およびＹは前記と同じ)で示される硫黄含有残
基； (１１)式： 【化１５４】 (式中、ｎは１〜約１００の整数、好ましくは１〜約６
の整数；Ｒ5、各Ｒ6およびＲ7は独立に水素または低級
アルキル、好ましくはＲ5、各Ｒ6およびＲ7は水素；Ｕ
および各Ｖは独立に非置換または置換の低級アルキル
(残基が化学的に安定になるように置換されている)、ま
たはＲ5とＵまたは各Ｒ6とＶは、それらが結合している
窒素原子と一緒になって非置換または置換の５員または
６員環を形成してもよい；またはＵはなくてもよい；好
ましくはＵおよび各Ｖまたはそれらが含まれる環は、天
然に存在するアミノ酸残基、すなわちリジン、ロイシ
ン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アルギ
ニン、ヒスチジン、メチオニン、アラニン、アスパラギ
ン酸、スレオニン、プロリン、グリシン、セリン、チロ
シン、トリプトファン、グルタミンまたはシステインで
ある)で示されるペプチド含有残基である請求項９９に
記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項１１３】 該ＡおよびＢ残基がＣ原子を介して
メチレンホスホノアルキルホスフィネート残基に直接結
合している、請求項１０９に記載の治療および／または
予防剤。 - 【請求項１１４】 該Ａ残基が、亜リン酸置換したメチ
レン炭素に結合した酸素、硫黄、窒素またはハロゲン原
子を有し、該Ｂ残基が、水素；非置換または置換の低級
アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環(ヘテロ環の炭素
原子はジェミナル炭素原子に結合している)、またはフ
ェニル；−ＣＯ2Ｈ、薬理学的に許容し得るその塩、そ
のエステル(低級アルキルのアルコールとの)、その非置
換アミド、および１または２の低級アルキル基で置換さ
れたそのアミドである、請求項１０９に記載の治療およ
び／または予防剤。 - 【請求項１１５】 Ｂが、水素、ハロゲン、非置換また
は置換低級アルキル、非置換および置換フェニル、非置
換および置換ベンジル、ヒドロキシおよびそのエステル
(低級アルキル基のカルボン酸との)、チオール、非置換
アミノおよびそのアミド(低級アルキル基のカルボン酸
との)、１つの低級アルキル基で置換されたアミノおよ
びそのアミド(低級アルキル基のカルボン酸との)、２つ
の低級アルキル基で独立に置換されたアミノ、および−
ＣＯ2Ｈ、および薬理学的に許容し得るその塩、および
そのエステル(低級アルキル基のアルコールとの)、およ
びその非置換アミド、または１または２の低級アルキル
基で置換されたそのアミドである、請求項１０９に記載
の治療および／または予防剤。 - 【請求項１１６】 該メチレンホスホノアルキルホスフ
ィネートが、(Ｅ,Ｅ)−[１−(ヒドロキシメチルホスフ
ィニル)−７,１１,１５−トリメチル−６,１０,１４−
ヘキサデカトリエニル]ホスホン酸、そのエステル、そ
の塩、その混合エステル−塩、またはその二ナトリウム
塩；(Ｅ,Ｅ)−[１−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−
６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペンタデカト
リエニル]ホスホン酸、そのエステル、その塩、その混
合エステル−塩、またはその二ナトリウム塩；(Ｅ,Ｅ)
−[１−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−４,８,１２
−トリメチル−３,７,１１−トリデカトリエニル]ホス
ホン酸、そのエステル、その塩、その混合エステル−
塩、その二ナトリウム塩；１−(ヒドロキシメチルホス
フィニル)−１０−メチル−９−ウンデセニルホスホン
酸、そのエステル、その塩、その混合エステル−塩、そ
の三カリウム塩；(Ｅ)−[４,８−ジメチル−１−(ヒド
ロキシメチルホスフィニル)−３,７−ノナジエニル]ホ
スホン酸、そのエステル、その塩、その混合エステル−
塩、その三ナトリウム塩；(Ｅ)−[１−(ヒドロキシメチ
ルホスフィニル)−６,１０−ジメチル−５,９−ウンデ
カジエニリデン]ホスホン酸、そのエステル、その塩、
その混合エステル−塩、その三ナトリウム塩；(Ｅ)−
[４−[４−(２,６−ジメチル−１,５−ヘプタジエニル)
フェニル]−１−(ヒドロキシメチルホスフィニル)ブチ
ル]ホスホン酸、そのエステル、その塩、その混合エス
テル−塩、その二カリウム塩；(Ｅ)−[１−(ヒドロキシ
メチルホスフィニル)−７,１１−ジメチル−６,１０−
ドデカジエニル]ホスホン酸、そのエステル、その塩、
その混合エステル−塩、その二カリウム塩；(Ｚ)−[１
−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−６,１０−ジメチ
