JPH05201992A - ５−モノ置換ヒダントインの化学的ラセミ化法及びこの方法を実施する装置 - Google Patents
５−モノ置換ヒダントインの化学的ラセミ化法及びこの方法を実施する装置Info
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- JPH05201992A JPH05201992A JP4301996A JP30199692A JPH05201992A JP H05201992 A JPH05201992 A JP H05201992A JP 4301996 A JP4301996 A JP 4301996A JP 30199692 A JP30199692 A JP 30199692A JP H05201992 A JPH05201992 A JP H05201992A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ５−モノ置換ヒダントインのラセミ化法及び
この方法を実施する装置。 【構成】 ５−位でモノ置換されたヒダントインのエナ
ンチオマーをアニオン交換体の存在で６．０〜１３．５
のｐＨ値で変換させる。
この方法を実施する装置。 【構成】 ５−位でモノ置換されたヒダントインのエナ
ンチオマーをアニオン交換体の存在で６．０〜１３．５
のｐＨ値で変換させる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、５−モノ置換ヒダント
インをラセミ化する方法、相応する装置及びラセミ化さ
れたヒダントインの使用に関する。
インをラセミ化する方法、相応する装置及びラセミ化さ
れたヒダントインの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】アミノ酸の化学的合成の際に生じるラセ
ミ体は、大抵、酵素を用いる分割により個々のエナンチ
オマーに分けられる。これは、例えば、Ｎ−アシル化ア
ミノ酸の立体特異的酵素的分割によるか又は相応する５
−位でモノ置換されたヒダントインのエナンチオ選択的
な酵素的分割により実施することができ、この際、その
都度、出発化合物の未分割エナンチオマーが分離され、
ラセミ化工程の後に酵素的分割が改めて施こされる。可
能なラセミ化に関する良好な概要は、Ｅ．アダムス（Ａ
ｄａｍｓ）が、Ｐ．Ｄ．Ｂｏｙｅｒの“Ｔｈｅ Ｅｎｚ
ｙｍｅｓ”ＶＩ巻Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９７２），４
７９〜５０７頁（Ａｍｉｎｏ ＡｃｉｄＲａｃｅｍａｓ
ｅｓ ａｎｄ Ｅｐｉｍｅｒａｓｅｓ）に記載してい
る。この場合、原則的に、ラセミ化法は、化学的、物理
的−化学的又は酵素的方法で行なうことができ、この
際、方法条件に応じて、組み合わされた方法も可能であ
る。酵素的なヒダントインラセミ化は、Ｍ．ピエッチ
（Ｐｉｅｔｚｓｃｈ）による“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉ
ｓｃｈｅ Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ｚｕｒ ｅ
ｎｚｙｍａｔｉｓｃｈｅｎ Ｈｙｄｒｏｌｙｓｅ ｖｏ
ｎ Ｄ，Ｌ−５−ｍｏｎｏｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅ
ｎ Ｈｙｄａｎｔｏｉｎｅｎ”修士論文、ＴＵ Ｂｒａ
ｕｎｓｃｈｗｅｉｇ（１９８９）に記載されており、こ
こでは、アルトロバクターｓｐｅｃ．（Ａｒｔｈｒｏｂ
ａｃｔｅｒ ｓｐｅｃ．；ＤＳＭ３７４７）からのラセ
マーゼが使用されていた。しかしながら、酵素的な方法
は、公知のラセマーゼが高い基質特異性を有し、従っ
て、特別な方法にのみ使用できるだけであるという欠点
を有する。多くのヒダントインに対しては、ラセマーゼ
はなお知られていない。
ミ体は、大抵、酵素を用いる分割により個々のエナンチ
オマーに分けられる。これは、例えば、Ｎ−アシル化ア
ミノ酸の立体特異的酵素的分割によるか又は相応する５
−位でモノ置換されたヒダントインのエナンチオ選択的
な酵素的分割により実施することができ、この際、その
都度、出発化合物の未分割エナンチオマーが分離され、
ラセミ化工程の後に酵素的分割が改めて施こされる。可
能なラセミ化に関する良好な概要は、Ｅ．アダムス（Ａ
ｄａｍｓ）が、Ｐ．Ｄ．Ｂｏｙｅｒの“Ｔｈｅ Ｅｎｚ
ｙｍｅｓ”ＶＩ巻Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９７２），４
７９〜５０７頁（Ａｍｉｎｏ ＡｃｉｄＲａｃｅｍａｓ
ｅｓ ａｎｄ Ｅｐｉｍｅｒａｓｅｓ）に記載してい
る。この場合、原則的に、ラセミ化法は、化学的、物理
的−化学的又は酵素的方法で行なうことができ、この
際、方法条件に応じて、組み合わされた方法も可能であ
る。酵素的なヒダントインラセミ化は、Ｍ．ピエッチ
（Ｐｉｅｔｚｓｃｈ）による“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉ
ｓｃｈｅ Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ｚｕｒ ｅ
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ｎ Ｈｙｄａｎｔｏｉｎｅｎ”修士論文、ＴＵ Ｂｒａ
ｕｎｓｃｈｗｅｉｇ（１９８９）に記載されており、こ
こでは、アルトロバクターｓｐｅｃ．（Ａｒｔｈｒｏｂ
ａｃｔｅｒ ｓｐｅｃ．；ＤＳＭ３７４７）からのラセ
マーゼが使用されていた。しかしながら、酵素的な方法
は、公知のラセマーゼが高い基質特異性を有し、従っ
て、特別な方法にのみ使用できるだけであるという欠点
を有する。多くのヒダントインに対しては、ラセマーゼ
はなお知られていない。
【０００３】このことに基づき、ヒダントインでは、ア
ミノ酸でも同様に、化学的又は物理化学的ラセミ化（こ
の場合は、遊離体を、大抵、塩基性媒体中で、温度−時
間−プログラムにかける）が支配的である。アミノ酸に
関して、強塩基性アニオン交換体を用いてラセミ化を実
施する方法も公知であり、この際には、比較的低い温度
(２５〜４５℃)で充分である。しかしながら、このアニ
オン交換体法は、中性又は塩基性のアミノ酸の場合にの
み成功し、銅（ＩＩ）−イオンの使用を必要とし、この
