JPH0827073A - 光学活性αーアリールアルキルアミンのラセミ化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 光学活性なαーアリールアルキルアミンの
ラセミ化法を提供する。 【構成】 光学活性なα−アリールアルキルアミンを
アリールアルデヒド類とのシッフ塩基に導き、水酸化ア
ルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、有機アミンな
どの塩基を存在させることでラセミ化させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】光学活性なαーアリールアルキル
アミンはラセミ体のカルボン酸から光学活性体を得る光
学分割剤として重要な物質である。特に下記の化２で表
されるαーアリールアルキルアミンの中でも、アリール
基がフェニル基でアルキル基がメチルまたはエチル基の
アミンは光学分割剤として多用されている。さらには、
そのアリール基がフェニル基もしくはメチル置換フェニ
ル基でＳ体のアミンは米国特許５，２８６，５０９に示
された強甘味物質の原料としても重要な物質である。

【０００２】

【化２】 （式中、Ａｒはアリール基を表し、Ｒはアルキル基を表
し、＊位の炭素は不斉炭素であることを表す。）

【０００３】光学活性物質を合成的に得るには、不斉
合成する ラセミ体を合成し光学分割する、方法の２
つの方法がある。のラセミ体から光学分割により必要
とされる光学活性体を得る場合、一般に不必要な方の光
学異性体はラセミ化して再度原料として使用すること
が、経済的であるため工業的には採用されることが多
い。またの不斉合成の場合も不斉収率が限りなく１０
０％ｅｅに近い場合を除いては、より安価に光学活性体
を得る為に、必要な方の光学活性体を分離した後に不必
要な方の光学異性体をラセミ化させて光学分割する方法
も必要となってくる。

【０００４】

【従来の技術】ところで光学活性αーアリールアルキル
アミンのラセミ化法は既に知られている。特開平４ー２
７５２５８号記載の方法およびその参照文献の方法によ
ると、それらは金属アルコキシド、アルカリ金属アミ
ド、アルカリ金属水素化物など、いずれも反応性が極め
て高い物質を用いている。しかし、それら物質に共通す
る性質としての禁水性物質であるということだけを取り
上げてみても、系内への徹底的な水分混入防止対策、及
び水混入時の危険性などを考慮すると決して工業的な方
法とは言えない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】既知のラセミ化方法の
上述のような欠点がなく、安全且つ操作的に簡便に光学
活性αーアリールアルキルアミンをラセミ化させうる工
業的な方法を見出すことにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】このような課題解決に対
し鋭意検討した結果、驚くべきことに下に記す化３で表
される光学活性αーアリールアルキルアミンとアリール
アルデヒドとから誘導されるシッフ塩基をカリウムｔｅ
ｒｔブトキシドのような金属アルコキシドはもとより、
水酸化カリウム、有機アミンなど、より温和な性質の塩
基と混合することで容易にラセミ化することを見出し本
発明を完成した。

【０００７】

【化３】 （式中、Ａｒはアリール基を表し、Ｒはアルキル基を表
し、＊位の炭素は不斉炭素であることを表す。）

【０００８】即ち本発明の方法によれば光学活性体のα
ーアリールアルキルアミンをアリールアルデヒドと接触
させることで生成する光学活性シッフ塩基を水酸化カリ
ウムのような安価で取扱いやすい塩基と混合することで
シッフ塩基の形でアミンをラセミ化させることになる。
このラセミ化したシッフ塩基を加水分解することで原料
のアリールアルデヒドと目的物質であるラセミ化したα
ーアリールアルキルアミンとに分解することができる。
そして生成したアリールアルデヒドは再度シッフ塩基生
成に用いることができるので、工業的に極めて有利な光
学活性αーアリールアルキルアミンのラセミ化方法であ
ると言えよう。

【０００９】本発明に適用できる光学活性体のαーアリ
ールアルキルアミンとしては、下記化４に示されるよう
にアミノ基のα位炭素に水素を持つものであることが必
須である。一方、アリール基及びアルキル基の種類につ
いては限定されないが、一般的には、光学活性アミンの
用途、即ち光学分割剤として多用されることを考慮する
と、アリール基としては、フェニル基、置換基を持つフ
ェニル基、ナフチル基または置換基を持つナフチル基な
どへの適用が考えられる。又、アルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基など
が挙げられる。

【００１０】

【化４】 （式中、Ａｒはアリール基を表し、Ｒはアルキル基を表
し、＊位の炭素は不斉炭素であることを表す。）

【００１１】用いられるアリールアルデヒドのアリール
基としては、無置換フェニル基、またはハロゲン、アル
キル基、アルコキシ基、ニトロ基、水酸基またはエステ
ル基の中から選ばれる置換基を１個から５個持つフェニ
ル基及びナフチル基など幅広く用いることが出来るが、
工業的には、クロロ基、メチル基、メトキシ基、ニトロ
基または水酸基を１個持つフェニル基、または無置換フ
ェニル基のアルデヒドを用いることが、経済的なため推
薦される。

