JPH05202088A - グリコシド及びこれを含有する抗肝炎剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式（Ａ） 【化１】 （式中、Ａ及びＢの一方はβ−Ｄ−グルクロノピラノー
スを示し、他方はβ−Ｄ−グルコピラノース又はβ−Ｄ
−ガラクトピラノースを示す）で表わされるグリコシ
ド、及びこれを有効成分として含有する抗肝炎剤。 【効果】 化合物（Ａ）は、実験肝障害モデルにおい
て、ＧＯＴ、ＧＰＴ活性を著しく抑制し、顕著な肝障害
抑制効果を示し、抗肝炎剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕本発明は、新規なグリコシド及び
これを有効成分として含有する抗肝炎剤に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕天然由
来のサポニンは、種々の薬理学的又は生理学的活性を有
することが知られており、これらの活性の発現にはサポ
ニンのアグリコンの構造のみならず、その分子中の糖の
種類、数、コンホメーション、結合様式などにも依存す
ると予想されている。これらのうち、生薬の甘草から単
離されたグリチルリチンは、抗アレルギー作用、抗炎症
作用を有するため、現在臨床において、肝臓疾患用剤と
して使用されている。しかしながら、このグリチルリチ
ンは、人に大量に投与すると浮腫や高血圧を引き起こす
ことが報告されている（Ａ．Ｋｕｍａｇａｉ，Ｙ．Ｔａ
ｍｕｒａ，Ｃ．Ｙ．Ｉｎｇ，現代東洋医学，１２，３８
（１９８１））。従って、このような副作用を軽減した
肝臓疾患用剤が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行なった結果、後記一般式（Ｉ）
で表わされるグリコシドが、優れた抗肝炎作用を有し、
しかも副作用の少ないことを見出し、本発明を完成し
た。すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ） （式中、Ａ及びＢの一方はβ−Ｄ−グルクロノピラノー
ス（以下、「ｇ１ｃＵＡ」という）を示し、他方はβ−
Ｄ−グルコピラノース（以下、「ｇ１ｃ」という）又は
β−Ｄ−ガラクトピラノース（以下、「ｇａ１」とい
う）を示す）で表わされるグリコシド及びこれを有効成
分として含有する抗肝炎剤を提供するものである。本発
明のグリコシドは前記一般式（Ｉ）で表わされるもので
あり、式中、Ａ及びＢの一方はｇ１ｃＵＡを示すが、特
に末端のＢがｇ１ｃＵＡであるのが好ましい。本発明化
合物（Ｉ）は、例えば以下に示す２段階グリコシデーシ
ョンの方法により製造することができる。

第１段階グリコシデーション すなわち、化合物（１）を乾燥塩化メチレンに溶解し、
臭化コバルト及びトリメチルシリルシリルクロライドの
存在下、化合物（２）を加えて室温で２０時間攪拌する
ことにより、化合物（３）を得ることができる。次い
で、この化合物（３）をＮａＯＭｅ一ＭｅＯＨで処理し
て、化合物（４）が得られる。なお、原料の化合物
（１）及び（２）は、公知の方法により製造することが
できる。

化合物（１）を塩化メチレンに溶解し、トリメチルトリ
フルオロメタンスルホネートの存在下、化合物（５）を
加え、５０℃で２日間攪拌することにより、化合物
（６）を得ることができる。さらに、これをＮａＯＭｅ
−ＭｅＯＨで処理して、化合物（７）が得られる。な
お、原料である化合物（５）は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

すなわち、メチル−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−
α−Ｄ−グルクロナトピラノシル−ブロマイド（８）
を、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドの存在
下、エタノールと反応させ、１，２−オルソエステル
（９）を得る。このオルソエステル（９）を公知の方法
によりアセチル化、次いでベンジル化することにより化
合物（１０）が得られる。この化合物（１０）を９５％
酢酸で処理して化合物（１１）とし、次いでこれをアセ
チル化することにより、化合物（５）を得ることができ
る。

第２段階グリコシデーション １） 第１段階グリコシデーションで得られた化合物
（４）は、化合物（８）とともに乾燥塩化メチレンに溶
解し、これにトリフルオロメタンスルホン酸銀、１，
１，３，３−テトラメチル尿素及び４Åモレキュラーシ
ーブを加え、室温で４時間攪拌することにより、化合物
（１３）を得ることができる。

２） １）と同様にして、以下の化合物を得ることがで
きる。

保護基の脱離反応 第二段階グリコシデーションで得られた化合物（１
３），（１５），（１７）及び（１９）は、ＮａＯＭｅ
−ＭｅＯＨ処理することによりアセチル基を；接触還元
によりベンジル基を；ＫＯＨ−ＭｅＯＨ処理によりメチ
ル基を脱離し、本発明化合物（Ｉ）を得ることができ
る。上記の如くして得られる本発明化合物（Ｉ）を抗肝
炎剤として使用する場合、その投与量は患者の体重、年
令、性別、投与方法、体調、病状などにより異なるが、
経口投与の場合は体重１ｋｇ当り一日に０．４ｍｇ〜２
００ｍｇ、非経口投与の場合は体重１ｋｇ当り一日に
０．０８ｍｇ〜４０ｍｇ程度が適当である。本発明の抗
肝炎剤は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、懸濁剤、注射剤、坐剤などの種々の剤形とすること
ができる。経口用固型製剤を製造するには、化合物
（Ｉ）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤な
どを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤、坐剤等とすることが好ましい。注射剤を調製する
場合は、化合物（Ｉ）を注射用蒸留水等の水性担体に溶
解、分散、乳化等することが好ましい。

〔発明の効果〕本発明の化合物（Ｉ）は、以下に示す試
験例から明らかな如く、四塩化炭素で誘発される実験肝
障害モデルにおいて、ＧＯＴ、ＧＰＴ活性を著しく抑制
し、顕著な肝障害抑制効果を示す。従って、本発明化合
物（Ｉ）を有効成分として含有する本発明の抗肝炎剤
は、優れた抗肝炎作用を有し、しかも副作用の少ないも
のである。