際、中間段階として、反応性の銅（ＩＩ）−シッフの塩
基−錯体が生じる。この方法の概要は、Ｇ．Ｃ．バレッ
ト（Ｂａｒｒｅｔｔ）の“ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ ａｎ
ｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２０，１〜５１（１９８９）”
に記載されており、特別な方法は、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．
Ｃｈｅｍ．１８７，１０６５〜１０７６（１９８６）に
記載されている。これらの方法は、極めて経費がかか
り、実験室内でのみ実施されている。それというのも、
銅イオンと並んで４−ヒドロキシ−３−ホルミルベンゾ
ールスルホン酸（５−スルホサリチルアルデヒド）で中
和されたイオン交換体（これは、一方で再生を必要と
し、他方で、殊に銅イオンを定量的に除去すべきである
ので、得られる生成物の経費のかかる精製を必要とす
る）を使用するからである。更に、遷移金属カチオンの
使用は、特定状況下に、使用アミノ酸との非常に安定な
錯体を形成することができる欠点を有する。
ミノ酸でも同様に、化学的又は物理化学的ラセミ化（こ
の場合は、遊離体を、大抵、塩基性媒体中で、温度−時
間−プログラムにかける）が支配的である。アミノ酸に
関して、強塩基性アニオン交換体を用いてラセミ化を実
施する方法も公知であり、この際には、比較的低い温度
(２５〜４５℃)で充分である。しかしながら、このアニ
オン交換体法は、中性又は塩基性のアミノ酸の場合にの
み成功し、銅（ＩＩ）−イオンの使用を必要とし、この
際、中間段階として、反応性の銅（ＩＩ）−シッフの塩
基−錯体が生じる。この方法の概要は、Ｇ．Ｃ．バレッ
ト（Ｂａｒｒｅｔｔ）の“ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ ａｎ
ｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２０，１〜５１（１９８９）”
に記載されており、特別な方法は、Ｍａｋｒｏｍｏｌ．
Ｃｈｅｍ．１８７，１０６５〜１０７６（１９８６）に
記載されている。これらの方法は、極めて経費がかか
り、実験室内でのみ実施されている。それというのも、
銅イオンと並んで４−ヒドロキシ−３−ホルミルベンゾ
ールスルホン酸（５−スルホサリチルアルデヒド）で中
和されたイオン交換体（これは、一方で再生を必要と
し、他方で、殊に銅イオンを定量的に除去すべきである
ので、得られる生成物の経費のかかる精製を必要とす
る）を使用するからである。更に、遷移金属カチオンの
使用は、特定状況下に、使用アミノ酸との非常に安定な
錯体を形成することができる欠点を有する。
【０００４】５−モノ置換ヒダントインの化学的ラセミ
化は、ケト−エノール−互変異性を経て進行し（Ｃｈｅ
ｍ．Ｒｅｖ．４６，４０３−４７０（１９５０））、既
に非常に早い時期に確認されたように、塩基により促進
される（Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．４４，４８−６０（１９
１０））。ヒダントインの化学的ラセミ化に関する新し
い研究は、特別な基質を用いてのみ、例えば、Ａｒｇｉ
ｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．５１，７２１−７２８（１９
８７）では５−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−ヒダント
インを用い、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，４７５５−
５７（１９９０）では５−ベンジルヒダントインを用い
て実施された。これら研究は、５−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）−ヒダントインの場合にのみ、５−置換基によ
るメソメリー安定化に基づく迅速ラセミ化（２０分後に
５０％）が行なわれ、他の全てのヒダントインは、数時
間後にはじめてラセミ化することを示している。
化は、ケト−エノール−互変異性を経て進行し（Ｃｈｅ
ｍ．Ｒｅｖ．４６，４０３−４７０（１９５０））、既
に非常に早い時期に確認されたように、塩基により促進
される（Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．４４，４８−６０（１９
１０））。ヒダントインの化学的ラセミ化に関する新し
い研究は、特別な基質を用いてのみ、例えば、Ａｒｇｉ
ｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．５１，７２１−７２８（１９
８７）では５−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−ヒダント
インを用い、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，４７５５−
５７（１９９０）では５−ベンジルヒダントインを用い
て実施された。これら研究は、５−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）−ヒダントインの場合にのみ、５−置換基によ
るメソメリー安定化に基づく迅速ラセミ化（２０分後に
５０％）が行なわれ、他の全てのヒダントインは、数時
間後にはじめてラセミ化することを示している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、温和な条件下でラセミ化が実施可能で、多くの基質
を用いて可能であるべきの５−モノ置換ヒダントインの
ラセミ化法である。この方法は、更に、できるだけ簡単
に実施可能であり、問題のある異種イオン例えば種々の
遷移金属カチオン又は、分離に経費のかかる付加的化合
物を見合せることができるべきである。この場合、この
ラセミ化は、採用可能な短時間でかつ良好な収率で行な
われるべきである。この方法を実施する装置も本発明の
目的である。
は、温和な条件下でラセミ化が実施可能で、多くの基質
を用いて可能であるべきの５−モノ置換ヒダントインの
ラセミ化法である。この方法は、更に、できるだけ簡単
に実施可能であり、問題のある異種イオン例えば種々の
