JPH05208920A

JPH05208920A - 置換芳香族アミド成分を有するアミノカルボキシレート配位子

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Publication number: JPH05208920A
Application number: JP4205097A
Authority: JP
Inventors: Radhakrishna Pillai; ラドハクリシュナ・ピライ; Edmund R Marinelli; エドムンド・アール・マリネリ; Ramachandran S Ranganathan; ラマチャンドラン・エス・ランガナサン; Michael F Tweedle; マイケル・エフ・ツイードル; Sang-Ihn Kang; サン−イン・カン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1991-08-01
Filing date: 1992-07-31
Publication date: 1993-08-20
Anticipated expiration: 2011-09-25
Also published as: DE69232408D1; EP0543482B1; ATE212861T1; HU9202513D0; NO305126B1; ES2173862T3; IL102570A0; FI923470L; NO923038L; KR930003911A; CN1069027A; PL295490A1; FI923470A7; DE69232408T2; MX9204434A; NO923038D0; EP0543482A1; ZA925521B; TW213864B; HUT62906A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】診断剤として使用しうる新規な金属キレート
錯体を提供する。【構成】この金属キレート錯体は、置換芳香族アミド
成分、たとえば下記式：〔式中、Ｒ^１３は水素、アルキル、アリールアルキル、
アリール、アルコキシ又はヒドロキシアルキル、Ａは−
（ＣＨ_２）_ｍ′−又は単結合、Ｒ_１及びＲ_２は水素、ア
ルキル、−ＮＯ_２など、ｍ及びｍ′は１〜５の整数を示
す〕で示される基を有するアミノカルボキシレート配位
子から成る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は置換芳香族アミド成分を
有するアミノカルボキシレート配位子、更に詳しくは、
常磁性金属イオンと錯合したアミノカルボキシレート配
位子から成り、該アミノカルボキシレート内の窒素原子
が置換芳香族アミド基で置換されている新規な金属−キ
レート錯体に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】金属−キ
レート化配位子は、診断薬において造影剤として有用で
ある。Ｘ線画像、放射性核種画像、超音波画像および磁
気共鳴画像はそれぞれ、キレート化配位子に金属原子が
結合したものを使用することにより向上することができ
る。たとえば、キレート化配位子は、^99mＴＣ、¹¹¹Ｉ
n、⁶⁷Ｇa、¹⁴⁰Ｌa、¹⁶⁹Ｙb、⁶⁸Ｇa、⁹⁰Ｙ、¹⁸⁸Ｒe、¹⁵³
Ｓmまたは他の放射性金属イオンとのキレート錯体とし
て調製すると、放射性薬剤となる。キレート化配位子
を、ランタノイド、タンタル、ビスマス、またはヨウ素
より分子量の大きい他の元素の安定なアイソトープと錯
合すると、得られる錯体はＸ線を十分に吸収して、Ｘ線
造影剤として作用する。場合によっては、Ｘ線画像に有
用な造影剤は、超音波輻射を十分に吸収、反射または散
乱せしめ、超音波剤として使用することができる。キレ
ート化配位子を、対称電子接地状態(electronic ground
state)を有する常磁性金属原子(たとえばＧd⁺³や八面
体Ｍn⁺²、Ｆe⁺³、Ｃr⁺³)と錯合すると、得られる錯体
は、磁気共鳴画像(ＮＭＲ画像として公知)において造影
剤として用いられるスピン緩和触媒として有用となる。
キレート化剤を、非対称電子接地状態を有する常磁性金
属原子(たとえばジスプロシウム(ＩＩＩ)、ホルミウム
(ＩＩＩ)およびエルビウム(ＩＩＩ))と錯合すると、得
られる錯体は、磁気共鳴画像におけるあるいはビボ分光
分析法の磁気共鳴における化学移動剤として有用とな
る。加えて、いずれの常磁性気金属イオン錯体も、ビル
リンガーらの「Ｍagnetic Ｒesonance in Ｍedicine」
(６、１６４〜１７４頁、１９８８年)に開示の如く、そ
の磁気感受性によって造影剤として使用しうる。

【０００３】またキレート化配位子は、２つの機能を有
することができる。すなわち、キレート化配位子は金属
イオンに密に結合してキレートを形成し、かつ同時に、
該キレートに対して所望の化学的、物理的および／また
は生物学的性質を付与する第２の機能を有する。キレー
ト化剤の望まれる物理的性質は、金属キレートの診断ま
たは治療目的に応じて異なる。全ての用途に共通する望
ましい物理的性質は、キレート化剤に結合する金属イオ
ンに対する親和力が高く、かつ合成が容易であることで
ある。金属キレートをＮＭＲ画像または一般用途のＸ線
画像の造影剤として用いることが望まれるとき、望まし
い物理的性質は水溶性が高く、かつ配合した薬物溶液の
粘度および重量モル浸透圧濃度がヒト血液のそれらとで
きるだけ接近していることである。さらに、スピン緩和
触媒の特別な場合では、最大限の可能な緩和性が望まれ
る。本明細書で用いる緩和性とは、錯体１モル当りの、
核が映像されている間の緩和時間を変える有効性である
ことが理解される。

【０００４】ヒト血液は、０．３Ｏsm／kg水の重量モ
ル浸透圧濃度を有する。過剰重量モル浸透圧濃度は、注
入造影剤に対して逆患者反応をもたらすことがよく知ら
れており、また最新のＸ線剤の低い重量モル浸透圧濃度
は、該Ｘ線剤が非イオン分子(正味ゼロの全荷電を所有)
であることに基づく[シェハディ・Ｗ．Ｈ．の「Ｒadiol」
(１４３、１１〜１７頁、１９８２年), “造影剤の逆反
応:発生、再発および分布パターン"; ベットマン・Ｍ．
Ａ．の「Ａm．Ｊ．Ｒoentgen」(１３９、７８７〜７９４
頁、１９８２年), “血管造影剤: 従来と新規の比較";
ベットマン・Ｍ．Ａ．およびモーリス・Ｔ．Ｗ．の「Ｒa
diol．Ｃlin．Ｎorth．Ａm．」(２４、３４７〜３５７
頁、１９８６年), “造影剤の最近の進歩"参照]。従来
より用いられるガドリニウムをベースとする多くのＮＭ
Ｒ剤は、正味陰の全荷電を有するため、その配合した水
溶液は高い重量モル浸透圧濃度を有する。たとえば、Ｇ
d(ＤＴＰＡ)²(ここで、ＤＴＰＡはジエチレントリアミ
ンペンタ酢酸の略語である)は、Ｎ−メチルグルカミン
塩として０．５Ｍ(水中)で用いるように配合される。該
溶液の重量モル浸透圧濃度は、１．６〜２．０Ｏsm／
kg水である。新しい非イオンＧd錯体は、Ｕ．Ｓ．Ｐ．
Ｎo．４８５９４５１および４６８７６５９に記載され
ている。この発明の好ましい新ガドリニウム錯体は非イ
オンであって、塩ではない。これらの非イオンガドリニ
ウム錯体を０．５Ｍ(水中)で配合すると、溶液の重量モ
ル浸透圧濃度は０．３〜０．６Ｏsm／kg水である。錯
体は、長期間にわたって組織にＧd金属を全く沈着せ
ず、あるいは最小限に抑え、通常、腎経路により、一般
組織分布および排泄を除く、人体との相互作用に対し一
般に不活性でなければならない。大環状アミノカルボキ
シレート化合物のＧd錯体は一般に、線状アミノカルボ
キシレート化合物のＧd錯体よりも化学的に不活性であ
る[Ｐ．ウェデキングおよびＭ．ツイードルの「Ｎucl．
Ｍed．Ｂiol．」(１５、３９５〜４０２頁、１９８８
年); Ｍ．ツイードルらの「Ｍagn．Ｒeson．Ｉmog．」
(９、４０９〜４１５頁、１９９１年); およびＭ．ツイ
ードルの「Ｅuropean Ｗorkshop on Ｍagnetic Ｒes
onance in Ｍedicine」(１９８９年), Ｐ．Ａ．リンク
編, “磁気共鳴画像における造影および造影剤"参照]。
従って、Ｇdの好ましいアミノカルボキシレート配位子
は、大環状アミノカルボキシレートの種類のもので、加
えて非イオンである。これらの性質はＮＭＲ画像に重要
であるが、加えて、ＮＭＲ画像用剤の有効性は、金属キ
レートの水プロトンの緩和時間に影響を及ぼす能力を増
大できるように化学構造を変えることによって、増大す
ることができる。