【００１２】シッフ塩基を生成するには、これらアリー
ルアルデヒドは光学活性αーアリールアルキルアミンに
対して、０．２〜１０倍モル、望ましくは０．８〜１．
２倍モル用いる。両者を混合するだけで反応が進行する
場合もあるが、反応の進行によって生成する水を適当な
方法で除去することで、より反応は完結しやすくなる。

【００１３】得られたシッフ塩基をラセミ化させるのに
用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムのような水酸化物、ナトリウムメトキシド、カリ
ウムｔｅｒｔーブトキシドのようなアルコキシド、１、
８ージアザビシクロ［５．４．０］ー７ーウンデセン
（通称ＤＢＵ）のような有機アミンなどが用いられる。
また、用いる塩基の溶解度が反応液中で極めて低い場合
には、４級アンモニウム塩など相間移動触媒を添加する
ことで溶解性を増加させることも有効である。

【００１４】それら塩基の使用量は、シッフ塩基に対し
て極少量の触媒量でもラセミ化には有効であるが、ラセ
ミ化反応速度を速くするには、０．０１倍モル以上、望
ましくは０．１倍モル以上用いる必要がある。もちろん
シッフ塩基よりも多く用いてもラセミ化させることに関
しては何等差し支えない。

【００１５】ラセミ化させる際には、これらシッフ塩基
とラセミ化剤である塩基とを、適当な溶媒中で行わせ
る。そのような溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエ
ンなどの芳香族類、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジ
クロロメタン、１、２ージクロロエタンなどのハロゲン
化アルキル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、リン酸トリアルキルなどが用いられる。また、
実質上溶媒を用いない状態でもラセミ化を進行させるこ
とが可能である。

【００１６】ラセミ化反応は室温でも進行するが、反応
時間を短縮するためには、５０℃以上に加熱した方がよ
い。

【００１７】シッフ塩基をラセミ化させた後は、反応液
に水を加えることで容易に原料のアリールアルデヒドと
ラセミ化したアミンに分解することができる。この際に
ラセミ化反応の溶媒に水と混和しない有機溶剤を用い、
シッフ塩基を分解する水として塩酸水を用いた場合、ア
ミンは塩酸塩として水層に抽出され、疎水性のアリール
アルデヒドは有機層に残存するので、両者を容易に分離
することができる。こうして得られたアリールアルデヒ
ドは再度光学活性アミンと混合することでシッフ塩基を
生成しラセミ化に利用できる。

【００１８】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。尚、αーアリールアルキルアミンのラセミ化率
を求める際の分析は光学活性ＨＰＬＣカラム（クラウン
パックＣＲ（＋））を用いて行った。また、ラセミ化率
は原料としてＳ体のアミンを用いた場合、（（Ｒ×２）
／（Ｓ＋Ｒ））×１００％と定義した。

【００１９】

【実施例１】（Ｓ）ーαーフェニルプロピルアミン１．
３５ｇ（１０ｍｍｏｌ）とｐ−クロロベンズアルデヒド
１．２６ｇ（９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ２５ｍｌに
溶解し、無水硫酸マグネシウム ３ｇを加えて、室温下
１晩攪拌した後、硫酸マグネシウムを吸引濾過除去し
た。濾液を減圧下濃縮し、ヘキサンを加えて結晶化させ
た。吸引濾過により（Ｓ）ーＮ−（ｐ−クロロベンジリ
デン）ーαーフェニルプロピルアミンの結晶 ２．２８
ｇ（８．８５ｍｍｏｌ）を得た。この結晶 ０．２４２
ｇ（０．９３９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔーブタノール１５
ｍｌに溶解しカリウムｔｅｒｔーブトキシド０．２４ｇ
（２．１４ｍｍｏｌ）を加えて５時間加熱還流させた。
この反応液を２ｍｌ採取し１Ｎ塩酸を２０ｍｌ加えて室
温下３０分間攪拌することで、シッフ塩基をアルデヒド
とアミンに分解した。生成したｐ−クロロベンズアルデ
ヒドを塩化メチレンで抽出除去した後、水層をＨＰＬＣ
で分析した。ラセミ化率 ９０．５％。

【００２０】

【比較例１】（Ｓ）ーαーフェニルプロピルアミン０．
０８５ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール
１０ｍｌに溶解しカリウムｔｅｒｔーブトキシド０．１
６ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を加えて５時間還流させた。
その後の処理は実施例１と同様にした。分析した結果、
Ｒ体は極微量しか検出されなかった。

【００２１】

【実施例２】（Ｓ）−Ｎ−ベンジリデンーαーフェニル
プロピルアミン ０．２１ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を用
いる以外は実施例１と同様にした。 ラセミ化率 ７
６．６％。