遷移金属カチオン又は、分離に経費のかかる付加的化合
物を見合せることができるべきである。この場合、この
ラセミ化は、採用可能な短時間でかつ良好な収率で行な
われるべきである。この方法を実施する装置も本発明の
目的である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】方法に関するこの課題
は、５−位で置換されたヒダントインのエナンチオマー
をアニオン交換体の存在で、６〜１３．５の範囲のｐＨ
値で変換させるラセミ化法により解決される。
は、５−位で置換されたヒダントインのエナンチオマー
をアニオン交換体の存在で、６〜１３．５の範囲のｐＨ
値で変換させるラセミ化法により解決される。
【０００７】使用ヒダントインは次の一般式を有する：
【０００８】
【化１】
【０００９】［式中＊は、ここでラセミ化が起こる対称
心を表わし、Ｒはアミノ酸の残基であり、ここでアミノ
酸は、蛋白質由来又は非蛋白質由来であってよい］。
心を表わし、Ｒはアミノ酸の残基であり、ここでアミノ
酸は、蛋白質由来又は非蛋白質由来であってよい］。
【００１０】典型的な基Ｒは次のものである：
【００１１】
【化２】
【００１２】ラセミ化されたヒダントインを、引続き酵
素的に分解するのが有利である。この際には、双方のエ
ナンチオマーの一方のみ（大抵は、ラセミ化によって再
び得られるもの）が変換される。分解されなかったヒダ
ントインエナンチオマーは、引続き、生成Ｌ−又はＤ−
α−アミノ酸から分離でき、改めてラセミ化されうる。
酵素的分解は、遊離の酵素を用いて又は特に有利に、細
胞結合した酵素（静止細胞）を用いて行なうことができ
る。この分解を１０〜６０℃で、場合によっては軽い撹
拌のもとで行なうのが有利である。
素的に分解するのが有利である。この際には、双方のエ
ナンチオマーの一方のみ（大抵は、ラセミ化によって再
び得られるもの）が変換される。分解されなかったヒダ
ントインエナンチオマーは、引続き、生成Ｌ−又はＤ−
α−アミノ酸から分離でき、改めてラセミ化されうる。
酵素的分解は、遊離の酵素を用いて又は特に有利に、細
胞結合した酵素（静止細胞）を用いて行なうことができ
る。この分解を１０〜６０℃で、場合によっては軽い撹
拌のもとで行なうのが有利である。
【００１３】酵素的分解は、公知方法で行なう。一般的
な酵素反応は、Ｒ．Ｔｓｕｇｕｗａ、Ｆ．Ｏｋｕｍｕｒ
ａ、Ｔ．ＩｔｏによるＡｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．３０，２７（１９６６）に記載されている。Ｄ−α
−アミノ酸の製造は、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０４００
６３８（９０ １１０ ３１５．７）号明細書中に挙げ
られており、Ｌ−α−アミノ酸は、Ｃ．Ｓｙｌｄａｔ
ｋ，Ｖ．Ｍａｃｋｏｗｉａｋ，Ｈ．Ｈｏｅｋｅ，Ｃ．Ｇ
ｒｏｓｓ，Ｇ．Ｄｏｍｂａｃｈ及びＦ．Ｗａｇｎｅｒに
よりＪ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４，３４５（１９９
０）に記載されている。 イオン交換体は、ゲル状で、
固体として又は液状で又は可溶性形で存在していてよ
い。この場合、ゲル状−及び固体イオン交換体は、例え
ば固定床反応器中で使用することができ、液状もしくは
可溶性のイオン交換体は、大抵、例えば混合反応器中で
使用される。固定床反応器（例えばクロマトグラフィカ
ラム）と並んで、ゲル状又は固体のイオン交換体は、混
合反応器例えば流動層−、撹拌−及び膜−反応器中で使
用することもできる。
な酵素反応は、Ｒ．Ｔｓｕｇｕｗａ、Ｆ．Ｏｋｕｍｕｒ
ａ、Ｔ．ＩｔｏによるＡｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．３０，２７（１９６６）に記載されている。Ｄ−α
−アミノ酸の製造は、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０４００
６３８（９０ １１０ ３１５．７）号明細書中に挙げ
られており、Ｌ−α−アミノ酸は、Ｃ．Ｓｙｌｄａｔ
ｋ，Ｖ．Ｍａｃｋｏｗｉａｋ，Ｈ．Ｈｏｅｋｅ，Ｃ．Ｇ
ｒｏｓｓ，Ｇ．Ｄｏｍｂａｃｈ及びＦ．Ｗａｇｎｅｒに
よりＪ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４，３４５（１９９
０）に記載されている。 イオン交換体は、ゲル状で、
固体として又は液状で又は可溶性形で存在していてよ
い。この場合、ゲル状−及び固体イオン交換体は、例え
ば固定床反応器中で使用することができ、液状もしくは
可溶性のイオン交換体は、大抵、例えば混合反応器中で
使用される。固定床反応器（例えばクロマトグラフィカ
ラム）と並んで、ゲル状又は固体のイオン交換体は、混
合反応器例えば流動層−、撹拌−及び膜−反応器中で使
用することもできる。
【００１４】この場合、６．０〜１３．５有利に６．５
〜１１のｐＨ範囲で、アニオン交換体殊に強塩基性アニ
オン交換体を使用するのが好適であり、例えば、４級ア
ンモニウム基を有するもの又はホスホニウムをベースと
するものが特に良好な結果を示す。ｐＨが低すぎると、
変換が行なわれず、高すぎるｐＨでは、ヒダントインは
イオン交換体の存在なしでもラセミ化する。この場合、
その低い経費に基づき、少なくとも部分的に有機的な、
有利に純粋に有機的な構造を有するイオン交換体が有利
である。
〜１１のｐＨ範囲で、アニオン交換体殊に強塩基性アニ
オン交換体を使用するのが好適であり、例えば、４級ア
ンモニウム基を有するもの又はホスホニウムをベースと
するものが特に良好な結果を示す。ｐＨが低すぎると、
変換が行なわれず、高すぎるｐＨでは、ヒダントインは
イオン交換体の存在なしでもラセミ化する。この場合、
その低い経費に基づき、少なくとも部分的に有機的な、
有利に純粋に有機的な構造を有するイオン交換体が有利
である。
【００１５】本発明により、ラセミ化すべきヒダントイ
ンを、緩衝液中で、イオン交換体と接触させることがで
き、これにより副反応を充分に避けることができること
が特に有利である。この緩衝液系を用いて、殊に、固体
イオン交換体の使用時に、場合によっては所望のｐＨ値
に調節することができる。この際、緩衝液系を、引続く
例えばラセミ混合物の酵素的分解を同じ緩衝液系中で、