【０００５】放射性薬剤の画像において、投与される量
は比較的に少ないため、薬物配合物の物理的性質をヒト
血液のそれに合わすことは相対的に重要でない。この用
途では、生理学的特異性がより重要である。特に、金属
として^99mＴcと、胆汁酸、脂肪酸、アミノ酸、ペプチ
ド、プロティンなどの生理学的活性実在物またはインビ
ボでレセプターに結合することが知られている多数の化
学的実在物の１つで官能化されたキレート化配位子とを
使用できる。またＮＭＲ造影剤は、生理学的特異性をも
利用しうる。

【０００６】放射性薬剤療法において、金属イオンは当
該分野で公知のもの、たとえば⁹⁰Ｙ、¹⁸⁸Ｒe、¹⁵³Ｓmか
ら選ぶことができる。この目的に、キレート化配位子は
一般に、モノクロナール抗体などの疾病特異実在物に共
有結合する。金属−キレート化剤−抗体共役物をヒトに
注入すると、共役物は疾病部位、通常は悪性腫瘍で濃縮
する。この用途では、キレート化配位子は、キレート化
配位子と抗体間に共有結合の形成を可能ならしめる反応
性官能基を含有しなければならない。反応性官能基の重
要な特徴は、以下の通りである。(１)反応性官能は、金
属イオンに対するキレート化剤の親和力をそれほど減少
させないようにキレート化剤に共有結合しなければなら
ない。(２)反応性官能基は、金属−キレート化剤−抗体
共役物の高収率で簡単な合成を可能ならしめなければな
らず、形成した共役物はその抗原に対し最大の親和力を
有すべきであり、そしてかかる親和力は、金属−キレー
ト化剤に共有結合した結果において最小限で減少してい
ること。(３)金属−キレート化剤−抗体共役物が分解ま
たはインビボ代謝する場合に、反応性官能基は理想とし
て、放射性金属キレート化剤の急速排泄および／または
最適線量計測を可能ならしめるべきである。

【０００７】金属がガドリニウム(ＩＩＩ)の如き、非放
射性で常磁性であるとき、磁気共鳴画像における造影剤
として二官能性キレートを、個別の分子で、またはリピ
ド類、糖類、アルコール類、胆汁酸類、脂肪酸類、レセ
プター結合配位子、アミノ酸類、ペプチド類、ポリペプ
チド類、プロティン類、およびモノクロナール抗体など
の物質に結合させて用いる。金属が⁹⁰Ｙなどのイットリ
ウム(ＩＩＩ)の如き放射性のとき、Ｘ線療法での用途に
対しモノクロナール抗体の標識に二官能性キレートを用
いる。金属が^99mＴc、¹¹¹Ｉn、²⁰¹Ｔl、⁶⁷Ｇa、⁶⁸Ｇaな
どのとき、Ｘ線薬剤画像にキレートを用いる。

【０００８】キレート化剤から二官能性キレートを製造
するのに、２つの一般法が用いられている。第１法にお
いて、ポリアミノ、ポリカルボン酸キレート化剤のカル
ボン酸基の１種以上を、内部または混合酸無水物、活性
化エステル類などの活性化基(たとえばp−ニトロフェニ
ル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等)に変換すること
により、または当業者にとって公知の他の誘導体を用い
て活性化する。次いで、活性化した酸基をプロティンと
反応させる。次にプロティン−キレート化剤錯体に金属
イオンを加える。

【０００９】この方法には、２つの問題がある。第１
に、電位ドナー基を用いてカルボン酸をプロティンと反
応させると、キレートの強さが減少し、かつ金属イオン
が化学的に不安定となる。第２の問題は、キレート化配
位子が特異的に反応しない数種のカルボキシレートを有
することから起る。キレート化配位子を活性化剤と化合
させると、活性化される基の数や化学的位置を適切にコ
ントロールできないため、複数種が生じる。このような
種々の活性化したキレート化配位子の混合物をプロティ
ンに加えると、キレート化強さが変化しやすく不確定な
プロティン−キレート化剤錯体が形成しうる。また、こ
のような複カルボン酸のキレート化剤への多様活性化
は、免疫特異性減少の主要源である内部相互分子架橋を
招く。この問題は、活性化剤とキレート化配位子の反応
から形成する全ての生成物を分離することによって解消
しうるが、かかる分離法は非常に面倒で、かつ合成全体
を非常に非能率的なものとする。

【００１０】二官能性キレートを製造する第２法は、特
異的反応性基(たとえばイソチオシアネート)を持つキレ
ート化配位子を製造することであり、ここで特異的反応
性基はキレート化配位子が金属イオンと結合する強さを
減じない位置で、キレート化配位子に結合する。この第
２法は、マーチン・Ｗ．ブレチビール、オット・Ａ．ガ
ンソウ、ロバート・Ｗ．アッチャー、ジェフリー・シュ
ロム、ジョセ・エステバン、ダイアネ・Ｅ．シンプソ
ン、デビット・コルチャーの「Ｉnorganic Ｃhemistry」
(２５、２７７２頁、１９８６年), “ＤＴＰＡおよびＥ
ＤＴＡの１−(p−イソチオシアナトベンジル)誘導体の
合成、抗体標識および腫瘍画像研究"に例示されてい
る。また、これらの方法が特異的に非イオン大環状アミ
ノカルボキシレートに適用できる旨の記載が、Ｕ．Ｓ．
特許Ｎo．４８８５３６３にある。

【００１１】ウェデキングらの「医薬の磁気共鳴協会の
第８回年次会合のアブストラクト」(８０１、１９８９
年), “新しいＧd−錯体のマウスにおける生分布および
排泄"に、式：

【化２２】の化合物が開示されている。この化合物を磁気共鳴画像
において常磁性イオン（たとえばＧd)をキレート化する
のに用いると、緩和性は許容しうるが、水溶性に乏しい
ことがわかった。

【００１２】

【発明の構成と効果】本発明の目的は、新規な金属−キ
レート化配位子を提供することである。本発明の目的
は、非イオンの新規金属キレート錯体を提供することで
ある。

【００１３】他の目的は、ヨウ素より重い金属(たとえ
ばＢa、Ｔa、Ｐb、Ｂi、ランタノイド)と錯合すると、
Ｘ線造影剤として有効である金属キレート化配位子を提
供することである。他の目的は、ガンマ放出放射性核種
(たとえば^99mＴcまたは¹¹¹Ｉn)と錯合すると、画像Ｘ線
薬剤として有効である金属キレート化配位子を提供する
ことである。他の目的は、ベータまたはアルファ放出放
射性核種(たとえば⁹⁰Ｙ、¹⁵³Ｓm、¹ ⁸⁸Ｒe、²¹²Ｂi)と錯
合すると、治療Ｘ線薬剤として有効である金属キレート
化配位子を提供することである。

【００１４】本発明のさらに他の目的は、その金属キレ
ート錯体が水溶液において低い重量モル浸透圧濃度を有
する金属−キレート化配位子を提供することである。本
発明のさらに他の目的は、その金属キレート錯体が低い
急性毒性を有する金属−キレート化配位子を提供するこ
とである。本発明のさらに他の目的は、常磁性金属原子
と錯合すると、磁気共鳴画像の緩和触媒として有効であ
る金属−キレート化配位子を提供することである。

【００１５】本発明のさらに他の目的は、プロティン類
または他の生物学的活性分子に共有結合する能力を有す
ることにより、金属キレート錯体に生物学的特異性を付
与する二官能性金属−キレート化配位子を提供すること
である。ここで記載の新しい分子の二官能性キレートへ
の変換は、上述の方法で行われる。本発明のさらに他の
目的は、緩和性を増大した新規金属錯体を提供すること
である。本発明のさらに他の目的は、熱力学的に安定
で、動力学的に不活性で、および要すれば、電気的に中
性である二官能性金属−キレート化配位子を提供するこ
とである。

【００１６】本発明の実施者が認識するこれらの目的並
びに他の目的は、アミノカルボキシレート配位子の窒素
原子の１つを、下記式[Ｉ]の置換芳香族アミド成分また
はその多量体で置換することにより達成される。

【化２３】 [式中、Ａ₁は−(ＣＨ₂)m'−または単結合;(ＣＨ₂)mおよ
び(ＣＨ₂)m'は個別にアルキルまたはヒドロキシアルキ
ルで置換されていてよい;Ｒ₁₃は水素、アルキル、アリ
ールアルキル、アリール、アルコキシまたはヒドロキシ
アルキル;Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立して、水素、ア
ルキル、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、