〔実施例〕次に、実施例及び試験例を挙げて本発明をさ
らに説明する。

合成例１ 化合物（５）の合成： （ｉ）メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−グ
ルクロナトピラノシルブロマイド（８）１００ｇをγ−
コリジン２００ｍｌに溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムブロマイド２０ｇと乾燥エタノール１４ｍｌを
加え、５０℃で２４時間攪拌した。ろ過後、ろ液を氷水
５００ｍｌ中に注ぎ、塩化メチレン３００ｍｌで３回抽
出した。抽出液を合わせ、５％塩酸水溶液、飽和炭酸水
溶液、次いで水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過した。ろ液を蒸発させて残渣を得、これをカ
ラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセトン，５％勾
配）に付し、化合物（９）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．８６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−１），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．９ａｎｄ２．２Ｈｚ，Ｈ−３），５．１５（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２ ａｎｄ １．１Ｈ
ｚ，Ｈ−４），４．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，
２．９，１．１Ｈｚ，Ｈ−２），４．３１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−５），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ_３），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ
_２−ＣＨ_３），２．１１ ａｎｄ ２．１０（ｅａｃｈ
３Ｈ，Ａｃ），１．７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３ ），１．
１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ_２−Ｃ
Ｈ _３）． ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：３１７（９，Ｍ^＋−ＯＣＨ
_２ＣＨ_３），３．０３（８，Ｍ^＋−ＨＯＡｃ），２７５
（１１），２５７（１１），２３１（５），２１５（１
５），２１４（１５），１９７（１２），１８６
（６），１７３（２４），１７２（１５），１５７（１
５），１５６（１１），１５５ （１００）・Ａｎａ
ｌ．Ｃａ１ｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２２Ｏ_１０：Ｃ，４
９．７２；Ｈ，６．１２． Ｆｏｕｎｄ．Ｃ，４９．６５；Ｈ，６．１６． （ｉｉ） 化合物（９）４５ｇをメタノール３００ｍｌ
に溶解し、アンモニア飽和メタノール７０ｍｌを加え、
この混合液を室温で２０時間放置した。アンモニアを吸
気により除去した後、溶液を蒸発させ、残渣３８ｇを得
た。残渣をジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、
ベンジルブロマイド５０ｍｌと酸化銀３５ｇを加え、室
温で２０時間攪拌した。反応混合物をメタノール３０ｍ
ｌに加え、さらに２時間攪拌した。この混合物を、けい
そう土を用いてろ過した。ろ液を濃縮して残渣を得、こ
れをカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル
＝４：１）に付し、化合物（１０）を１５．３ｇ（２３
％）得た。Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３４Ｏ_８：
Ｃ，６９．６５；Ｈ，６．４１． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．０７；Ｈ，６．５３． （ｉｉｉ）（ｉｉ）で得た化合物（１０）１２ｇを９５
％酢酸２００ｍｌに溶解し、この混合液を室温で１５分
間放置した。これを氷水５０ｍｌに注ぎ、塩化メチレン
５０ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した後、ろ過した。ろ液を蒸発させて残渣を得、
カラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセトン５％勾
配）により精製して、化合物（１１）を９．４ｇ（８３
％）得た。この生成物は、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにお
いて、アセチル基に起因する一重線ピークを２．０２に
示した。

ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０６（Ｍ^＋）．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３０Ｏ_８：
Ｃ，６８．７６；Ｈ，５．９７． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．３９；Ｈ，６．１０． （ｉＶ） 化合物（１１）６．４ｇを無水酢酸５ｍｌと
ピリジン５ｍｌに溶解し、室温で一夜放置した。混合物
を濃縮して残渣６．７ｇを得、カラムクロマトグラフィ
ー（ベンゼン−アセトン、１０％勾配）に付し、化合物
（５）を３．３ｇ（４８％）得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３６−７．２１
（１５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ），５．
７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−１），５．０６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−２），４．７６−
４．４０（６Ｈ，−ＣＨ_２一×３ ｏｎ ｂｅｎｚｙｌ
ｇｒｏｕｐｓ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，Ｈ−５），３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
Ｈ−３），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３ ａｎｄ
７．０Ｈｚ，Ｈ−４），２．０６ ａｎｄ１．９５（ｅ
ａｃｈ ３Ｈ，ｓ，Ａｃ）． ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４８（Ｍ^＋）Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３２Ｏ_９：
Ｃ，６７．８７＝Ｈ，５．８８． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．７５；Ｈ，５．８９． 実施例１ （ｉ）化合物（１）３ｇと化合物（２）５ｇを乾燥塩化
メチレン１０ｍｌに溶解し、無水臭化コバルト２ｇ、ト
リメチルシリルクロライド１．３ｍｌ及びモレキュラー
シーブ（４Å）１ｇを加えた。これを室温で２０時間攪
拌した後、混合物を遠心分離して溶液を得た。溶液を炭
酸水素ナトリウム、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した後、ろ過した。ろ液を蒸発させ残渣を得、こ
れをカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセトン、
１０％勾配）に付し、化合物（３）を１．９ｇ（３２
％）得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７６，０．８０，
０．９０，１．１１，１．１１，１．１４，１．３３
（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），２．０２（３Ｈ，
ｓ，Ａｃ），２．２８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−９），２．７５
（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−１
８），３．０２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，Ｈ−３），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９ａｎ
ｄ ２．７Ｈｚ，Ｈ−３′），３．５２−３．６３（３
Ｈ，Ｈ−５′，６ａ′ａｎｄ ６ｂ′），３．６９（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７
Ｈｚ，Ｈ−４′），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，Ｈ−１′），４．４３−４．９３（６Ｈ，−ＣＨ_２
−×３ ｏｎ ｂｅｎｚｙｌ ｇｒｏｕｐｓ），５．３
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９ａｎｄ ８．０Ｈｚ，Ｈ−
２′），５．６５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），７．２３−
７．３６（１５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎ
ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：９８１［ Ｍ＋Ｎａ ］^＋・．Ａｎａ１ ・Ｃａｌｃｄ ｆ ｏｒ Ｃ_６０Ｈ_７８Ｏ_１０：Ｃ，７５．１２；Ｈ，８．
２０． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ， ７５．０５；Ｈ，８．２６． （ｉｉ）（３）の脱アセチル化 化合物（３）１．７ｇをメタノール４０ｍｌに溶かし、
１．５ＮＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ ８ｍｌを加え、２０時
間攪拌後、反応混合物を氷水１００ｍｌ中に注ぎ込み、
塩化メチレン１００ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わ
せ、飽和炭酸ナトリウム、水の順に洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を蒸発させて残渣を
得、これをカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセ
トン，５％勾配）に付し、化合物（４）を１．４ｇ（８
２％）得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８０，０．８４，
１．０２，１．１１，１．１３，１．１５，１．３４
（ｅａｃｈ ３ｈ，ｓ，ＣＨ_３），２．３０（１Ｈ，
ｓ，Ｈ−９），２．７６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝
１０．３Ｈｚ，Ｈ−１８），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．８ａｎｄ ４．１Ｈｚ，Ｈ−３），３．４３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９ａｎｄ ２．９Ｈｚ，Ｈ−
３′），３．５７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−５′，６ａ′，６ｂ
−），３．６９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），３．８９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｈ−４′），３．９８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９ａｎｄ ７．７Ｈｚ，Ｈ−
２′），４．２８（１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−
１′），４．４０−４．８９（６Ｈ，−ＣＨ_２−×３
ｏｎ ｂｅｎｚｙｌ ｇｒｏｌｐｓ），５．６６（１
Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），７．２６−７．３７（１５Ｈ，ａ
ｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ）．ＦＡＢ−ＭＳｍ／
ｚ：９３９［Ｍ＋Ｎａ］^＋． Ａｎａｌ ．Ｃａ１ｃｄ ｆｏｒ Ｃ_５８Ｈ_７６Ｏ９：
Ｃ，７５．９５；Ｈ，８．３５． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．５７；Ｈ，８．４０． （ｉｉｉ）化合物（４）７００ｍｇ、化合物（８）１
ｇ、トリフルオロメタンスルホン酸銀（以下、「ＡｇＯ
Ｔｆ」７００ｍｇ、１，１，３，３−テトラメチル尿素
（以下、「ＴＭＵ」０．５ｍｌ及び乾燥塩化メチレン
１５ｍｌを混合し、室温で４時間攪拌した。混合物を遠
心分離し、上澄液を氷水５０ｍｌに注ぎ、塩化メチレン
５０ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和炭酸水
素ナトリウム、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、ろ過した。ろ液を蒸発させて残渣を得、これを
カラムクロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル、５
％勾配）に付し、主生成物を７９５ｍｇ（８５％）得
た。次いで、これをＨＰＬＣ（溶媒：２２．５％水−ア
セトン）で精製して、化合物（１３）を４９５ｍｇ（５
３％）得た。

ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：１２７１［Ｍ＋Ｋ］^＋．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７１Ｈ_９２Ｏ_１８：
Ｃ，６９．１３；Ｈ，７．５２． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．１０；Ｈ，７．５２． （ｉＶ）化合物（１３）６１０ｍｇをメタノール２０ｍ
ｌに溶解し、１．５ＮＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ４ｍｌを加
え、室温で１２時間放置した。この混合物を酢酸で中和
し、蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマトグラフ
ィー（メタノール：塩化メチレン＝９：１）で処理し
て、シロップ状の生成物を得た。この生成物を酢酸２０
ｍｌに溶解し、１０％パラジウムー炭３０ｍｇを加え
た。この混合物を水素雰囲気下、室温で２０時間攪拌
し、ろ過した。ろ液を蒸発させて残渣を得た。残渣を５
％水酸化ナトリウムを含む水−エタノール（１：１）
６．５ｍｌに溶解し、２時間還流した。冷却後、混合物
を酢酸で中和し、蒸発させて残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＡＣＯＨ＝６５：３
５：１０）に付し、次いでＨＰＬＣ（溶媒；ＭｅＯＨ：
Ｈ_２Ｏ：ＡｃＯＨ＝６９．５：３５：０．５）で処理す
ることにより、本発明のグリコシド（１）（−般式
（Ｉ）中、Ａ＝ｇａｌ、Ｂ＝ｇｌｃＵＡ）を１２５ｍｇ
（３２％）得た。

ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：８１７［Ｍ＋Ｎａ］^＋・ 実施例２ （ｉ）化合物（１）１ｇと化合物（５）２．２ｇを乾燥
塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、トリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート０．４ｍｌとモレキュラー
シーブ（４Å）６００ｍｇを加えた。これを５０℃で２
日間攪拌した後、遠心分離して上澄液を氷水１００ｍｌ
中に注ぎ、塩化メチレン８０ｍｌで３回抽出した。抽出
液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を蒸発さ
せ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセ
トン、５％勾配）に付し、化合物（６）を３２０ｍｇ
（１６％）得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７３，０．８０，
０．９０，０．９１，１．１０，１．１４，１．３５
（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．９３（３Ｈ，
ｓ，Ａｃ），２．７７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝１
０．３Ｈｚ，Ｈ−１８），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．８ａｎｄ４．１Ｈｚ，Ｈ−３），３．６５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝７．５ａｎｄ ７．３Ｈｚ，Ｈ−３′），
３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−４′），
４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−５′），
４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−１′），
４．３５−４．８３（６Ｈ，−ＣＨ_２−×３ ｏｎ ｂ
ｅｎｚｙｌ ｇｒｏｕｐｓ），５．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２′），５．６８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
１２），７．２２−７．３３（１５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉ
ｃ ｐｒｏｔｏｎｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：９９５［Ｍ＋Ｎａ］^＋．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_６０Ｈ_７６Ｏ_１１：
Ｃ，７４．０５；Ｈ，７．８７ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．８９；Ｈ，８．０１ （ｉｉ）化合物（６）２００ｍｇをメタノール６ｍｌに
溶解し、１．５Ｎ ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ１．１ｍｌを加
え、これを室温で２０時間放置した。これをろ過し、ろ
液を氷水２０ｍｌに注ぎ、塩化メチレン２０ｍｌで３回
抽出した。抽出液を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、ろ過した。ろ液を蒸発させて残渣を得、こ
れをカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセトン、
１０％勾配）で精製して、化合物（７）を１６５ｍｇ
（８６％）得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８１，０．８１，
１．０１，１．１０，１．１１，１．１５，１．３６
（ｅａｃｈ ｓ，ＣＨ_３），２．３７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
９），２．７７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝１３．６
Ｈｚ，Ｈ−１８），３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，Ｈ−３），３．５７−３．６５（３Ｈ，Ｈ−２′，
３′ａｎｄ ４′），３．６８（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ_３），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−
５′），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−
１′），４．６１−４．８２（６Ｈ，−ＣＨ_２−×３
ｏｎ ｂｅｎｚｙｌ ｇｒｏｕｐｓ），５．６８（１
Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），６．８０（１Ｈ），７．２５−
７．４０（１４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎ
ｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：９５３［Ｍ＋Ｎａ］^＋．Ａｎａｌ ，Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_５８Ｈ_７４Ｏ_１０：
Ｃ，７４．８１；Ｈ，８．０１ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．７７；Ｈ，８．０７． （ｉｉｉ）化合物（７）１５０ｍｇ、化合物（１４）３
００ｍｇ、ＡｇＯＴｆ９６ｍｇ、ＴＭＵ０．１ｍｌ及び
乾燥塩化メチレン５ｍｌを混合し、室温で８時間攪拌し
た。この混合物を、実施例１（ｉｉ）と同様に後処理
し、カラムクロマトグラフィーに付して粗生成物１５０
ｍｇを得た。次いで、ＨＰＬＣ（溶媒；２５％水−アセ
トン）で精製することにより、化合物（１５）を１００
ｍｇ（５２％）得た。

ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：１２９９［Ｍ＋Ｋ］^＋．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７２Ｈ_９２Ｏ_１９：
Ｃ，６８．５５；Ｈ，７．３５． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．３５；Ｈ，７．４１． （ｉｖ）化合物（１５）を実施例１（ｉｉｉ）と同様に
処理して、保護基を脱離させ、本発明のグリコシド
（２）（一般式（Ｉ）中、Ａ＝ｇ１ｃＵＡ、Ｂ＝ｇ１
ｃ）を得た（４２％）。

ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：８３１［Ｍ＋Ｎａ］^＋． 実施例３ （ｉ）実施例２（ｉｉ）で得た化合物（７）２６０ｍｇ
と、化合物（１６）３５０ｍｇ、ＡｇＯＴｆ１９０ｍ
ｇ、ＴＭＵ０．２ｍｌ及び乾燥塩化メチレン５ｍｌを混
合し、室温で６時間攪拌した。混合物を実施例１（ｉｉ
ｉ）と同様に後処理し、カラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン−酢酸エチル、５％勾配）に付し、粗生成物１５
６ｍｇを得た。次いでＨＰＬＣ（溶媒；２５％水−アセ
トン）で精製することにより、化合物（１７）を１１０
ｍｇ（５７％）得た。

ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２９９［Ｍ＋Ｋ］^＋．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７２Ｈ_９２Ｏ_１９；
Ｃ，６８．５５；Ｈ，７．３５． Ｆｏｕｎｄ：６８．０９；Ｈ，７．４５． （ｉｉ）化合物（１７）を実施例１（ｉｖ）と同様に処
理して、保護基を脱離させ、本発明のグリコシド（３）
（一般式（Ｉ）中、Ａ＝ｇｌｃＵＡ、Ｂ＝ｇａ１）を得
た（４０％）。

ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：８３１［Ｍ＋Ｎａ］^＋． 実施例４ （ｉ）化合物（１８）５００ｍｇ、化合物（８）２ｇ、
ＡｇＯＴｆ８００ｍｇ、ＴＭＵ ０．５６ｍｌ及び乾燥
塩化メチレン１０ｍｌを混合し、室温で５時間攪拌し
た。混合物を実施例１（ｉｉｉ）と同様に後処理し、カ
ラムクロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル、５％
勾配）に付し、粗生成物３８０ｍｇを得た。これをＨＰ
ＬＣ（溶媒；２０％水−アセトン）で精製することによ
り、化合物（１９）を２６０ｍｇ（３９％）得た。

ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２７１［Ｍ＋Ｋ］^＋．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７１Ｈ_９２Ｏ_１８：
Ｃ，６９．１３；Ｈ，７．５２． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．８９；Ｈ，７．５８． （ｉｉ）化合物（１９）を実施例１（ｉＶ）と同様に処
理して、保護基を脱離させ、本発明グリコシド（４）
（一般式（Ｉ）中、Ａ＝ｇ１ｃ、Ｂ＝ｇ１ｃＵＡ）を得
た（４３％）。

ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：８３１［Ｍ＋Ｎａ］^＋． 試験例 四塩化炭素で肝炎を惹起させたラット肝細胞を、セグレ
ンの方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅ１１ Ｂｉｏ
ｌ．，１３，２９（１９７６））により単離し、これを
用いてＧＰＴ及びＧＯＴ活性を測定した。すなわち、試
料として２×１０^６ＩＵの細胞を用い、 ６．３×１
０^−７Ｍ、 １２．６×１０^−７Ｍの第１表に示すグ
リコシドを３７℃、１時間インキュベートした反応液を
遠心分離して得た上澄液について、ＧＰＴ及びＧＯＴ活
性を測定した。結果を第１図及び第２図に示す。

第１図はグリコシドを６．３×１０^−７Ｍ用いた時の結
果を示す（図中、白はＧＰＴを、黒はＧＯＴを示す）
が、本発明化合物であるグリコシドＮｏ．３，４，５及
び７は、グリチルリチン（Ｎｏ．９）と同程度又はそれ
以上の肝庇護作用を有していた。これに対し、分子内に
ｇ１ｃＵＡを有さないグリコシドＮｏ１，２及び８は、
何らその効果を示さなかった。また、第２図はグリコシ
ドを１２．６×１０^−７Ｍ用いた時の結果を示す（図
中、白はＧＰＴを、黒はＧＯＴを示す）が、この場合も
本発明のグリコシドは肝庇護作用を示しており、特に一
般式 （Ｉ）中、Ｂがｇ１ｃＵＡ、すなわち末端にｇ１
ｃＵＡを有するグリコシドＮｏ３及び７においては、Ｇ
ＯＴ活性は第１図の場合と変わらず、ＧＰＴ活性は約半
分の値に減少し、優れた抗肝炎作用を示した。これに対
し、グリチルリチンは、大量投与すると肝炎を進行させ
ており、副作用を引き起こすことが認められた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、試験例において、グリコシドを６．３×１０
^−７Ｍ用いた時のＧＰＴ及びＧＯＴ活性を示す図面、第
２図は同様にグリコシドを１２．６×１０^−７Ｍ用いた
時のＧＰＴ及びＧＯＴ活性を示す図面である。

【手続補正書】

【提出日】平成３年５月１６日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正内容】

【書類名】 明細書

【発明の名称】 グリコシド及びこれを含有す
る抗肝炎剤

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、Ａ及びＢの一方はβ−Ｄ−グルクロノピラノー
スを示し、他方はβ−Ｄ−グルコピラノース又はβ−Ｄ
−ガラクトピラノースを示す）で表わされるグリコシ
ド。