場合によってはｐＨ値の変動下に実施することができる
ように選択する際に有利である。この場合、イオン交換
体を用いて連続的にラセミ化を実施するのが特に有利で
ある。それというのも、イオン交換体は再生する必要が
ないからである。このような連続的方法では、ラセミ化
すべきヒダントインを、有利に、緩衝液中で、イオン交
換体の充填されたカラムに連続的に導入し、この際、殊
に、反応が著るしく温度に依存する場合には、熱調節さ
れたカラムを使用するのが有利である。カラムの寸法及
びヒダントインの処理量即ち特定のヒダントイン濃度で
のこの系の流過速度は、溶液中でカラムを出るヒダント
インが実際に完全にラセミ化されるように相互に合わせ
るべきである。市販のイオン交換体では、大抵、約０〜
約１００℃（温度範囲は水溶液で）有利に２０〜７０℃
の温度及び水もしくは緩衝液中のヒダントイン０．１〜
２５０ｇ／ｌ有利に０．２〜５０ｇ／ｌの濃度で、イオ
ン交換体１ｍｌ当り５分〜２時間の基質とイオン交換体
の接触時間を必要とする。
ンを、緩衝液中で、イオン交換体と接触させることがで
き、これにより副反応を充分に避けることができること
が特に有利である。この緩衝液系を用いて、殊に、固体
イオン交換体の使用時に、場合によっては所望のｐＨ値
に調節することができる。この際、緩衝液系を、引続く
例えばラセミ混合物の酵素的分解を同じ緩衝液系中で、
場合によってはｐＨ値の変動下に実施することができる
ように選択する際に有利である。この場合、イオン交換
体を用いて連続的にラセミ化を実施するのが特に有利で
ある。それというのも、イオン交換体は再生する必要が
ないからである。このような連続的方法では、ラセミ化
すべきヒダントインを、有利に、緩衝液中で、イオン交
換体の充填されたカラムに連続的に導入し、この際、殊
に、反応が著るしく温度に依存する場合には、熱調節さ
れたカラムを使用するのが有利である。カラムの寸法及
びヒダントインの処理量即ち特定のヒダントイン濃度で
のこの系の流過速度は、溶液中でカラムを出るヒダント
インが実際に完全にラセミ化されるように相互に合わせ
るべきである。市販のイオン交換体では、大抵、約０〜
約１００℃（温度範囲は水溶液で）有利に２０〜７０℃
の温度及び水もしくは緩衝液中のヒダントイン０．１〜
２５０ｇ／ｌ有利に０．２〜５０ｇ／ｌの濃度で、イオ
ン交換体１ｍｌ当り５分〜２時間の基質とイオン交換体
の接触時間を必要とする。
【００１６】この方法は、有利に典型的なクロマトグラ
フィ装置即ち、イオン交換体が充填されていて、その入
口に、有利に緩衝液中のラセミ化すべきヒダントインの
溶液が加えられるカラムを有する固定床反応器で実施さ
れる。このカラムの出口で、ヒダントインを直接収集す
るか又は制御測定装置例えば偏光計に通すことができ
る。
フィ装置即ち、イオン交換体が充填されていて、その入
口に、有利に緩衝液中のラセミ化すべきヒダントインの
溶液が加えられるカラムを有する固定床反応器で実施さ
れる。このカラムの出口で、ヒダントインを直接収集す
るか又は制御測定装置例えば偏光計に通すことができ
る。
【００１７】本発明の方法は、その意外に簡単な実施性
で、特有の１種のイオン交換体を用いて、５−位に脂肪
族直鎖状の又は他の官能性及び／又は芳香族置換基を有
する多くの種々のヒダントインをラセミ化することがで
きる優れた利点を有する。溶液の交換の場合にのみ、イ
オン交換体を、予め緩衝液系で改めて平衡化すべきであ
り、大抵は、再生の必要がない。この際、本発明の方法
は、Ｄ−５−及びＬ−５−置換ヒダントインのラセミ化
のために一様に好適であるから、この方法は、Ｄ−及び
Ｌ−α−アミノ酸の製造時に使用することができる。好
適なパラメータ（緩衝液系、ｐＨ、イオン交換体、温
度、流過速度）の選択により、実際に使用された各々の
ヒダントインは完全にラセミ化されうる。
で、特有の１種のイオン交換体を用いて、５−位に脂肪
族直鎖状の又は他の官能性及び／又は芳香族置換基を有
する多くの種々のヒダントインをラセミ化することがで
きる優れた利点を有する。溶液の交換の場合にのみ、イ
オン交換体を、予め緩衝液系で改めて平衡化すべきであ
り、大抵は、再生の必要がない。この際、本発明の方法
は、Ｄ−５−及びＬ−５−置換ヒダントインのラセミ化
のために一様に好適であるから、この方法は、Ｄ−及び
Ｌ−α−アミノ酸の製造時に使用することができる。好
適なパラメータ（緩衝液系、ｐＨ、イオン交換体、温
度、流過速度）の選択により、実際に使用された各々の
ヒダントインは完全にラセミ化されうる。
【００１８】緩衝液系は、好適には、０．００５〜１．
０モル／ｌの濃度であり、有利に０．０１〜０．１モル
／ｌの濃度である。好適な系は、例えばグリシン（Ｎａ
ＯＨ）、燐酸塩（Ｋ+，Ｎａ+）、トリス（ＨＣｌ）（ト
リス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンであり、特に
良好な変換率は、グリシン／ＮａＯＨで得られる。
０モル／ｌの濃度であり、有利に０．０１〜０．１モル
／ｌの濃度である。好適な系は、例えばグリシン（Ｎａ
ＯＨ）、燐酸塩（Ｋ+，Ｎａ+）、トリス（ＨＣｌ）（ト
リス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンであり、特に
良好な変換率は、グリシン／ＮａＯＨで得られる。
【００１９】原則的に、付加的な緩衝液系なしでも実施
でき、この際、場合によっては、酸（例えばＨＣｌ）又
は塩基（例えばＮａＯＨ）の添加により、ｐＨ値を直
接、ラセミ化すべきヒダントインに対して調節すること
ができる。ラセミ化すべきヒダントインと共に生じる随
伴物質も、緩衝液系中に包含されていてよい。
でき、この際、場合によっては、酸（例えばＨＣｌ）又
は塩基（例えばＮａＯＨ）の添加により、ｐＨ値を直
接、ラセミ化すべきヒダントインに対して調節すること
ができる。ラセミ化すべきヒダントインと共に生じる随
伴物質も、緩衝液系中に包含されていてよい。
【００２０】機能化されていないゲル物質並びにカチオ
ン交換体は、触媒としては不適当であり（例えばセファ
クリルＳ−３００、ゲル濾過媒体もしくはアンバーライ
トＩＲ−１２２、強酸性カチオン交換体）、弱いイオン
交換体（例えばＤＥＡＥ−タイプのもの、例えばＤＥＡ
Ｅ−セファローゼ）及び強く遮へいされた（液状の）ア
ニオン交換体（例えばテトラブチルアンモニウムヒドロ
ゲンスルフェート）は、限定的に好適である。それとい
