JPH05201936A - α，α−２置換−α−アミノアルコールの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 α，α−２置換−α−アミノアルコールの製
法。 【構成】 α，α−２置換−α−アミノアルコールを、
相当するアミドから、ナトリウムを用いて、溶剤として
のアルコール中で製造する方法。 【効果】 経済的方法で、一般的に９５〜１００％の収
率で、相当するアルコールを得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、α，α−２置換−α−
アミドアルコールを、相当するアミドから、ナトリウム
を用いて、アルコール溶液中で製造する方法に関する。

【０００２】

【発明の構成】これらの光学活性２，２−２置換−２−
アミノアルコールの公知製造は、相当するアミノ酸の、
ボラン、（ＢＨ₃）₂又は水素化アルミニウムリチウム、
ＬｉＡｌＨ₄を用いる還元である。このような還元剤
は、非常に高価であるので、この還元は、大規模には使
用されない。本発明方法は、アミノ酸をボラン又は水素
化アルミニウムリチウムを用いて還元するのとは対照的
に、アルコールを工業的規模で製造できる点で有利であ
る。

【０００３】経済的に興味深い方法である本発明方法を
用いて、一般的に９５〜１００％の、相当するアルコー
ルの収率が得られることが判明した。更に、光学活性
α，α−２置換−α−アミノ酸アミドの還元は、光学活
性を保持し続ける。

【０００４】一般的な、アミドのアルコールへの還元
は、「メトーデン・デア・オルガニッシェン・ヒェミ
ー」（Methoden der organischen Chemie,Houben-Weyl,
Georg Thieme Verlag、シュトゥッツガルト(1957)、vol
ume XI/1、595〜597頁）中に記載されているが、この中
で、完全に無水のアミルアルコール中での、ナトリウム
を用いるアミドの還元が記載されている。しかしなが
ら、この還元は、２方向に進行することが分かる；アル
コール主生成物に加えて、認識可能な量のアミンも形成
される。この方法を用いると、アミドのけん化が、水の
影響下に、種々異なる割合で生じる。

【０００５】他の２種の、ナトリウムを用いる、相当す
るアルコールへのアミドの変換法は、J.Org.Chem.1983,
48,1916〜1919中に記載されていて、溶剤として、液体
アンモニアが用いられている。この文献中で、α−Ｈ−
α−アミノ酸のα−アミノ酸断片の部分を形成しても、
しなくてもよいカルボキシルアミド基がアルコール基に
変換される。ここで得られた２−Ｈ−２−アミノアルコ
ールの収率は、２０〜８５％の範囲である。これらの収
率を考慮すると、本発明方法を使用する場合に、α，α
−２置換−α−アミノ酸アミドが相当するアルコール
に、実質上定量で、正確に変換されることは、意外であ
ると認めるべきである。

【０００６】前記文献中に記載された２種の方法におい
て、本発明方法におけるよりも低い基質濃度を有する反
応混合物が使用される。文献中の例では、濃度０．１〜
１重量％のアミドを提示している。前記文献中に記載さ
れた２種の方法は、多量のナトリウム（本発明方法で使
用される４〜８当量と比較して、１０〜２０当量）を使
用するという欠点も有している。還元されるアミドの濃
度もより低い。従って、本発明方法によれば、より高い
収率のアルコールが、より高い基質濃度で、かつより少
ない量のナトリウムを用いて得られる。本発明方法は、
公知の方法よりも工業規模での使用が容易である。

【０００７】前記文献の最初の方法、方法Ａには、アミ
ドの液体アンモニア及びＮＨ₄Ｃｌでの連続処理が記載
されている。この処理を１１回繰り返した場合に、相当
するアルコールが８４．２％までの収率で得られる。方
法Ａは、本発明方法より多くの回数を費やす。他の要因
は、方法Ａからの収率が低いことである。

【０００８】第２の方法、方法Ｂは、ナトリウム及び液
体アンモニアの存在下での、プロトン−供与組成物、例
えばメタノールの存在下での、相当するアルコールへの
アミドの還元を記載している。収率７９．３％までのア
ルコールが、この処理の場合に得られる。