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なグリコシド及び
これを有効成分として含有する抗肝炎剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】天然由
来のサポニンは、種々の薬理学的又は生理学的活性を有
することが知られており、これらの活性の発現にはサポ
ニンのアグリコンの構造のみならず、その分子中の糖の
種類、数、コンホメーション、結合様式などにも依存す
ると予想されている。

【０００３】これらのうち、生薬の甘草から単離された
グリチルリチンは、抗アレルギー作用、抗炎症作用を有
するため、現在臨床において、肝臓疾患用剤として使用
されている。しかしながら、このグリチルリチンは、人
に大量に投与すると浮腫や高血圧を引き起こすことが報
告されている（Ａ．Ｋｕｍａｇａｉ，Ｙ．Ｔａｍｕｒ
ａ，Ｃ．Ｙ．Ｉｎｇ，現代東洋医学，１２，３８（１９
８１））。

【０００４】従って、このような副作用を軽減した肝臓
疾患用剤が望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行なった結果、後記一般式（Ａ）
で表わされるグリコシドが、優れた抗肝炎作用を有し、
しかも副作用の少ないことを見出し、本発明を完成し
た。

【０００６】すなわち、本発明は、次の一般式（Ａ）

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ａ及びＢの一方はβ−Ｄ−グルク
ロノピラノース（以下、「ｇｌｃＵＡ」という）を示
し、他方はβ−Ｄ−グルコピラノース（以下、「ｇｌ
ｃ」という）又はβ−Ｄ−ガラクトピラノース（以下、
「ｇａｌ」という）を示す）で表わされるグリコシド及
びこれを有効成分として含有する抗肝炎剤を提供するも
のである。

【０００９】本発明のグリコシドは前記一般式（Ａ）で
表わされるものであり、式中、Ａ及びＢの一方はｇｌｃ
ＵＡを示すが、特に末端のＢがｇｌｃＵＡであるのが好
ましい。本発明化合物（Ａ）は、例えば以下に示す２段
階グリコシデーションの方法により製造することができ
る。

【００１０】

【化３】

【００１１】すなわち、化合物（１）を乾燥塩化メチレ
ンに溶解し、臭化コバルト及びトリメチルシリルクロラ
イドの存在下、化合物（２）を加えて室温で２０時間攪
拌することにより、化合物（３）を得ることができる。
次いで、この化合物（３）をＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨで処
理して、化合物（４）が得られる。なお、原料の化合物
（１）及び（２）は、公知の方法により製造することが
できる。

【００１２】

【化４】

【００１３】化合物（１）を塩化メチレンに溶解し、ト
リメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの存在
下、化合物（５）を加え、５０℃で２日間攪拌すること
により、化合物（６）を得ることができる。さらに、こ
れをＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨで処理して、化合物（７）が
得られる。なお、原料である化合物（５）は、例えば以
下の方法により製造することができる。

【００１４】

【化５】

【００１５】すなわち、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−
アセチル−α−Ｄ−グルクロナトピラノシルブロマイド
（８）を、テトラーｎ−ブチルアンモニウムブロマイド
の存在下、エタノールと反応させ、１，２ーオルソエス
テル（９）を得る。このオルソエステル（９）を公知の
方法により脱アセチル化及び脱メチルエステル化後、ベ
ンジル化することにより化合物（１０）が得られる。こ
の化合物（１０）を９５％酢酸で処理して化合物（１
１）とし、次いでこれをアセチル化することにより、化
合物（５）を得ることができる。

【００１６】（２）第２段階グリコシデーション １） 第１段階グリコシデーションで得られた化合物
（４）は、化合物（８）とともに乾燥塩化メチレンに溶
解し、これにトリフルオロメタンスルホン酸銀、１，
１，３，３−テトラメチル尿素及び４Åモレキュラーシ
ーブを加え、室温で４時間攪拌することにより、化合物
（１３）を得ることができる。

【００１７】

【化６】

【００１８】２） １）と同様にして、以下の化合物を
得ることができる。

【００１９】

【化７】

【００２０】

【化８】

【００２１】

【化９】

【００２２】（３）保護基の脱離反応 第２段階グリコシデーションで得られた化合物（１
３），（１５），（１７）及び（１９）は、ＮａＯＭｅ
−ＭｅＯＨ処理することによりアセチル基を；接触還元
によりベンジル基を；ＫＯＨ−ＭｅＯＨ処理によりメチ
ル基を脱離し、本発明化合物（Ａ）を得ることができ
る。

【００２３】上記の如くして得られる本発明化合物
（Ａ）を抗肝炎剤として使用する場合、その投与量は患
者の体重、年令、性別、投与方法、体調、病状などによ
り異なるが、経口投与の場合は体重１ｋｇ当り一日に
０．４ｍｇ〜２００ｍｇ、非経口投与の場合は体重１ｋ
ｇ当り一日に０．０８ｍｇ〜４０ｍｇ程度が適当であ
る。

【００２４】本発明の抗肝炎剤は、通常の方法で錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤など
の種々の剤形とすることができる。経口用固型製剤を製
造するには、化合物（Ａ）に賦形剤、更に必要に応じて
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量
剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とすることが好まし
い。注射剤を調製する場合は、化合物（Ａ）を注射用蒸
留水等の水性担体に溶解、分散、乳化等することが好ま
しい。

【００２５】

【発明の効果】本発明の化合物（Ａ）は、以下に示す試
験例から明らかな如く、四塩化炭素で誘発される実験肝
障害モデルにおいて、ＧＯＴ、ＧＰＴ活性を著しく抑制
し、顕著な肝障害抑制効果を示す。従って、本発明化合
物（Ａ）を有効成分として含有する本発明の抗肝炎剤
は、優れた抗肝炎作用を有し、しかも副作用の少ないも
のである。

【００２６】

【実施例】次に、実施例及び試験例を挙げて本発明を更
に説明する。

【００２７】合成例１ 化合物（５）の合成： （ｉ） メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−
Ｄ−グルクロナトピラノシルブロマイド（８）１００ｇ
をγ−コリジン２００ｍｌに溶解し、テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムブロマイド２０ｇと乾燥エタノール１４
ｍｌを加え、５０℃で２４時間攪拌した。ろ過後、ろ液
を氷水５ｏｏｍｌ中に注ぎ、塩化メチレン３００ｍｌで
３回抽出した。抽出液を合わせ、５％塩酸水溶液、飽和
炭酸水溶液、次いで水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発させて残渣を得、こ
れをカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセトン，
５％勾配）に付し、化合物（９）を５０ｇ（５５％）得
た。