うのも、これらは、比較可能な変換率を得るためには、
強いイオン交換体（例えば、Ｑ−型のイオン交換体、例
えばＰｈａｒｍａｃｉａ ＦｒｅｉｂｕｒｇのＱ−セフ
ァロース又はアンバーライトＩＲＡ−４１０（疎水性ポ
リスチロールマトリックス））よりも著るしく大きいカ
ラム上の帯留時間を必要とするからである。
ン交換体は、触媒としては不適当であり（例えばセファ
クリルＳ−３００、ゲル濾過媒体もしくはアンバーライ
トＩＲ−１２２、強酸性カチオン交換体）、弱いイオン
交換体（例えばＤＥＡＥ−タイプのもの、例えばＤＥＡ
Ｅ−セファローゼ）及び強く遮へいされた（液状の）ア
ニオン交換体（例えばテトラブチルアンモニウムヒドロ
ゲンスルフェート）は、限定的に好適である。それとい
うのも、これらは、比較可能な変換率を得るためには、
強いイオン交換体（例えば、Ｑ−型のイオン交換体、例
えばＰｈａｒｍａｃｉａ ＦｒｅｉｂｕｒｇのＱ−セフ
ァロース又はアンバーライトＩＲＡ−４１０（疎水性ポ
リスチロールマトリックス））よりも著るしく大きいカ
ラム上の帯留時間を必要とするからである。
【００２１】塩基性媒体中でラセミ化しようとする場合
には、ラセミ化速度は、ｐＨに応じて上昇し、この際、
上のｐＨ値はカラム材料及びヒダントインの安定性によ
り決められる。高められた温度もラセミ化速度を促進す
る。更に、ラセミ化速度は、使用緩衝液系のモル濃度及
び緩衝液の種類に依り影響される。
には、ラセミ化速度は、ｐＨに応じて上昇し、この際、
上のｐＨ値はカラム材料及びヒダントインの安定性によ
り決められる。高められた温度もラセミ化速度を促進す
る。更に、ラセミ化速度は、使用緩衝液系のモル濃度及
び緩衝液の種類に依り影響される。
【００２２】本発明の方法を、添付図面及び実施例につ
き詳説する。
き詳説する。
【００２３】図１は、本発明方法を実施するための装置
の系統図である。
の系統図である。
【００２４】図２は、Ｑ−セファロースを用いてのＤ−
５−インドリルメチルヒダントイン（Ｄ−５−ＩＭＨ）
のラセミ化と流速との関係を示す図である。
５−インドリルメチルヒダントイン（Ｄ−５−ＩＭＨ）
のラセミ化と流速との関係を示す図である。
【００２５】図３は、アンバーライトＩＲＡ４１０を用
いてのＤ−５−ＩＭＨのラセミ化と流速との関係を示す
図である。
いてのＤ−５−ＩＭＨのラセミ化と流速との関係を示す
図である。
【００２６】貯槽１中に、緩衝液系及びラセミ化すべき
ヒダントインの溶液２が存在する。ホースポンプ３は、
導管４を経て溶液２を吸引し、これを連結部５を通し
て、サーモスタット８と結合している熱制御ジャケット
７を有するカラム６にポンプで送る。このカラム６に
は、イオン交換体９が充填されている。カラム６の流出
口１０に、流動偏光計１１が連結されていて、その流出
口１２は導管１３を介して収集容器１４に達しており、
この中にラセミ化されたヒダントインを有する溶液１５
が集められる。
ヒダントインの溶液２が存在する。ホースポンプ３は、
導管４を経て溶液２を吸引し、これを連結部５を通し
て、サーモスタット８と結合している熱制御ジャケット
７を有するカラム６にポンプで送る。このカラム６に
は、イオン交換体９が充填されている。カラム６の流出
口１０に、流動偏光計１１が連結されていて、その流出
口１２は導管１３を介して収集容器１４に達しており、
この中にラセミ化されたヒダントインを有する溶液１５
が集められる。
【００２７】貯槽１には連続的又は断続的に溶液２が装
入されうる。更なる制御のために、カラム６もしくは偏
光計１１の後に、例えばＨＰＬＣ−測定用の自動収集装
置も挿入接続されていてよい。生じる溶液１５は、所望
の場合には、フラクション収集器中に集めるかもしくは
直接、更にラセミ分割を行なうことができる。
入されうる。更なる制御のために、カラム６もしくは偏
光計１１の後に、例えばＨＰＬＣ−測定用の自動収集装
置も挿入接続されていてよい。生じる溶液１５は、所望
の場合には、フラクション収集器中に集めるかもしくは
直接、更にラセミ分割を行なうことができる。
【００２８】次の例では、特にことわりのないかぎり、
カラム６としてファルマシア社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ
Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）の熱制御可能なカラムＸＫ−１６／
１０を使用した。このカラムは、脱気されたアニオン交
換体Ｑ−セファロース・ファースト・フロー（Ｑ−Ｓｅ
ｐｈａｒｏｓｅ ｆａｓｔ ｆｌｏｗ，Ｐｈａｒｍａｃ
ｉａ）約３２ｍｌを２．０ｍｌ／ｍｉｎの流速で装入
し、基質溶液の製造のために使用されるそれぞれの緩衝
液系（約２００ｍｌ）で平衡化した。
カラム６としてファルマシア社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ
Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）の熱制御可能なカラムＸＫ−１６／
１０を使用した。このカラムは、脱気されたアニオン交
換体Ｑ−セファロース・ファースト・フロー（Ｑ−Ｓｅ
ｐｈａｒｏｓｅ ｆａｓｔ ｆｌｏｗ，Ｐｈａｒｍａｃ
ｉａ）約３２ｍｌを２．０ｍｌ／ｍｉｎの流速で装入
し、基質溶液の製造のために使用されるそれぞれの緩衝
液系（約２００ｍｌ）で平衡化した。
【００２９】変換率は、ラセミ化された使用ヒダントイ
ン−エナンチオマーの百分率であり、５０％の変換率
は、３：１のエナンチオマー比に相当することを意味す
る。
ン−エナンチオマーの百分率であり、５０％の変換率
は、３：１のエナンチオマー比に相当することを意味す
る。
【００３０】
例１ 基質溶液として、０．０５Ｍグリシン−緩衝液（Ｎ
ａ+，ｐＨ８．５）１０００ｍｌ中のＬ−５−インドリ
ルメチルヒダントイン０．２ｇの溶液を使用した。カラ
ムを３７℃の温度にし、基質溶液を０．６ｍｌ／ｍｉｎ
の流速でカラム上にポンプ送りした。このかつ全ての低
い流速で、ヒダントインは実際に完全にラセミ化された
（≧９９％）。
ａ+，ｐＨ８．５）１０００ｍｌ中のＬ−５−インドリ
ルメチルヒダントイン０．２ｇの溶液を使用した。カラ
ムを３７℃の温度にし、基質溶液を０．６ｍｌ／ｍｉｎ
の流速でカラム上にポンプ送りした。このかつ全ての低
い流速で、ヒダントインは実際に完全にラセミ化された