【０００９】本発明方法で、相当する２，２−２置換−
２−アミノアルコールは、出発物質としてα，α−２置
換−α−アミノ酸アミドを用いて製造される。置換基
は、同じ又は異なるものであり、かつ芳香族及び脂肪族
炭化水素、例えばアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アリール、アラルキル及びアルカリール基からな
り、これらの置換基のためにヘテロ原子、例えば硫黄、
酸素及び窒素原子を含有することも可能であり、かつ例
えばハロゲンにより置換されている置換基も可能であ
る。置換基は、通常、炭素原子１〜２０個を含有してい
る。適当な置換基は、例えば次のものである：メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンジ
ル、２−フェネチル、４−メトキシフェニル、３，４−
ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−アミ
ノプロピル、４−アミノブチル、２−メチルメルカプト
エチル、３−メチルメルカプトプロピル、メチルメルカ
プトメチル、アリル、メタリル、クロチル、シンナミ
ル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チエニル
（メチル）、フリル（メチル）、ピリジニル（メチ
ル）、オキサゾリル（メチル）、チアゾリル（メチル）
及びピリミジニル（メチル）。

【００１０】出発化合物、α，α−２置換−α−アミノ
酸アミドは、例えば相当するケトンとヒドロシアン酸及
びアンモニアとの反応により得られる相当するアミノニ
トリルの部分的加水分解により、アミドを得るための強
酸を用いて得られる。他の方法は、ホスゲンを用いて相
当するＮ−カルボキシ無水物を得、次いで無水物をアン
モニアで処理する、光学的に活性であってもなくてもよ
い相当するアミノ酸の変換である。α，α−２置換−α
−アミノ酸アミドのＲ−鏡像体は、欧州特許（ＥＰ−
Ａ）第０１７９５２３号明細書中に記載されたようにし
て、微生物ミコバクテリウム・ネオアウルム(Mycobacte
rium neoaurum)を用いる立体選択的酵素の加水分解によ
り、ラセミ混合物から製造することができる。

【００１１】使用される溶剤は、一般的に、アルコール
である。適当なアルコールの例は、炭素原子１〜７個を
含有する低級脂肪族アルコール、例えばメタノール、エ
タノール及びプロパノールである。プロパン−１−オー
ルを使用するのが有利である。α，α−２置換−α−ア
ミノ酸アミドは、できるだけ高級なものが選択され、か
つ大抵アミドの溶解性に従って決定される。通常、濃度
は、アミノ酸アミドと溶剤の全量に関して計算して、ア
ミノ酸アミド２〜２５重量％に相当する。有利には、５
〜１５重量％のアミノ酸アミドが使用される。

【００１２】本発明の反応で使用されるナトリウムの量
は、広い範囲内で変化させることができる；アミドが相
当するアルコールへ１００％変換するのに必要な、理論
的に計算された最少量のナトリウムは、アミド１モル当
たり４当量である。実際に使用されるナトリウムの量
は、大抵、アミド１モル当たりナトリウム４〜８当量、
有利には５〜６当量である。

【００１３】反応混合物は、通常１〜１０時間、有利に
は２〜４時間、温度２０〜１４０℃、有利には還流温度
で加熱することにより反応させる。この反応で、α，α
−２置換−α−アミノ酸アミドは、実質的に定量で、相
当するアルコールに変換される。

【００１４】更に、反応混合物は、自体公知の方法で後
処理することができる。このための１方法は、反応混合
物を水で冷却し、かつクロロホルムを用いる抽出により
生成物を単離することである。他の方法は、欧州特許
（ＥＰ）第０３２２９８２号明細書中に記載されている
が、これは、最初に２，２−２置換−２−アミノアルコ
ールを水性媒体中で変換させて、シッフ(Schiff)の塩基
を得、これを水相から抽出し、次いで、酸を用いてこれ
を加水分解し、２，２−２置換−２−アミノアルコール
を塩の形で沈殿させることにより行なわれる。

【００１５】本発明方法の好適な１態様によれば、出発
化合物α，α−２置換−α−アミノ酸アミドを、α，α
−２置換−αアミドの濃度が、約４重量％になるよう
に、プロパン−１−オール中に溶かす。次いで、アミド
１モル当たりナトリウム５〜６当量を加え、かつ反応混
合物を還流温度で２時間反応させる。

【００１６】本発明方法は、反応前の水の完全な除去が
必要ないという更なる利点を有し、その結果、本発明
は、大規模に、容易に適用できる。反応混合物中の数％
の水の存在でさえ、反応に不利な影響を及ぼさない。

【００１７】形成された２，２−２置換−２−アミノア
ルコールは、種々異なる用途に使用されうる。認められ
うる適用は、次のものである；ラセミ化合物−不含開裂
剤としての使用、触媒的不斉合成における光学活性配位
子としての使用及び薬剤学的適用における光学活性合成
中間体としての使用。