【化２４】ＮＲ₃ＣＯＲ₉、ここでＲ₉はアルキルまたはヒドロキシ
アルキル、但し、Ｒ₁とＲ₂の少なくとも一方は水素を除
く;Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して、水素、アルキ
ル、アリールアルキル、アリール、アルコキシまたはヒ
ドロキシアルキル;Ｒ₁₂は水素、アルキルまたはヒドロ
キシアルキル;mおよびm'はそれぞれ独立して１〜５であ
る]Ａ₁が単結合である化合物が好ましい。

【００１７】本明細書で用いる各種語句の定義は、以下
の通りである。「アルキル」および「アルコキシ」とは、直
鎖および分枝鎖基両方を指称する。炭素数１〜５の基が
好ましく、メチルが最も好ましいアルキル基である。

【００１８】「アリール」とは、フェニルおよび置換フェ
ニルを指称する。好ましい置換フェニル基は、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキル、ア
ルコキシ、カルバモイル、カルボキサミド、アシルアミ
ノまたはカルボキシル基の１、２または３個で置換され
たフェニルである。

【００１９】ヒドロキシアルキルとは、Ｒ−ＯＨ基を有
する直鎖および分枝鎖アルキル基を指称し、たとえば−
ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ(Ｃ
Ｈ₂ＯＨ)₂等が挙げられる。このような化学構造は当業
者にとって周知である[ソバク・Ｍ．の「Ｒadiocontrast
Ａgents」, スプリンガー−ベンラーグ、１〜１２５
頁、１９８４年参照]。

【００２０】上述の如く、当分野で公知のアミノカルボ
キシレート核に式[Ｉ]の置換芳香族アミド成分を付与し
て、本発明の新規化合物を得ることができる。

【００２１】置換芳香族アミド成分を有する新規アミノ
カルボキシレート化合物の具体例としては、下記式[Ｉ
a]、[Ｉb]、[Ｉc]、[Ｉd]の化合物が挙げられる。

【化２５】

【化２６】

【００２２】上記式[Ｉa]、[Ｉb]、[Ｉc]および[Ｉd]に
おいて、m，Ｒ₁₃，Ａ₁，Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₁₂は式[Ｉ]の
場合と同意義で、その他については、Ｘ₁は−ＣＯＯＹ₁、−ＰＯ₃ＨＹ₁または−ＣＯＮＨＯＹ
₁; Ｙ₁は水素原子、金属イオン同価および／または無機も
しくは有機塩基またはアミノ酸の生理学的生体適合性カ
チオン; Ａ₂は−ＣＨＲ₆−ＣＨＲ₇−、−ＣＨ₂ＣＨ₂(ＺＣＨ₂−
ＣＨ₂)n−、

【化２７】、ここでＸ₁は前記と同意義;各Ｒ₅は水素またはメチル;
Ｒ₆およびＲ₇は共に合して、トリメチレン基もしくはテ
トラメチレン基、またはＲ₆とＲ₇は個別に水素原子、低
級アルキル基(たとえば炭素数１〜８)、フェニル基もし
くはベンジル基、またはＲ₆は水素原子でＲ₇は−(Ｃ
Ｈ₂)p−Ｃ₆Ｈ₄−Ｗ−プロティン残基、ここでpは０また
は１、Ｗは−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ₂−または−ＮＨ
ＣＳ−;nは１、２または３;Ｚは酸素原子もしくは硫黄
原子、またはＮＣＨ₂Ｘ₁もしくはＮＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ₈、
ここでＸ₁は前記と同意義およびＲ₈はＣ₁〜₈のアルキ
ル;ＶはＸ₁または−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)rＸ₁
もしくは−ＣＯＢ、ここでＸ₁は前記と同意義、Ｂはプ
ロティンまたはリピド残基、rは１〜１２の整数、また
はＲ₅，Ｒ₆およびＲ₇がそれぞれ水素のとき、両Ｖは共
に合して、式:

【化２８】の基、ここでＸ₁は前記と同意義、wは１、２または３、
但し、置換基Ｙ₁の少なくとも２つは原子番号２１〜２
９、４２、４４または５７〜８３を持つ元素の金属イオ
ン同価; １〜４個、有利に２もしくは３個、好ましくは
３個のＭが−ＯＨで残りのＭがそれぞれ独立して−Ｏ
Ｒ、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₀および／または−ＮＲ
₁₀Ｒ₁₀'、ここでＲ₁₀およびＲ₁₀'は置換されていてもよ
い炭素数１８以下の有機アルキル基から選ばれる。

【００２３】式[Ｉa]、[Ｉb]、[Ｉc]および[Ｉd]の化合
物およびそれらの塩を、常磁性金属原子と錯合させるこ
とができ、そして磁気共鳴画像の緩和増強剤として使用
しうる。これらの薬剤は哺乳動物宿主(たとえばヒト)に
投与すると、異なる組織に対し種々の濃度で分配し、か
つ磁気共鳴画像剤(imager)からの高周波エネルギーの吸
収によって励起されるプロトン(組織中)の緩和を促進す
る。この励起プロトンの緩和速度の促進は、宿主を磁気
共鳴画像剤で走査するとき、造影(コントラスト)の異な
る画像を提供する。磁気共鳴画像剤を用いて、通常、薬
剤投与の前後の各種時間における画像を記録し、そして
組織中の薬剤存在によって生じる画像の差異を診断に用
いる。プロトン磁気共鳴画像において、常磁性金属原
子、たとえばガドリニウム(ＩＩＩ)、並びに八面体マン
ガン(ＩＩ)、クロム(ＩＩＩ)および鉄(ＩＩＩ)(これら
の全ては対称電子配置を持つ常磁性金属原子である)
が、式[Ｉ]の配位子で錯合される金属として好ましく、
適当な配位子への錯合時の最大の常磁性、低毒性、およ
び配位水の高不安定性を有するという事実に基づき、ガ
ドリニウム(ＩＩＩ)が最も好ましい。

【００２４】本発明の金属−キレート化配位子は、ラン
タニド(原子番号５８〜７１)と錯合することができ、そ
して磁気共鳴画像または磁気共鳴インビボ分光分析法に
おける化学移動剤として使用しうる。

【００２５】本発明の金属−キレート化配位子の用途と
して上述のものが好ましいが、診断分野で作業する者
は、当該配位子が適当な金属とも錯合することができ、
そしてＸ線画像、放射性核種画像および超音波画像の造
影剤として使用しうることを理解する。

【００２６】画像での用途本発明の配位子は、画像用途に用いるには、先ず適当な
金属と錯合しなければならない。この錯合は当該分野で
公知の方法によって行うことができる。たとえば、金属
をオキシドの形状またはハライドもしくはアセテートの
形状で水に加え、次いで当モル量の本発明配位子で処理
することができる。配位子は水溶液または水性懸濁液で
加えることができる。中性pＨを維持するため、必要に
応じて、希酸または塩基を加えることができる。金属お
よびキレート化剤並びにそれらの濃度に応じて、４時間
以内の期間にわたり、１００℃もの高い温度での加熱が
時々必要である。

【００２７】また本発明配位子の金属錯体の医薬的に許
容しうる塩も、画像剤として使用しうる。これらの塩
は、塩基(たとえば水酸化アルカリ金属、メグルミンま
たはアルギニン)を用い、上記製造した金属錯体をなお
水溶液の状態で中和することにより製造することができ
る。金属錯体の幾種かは形式上非帯電で、対イオンとし
てカチオンを必要としない。このような中性錯体は、静
脈内投与のＸ線およびＮＭＲ画像剤として帯電錯体より
も好ましく、何故なら、その低い重量モル浸透圧濃度に
基づき生理学的耐性の大きな溶液を付与するからであ
る。

【００２８】該キレート錯体の滅菌水溶液を哺乳動物
(たとえばヒト)に対し、経口投与、くも膜下投与、特に
０．００３〜１．０モル濃度で静脈内投与することがで
きる。たとえば、磁気共鳴画像を用いてイヌの脳損傷を
映像化するため、式[Ｉ]の配位子のガドリニウム錯体
を、０．０５〜０．５ミリモル／動物体重(kg)、好まし
くは０．１〜０．３ミリモル／動物体重(kg)の用量で静
脈内投与することができる。腎の映像化には、用量は
０．２５〜１．０ミリモル／kgが好ましい。配合物のp
Ｈは約６．０〜８．０、好ましくは約６．５〜７．５で
ある。生理学的に許容しうる緩衝剤[たとえばトリス(ヒ
ドロキシメチル)アミノメタン]および他の生理学的に許
容しうる添加剤(たとえばパラベンなどの安定化剤)を存
在させてよい。