（≧９９％）。
【００３１】例２ Ｑ−セファロース・ファースト・フローの代りに、ＤＥ
ＡＥ−セファロース・ファースト・フロー（Ｐｈａｒｍ
ａｃｉａ）を使用することで変更して例１と同様に操作
する。トリス／ＨＣｌ−緩衝液（０．０２Ｍ，ｐＨ８．
５）を用いてカラムを平衡化させた。０．１ｍｌ／ｍｉ
ｎの流速で、９２％のラセミ化が測定された。
ＡＥ−セファロース・ファースト・フロー（Ｐｈａｒｍ
ａｃｉａ）を使用することで変更して例１と同様に操作
する。トリス／ＨＣｌ−緩衝液（０．０２Ｍ，ｐＨ８．
５）を用いてカラムを平衡化させた。０．１ｍｌ／ｍｉ
ｎの流速で、９２％のラセミ化が測定された。
【００３２】比較例１ ＤＥＡＥ−セファロース・ファースト・フローの代りに
セファクリル（Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ）Ｓ−３００（Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａ）を使用したことで変更して、例２と同
様に操作した。所望の条件下で、ラセミ化は観察できな
かった。
セファクリル（Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ）Ｓ−３００（Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａ）を使用したことで変更して、例２と同
様に操作した。所望の条件下で、ラセミ化は観察できな
かった。
【００３３】例３ 例１の記載と同様に、Ｌ−５−インドリルメチルヒダン
トインをラセミ化したが、この際、緩衝液及び基質溶液
には、燐酸塩緩衝液（０．０５Ｍ，Ｋ+，ｐＨ６．５）
を用いた。１．２ｍｌ／ｍｉｎの流速で、６％のラセミ
化に達した。
トインをラセミ化したが、この際、緩衝液及び基質溶液
には、燐酸塩緩衝液（０．０５Ｍ，Ｋ+，ｐＨ６．５）
を用いた。１．２ｍｌ／ｍｉｎの流速で、６％のラセミ
化に達した。
【００３４】例４ ｐＨ７．５の燐酸塩−緩衝液（Ｋ+）を用いて例３を繰
り返した。０．６ｍｌ／ｍｉｎの流速で４２％のラセミ
化に達した。
り返した。０．６ｍｌ／ｍｉｎの流速で４２％のラセミ
化に達した。
【００３５】例５ ｐＨ８．５の燐酸塩−緩衝液（Ｋ+）を用いて、例４を
繰り返した。緩衝液媒体の変更に依るだけで、変換率が
変り、所定の条件下で６４％のラセミ化が得られた。
繰り返した。緩衝液媒体の変更に依るだけで、変換率が
変り、所定の条件下で６４％のラセミ化が得られた。
【００３６】例６ 緩衝液及び基質溶液として、０．０２Ｍトリス／ＨＣｌ
−緩衝液（ｐＨ８．５）を使用して、例１もしくは例５
を変更した。ラセミ化の変換率は流速０．６ｍｌ／ｍｉ
ｎで６６％であった。
−緩衝液（ｐＨ８．５）を使用して、例１もしくは例５
を変更した。ラセミ化の変換率は流速０．６ｍｌ／ｍｉ
ｎで６６％であった。
【００３７】例７ 基質溶液として、燐酸塩−緩衝液１０００ｍｌ中のＤ−
５−メチルチオエチルヒダントイン１．０ｇの溶液を使
用する変更をして、例５におけると同様に操作した。
０．３ｍｌ／ｍｉｎの流速で、６６％の変換率で基質の
ラセミ化が起こった。
５−メチルチオエチルヒダントイン１．０ｇの溶液を使
用する変更をして、例５におけると同様に操作した。
０．３ｍｌ／ｍｉｎの流速で、６６％の変換率で基質の
ラセミ化が起こった。
【００３８】例８ 緩衝液１０００ｍｌ中のＬ−５−カルボキシエチルヒダ
ントイン１．０ｇの溶液を使用する変更をして、例６に
おけると同様に操作した。０．３ｍｌ／ｍｉｎ以下の流
速で、基質の完全なラセミ化が起こった。
ントイン１．０ｇの溶液を使用する変更をして、例６に
おけると同様に操作した。０．３ｍｌ／ｍｉｎ以下の流
速で、基質の完全なラセミ化が起こった。
【００３９】例９ Ｌ−５−イソプロピルヒダントインを使用することによ
り例８の方法を変更した。１０％のみのラセミ化が達成
された。
り例８の方法を変更した。１０％のみのラセミ化が達成
された。
【００４０】例１０ カラム温度７０℃で、他は同じ条件下に、例９を繰り返
した。この及び全ての高い温度で、基質の完全なラセミ
化が現われる。
した。この及び全ての高い温度で、基質の完全なラセミ
化が現われる。
【００４１】例１１ この例では、変換率と流速の関係を研究し、結果を図２
に図示した。これは、流速と変換率との間の直線関係を
示している。
に図示した。これは、流速と変換率との間の直線関係を
示している。
【００４２】基質溶液として、０．０５Ｍグリシン−緩
衝液（Ｎａ+，ｐＨ８．５）中のＤ−５−インドリルメ
チルヒダントイン０．２ｇの溶液を使用した。カラム
（Ｑ−セファロース１６ｍｌ）を３７℃まで加温し、基
質溶液を６．５ｍｌ／ｍｉｎの流速でカラムにポンプ導
入した。この流速で、２９．６％のラセミ化が達成され
た。２．８ｍｌ／ｍｉｎ、１．２５ｍｌ／ｍｉｎもしく
は０．４ｍｌ／ｍｉｎの流速で、６０．８％、９０．３
％もしくは約１００％のラセミ化が達成された。
衝液（Ｎａ+，ｐＨ８．５）中のＤ−５−インドリルメ
チルヒダントイン０．２ｇの溶液を使用した。カラム
（Ｑ−セファロース１６ｍｌ）を３７℃まで加温し、基
質溶液を６．５ｍｌ／ｍｉｎの流速でカラムにポンプ導
入した。この流速で、２９．６％のラセミ化が達成され
た。２．８ｍｌ／ｍｉｎ、１．２５ｍｌ／ｍｉｎもしく
は０．４ｍｌ／ｍｉｎの流速で、６０．８％、９０．３
％もしくは約１００％のラセミ化が達成された。
【００４３】例１２ この例では、工業用アニオン交換体の適合性を検査し
た。図３に示されているように、ここでも、流速とラセ
ミ化速度（変換率）との間には直線関係がある。カラム
材料（疎水性ポリスチロールマトリックス）は、平衡相
内で、まず前記の使用Ｑ−セファロース（親水性セファ
ロースマトリックス）よりも明らかに多くのＩＭＨを吸
着する。
た。図３に示されているように、ここでも、流速とラセ
ミ化速度（変換率）との間には直線関係がある。カラム
材料（疎水性ポリスチロールマトリックス）は、平衡相
内で、まず前記の使用Ｑ−セファロース（親水性セファ
ロースマトリックス）よりも明らかに多くのＩＭＨを吸
着する。
【００４４】Ｑ−セファロースの代りにアンバーライト
ＩＲＡ−１４０（分析級、Ｓｅｒｖａ，Ｈｅｉｄｅｌｂ
ｅｒｇ，Ｇｅｌｖｏｌｕｍｅｎ ５．３ｍｌ）を使用す
る変更を行なって、例１１と同様に操作した。５．０ｍ