【００１８】

【実施例】本発明を次の例で更に詳述するが、これに限
定されるものではない。

【００１９】例Ｉ Ｄ−α−メチル−ホモフェニルアラニノールの合成 Ｄ−α−メチル−ホモフェニルアラニンアミド４．０ｇ
をプロパン−１−オール５０ｍｌ中に溶かした。溶液を
還流加熱し、その後に、ナトリウム３．３ｇ（７．７当
量）を３０分にわたって少しずつ加え、発熱反応がガス
発生を伴って起きる。混合物を、更に２時間還流させ
た。室温まで冷却後に、水２０ｍｌを注意深く加え、か
つ液体を真空（約５０℃、１６ｍｍＨｇ）下で留去し
た。次いで、水３０ｍｌを加え、混合物をクロロホルム
（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。クロロホルム相の
濃縮により、白色のＤ−α−メチル−ホモフェニルアラ
ニノール結晶３．７ｇ（９９％）が得られた。４００Ｍ
Ｈｚ ¹ＮＭＲを用いて、＞９８％の鏡像体過剰率（ｅ．
ｅ）が得られた。この方法において、トリフルオロアン
トリルエタノール（ＴＦＡＥ）をシフト試薬として使用
し、かつ同様の方法で製造したＤ，Ｌ−α−メチル−ホ
モフェニルアラニノールを標準物質として使用した。

【００２０】例ＩＩ Ｄ，Ｌ−α−エチル−フェニルグリシノールの合成 反応及び後処理を、例Ｉ中に記載したのと同様にして、
プロパン−１−オール５０ｍｌ中のＤ，Ｌ−α−エチル
−フェニルグリシンアミド４．０ｇを用いて、かつナト
リウム３．１ｇ（６．０当量）を用いて実施した。収
量：白色Ｄ，Ｌ−α−エチル−フェニルグリシノール結
晶３．６ｇ（９８％）。

【００２１】例ＩＩＩ Ｄ，Ｌ−α−アリルフェニルグリシノールの合成 反応及び後処理を、例Ｉ中に記載したのと同様にして、
プロパン−１−オール５０ｍｌ中のＤ，Ｌ−α−アリル
フェニルグリシンアミド４．０ｇを用いて、かつナトリ
ウム３．９ｇ（８．０当量）を用いて実施した。収量：
白色Ｄ，Ｌ−α−アリルフェニルグリシノール結晶３．
７ｇ（９９％）。

【００２２】例ＩＶ Ｄ，Ｌ−α−ベンジルメチオニノール ナトリウム１．５ｇを少しずつ、プロパン１−オール２
４ｍｌ及び水１ｍｌ中のＤ，Ｌ−α−ベンジルメチオニ
ンアミド２．０ｇの溶液に還流下に加えた。次いで、混
合物を更に２時間還流させ、室温まで冷却し、かつ例Ｉ
中に記載したのと同様にして後処理した。収量：無色油
状物の形のＤ，Ｌ−α−ベンジルメチオニノール１．９
ｇ（１００％）。

【００２３】例Ｖ Ｄ，Ｌ−α−メチルバリノールの合成 反応を例Ｉ中に記載したのと同様にして、プロパノール
−１−オール５０ｍｌ中のＤ，Ｌ−α−メチルバリンア
ミド４．０ｇを用い、かつナトリウム４．２ｇ（６．０
当量）を用いて実施した。生成物は、これをシッフの塩
基に変換し（ｐＨ１１のベンズアルデヒド１．１当量を
用いて）、これを水相から抽出し、かつ塩酸を用いて加
水分解し、かつ生成物をＨＣｌ塩の形で単離することに
より得られた（欧州特許（ＥＰ）第０３２２９８２号明
細書中に記載のようにして）。収量：白色結晶物質の形
のＤ，Ｌ−α−メチルバリノール４．５ｇ（９５％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クィリヌス ベルナルデュス ブロクスタ ーマン オランダ国 ジッタルト ブルグ．ルイテ ンストラート41

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 α，α−２置換−α−アミノアルコール
   の製法において、α，α−２置換−α−アミノアルコー
   ルを、相当するアミドから、ナトリウムを用いて、溶剤
   としてのアルコール中で製造する方法。
2. 【請求項２】 使用する溶剤がプロパン−１−オールで
   ある、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 α，α−２置換−α−アミノ酸アミドの
   濃度は、α，α−２置換−α−アミノ酸アミドと溶剤の
   全量に対して、５〜１５重量％である、請求項１記載の
   方法。
4. 【請求項４】 ナトリウムの量は、α，α−２置換−α
   −アミノ酸アミド１モル当たり５〜６当量に相当する、
   請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
5. 【請求項５】 反応を２０〜１４０℃の温度で実施す
   る、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
6. 【請求項６】 反応を還流温度で実施する、請求項５記
   載の方法。