ル−５,９−ウンデカジエニル]ホスホン酸、そのエステ
ル、その塩、その混合エステル−塩、その二ナトリウム
塩；(Ｅ,Ｅ,Ｅ,Ｅ)−[１−(ヒドロキシメチルホスフィ
ニル)−４,８,１２−トリメチル−１−(３,７,１１−ト
リメチル−２,６,１０−ドデカトリエニル)−３,７,１
１−トリデカトリエニル]ホスホン酸、そのエステル、
その塩、その混合エステル−塩、その二ナトリウム塩；
(Ｅ)−１−[ヒドロキシ(ヒドロキシメチル)ホスフィニ
ル]−６,１０−ジメチル−５,９−ウンデカジエニルホ
スホン酸、そのエステル、その塩、その混合エステル−
塩、その三ナトリウム塩；(Ｅ)−１−[ヒドロキシ(メト
キシメチル)ホスフィニル]−６,１０−ジメチル−５,９
−ウンデカジエニルホスホン酸、そのエステル、その
塩、その混合エステル−塩、その三ナトリウム塩であ
る、請求項９９に記載の治療および／または予防剤。 - 【請求項１１７】 脂肪親和性基が、任意に置換された
アルキル、任意に置換されたアルケニルまたは任意に置
換されたアリールである、請求項９８に記載の治療およ
び／または予防剤。 - 【請求項１１８】 該メチレンホスホノアルキルホスフ
ィネートが、 (Ｅ,Ｅ)−[１−[ヒドロキシ(メトキシメチル)ホスフィ
ニル]−６,１０,１４−トリメチル−５,９,１３−ペン
タデカトリエニル]ホスホン酸、そのエステル、その
塩、その混合エステル−塩、その二ナトリウム塩、その
二カリウム塩； (Ｅ)−[１−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−８,１２
−ジメチル−７,１１−トリデカジエニル]ホスホン酸、
そのエステル、その塩、その混合エステル−塩、その三
ナトリウム塩、その三カリウム塩； [１−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−４−[４−(２
−メチル−１−プロペニル)フェニル]ブチル]ホスホン
酸、そのエステル、その塩、その混合エステル−塩、そ
の三ナトリウム塩、その三カリウム塩； (Ｅ)−１−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−９,１３
−ジメチル−８,１２−テトラデカジエニルホスホン
酸、そのエステル、その塩、その混合エステル−塩、そ
の二ナトリウム塩、その二カリウム塩； (Ｅ)−[１−(ヒドロキシメチルホスフィニル)−１０,１
４−ジメチル−９,１３−ペンタデカジエニル]ホスホン
酸、そのエステル、その塩、その混合エステル−塩、そ
の二カリウム塩、その二ナトリウム塩； (Ｅ)−１−[ヒドロキシ(ヒドロキシメチル)ホスフィニ
ル]−６,１０−ジメチル−５,９−ウンデカジエニルホ
スホン酸、そのエステル、その塩、その混合エステル−
塩、その三ナトリウム塩、その三カリウム塩； (Ｅ)−１−[ヒドロキシ(メトキシメチル)ホスフィニル]
−６,１０−ジメチル−５,９−ウンデカジエニルホスホ
ン酸、そのエステル、その塩、その混合エステル−塩、
その三ナトリウム塩、その三カリウム塩； 【化１５５】 - 【請求項１１９】 請求項１、２、９６または９８に記
載のタンパク質−プレニルトランスフェラーゼインヒビ
ターからなることを特徴とする、酵素タンパク質−プレ
ニルトランスフェラーゼがプレニルピロリン酸からＣＡ
ＡＸボックスのシステインにプレニル基を転移させるの
を阻害することによってｒａｓ癌遺伝子生成物または関
連ＣＡＡＸボックス含有タンパク質のプレニル化を阻害
することにより、ｒａｓ関連癌または他の関連ＣＡＡＸ
ボックス含有タンパク質によって引き起こされる疾患の
治療および／または予防剤。 - 【請求項１２０】 タンパク質−ファルネシルトランス
フェラーゼインヒビター、タンパク質−ゲラニルトラン
スフェラーゼインヒビターまたはタンパク質−ゲラニル
ゲラニルトランスフェラーゼインヒビターを用いてｒａ
ｓ癌遺伝子生成物または関連ＣＡＡＸボックス含有タン
パク質のプレニル化を阻害する、請求項１１９に記載の
治療および／または予防剤。 - 【請求項１２１】 タンパク質−ファルネシルトランス
フェラーゼインヒビターを用いてｒａｓ癌遺伝子生成物
のファルネシル化を阻害する、請求項１１９に記載の治
療および／または予防剤。 - 【請求項１２２】 請求項１、２、９６または９８に記
載のタンパク質−プレニルトランスフェラーゼインヒビ
ターからなる、ＣＡＡＸボックス含有タンパク質のプレ
ニル化を防ぐことにより該タンパク質の疾患促進効果を
抑制するための剤。 - 【請求項１２３】 該タンパク質−プレニルトランスフ
ェラーゼがタンパク質ゲラニルトランスフェラーゼまた
はタンパク質−ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼで
ある、請求項１２２に記載の剤。
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