ｌ／ｍｉｎの流速で、２９．７％のラセミ化が測定され
た。２．５ｍｌ／ｍｉｎ、１．２５ｍｌ／ｍｉｎもしく
は０．４ｍｌ／ｍｉｎの流速で、５４．４％、７９．４
％もしくは９６％のラセミ化が達成された。
ＩＲＡ−１４０（分析級、Ｓｅｒｖａ，Ｈｅｉｄｅｌｂ
ｅｒｇ，Ｇｅｌｖｏｌｕｍｅｎ ５．３ｍｌ）を使用す
る変更を行なって、例１１と同様に操作した。５．０ｍ
ｌ／ｍｉｎの流速で、２９．７％のラセミ化が測定され
た。２．５ｍｌ／ｍｉｎ、１．２５ｍｌ／ｍｉｎもしく
は０．４ｍｌ／ｍｉｎの流速で、５４．４％、７９．４
％もしくは９６％のラセミ化が達成された。
【００４５】比較例２ ８．５のｐＨ値で、強酸性カチオン交換体アンバーライ
トＩＲ−１２２分析級（ゲル容量１６ｍｌ、Ｓｅｒｖ
ａ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を用いると、３．０ｍｌ／
ｍｉｎでも０．３ｍｌ／ｍｉｎでもラセミ化は起こらな
い。この比較例は、アニオン交換体群がこの反応に必要
であることを示している。
トＩＲ−１２２分析級（ゲル容量１６ｍｌ、Ｓｅｒｖ
ａ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を用いると、３．０ｍｌ／
ｍｉｎでも０．３ｍｌ／ｍｉｎでもラセミ化は起こらな
い。この比較例は、アニオン交換体群がこの反応に必要
であることを示している。
【００４６】例１３ ３級もしくは４級のアンモニウム化合物の使用下に、液
状アニオン交換体に接してのＤ−５−ＩＭＨのラセミ化
を試験する。
状アニオン交換体に接してのＤ−５−ＩＭＨのラセミ化
を試験する。
【００４７】３７℃に加温した偏光計キュベット（容量
５ｍｌ）中で、Ｄ−５−ＩＭＨのラセミ化をオンライン
で追跡する。基質溶液（０．００５Ｍグリシン−緩衝液
（Ｎａ+，ｐＨ８．５）中のＤ−５−ＩＭＨ０．２ｇ）
４ｍｌに蒸溜水（盲検バッチ）もしくは３級アンモニウ
ム化合物（２）又は４級アンモニウム化合物（３．４）
（二重バッチ）１ｍｌ（これらはＮａＯＨで同様にｐＨ
８．５に調節した）を加えた。ラセミ化を少なくとも２
４時間にわたり行なった。添加物として次のものを試験
した： １． 蒸溜水（盲検バッチ） ２． トリエタノールアミン（０．５Ｍ） ３． ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド
（０．０５Ｍ）（セチルトリメチルアンモニウムブロミ
ド） ４． テトラブチルアンモニウムヒドロゲンスルフェー
ト（０．５Ｍ） トリエタノールアミン（１．２％／ｈ）は、盲検値
（１．２％／ｈ）より早くは変換作用せず、テトラブチ
ルアンモニウムヒドロゲンスルフェートは僅かに早く
（１．８％／ｈ）変換作用をしたが、ヘキサデシルトリ
メチルアンモニウムブロミドは、残りの物質の１／１０
の濃度でより迅速なラセミ化（４．３％／ｈ）を示して
いる。
５ｍｌ）中で、Ｄ−５−ＩＭＨのラセミ化をオンライン
で追跡する。基質溶液（０．００５Ｍグリシン−緩衝液
（Ｎａ+，ｐＨ８．５）中のＤ−５−ＩＭＨ０．２ｇ）
４ｍｌに蒸溜水（盲検バッチ）もしくは３級アンモニウ
ム化合物（２）又は４級アンモニウム化合物（３．４）
（二重バッチ）１ｍｌ（これらはＮａＯＨで同様にｐＨ
８．５に調節した）を加えた。ラセミ化を少なくとも２
４時間にわたり行なった。添加物として次のものを試験
した： １． 蒸溜水（盲検バッチ） ２． トリエタノールアミン（０．５Ｍ） ３． ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド
（０．０５Ｍ）（セチルトリメチルアンモニウムブロミ
ド） ４． テトラブチルアンモニウムヒドロゲンスルフェー
ト（０．５Ｍ） トリエタノールアミン（１．２％／ｈ）は、盲検値
（１．２％／ｈ）より早くは変換作用せず、テトラブチ
ルアンモニウムヒドロゲンスルフェートは僅かに早く
（１．８％／ｈ）変換作用をしたが、ヘキサデシルトリ
メチルアンモニウムブロミドは、残りの物質の１／１０
の濃度でより迅速なラセミ化（４．３％／ｈ）を示して
いる。
【００４８】２種の４級アンモニウム化合物（ヘキサデ
シルトリメチルアンモニウムブロミド及びテトラブチル
アンモニウムヒドロゲンスルフェート）の間のちがい
は、おそらく、対照的化合物中の正の電荷のより強い遮
へいで説明できる。
シルトリメチルアンモニウムブロミド及びテトラブチル
アンモニウムヒドロゲンスルフェート）の間のちがい
は、おそらく、対照的化合物中の正の電荷のより強い遮
へいで説明できる。
【図１】本発明の方法を実施する装置の系統図。
【図２】Ｑ−セファロースを用いる場合のＤ−５−イン
ドリルメチルヒダントイン（Ｄ−５−ＩＭＨ）のラセミ
化と流速との関係を示す図。
ドリルメチルヒダントイン（Ｄ−５−ＩＭＨ）のラセミ
化と流速との関係を示す図。
【図３】アンバーライトＩＲＡ４１０を用いる場合の、
Ｄ−５−ＩＭＨのラセミ化と流速との関係を示す図。
Ｄ−５−ＩＭＨのラセミ化と流速との関係を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルクス ピーチュ ドイツ連邦共和国 ブラウンシュヴァイヒ ヴァグマー シュトラーセ 59
Claims (10)
- 【請求項１】 ラセミ化すべきヒダントインを、溶剤
中、６〜１３．５の範囲のｐＨ値で、アニオン交換体と
接触させることを特徴とする、５−モノ置換ヒダントイ
ンをラセミ化する方法。 - 【請求項２】 有機アニオン交換体を使用する、請求項
１記載の方法。 - 【請求項３】 ４級アンモニウム基を有するか又はＤＥ
ＡＥ−型のイオン交換体を使用する、請求項２記載の方
法。 - 【請求項４】 変換温度は、０〜１００℃の範囲内に存
在する、請求項１から３までのいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 溶剤は緩衝剤系を含有する、請求項１か
ら４までのいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 方法をグリシン−緩衝剤中で実施する、
請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 ラセミ化すべきヒダントインを、０．１
〜２５０ｇ／ｌの濃度で使用する、請求項１から６まで
のいずれかに記載の方法。 - 【請求項８】 ラセミ化されたヒダントインのエナンチ