【００２８】^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：５．８
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−１），５．２４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９ａｎｄ ２．２Ｈｚ，Ｈ−
３），５．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２
ａｎｄ １．１Ｈｚ，Ｈ−４），４．３２（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝４．８，２．９ ａｎｄ１．１Ｈｚ，Ｈ−
２），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−
５），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），３．５５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ _２−ＣＨ_３），２．１
１ ａｎｄ ２．１０（ｅａｃｈ ３Ｈ，Ａｃ），１．
７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，−ＣＨ_２−ＣＨ _３）． ＥＩ−ｍ／ｚ（％）： ３１７（９，Ｍ^＋−ＯＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３），３０３（８，Ｍ^＋−ＯＡｃ），２７５（１
１）， ２５７（１１），２３１（５），２１５（１
５），２１４（１５），１９７（１２），１８６
（６），１７３（２４），１７２（１５），１５７（１
５），１５６（１１），１５５（１００）．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２２Ｏ_１０：
Ｃ，４９．７２；Ｈ，６．１２． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４９．６５；Ｈ，６．１６．

【００２９】（ｉｉ） 化合物（９）４５ｇをメタノー
ル３００ｍｌに溶解し、アンモニア飽和メタノール７０
ｍｌを加え、この混合液を室温で２０時間放置した。ア
ンモニアを吸気により除去した後、溶液を蒸発させ、残
渣３８ｇを得た。残渣をジメチルホルムアミド１００ｍ
ｌに溶解し、ベンジルブロマイド５０ｍｌと酸化銀３５
ｇを加え、室温で２０時間しゃ光攪拌した。反応混合物
をメタノール３０ｍｌに加え、更に２時間攪拌した。こ
の混合物を、けいそう土を用いてろ過した。ろ液を濃縮
して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（トル
エン：酢酸エチル＝４：１）に付し、化合物（１０）を
１５．３ｇ（２３％）得た。Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３４Ｏ_８：
Ｃ，６９．６５；Ｈ，６．４１． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．０７；Ｈ，６．５３．

【００３０】（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得た化合物（１０）
１２ｇを９５％酢酸２００ｍｌに溶解し、この混合液を
室温で１５分間放置した。これを氷水５０ｍｌに注ぎ、
塩化メチレン５０ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わ
せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を蒸発さ
せて残渣を得、カラムクロマトクラフィー（ベンゼン−
アセトン，５％勾配）により精製して、化合物（１１）
を９．４ｇ（８３％）得た。この生成物は、^１Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルにおいて、アセチル基に起因する一重線ピ
ークを２．０２に示した。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０６（Ｍ^＋）．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３０Ｏ_８：
Ｃ，６８．７６；Ｈ，５．９７． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．３９；Ｈ，６．１０．

【００３１】（ｉｖ）化合物（１１）６．４ｇを無水酢
酸５ｍｌとピリジン５ｍｌに溶解し、室温で一夜放置し
た。混合物を濃縮して残渣６．７ｇを得、カラムクロマ
トグラフィー（ベンゼン−アセトン，１０％勾配）に付
し、化合物（５）を３．３ｇ（４８％）得た。

【００３２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３６
−７．２１（１５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎ
ｓ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−
１），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−
２），４．７６−４．４０（６Ｈ，−ＣＨ_２−×３ ｏ
ｎｂｅｎｚｙｌ ｇｒｏｕｐｓ），４．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．ＯＨｚ，Ｈ−５），３．９５（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｈ−３），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７．３ ａｎｄ ７．０Ｈｚ，Ｈ−４），２．０６
ａｎｄ １．９５（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，Ａｃ）． ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４８（Ｍ^＋）．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３２Ｏ_９：
Ｃ，６７．８７；Ｈ，５．８８３ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．７５；Ｈ，５．８９．

【００３３】実施例１ （ｉ） 化合物（１）３ｇと化合物（２）５ｇを乾燥塩
化メチレン１０ｍｌに溶解し、無水臭化コバルト２ｇ、
トリメチルシリルクロライド１．３ｍｌ及びモレキュラ
ーシーブ（４Å）１ｇを加えた。これを室温で２０時間
攪拌した後、混合物を遠心分離して溶液を得た。溶液を
炭酸水素ナトリウム、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を蒸発させ残渣を得、
これをカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセト
ン，１０％勾配）に付し、化合物（３）を１．９ｇ（３
２％）得た。

【００３４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： ０．７
６，０．８０，０．９０，１．１１，１．１１，１．１
４，１．３３（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），２．０
２（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．２８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
９），２．７５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝１２．６
Ｈｚ，Ｈ−１８），３．０２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｔ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−３），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．９ ａｎｄ ２．７Ｈｚ，Ｈ−３′），３．５２
−３．６３（３Ｈ，Ｈ−５′，６ａ′ａｎｄ ６
ｂ′），３．６９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），３．９１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｈ−４′），４．３５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−１′），４．４３−
４．９３（６Ｈ，−ＣＨ_２−×３ ｏｎ ｂｅｎｚｙｌ
ｇｒｏｕｐｓ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９
ａｎｄ ８０Ｈｚ，Ｈ−２′），５．６５（１Ｈ，
ｓ，Ｈ−１２），７．２３−７．３６（１５Ｈ，ａｒｏ
ｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ）． ＦＡＢ一ＭＳ ｍ／ｚ： ９８１［Ｍ＋Ｎａ］^＋．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_６０Ｈ_７８Ｏ_１０：
Ｃ，７５．１２；Ｈ，８．２０． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．０５；Ｈ，８．２６．

【００３５】（ｉｉ）（３）の脱アセチル化 化合物（３）１．７ｇをメタノール４０ｍｌに溶かし、
１．５Ｎ ＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ８ｍｌを加え、２０時
間撹拌後、反応混合物を氷水１００ｍｌ中に注ぎ込み、
塩化メチレン１００ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わ
せ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し
た。ろ液を蒸発させて残渣を得、これをカラムクロマト
グラフィー（ベンゼン−アセトン，５％勾配）に付し、
化合物（４）を１．４ｇ（８６％）得た。