【００２２】

【実施例３】カリウムｔｅｒｔーブトキシドのかわりに
水酸化カリウム０．１２ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）を用い
る以外は実施例１と同様に処理した。分析した結果、ラ
セミ化率は８９．３％であった。

【００２３】

【実施例４】カリウムｔｅｒｔーブトキシドのかわりに
水酸化カリウム ０．１２ｇを、ｔｅｒｔ−ブタノール
のかわりに１ーブタノールを用いる以外は実施例１と同
様に処理した。分析した結果、ラセミ化率は７４．４％
であった。

【００２４】

【実施例５】カリウムｔｅｒｔーブトキシドのかわりに
１，８−ジアザビシクロ［５、４、０］ー７ーウンデセ
ン（通称：ＤＢＵ） ０．３２ｇを、ｔｅｒｔ−ブタノ
ールのかわりにトルエンを用いる以外は実施例１と同様
に処理した。分析した結果、ラセミ化率は７．４％であ
った。

【００２５】

【実施例６】（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−メトキシベンジリデ
ン）ーαーフェニルプロピルアミン０．２４ｇ（０．９
４ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例１と同様にした。分
析した結果、ラセミ化率は７３．８％であった。

【００２６】

【実施例７】（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−クロロベンジリデン）
ーαーフェニルエチルアミン ０．２３ｇ（０．９４ｍ
ｍｏｌ）を用いる以外は実施例１と同様にした。分析し
た結果、ラセミ化率は９０．１％であった。

【００２７】

【実施例８】（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジリデン）
ーαーフェニルプロピルアミン ０．２５ｇ（０．９４
ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例１と同様にした。分析
した結果、ラセミ化率は２１．４％であった。

【００２８】

【実施例９】カリウムｔｅｒｔブトキシドを ０．０９
７ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を用いる以外は実施例１と同
様にした。分析した結果、ラセミ化率は７２．９％であ
った。

【００２９】

【実施例１０】（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−クロロベンジリデ
ン）ーαーフェニルエチルアミンの結晶２．４４ｇ（１
０ｍｍｏｌ）にカリウムｔｅｒｔブトキシドを ０．２
２ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え８５℃で１時間加熱した。加
熱することで結晶は溶解した。その後は実施例１と同様
に処理した。分析した結果、ラセミ化率は９３．２％で
あった。

【００３０】

【実施例１１】（Ｒ）−αーフェニルプロピルアミン
６７．６ｇ（０．５ｍｏｌ、Ｒ体としての光学純度 ３
５％ｅｅ）とｐ−クロロベンズアルデヒド ７０．３ｇ
（０．５ｍｏｌ）を１ーブタノール ２００ｍｌに溶解
し反応で生成する水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用い
て除きつつ４時間加熱した。得られた反応液に水酸化カ
リウム ５．６ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えて５時間加熱
還流させた後、減圧下溶媒を留去し、残渣に４Ｎ−ＨＣ
ｌ ２００ｍｌ加えてシッフ塩基を分解した。トルエン
２００ｍｌを加えて、ｐ−クロロベンズアルデヒドを抽
出除去した後の水層をＨＰＬＣで分析したところ、αー
フェニルプロピルアミンが６７．４ｇ（０．５０ｍｏ
ｌ、Ｒ体としての光学純度 １．５％ｅｅ）含まれてい
た。この水層を４８％ＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、ト
ルエン２００ｍｌで２回抽出した。トルエン層を集め減
圧下濃縮することでラセミ化した油状のαーフェニルプ
ロピルアミン ６６．９ｇを得た。回収率 ９９．０
％。

【００３１】

【発明の効果】本発明の方法によれば、安全且つ安価な
試剤を用いて容易に光学活性αーアリールアルキルアミ
ンをラセミ化させることが出来る。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 化１で表される光学活性α−アリールア
   ルキルアミンとアリールアルデヒドとから形成される光
   学活性シッフ塩基を塩基と接触させることでラセミ化さ
   せた後、シッフ塩基を加水分解することで、ラセミ化し
   たα−アリールアルキルアミンを得ることを特徴とする
   光学活性αーアリールアルキルアミンのラセミ化方法 【化１】 （式中、Ａｒはアリール基を表し、Ｒはアルキル基を表
   し、＊位の炭素は不斉炭素であることを表す。）
2. 【請求項２】 シッフ塩基と接触させる塩基が、金属ア
   ルコキシド、金属水酸化物または有機アミンである請求
   項１記載の方法
3. 【請求項３】 アリールアルデヒドのアリール基が無置
   換フェニル基、またはハロゲン、アルキル基、アルコキ
   シ基、ニトロ基、水酸基またはエステル基の中から選ば
   れる置換基を１個から５個持つフェニル基である請求項
   １記載の方法