オマーを、酵素により分割して、エナンチオマー純粋な
Ｌ−又はＤ−アミノ酸にする、請求項１から７までのい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項９】 酵素による分割を、遊離の又は細胞結合
した酵素を用いて実施する、請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】１． 入口及び出口を有し、アニオン交
換体が充填されているカラム ２． このカラムに溶液中に存在するラセミ化すべきヒ
ダントインを供給するための装置及び ３． 排液口からカラムを出るラセミ化されて、溶液中
に存在するヒダントインを受容する装置 を備えていることを特徴とする、５−モノ置換ヒダント
インをラセミ化する装置。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4137581A DE4137581A1 (de) | 1991-11-15 | 1991-11-15 | Verfahren zur chemischen racemisierung von 5-monosubstituierten hydantoinen, vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens und verwendung der hydantoine |
| DE4137581.5 | 1991-11-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05201992A true JPH05201992A (ja) | 1993-08-10 |
Family
ID=6444869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4301996A Pending JPH05201992A (ja) | 1991-11-15 | 1992-11-12 | ５−モノ置換ヒダントインの化学的ラセミ化法及びこの方法を実施する装置 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5449786A (ja) |
| EP (1) | EP0542098B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05201992A (ja) |
| AT (1) | ATE202091T1 (ja) |
| DE (2) | DE4137581A1 (ja) |
| DK (1) | DK0542098T3 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10050124A1 (de) | 2000-10-11 | 2002-04-25 | Degussa | Verwendung der Acetylaminosäureracemase aus Amycolatopsis orientalis Racemisierung von Carbamoylaminosäuren |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6025972A (ja) * | 1983-07-22 | 1985-02-08 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ヒダントイン類の製造方法 |
| HU204026B (en) * | 1984-03-12 | 1991-11-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing di-beta-substituted phenylamino acids |
| JPS60202867A (ja) * | 1984-03-28 | 1985-10-14 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ヒダントインの精製方法 |
| AU7166991A (en) * | 1989-11-17 | 1991-06-26 | Schering Corporation | Process for racemization of optically active arylethanolamines |
-
1991
- 1991-11-15 DE DE4137581A patent/DE4137581A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-11-03 EP EP92118795A patent/EP0542098B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-03 AT AT92118795T patent/ATE202091T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-03 DE DE59209904T patent/DE59209904D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-03 DK DK92118795T patent/DK0542098T3/da active
- 1992-11-12 JP JP4301996A patent/JPH05201992A/ja active Pending
- 1992-11-16 US US07/975,170 patent/US5449786A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4137581A1 (de) | 1993-05-19 |
| US5449786A (en) | 1995-09-12 |
| ATE202091T1 (de) | 2001-06-15 |
| DE59209904D1 (de) | 2001-07-19 |
| EP0542098A1 (de) | 1993-05-19 |
| DK0542098T3 (da) | 2001-07-23 |
| EP0542098B1 (de) | 2001-06-13 |
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