【００３６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝０．８
０，０．８４，１．０２，１．１１，１．１３，１．１
５，１．３４（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），２．３
０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−９），２．７６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−１８），３．１３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８ ａｎｄ ４．１Ｈｚ，Ｈ−
３），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９ ａｎｄ
２．９Ｈｚ，Ｈ−３′），３．５７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−
５′，６ａ′，６ｂ′），３．６９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ
_３），３．８９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｈ−
４′），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９ ａｎｄ
７．７Ｈｚ，Ｈ−２′，４．２８（１Ｈ，ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，Ｈ−１′），４．４０−４．８９（６Ｈ，−ＣＨ_２
−×３ ｏｎ ｂｅｎｚｙｌ ｇｒｏｕｐｓ），５．６
６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），７．２６−７．３７（１５
Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ： ９３９［Ｍ＋Ｎａ］^＋．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_５８Ｈ_７６Ｏ_９：
Ｃ，７５．９５；Ｈ，８．３５． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．５７；Ｈ，８．４０．

【００３７】（ｉｉｉ）化合物（４）５００ｍｇ、化合
物（８）１．２５ｇ、トリフルオロメタンスルホン酸銀
（以下、「ＡｇＯＴｆ」）８００ｍｇ、１，１，３，３
−テトラメチル尿素（以下、「ＴＭＵ」）０．５６ｍｌ
及び乾燥塩化メチレン１０ｍｌを混合し、室温で４時間
攪拌した。混合物を遠心分離し、上澄液を氷水５０ｍｌ
に注ぎ、塩化メチレン５０ｍｌで３回抽出した。抽出液
を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を蒸発さ
せて残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ベン
ゼン−酢酸エチル，５％勾配）に付し、主生成物を得
た。次いで、これをＨＰＬＣ（溶媒：２２．５％水−ア
セトン）で精製して、化合物（１３）を３６０ｍｇ（５
４％）得た。 ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：１２７１「Ｍ＋Ｋ」^＋．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７１Ｈ_９２Ｏ_１８：
Ｃ，６９．１４；Ｈ，７．５２． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．１０；Ｈ，７．５２．

【００３８】（ｉｖ）化合物（１３）３００ｍｇ をメ
タノール１０ｍｌに溶解し、１．５ＮＮａＯＭｅ−Ｍｅ
ＯＨ ２ｍｌを加え、室温で１２時間放置した。この混
合物を酢酸で中和し、蒸発させて残渣を得、これをカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝
１：９）で処理して、シロップ状の生成物を得た。この
生成物を酢酸１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭
素１５ｍｇを加えた。この混合物を水素雰囲気下、室温
で２０時間撹拌し、ろ過した。ろ液を蒸発させて残渣を
得た。残渣を５％水酸化ナトリウムを含む水−エタノー
ル（１：１）４ｍｌに溶解し、２時間還流した。冷却
後、混合物を酢酸で中和し、蒸発させて残渣をカラムク
ロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝
６５：３５：１０）に付し、次いでＨＰＬＣ（溶媒；Ｍ
ｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ：ＡｃＯＨ＝６９．５：０．５）で処理
することにより、本発明のグリコシド（１）（一般式
（Ａ）中、Ａ＝ｇａｌ、Ｂ＝ｇｌｃＵＡ）を５９ｍｇ
（３０％）得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：８３１［Ｍ＋Ｎａ］^＋． ［α］ｎ^２５＝＋５０．７（ｃ＝１．４０，ＭｅＯ
Ｈ）．

【００３９】実施例２ （ｉ）化合物（１）１ｇと化合物（５）２．２ｇを乾燥
塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、トリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート０．４ｍｌとモレキュラー
シーブ（４Å）６００ｍｇを加えた。これを５０℃で２
日間撹拌した後、遠心分離して上澄を氷水１００ｍｌ中
に注ぎ、塩化メチレン８０ｍｌで３回抽出した。抽出液
を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を蒸発させ、
残渣をカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセト
ン，５％勾配）に付し、化合物（６）を３２０ｍｇ（１
６％）得た。

【００４０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７
３，０．８０，０．９０，０．９１，１．１０，１．１
４，１．３５（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．９
３（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．７７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｈ−１８），３．０６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．８ ａｎｄ ４．１Ｈｚ，Ｈ−３），
３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５ ａｎｄ ７．３Ｈ
ｚ，Ｈ−３′），３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，Ｈ−４′），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，Ｈ−５′），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，Ｈ−１′），４．３５−４．８３（６Ｈ，−ＣＨ_２
−×３ ｏｎ ｂｅｎｚｙｌ ｇｒｏｕｐｓ），５．０
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−２′），５．６８
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），７．２２−７．３３（１５
Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ＝９９５［Ｍ＋Ｎａ］^＋．Ａｎｄｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_６０Ｈ_７６Ｏ_１１：
Ｃ，７４．０４；Ｈ，７．８７． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．８９；Ｈ，８．０１．

【００４１】（ｉｉ）化合物（６）２００ｍｇをメタノ
ール６ｍｌに溶解し、１．５Ｎ ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ
１．１ｍｌを加え、これを室温で２０時間放置した。こ
れを氷水２０ｍｌに注ぎ、塩化メチレン２０ｍｌで３回
抽出した。抽出液を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、ろ過した。ろ液を蒸発させて残渣を得、こ
れをカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセトン，
１０％勾配）で精製して、化合物（７）を１６５ｍｇ
（８６％）得た。

【００４２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ_３）δ：０．８
１，０．８１，１．０１，１．１０，１．１１，１．１
５，１．３６（ｅａｃｈ ３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），２．３
７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−９），２．７７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，Ｈ−１８），３．１４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−３），３．５７−３．６
５（３Ｈ，Ｈ−２′，３′ａｎｄ ４′），３．６８
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，Ｈ−５′），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，Ｈ−１′），４．６１−４．８２（６Ｈ，
−ＣＨ_２−×３ ｏｎ ｂｅｎｚｙｌ ｇｒｏｕｐ
ｓ），５．６８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１２），６．８０（１
Ｈ）ａｎｄ ７．２５−７．４０（１４Ｈ，ａｒｏｍａ
ｔｉｃｐｒｏｔｏｎｓ）． ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：９５３［Ｍ＋Ｎａ］^＋．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_５８Ｈ_７４Ｏ_１０：
Ｃ，７４．８１；Ｈ，８．０１． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．７７；Ｈ，８．０７．