【００２９】また、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎo．６８２４８
７(１９９１年４月９日出願、名称:金属キレート造影剤
の二元機能型賦形剤)に記載されているような二元スキ
ャベンジャー賦形剤を用いることも有利である。かかる
賦形剤は、一般式: Ｘm[Ｘ'(Ｌ')]n [式中、ＸおよびＸ'はそれぞれ独立して、ＣaまたはＺ
n、Ｌ'は金属を錯合するのに用いる配位子と異なるかあ
るいは同一であってよい有機配位子、mおよびnはそれぞ
れ独立して、１、２または３である]で示される。

【００３０】金属−キレート錯体を生体分子に結合させ
るＸ線療法または画像での用途Ｘ線療法に用いるため、二官能性金属−キレート化配位
子をモノクロナール抗体またはその断片に結合させるこ
とができる。モノクロナール抗体は、特異性の大きい癌
あるいは腫瘍部位を放射性核種の標的にするのに使用で
きる点で有用である。そして、Ｒ₁が水素以外である本
発明化合物を、モノクロナール抗体またはその断片に結
合させる。

【００３１】該二官能性キレートを抗体またはその断片
に結合させる方法は、当該分野で公知であって[上記で
引用したブレチビールの文献参照]、第１に個々の二官
能性キレート、第２に抗体またはその断片の種類に左右
される。たとえば、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝−ＮＣＳまたは

【化２９】である化合物[Ｉa]の場合、キレート化剤[Ｉ]の５．０m
Ｍ水溶液１０μlを、pＨ８．５の５０mＭヘペス(Ｈepe
s)緩衝剤中、０．５mlの５．０mg／mlモノクロナール抗
体(Ｂ７２．３、ダモン・ビオテク・コンポレーション
より入手可能)と反応させる。１６μlの１．５Ｍトリエ
チルアミン水溶液を加える。２時間の反応時間後に、モ
ノクロナール抗体を透析で精製する。この操作によっ
て、各モノクロナール抗体に結合した式[Ｉ]のキレート
化剤分子を１と２間に得る。次いで、モノクロナール抗
体−結合キレート化剤に、公知の方法で放射性金属イオ
ン(たとえば⁹⁰Ｙ)を加えることができる。たとえば、⁹⁰
Ｙを⁹⁰Ｙ(ＩＩＩ)(アセテート)₃(Ｈ₂Ｏ)₄(水溶液中での
近似式)の形状で、モノクロナール抗体−結合キレート
と溶液中で反応させることができ、この場合、それぞれ
の濃度は１０^-5〜１０^-7の間で、pＨは６である。次い
でクエン酸に対し透析を行って、生成物を精製する。

【００３２】上記キレート化配位子の代わりに金属キレ
ート錯体を用いる以外は、上述と同様な他の好ましい方
法がある。この方法を用いるには、先ず、金属オキシ
ド、ハライド、ニトレート、アセテートなどを式[Ｉ]の
キレート化剤と反応させることにより、金属キレート錯
体を作る。上記キレート化剤の場合、＜１０^-6Ｍの⁹⁰Ｙ
のアセテートをpＨ６にて、約１０^-3Ｍのキレート化剤
と反応させ、キレート錯体をイオン交換または逆相ＨＰ
ＬＣクロマトグラフィーで精製し、次いで上記モノクロ
ナール抗体と反応させる。以下に示す方法で、二官能性
の金属含有結合抗体を用いる。モノクロナール抗体が特
異的である腫瘍を持つヒトまたは動物に、たとえば、⁹⁰
Ｙ−キレート化剤[Ｉ]−モノクロナール抗体化合物の水
溶液を静脈注射、皮下注射、腹腔内注射またはリンパ内
注射する。この注射によって、放射性金属イオンを目的
とする腫瘍へ向けることができる。使用した静脈内の投
与量は、０．１〜０．４ミリキュリー／体重(kg)であ
る。

【００３３】化合物をプロティンに結合させるときの好
ましい具体例は、Ｒ₁および／またはＲ₂＝−ＮＣＳの化
合物をプロティンと反応させて、プロティン共役物を生
成するときである。好ましいプロティンは血清のプロテ
ィンであって、この場合、Ｒ₁および／またはＲ₂＝−Ｎ
ＣＳの化合物を直接注入する。

【００３４】本発明の二官能性金属−キレート化配位子
をモノクロナール抗体またはその断片に結合させるの
に、当該分野で公知の他の官能基を使用しうることが理
解される。

【００３５】一般目的磁気共鳴画像で有用なＧd(ＩＩ
Ｉ)キレートを形成する好ましい具体例において、Ｒ₁お
よびＲ₂はそれぞれ、

【化３０】で、各Ｒ₃はヒドロキシアルキルである。Ｇd(ＩＩＩ)キ
レートを形成する最も好であるときである。

【００３６】また本発明は、化合物[Ｉ]の多量体、たと
えば二量体、三量体、四量体等を包含する。かかる多量
体を得るのに、生体分子との共役に関して上述したよう
な公知の官能基および方法を容易に利用しうる。フェニ
ル環:

【化３１】上に設けた官能基は、たとえばＲ₂＝ＮＣＳまたは

【化３２】、ここで特にＲ₁₂はメチルまたはエチルであってよい。
すなわち、式[Ｉ]の多量体、すなわち

【化３３】 [式中、Ｑは式[Ｉa]、[Ｉb]、[Ｉc]または[Ｉd]のアミ
ノカルボキシレート核である]の具体例は、下記で示さ
れる。

【００３７】二量体

【化３４】三量体

【化３５】八量体

【化３６】ここで、Ｘは

【化３７】

【００３８】化合物[Ｉa]，[Ｉb]，[Ｉc]および[Ｉd]の
製造化合物[Ｉa]を製造するには、式:

【化３８】の化合物[ＩＩa]を溶媒(たとえば水)中、塩基(たとえば
水酸化ナトリウム)の存在下、式:

【化３９】 [式中、Ｌはハロゲンなどの脱離可能基である]の化合物
[ＩＩＩ]と反応させる。化合物[ＩＩ]の製法は周知であ
って、たとえばツィードルらのＵ．Ｓ．特許Ｎo．４８
８５３６３に記載されている。たとえば、化合物[ＩＩ]
の製造に当り、式:

【化４０】の化合物[ＩＶ]と式:

【化４１】 [式中、Ｌはハロゲンなどの脱離可能基である]の化合物
[Ｖ]の反応は、pＨ約８．５〜９の水中で行うのが好ま
しく、反応温度を約４５〜５５℃に維持する。反応にお
いて、好ましくは最初に、たった約２当量の化合物[Ｖ]
を用い、反応の開始から約２〜３時間後に、追加当量の
化合物[V]を少量づつ添加し始める。全反応時間は約８
〜２４時間が好ましい。モノ、ジ、トリおよびテトラ置
換誘導体を含む反応混合物から、選択的沈澱、クロマト
グラフィーおよび結晶化を含む当該分野で公知の方法に
よって、所望のトリ置換生成物を分離することができ
る。

【００３９】Ｒが水素である化合物[ＩＩ]の好ましい製
法は、公知の１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ
ンをベンゼンの存在下、ジメチルホルムアミドジメチル
アセタールと反応させて、１,４,７,１０−テトラアザ
トリシクロ[５.５.１.０]トリデカンを得ることであ
る。この“三環式"化合物を、エタノール／水混合物と
反応させて、１−ホルミル−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカンを得る。次いでこのホルミル化合物
を、t−ブチルブロモアセテートと反応させて、１−ホ
ルミル−４,７,１０−トリスカルボキシメチル−１,４,
７,１０−テトラアザシクロドデカン・トリス−t−ブチ
ルエステルを得る。最後に、強酸(たとえば硫酸)の存在
下でエステル基を脱離して、Ｒが水素である化合物[Ｉ
Ｉ]を得る。最も好ましい方法は、ディスチノらの「Ｉno
rg．Ｃhem．」(３０、１２６５頁、１９９１年)に開示さ
れている。

【００４０】Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ、−ＣＯＮＨ
Ｒ₃、Ｘが−ＮＨ−である化合物[ＩＩＩ]は、以下の手
順で製造される。先ず、式:

【化４２】の化合物[ＶＩ]を溶媒(たとえばメタノール)中、式: ＶＩＩＨ₂ＮＲ₃ の化合物[ＶＩＩ]と反応させて、式：

【化４３】の中間体化合物［ＶＩＩＩ]を得る。

【００４１】その後、化合物[ＶＩＩＩ]をパラジウム／
炭素触媒の存在下、たとえば水素で還元して、式:

【化４４】の化合物[ＩＸ]を得ることができる。

【００４２】化合物[ＩＸ]を溶媒(たとえばジメチルア
セトアミド)中、式:

【化４５】 [式中、ＬおよびＬ'は同一もしくは異なって、ハロゲン
などの脱離可能基である]の化合物[Ｘ]と反応させて、
式:

【化４６】の化合物[ＩＩＩ']、すなわち、Ｒ₁およびＲ₂がそれぞ
れ、

【化４７】、Ａ₁が単結合、およびＸがＮＨである化合物[ＩＩＩ]
を得る。

【００４３】中間体化合物[ＶＩＩ]のＲ₃基がヒドロキ
シアルキル成分を含有する場合、化合物[ＶＩ]および
[ＶＩＩ]の反応中に、ヒドロキシ基をアセチルオキシ基
に変換する。すなわち、中間体化合物[ＩＩＩ']のアセ
チルオキシ基を公知の処理で、たとえばナトリウムメト
キシド／溶剤(たとえばメタノール)で処理して、ヒドロ
キシ基に変換する。たとえば、化合物[ＶＩＩ]が式: であるとき、上述の化合物[ＶＩ]との反応によって、
式：

【化４８】［式中、Ａcはアセチルである]が得られる。対応するア
ニリン化合物に還元した後、化合物[Ｘ]と反応させて、
対応する中間体[ＩＩＩ']を、上述のヒドロキシアルキ
ル対応物に変換する。

【００４４】Ｒ₂がそれぞれ、

【化４９】である化合物[ＩＩＩ]は、以下の手順で製造される。先
ず、式:

【化５０】の化合物[ＶＩＩＩ]を、希鉱酸中の触媒、たとえばパラ
ジウム／炭素の存在下、水素ガスと反応させて、式：

【化５１】のアニリン化合物［ＩＸ]を得る。

【００４５】アニリン化合物[ＩＸ]を亜硝酸／酸性媒体
でジアゾ化し、次いでシアン化ナトリウムで処理して、
式:

【化５２】のニトリル[ＸＩ]を得る。

【００４６】ニトリル[ＸＩ]をプラチナ触媒の存在下、
低圧(たとえば３気圧)の水素ガスで還元して、式:

【化５３】の化合物[ＸＩＩ]を得る。

【００４７】化合物[ＸＩＩ]を式:

【化５４】 [式中、Ｌは塩素などの脱離可能基である]の化合物[Ｘ
ＩＩＩ]と反応させて、式:

【化５５】の化合物[ＩＩＩ'']を得る。

【００４８】Ｒ₄が水素以外、たとえばメチルである場
合、化合物[ＸＩＩ]を還元条件下、たとえばホウ水素化
ナトリウムを用い、Ｒ₈ＣＨＯのアルデヒド、たとえば
Ｒ₈がＨのホルムアルデヒドで処理して、式:

【化５６】 [式中、Ｒ₄はメチルである]の化合物[ＩＸ']を得る。化
合物[ＩＸ']をクロリド[ＸＩＩＩ]と反応させて、式:

【化５７】の所望中間体[ＩＩＩ''']を得る。

【００４９】Ｘが−ＣＨ₂−または単結合、pが１、Ｙが
−ＯＨ、mが１、Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ−ＣＯＮＨＲ₃
である化合物[Ｉ]は、以下の手順で製造される。すなわ
ち、化合物[ＩＩ]を水性アルカリ媒体中、式:

【化５８】 [式中、qは１または０である]のエポキシド[ＸＩＶ]と
反応させる。qが１の場合、上記反応によって、ＸがＣ
Ｈ₂である化合物[Ｉ]が得られ、またqが０の場合では、
Ｘが単結合である化合物[Ｉ]が得られる。

【００５０】化合物[ＸＩＶ]は以下の手順で製造され
る。すなわち、アミン[ＩＸ]をジアゾ化して、式：

【化５９】［式中、Ｘ^-は非求核性基、たとえばＢＦ₄ ^-である]のジ
アゾニウム塩[ＸＶ]を得る。この化合物[ＸＶ]をテトラ
アリルチンおよびパラジウムアセテート触媒で処理し
て、式:

【化６０】の化合物[ＸＶＩ]を得る。

【００５１】化合物[ＸＶＩ]を、過酸(たとえばm−クロ
ロパーオキシ安息香酸)を用いてエポキシ化を行い、式:

【化６１】の化合物[ＸＩＶ']、すなわち、qが１である化合物[Ｘ
ＩＶ]を得る。別法として、ジアゾニウム塩[ＸＶ]を
式：

【化６２】のトリブチル−ビニルチン［ＸＶＩＩ]およびパラジウ
ムアセテート触媒で処理して、式:

【化６３】の化合物[ＸＶＩＩＩ]を得る。

【００５２】ベンゾニトリルの存在下で過酸もしくはＨ
₂Ｏ₂を用いるか、または当業者に公知の他のエポキシ化
法により、化合物[ＸＶＩＩＩ]をエポキシ化して、式:

【化６４】の化合物[ＸＩＶ"]、すなわち、qが０である化合物[Ｘ
ＩＶ]を得る。

【００５３】同様に、化合物[Ｉb]、[Ｉc]および[Ｉd]
は、各種の化合物[Ｉ]を溶媒(たとえば水)中、塩基(た
とえば水酸化ナトリウム)の存在下、式：

【化６５】の対応化合物［ＩＩb]、式: ＩＩc (Ｘ₁ＣＨ₂)₂ＮＨの対応化合物[ＩＩc]、または式:

【化６６】の対応化合物[ＩＩd]と反応させることにより、製造す
ることができる。

【００５４】化合物[ＩＩb]および[ＩＩc]は、Ｕ．Ｓ．
特許Ｎo．４６４７４４７に記載されている。化合物[Ｉ
Ｉd]はＵ．Ｓ．特許Ｎo．４８５９４５１に記載されて
いる。

【００５５】

【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。実施例１１０−[２−[[３,５−ビス[[(２,３−ジヒドロキシプロ
ピル)アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−２−オキ
ソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン
−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム錯体の製造:
− Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチルオキシ)プロピ
ル]−５−ニトロ−１,３−ベンゼンカルボキサミドメタノール(３００ml)中のジメチル−５−ニトロイソフ
タレート(２３．９g、１００ミリモル)の溶液に、１−
アミノ−２,３−プロパンジオール(２０．２g)を加え、
混合物を４８時間還流する。メタノールを減圧除去し、
残渣をピリジン(１５０ml)に溶解し、次いで室温にて無
水酢酸(８０ml)で１６時間処理する。反応混合物に水
(５０ml)を加えて、過剰の無水酢酸を分解する。溶媒を
減圧除去し、残渣を酢酸エチル(４００ml)に溶解し、水
(１００ml×２)、１０％塩酸(２００ml)および最後に塩
水(１００ml)で洗う。酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を除
去して標記Ａニトロビスアミド(５１．８g)を淡黄色粘
稠シロップ物で得る。この物質はそれ以上精製せずに、
そのまま次工程に用いた。

【００５６】Ｂ．５−アミノ−Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビ
ス(アセチルオキシ)プロピル]−１,３−ベンゼンジカル
ボキサミドメタノール(１８０ml)中の上記Ａニトロビスアミド(３
１．５g、６０ミリモル)の溶液を、１０％パラジウム／
炭素(３００mg)上で、３時間にわたって水素添加する。
触媒を濾去し、溶媒を減圧除去して、純粋な標記Ｂアニ
リン化合物(２８．６g)を粘稠シロップ物で得る。この
物質は、それ以上精製せずに、そのまま次工程に用い
た。

【００５７】Ｃ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２,３−ビス(アセチル
オキシ)プロピル]−５−Ｎ−[(クロロアセチル)アミノ]
−１,３−ベンゼンジカルボキサミド上記Ｂアニリン化合物をジメチルアセトアミド(１５０m
l)に溶解し、クロロアセチルクロリド(１１．２８g、１
００ミリモル)を２０分にわたり滴下して処理する。溶
液を３時間撹拌し、ジメチルアセトアミドを減圧除去す
る。得られる残渣を酢酸エチル(３００ml)に溶解し、水
(１５０ml)、１０％重炭酸ナトリウム水溶液(１５０ml)
および最後に水(１５０ml)で洗う。酢酸エチル層を乾燥
し、溶媒を除去して粗クロロアセトアニリド(３２．０
g)を得る。この粗物質をシリカゲルにて、カラムクロマ
トグラフィーで精製して、標記Ｃ化合物(２６．３g)を
無色ガラス状固体で得る。１．００gのガラス状固体を
酢酸エチル(５ml)およびヘキサン(１．０ml)より結晶化
して、分析試料を得る。元素分析(Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₃ＣlＯ₁₁として) 計算値:Ｃ５０．４０、Ｈ５．２９、Ｎ７．３５、Ｃl
６．２０、Ｏ３０．７７実測値:Ｃ５０．２８、Ｈ５．１５、Ｎ７．１１、Ｃl
６．２５

【００５８】Ｄ．５−[(クロロアセチル)アミノ−Ｎ,
Ｎ'−ビス(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１,３−ベ
ンゼンジカルボキサミドメタノール(２００ml)中の上記Ｃ化合物(２５．６g、４
５ミリモル)の溶液を、ナトリウムメトキシド(２０ミリ
モル)で処理し、溶液を０℃で３０分間撹拌する。反応
混合物のpＨを、Ｄowex５０(Ｈ⁺)樹脂の添加で７に調整
し、樹脂を濾去し、メタノールを減圧除去して、純粋な
上記Ｄ化合物を無色ガラス状固体(１６．８g)で得る。
この物質はそれ以上精製せずに、そのまま次工程に用い
た。

【００５９】Ｅ．１０−[２−[[３,５−ビス[[(２,３−
ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル]フェニル]ア
ミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸ＤＯ３Ａスルフェート(ＤＯ３Ａ＝１,４,７−トリスカ
ルボキシメチル−１,４,７,１０−テトラアザシクロド
デカン、ツィードルらのＵ．Ｓ．特許Ｎo．４８８５３
６３の記載に準じ製造)(１２．０g、２７ミリモル)の溶
液を水(８０ml)中に作り、溶液のpＨを５Ｍ水酸化ナト
リウムの添加で９．８に調整する。溶液のpＨを９．８
に維持しながら、ＤＯ３Ａ溶液に８０℃にて、水(５０m
l)中の上記Ｄ化合物(１６．４g、４０．６ミリモル)の
溶液を４５分にわたりゆっくりと加える。１７時間後、
反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加えてpＨを
３．５まで下げ、溶液をカチオン交換クロマトグラフィ
ーで脱塩する。さらにアニオン交換クロマトグラフィー
で精製して、標記Ｅ化合物をトリエチルアンモニウム塩
(１９．９g)で得る。トリエチルアンモニウム塩(６．０
０g)を水(１l)に溶解し、これをアニオン交換カラムに
付し、次いで５０mＭギ酸で溶離して、所望の標記Ｅ化
合物ＨＡＡ−ＤＯ３Ａ(４．９g)を得る。ＩＲ:３４００(ＯＨ)、３１１５(ＮＨ)、１６３１(ＣＯ
ＯＨおよびＡrＣＯＮＨ)cm^-1マススペクトル :７１４(Ｍ＋Ｎ)⁺、７１２(Ｍ−Ｈ)^- 元素分析(Ｃ₃₀Ｈ₄₇Ｎ₇Ｏ₁₃・０．３８Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ５０．０１、Ｈ６．６８、Ｎ１３．６１、Ｏ
２９．７１実測値:Ｃ４９．９１、Ｈ６．９７、Ｎ１３．４２、Ｈ₂
Ｏ０．９５

【００６０】Ｆ．１０−[２−[[３,５−ビス[[(２,３−
ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル]フェニル]ア
ミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノカドリニ
ウム塩水(８０ml)中の上記Ｅトリエチルアンモニウム塩(１
９．００g、１８．７ミリモル)の溶液にpＨ４．７２に
て、水(８０ml)中のＧd(ＯＡc)₃・４Ｈ₂Ｏ(９．８３g、
２４ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を室温で１２
時間撹拌する。反応混合物を非イオン樹脂ＨＰ−２０に
て、低圧逆相カラムクロマトグラフィーに付して、標記
化合物(１７．５g)を無色ガラス状固体で得る。この純
粋生成物(１７．００g)を温メタノール(３００ml)より
結晶化して、Ｇd(ＨＡＡ−ＤＯ３Ａ)を無色針状晶で得
る(純度＞９９．９％)。この試料を水(２００ml)に再溶
解し、溶媒を除去し、試料を８０℃で４日間減圧(１mm
Ｈg)を乾燥する。マススペクトル:８６９(Ｍ＋Ｈ)⁺、８
６７(Ｍ−Ｈ)^-1 元素分析(Ｃ₃₀Ｈ₄₄Ｎ₇Ｏ₁₃・０．３６Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ４１．２０、Ｈ５．１５、Ｎ１１．２１、Ｏ
２４．４５実測値:Ｃ４０．９６、Ｈ５．０７、Ｎ１０．９３、Ｈ₂
Ｏ０．７５

【００６１】実施例２１０−[２−[[３,５−ビス[[[２−ヒドロキシ−１−(ヒ
ドロキシメチル)エチル]アミノ]カルボニル]フェニルア
ミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸の製造:− Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２−(アセチルオキシ)−１−[(アセ
チルオキシ)メチル]エチル]−５−ニトロ−１,３−ベン
ゼンジカルボキサミドメタノール(１５０ml)中のジメチル−５−ニトロイソフ
タレート(１４．０g、５８ミリモル)の溶液に、２−ア
ミノ−１,３−プロパンジオール(１６．５g、１８１ミ
リモル)を加え、混合物を４８時間還流する。反応混合
物を室温まで冷却し、分離した結晶固体を濾過し、乾燥
してビスアミド(１９．５g)を得る。ピリジン(７５ml)
中のビスアミド(１９．０g)の溶液を、室温にて無水酢
酸(４０ml)で１６時間処理する。反応混合物に水(５０m
l)を加えて、過剰の無水酢酸を分解する。溶媒を減圧除
去し、残渣を酢酸エチル(４００ml)に溶解し、次いで溶
液を水(１００ml×２)、１０％塩酸(２００ml)および最
後に塩水(１００ml)で洗う。酢酸エチル層を乾燥し、溶
媒を除去し、アセトンおよびヘキサンより結晶化してか
ら、純粋な標記Ａニトロビスアミド(２３．６g)を無色
固体で得る。m．p．１０５〜１０７℃。

【００６２】Ｂ．５−アミノ−Ｎ,Ｎ'−ビス[２−(アセ
チルオキシ)−１−[(アセチルオキシ)メチル]エチル]−
１,３−ベンゼンジカルボキサミドメタノール(１８０ml)中の上記Ａ化合物(１８．０g、３
４ミリモル)の溶液を、パラジウム／炭素(０．５g)上で
３時間にわたり水素添加する。触媒を濾去し、溶媒を減
圧除去し、アセトンおよびヘキサンより結晶化してか
ら、純粋な標記Ｂアニリン化合物(１６．６g)を得る。
m．p．１５２〜１５４℃。元素分析(Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₃ＣlＯ₁₁として) 計算値:Ｃ５０．４０、Ｈ５．２９、Ｎ７．３５、Ｃl
６．２０実測値:Ｃ５０．６４、Ｈ５．２０、Ｎ７．２２、Ｃl
６．５７

【００６３】Ｃ．Ｎ,Ｎ'−ビス[２−(アセチルオキシ)
−１−[(アセチルオキシ)メチル]エチル]−５−(クロロ
アセチル)アミノ−１,３−ベンゼンジカルボキサミド上記Ｂ化合物(１７．０g、３４ミリモル)をジメチルア
セトアミド(１５０ml)に溶解し、クロロアセチルクロリ
ド(７．５２g、６４ミリモル)を２０分にわたり滴下し
て処理する。溶液を３時間撹拌し、次いでジメチルアセ
トアミドを減圧除去する。得られる残渣を酢酸エチル
(３００ml)に溶解し、水(１５０ml)、重炭酸ナトリウム
水溶液(１０％、１５０ml)および最後に水(１５０ml)で
洗う。酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を除去して、粗クロ
ロアセチル−アニリド(１８．５g)を得る。この物質を
酢酸エチルおよびヘキサンより結晶化して、純粋な標記
Ｃ化合物(１６．８g)を得る。m．p．１３５〜１３７
℃。マススペクトル:５７２(Ｍ＋Ｈ)⁺、５７０(Ｍ−Ｈ)^- 元素分析(Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₃ＣlＯ₁₁として) 計算値:Ｃ５０．４０、Ｈ５．２９、Ｎ７．３５、Ｃl
６．２０、Ｏ３０．７７実測値:Ｃ５０．６４、Ｈ５．２０、Ｎ７．２２、Ｃl
６．５７