【００４３】（ｉｉｉ）化合物（７）１５０ｍｇ、化合
物（１４）３００ｍｇ、ＡｇＯＴｆ９６ｍｇ、ＴＭＵ
０．１ｍｌ及び乾燥塩化メチレン５ｍｌを混合し、室温
で８時間攪拌した。この混合物を、実施例１（ｉｉ）と
同様に後処理し、カラムクロマトグラフィーに付して粗
生成物１５０ｍｇを得た。次いで、ＨＰＬＣ（溶媒；２
５％水−アセトン）で精製することにより、化合物（１
５）を１００ｍｇ（４９％）得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１２９９［Ｍ＋Ｋ］^＋．Ａｎａｌ −Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７２Ｈ_９２Ｏ_１９：
Ｃ，６８．５５；Ｈ，７．３５． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．３５；Ｈ，７．４１．

【００４４】（ｉｖ）化合物（１５）を実施例１（ｉｉ
ｉ）と同様に処理して、保膜基を脱離させ、本発明のグ
リコシド（２）（一般式（Ａ）中、Ａ＝ｇｌｃＵＡ、Ｂ
＝ｇｌｃ）を得た（４２％）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ＝８３１［Ｍ＋Ｎａ］^＋． ［α］_Ｄ ^２５＝＋４３．６（ｃ＝１．５６，ＭｅＯ
Ｈ）．

【００４５】実施例３ （ｉ）実施例２（ｉｉ）で得た化合物（７）２６０ｍｇ
と、化合物（１６）３５０ｍｇ、ＡｇＯＴｆ１９０ｍ
ｇ、ＴＭＵ０．２ｍｌ及び乾燥塩化メチレン５ｍｌを混
合し、室温で６時間攪拌した。混合物を実施例１（ｉｉ
ｉ）と同様に後処理し、カラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン−酢酸エチル，５％勾配）に付し、粗生成物１５
６ｍｇを得た。次いでＨＰＬＣ（溶媒；２５％水−アセ
トン）で精製することにより、化合物（１７）を１１０
ｍｇ（３１％）得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２９９［Ｍ＋Ｋ］^＋．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７２Ｈ_９２Ｏ_１９：
Ｃ，６８．５５；Ｈ，７．３５． Ｆｏｕｎｄ：６８．０９；Ｈ，７．４５．

【００４６】（ｉｉ）化合物（１７）を実施例１（ｉ
ｖ）と同様に処理して、保護基を脱離させ、本発明のグ
リコシド（３）（一般式（Ａ）中、Ａ＝ｇｌｃＵＡ、Ｂ
＝ｇａｌ）を得た（４０％）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：８３１［Ｍ＋Ｎａ］^＋． ［α］_Ｄ ^２５＝＋５５．７（ｃ＝０．９７，ＭｅＯ
Ｈ）．

【００４７】実施例４ （ｉ）化合物（１８）５００ｍｇ、化合物（８）２ｇ、
ＡｇＯＴｆ ８００ｍｇ、ＴＭＵ０．５６ｍｌ及び乾燥
塩化メチレン１０ｍｌを混合し、室温で５時間撹拌し
た。混合物を実施例１（ｉｉｉ）と同様に後処理し、カ
ラムクロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル，５％
勾配）に付し、粗生成物３８０ｍｇを得た。これをＨＰ
ＬＣ（溶媒；２０％水−アセトン）で精製することによ
り、化合物（１９）を２６０ｍｇ（３９％）得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：１２７１［Ｍ＋Ｋ］^＋．Ａｎａｌ ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７１Ｈ_９２Ｏ_１８：
Ｃ，６９．１４；Ｈ，７．５２． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．８９；Ｈ，７．５８．

【００４８】（ｉｉ）化合物（１９）を実施例１（ｉ
ｖ）と同様に処理して、保膜基を脱離させ、本発明グリ
コシド（４）（一般式（Ａ）中、Ａ＝ｇｌｃ、Ｂ＝ｇｌ
ｃＵＡ）を得た（４３％）。 ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ＝８３１［Ｍ＋Ｎａ］^＋． ［α］_Ｄ ^２５＝＋５０．６（ｃ＝１．４２，ＭｅＯ
Ｈ）．

【００４９】試験例 四塩化炭素で肝炎を惹起させたラット肝細胞を、セグレ
ンの方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ
１．，１３，２９（１９７６））により単離し、これを
用いてＧＰＴ及びＧＯＴ活性を測定した。

【００５０】すなわち、試料として２×１０^６ＩＵの細
胞を用い、（ａ）６．３×１０^−７Ｍ、（ｂ）１２．６
×１０^−７Ｍの表１に示すグリコシドを３７℃、１時間
インキュベートした反応液を遠心分離して得た上澄液に
ついて、ＧＰＴ及びＧＯＴ活性を測定した。結果を図１
及び図２に示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】図１はグリコシドを６．３×１０^−７Ｍ用
いた時の結果を示す（図中、白はＧＰＴを、黒はＧＯＴ
を示すが、本発明化合物であるグリコシドＮｏ．３，
４，５及び７は、グリチルリチン（Ｎｏ．９）と同程度
又はそれ以上の肝庇護作用を有していた。これに対し、
分子内にｇｌｃＵＡを有さないグリコシドＮｏ．１，
２，６及び８は、何らその効果を示さなかった。

【００５３】また、図２はグリコシドを１２．６×１０
^−７Ｍ用いた時の結果を示す（図中、白はＧＰＴを、黒
はＧＯＴを示す）が、この場合も本発明のグリコシドは
肝庇護作用を示しており、特に一般式（Ａ）中、Ｂがｇ
ｌｃＵＡ、すなわち末端にｇｌｃＵＡを有するグコシド
ＦＮｏ．３及び７においては、ＧＯＴ活性は図１の場合
と変わらず、ＧＰＴ活性は約半分の値に減少し、優れた
抗肝炎作用を示した。これに対し、グリチルリチンは、
大量投与すると肝炎を進行させており、副作用を引き起
こすことが認められた。

【００５４】

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例において、グリコシドを６．３×１０
^−７Ｍ用いた時のＧＰＴ及びＧＯＴ活性を示す図面であ
る。

【図２】同様にグリコシドを１２．６×１０^−７Ｍ用い
た時のＧＰＴ及びＧＯＴ活性を示す図面である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次の一般式（Ｉ） （式中、Ａ及びＢの一方はβ−Ｄ−グルクロノピラノー
   スを示し、他方はβ−Ｄ−グルコピラノース又はβ−Ｄ
   −ガラクトピラノースを示す）で表わされるグリコシ
   ド。 ２． 請求項１記載のグリコシドを有効成分として含有
   する抗肝炎剤。