【００６４】Ｄ．５−[(クロロアセチル)アミノ]−Ｎ,
Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エ
チル]−１,３−ベンゼンジカルボキサミドメタノール(２００ml)中の上記Ｃ化合物(１６．０g、２
８ミリモル)の溶液をナトリウムメトキシド(１０ミリモ
ル)で処理し、溶液を０℃で３０分間撹拌する。沈澱し
た固体を濾別し、乾燥して純粋な標記Ｄ化合物を無色ガ
ラス状固体(１０．８g)で得る。m．p．２２２〜２２４
℃。マススペクトル:m／Ｚ４０４(Ｍ＋Ｈ)⁺ 元素分析(Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₃ＣlＯ₇として) 計算値:Ｃ４７．５９、Ｈ５．４９、Ｎ１０．４１、Ｃl
８．７８、Ｏ２７．７３実測値:Ｃ４７．６６、Ｈ５．５５、Ｎ９．９８、Ｃl
８．８８

【００６５】Ｅ．１０−[２−[[３,５−ビス[[[２−ヒ
ドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]カル
ボニル]フェニルアミノ]−２−オキソエチル]−１,４,
７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ
酢酸ＤＯ３Ａスルフェート(６．０g、１３．５ミリモル)の
溶液を水中で作り、溶液のpＨを５Ｍ水酸化ナトリウム
の添加で９．８に調整する。ＤＯ３Ａ溶液のpＨを９．
８に維持しながら、該溶液にＮ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロ
キシ−１−[(ヒドロキシ)メチル]エチル]−５−Ｎ−(ク
ロロアセチル)アミノベンゼン−１,３−ジカルボキサミ
ド固体(８．２g、２０．４ミリモル)を８０℃にて４５
分にわたり少量づつ加える。２０時間後に、反応混合物
を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を加えてpＨを３．５まで
下げ、溶液をカチオン交換カラムクロマトグラフィーで
脱塩する。さらにアニオン交換カラムクロマトグラフィ
ーで精製して、標記Ｅ化合物を対応するトリエチルアン
モニウム塩(５．２g)で得る。トリエチルアンモニウム
塩(５．２g)を水(１l)に溶解し、これをアニオン交換カ
ラムに付し、５０mＭギ酸で溶離して、純粋な標記化合
物ＨＡＳ−ＤＯ３Ａ(４．４g)を無色ガラス状固体で得
る。マススペクトル:７１４(Ｍ＋Ｈ)⁺、７１２(Ｍ−Ｈ)^- 元素分析(Ｃ₃₀Ｈ₄₇Ｎ₇Ｏ₁₃として) 計算値:Ｃ５０．４８、Ｈ６．６４、Ｎ１３．７４、Ｏ
２９．１４実測値:Ｃ５０．３４、Ｈ６．８３、Ｎ１３．５４この配位子のＧd錯体は、実施例１の場合で用いた同じ
方法で製造した。元素分析(Ｃ₃₀Ｈ₄₄Ｎ₇Ｏ₁₃Ｇd・３．４８Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ３８．７２、Ｈ５．５２、Ｎ１０．５３、Ｏ
２８．３３実測値:Ｃ３９．０１、Ｈ５．３７、Ｎ１０．２６

【００６６】実施例３１０−[２−[[３,５−ビス[[(２−メチルブチル)アミ
ノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル]
−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,
７−トリ酢酸・モノガドリニウム錯体の製造:− Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス[(２−メチルブチル)アミノ]−５−ニ
トロ−１,３−ベンゼンジカルボキサミドジメチル−５−ニトロ−イソフタレート(１４．０g、５
０ミリモル)のメタノール溶液に、２−メチルブチルア
ミン(１２．５g、１５０ミリモル)を加え、混合物を４
８時間還流する。メタノールを減圧除去し、残渣を酢酸
エチル(２００ml)に溶解し、１０％塩酸(２００ml)、１
０％重炭酸ナトリウム水溶液(２０ml)および最後に水
(１００ml)で洗う。酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を除去
して、所望化合物を得る。これを酢酸エチルおよびヘキ
サンより結晶化して、標記Ａ化合物を無色針状晶(１
９．６g)で得る。m．p．１４７〜１４８℃。

【００６７】Ｂ．５−アミノ−Ｎ,Ｎ'−ビス[(２−メチ
ルブチル)アミノ]−１,３−ベンゼンジカルボキサミドメタノール(１８０ml)中の上記Ａ化合物(１７．４５g、
５０ミリモル)の溶液を、１０％パラジウム／炭素(５０
０mg)上で３時間にわたり水素添加する。触媒を濾去
し、溶媒を減圧除去して、標記Ｂアニリン化合物を無色
固体で得る。これをアセトンおよびヘキサンより結晶化
して、標記Ｂ化合物を無色針状晶(１５．８g)で得る。
m．p．１７０〜１７２℃。

【００６８】Ｃ．５−[(クロロアセチル)アミノ]−Ｎ,
Ｎ−ビス[(２−メチルブチル)アミノ]−１,３−ベンゼ
ンジカルボキサミドジメチルアセトアミド(２００ml)中の上記Ｂ化合物(１
１．４８g、３６ミリモル)の溶液を、クロロアセチルク
ロリド(５．６g、５０ミリモル)を２０分にわたり滴下
して処理する。溶液を３時間撹拌し、ジメチルアセトア
ミドを減圧除去する。得られる残渣を酢酸エチル(２０
０ml)に溶解し、水(１００ml)、１０％重炭酸ナトリウ
ム水溶液(１００ml)および最後に水(１００ml)で洗う。
酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を除去して、粗クロロアセ
トアニリド(１２．８g)を得る。これを酢酸エチルおよ
びヘキサンより結晶化して、標記Ｃ化合物を無色針状晶
(１１．２g)で得る。m．p．１６０〜１６２℃。

【００６９】Ｄ．１０−[２−[[３,５−ビス[[(２−メ
チルブチル)アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−２
−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロド
デカン−１,４,７−トリ酢酸ＤＯ３Ａスルフェート(６．０g、１３．５ミリモル)の
溶液を水(１００ml)中で作り、溶液のpＨを、５Ｍ水酸
化ナトリウムの添加で９．８に調整する。溶液のpＨを
９．８に維持しながら、ＤＯ３Ａ溶液に８０℃にて、エ
タノール(１００ml)中のn−クロロアセチルアニリド
(８．２g、２７ミリモル)の溶液を１時間にわたりゆっ
くり加える。１７時間後に、反応混合物を室温まで冷却
し、１Ｎ塩酸を加えてpＨを３．５まで下げ、溶液をカ
チオン交換クロマトグラフィーで脱塩する。さらにアニ
オン交換クロマトグラフィーで精製して、標記化合物を
トリエチルアンモニウム塩(２．８g)で得る。トリエチ
ルアンモニウム塩を水に溶解し、これをアニオン交換カ
ラムに付し、次いで５０mＭギ酸で溶離して、所望のＡ
ＡＡ−ＤＯ３Ａ(２．２g)を得る。さらに逆相ＣＨＰ−
２０カラムクロマトグラフィーで、この試料に存在する
少量の不純物を除去して、標記化合物を無色ガラス状固
体(１．８g)で得る。マススペクトル:７０６(Ｍ＋Ｈ)⁺、７０４(Ｍ−Ｈ)^- 元素分析(Ｃ₃₄Ｈ₅₅Ｎ₇Ｏ₉・１．７Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ５５．４５、Ｈ７．９９、Ｎ１３．３１、Ｏ
２３．２４実測値:Ｃ５５．８５、Ｈ８．３７、Ｎ１３．１９、Ｈ₂
Ｏ４．１５

【００７０】この配位子のＧd錯体は、実施例１の場合
で用いた同じ方法で製造した。元素分析(Ｃ₃₄Ｈ₅₂Ｎ₇Ｏ₉Ｇd・６．４４Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ４１．８４、Ｈ６．７０、Ｎ１０．０４、Ｏ
２６．３１実測値:Ｃ４１．８０、Ｈ６．６５、Ｎ１０．２８

【００７１】実施例１、２および３の配位子(それぞれ
下記表において＃１０、１１および１２)を用いた新規
ガドリニウム錯体と、従来の９種のガドリニウム錯体
(＃１〜９)のＴ₁緩和性を比較した。緩和性は、２０Ｍ
Ｈzおよび３９±１℃で作動するＩＢＭミニスペック・
スピン分析器で測定した。０．１〜５mＭのＧd濃度範囲
の水溶液を使用。

【００７２】表１のＧd錯体の配位子の構造１．ＤＴＰＡ−ＨＡ

【化６７】２．ＤＴＰＡ−ＨＡ

【化６８】３−１２．

【化６９】３．ＤＯＴＡＸ＝ＯＹ＝Ｏ４．ＮＨ₂−ＤＯ３ＡＸ＝ＯＹ＝−ＮＨ₂ ５．ＭＡ−ＤＯ３ＡＸ＝ＯＹ＝−ＮＨＣＨ₃ ６．ＨＥＡ−ＤＯ３ＡＸ＝ＯＹ＝−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ７．ＰＡ−ＤＯ３ＡＸ＝ＯＹ＝−ＮＨフェニル８．ＨＰ−ＤＯ３ＡＸ＝ＯＨ,ＨＹ＝−ＣＨ₃ ９．ＰＧ−ＤＯ３ＡＸ＝ＯＨ,ＨＹ＝

【化７０】１０．ＨＡＡ−ＤＯ３Ａ(実施例１) Ｘ＝ＯＹ＝

【化７１】１１．ＨＡＳ−ＤＯ３Ａ(実施例２) Ｘ＝ＯＹ＝

【化７２】１２．ＡＡＡ−ＤＯ３Ａ(実施例３) Ｘ＝ＯＹ＝

【化７３】

【００７３】表１:水溶性Ｇd錯体に関し、Ｎ−ヒドロキ
シ−アルキルもしくはＮ−アルキル−イソフタルアミド
基およびアリール基またはヒドロキシアルキルもしくは
アルキルアミド基による緩和性増大をイオン証明する(i
onsdemostrating)するデータＧd(Ｌ),Ｌ＝Ｔ₁緩和性１．ＤＴＰＡ３．７２．ＤＴＰＡ−ＨＡ４．４３．ＤＯＴＡ３．４４．ＮＨ₂−ＤＯ３Ａ３．６５．ＭＡ−ＤＯ３Ａ４．３６．ＨＥＡ−ＤＯ３Ａ４．３７．ＰＡ−ＤＯ３Ａ４．１８．ＨＰ−ＤＯ３Ａ３．７９．ＰＧ−ＤＯ３Ａ３．４１０．ＨＡＡ−ＤＯ３Ａ５．８ (実施例１) １１．ＨＡＳ−ＤＯ３Ａ５．４ (実施例２) １２．ＡＡＡ−ＤＯ３Ａ５．９ (実施例３)

【００７４】緩和性は、置換アリール化合物１０,１１
および１２、すなわち、Ｇd(ＨＡＡ−ＤＯ３Ａ)、Ｇd
(ＨＡＳ−ＤＯ３Ａ)およびＧd(ＡＡＡ−ＤＯ３Ａ)にお
いてのみ、特に高い。Ｌ＝ＨＰ−ＤＯ３Ａ,ＰＧ−ＤＯ
３Ａから明らかなように、１または２個のヒドロキシル
基単独では緩和性を増大しない。ＭＡ−ＤＯ３Ａおよび
ＰＡ−ＤＯ３Ａから示されるように、アルキルまたはア
リール置換基はほんの少しだけ緩和性を増大する。芳香
族上の両アルキルおよびヒドロキシアルキル置換基は、
緩和性の増大に有効である(水溶性を高めるのにヒドロ
キシルアルキルが好ましい)。

【００７５】実施例４１０−[２−[メチル[３,５−ビス[[(２−メチルブチル)
アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチ
ル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,
４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩の製造:− Ａ．Ｎ,Ｎ'−ビス(２−メチルブチル)−５−[[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１,３−ベンゼンジカ
ルボキサミド無水ＤＭＡ(７５ml)中の実施例３Ａ化合物(１５．４g、
４６ミリモル)の冷却溶液に０℃にて、ベンジルクロロ
ホルメート(９．４g、５５．２ミリモル)を加える。透
明溶液を０℃で２時間撹拌する。ＤＭＡを減圧除去す
る。残渣をＥtＯＡc(１５０ml)に溶解し、ＮaＨＣＯ₃水
溶液(３０ml)およびＨ₂Ｏ(５０ml×２)で洗う。有機層
を無水ＭgＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を除去して、粗生成物
を油状液体で得る。この粗物質をＥtＯＡc／ヘキサン
(５／１)より再結晶して、標記Ａ化合物を白色固体(１
７．０g)で得る。m．p．１３０．５〜１３２．５℃。元素分析(Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₄として) 計算値:Ｃ６８．８５、Ｈ７．７８、Ｎ９．２６、Ｏ１
４．１１実測値:Ｃ６８．６４、Ｈ７．９１、Ｎ９．２０

【００７６】Ｂ．Ｎ,Ｎ'−ビス(２−メチルブチル)−５
−[メチル[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−
１,３−ベンゼンジカルボキサミド無水ＴＨＦ(２５ml)中のＮaＨ(０．５８g、２４．２ミ
リモル)の懸濁液に、無水ＴＨＦ(６０ml)中の上記Ａ化
合物(１０．０g、２２ミリモル)の溶液を加える。メル
(Ｍel)(１５．７g、１１０ミリモル)を加え、反応混合
物を室温で１時間撹拌する。ＴＨＦを減圧除去する。固
体をＥtＯＡc(１５０ml)に溶解し、Ｈ₂Ｏ(５０ml×
２)、次いでＮaＣl水溶液(５０ml)で洗う。ＥtＯＡc層
を無水ＭgＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を除去して、標記Ｂ化
合物を得る。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₄として) 計算値:Ｃ６９．３５、Ｈ７．９８、Ｎ８．９９、Ｏ１
３．６９実測値:Ｃ６９．１０、Ｈ８．０３、Ｎ８．９１

【００７７】Ｃ．５−(メチルアミノ)−Ｎ,Ｎ'−ビス
(２−メチルブチル)−１,３−ベンゼンジカルボキサミ
ドＭeＯＨ(５０ml)中の上記Ｂ化合物(１３g、２７．８ミ
リモル)の溶液に、１,４−シクロヘキサジエン(２０ml)
および１０％Ｐd／Ｃ(３．２５g)を加える。混合物を
０．５時間還流する。固体をセライト(celite)ケーキで
濾過し、溶媒を除去して、粗生成物を得る。温ＥtＯＡc
より再結晶して、標記Ｃ化合物を白色結晶(５．２g)で
得る。m．p．１６０．１〜１６０．８℃。元素分析(Ｃ₁₉Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂として) 計算値:Ｃ６８．４３、Ｈ９．３７、Ｎ１２．６０実測値:Ｃ６８．１３、Ｈ９．５０、Ｎ１２．５７

【００７８】Ｄ．５−[(クロロアセチル)メチルアミノ]
−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−メチルブチル)−１,３−ベンゼン
ジカルボキサミド無水ＤＭＡ(１５０ml)中の上記Ｃ化合物(５．２g、１
５．６ミリモル)の溶液に、クロロアセチルクロリド
(２．４３g、５．９ミリモル)を加える。溶液を室温で
１．５時間撹拌する。混合物を冷却する。水(２０ml)を
加え、溶媒を減圧除去する。残渣をＥtＯＡc(２００ml)
に溶解し、ＮaＨＣＯ₃水溶液(５０ml)、次いで水(５０m
l×２)で洗う。有機層を無水ＭgＳＯ₄上で乾燥し、溶媒
を除去して、粗生成物を得る。温ＥtＯＡcより再結晶し
て、標記Ｄ化合物を白色結晶(６．０g)で得る。m．p．
１７０．０〜１７１．５℃。元素分析(Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₃Ｃlとして）計算値：Ｃ６１．５３、Ｈ７．８７、Ｎ１０．２５、Ｃ
l８．６５実測値:Ｃ６１．７７、Ｈ７．８３、Ｎ１０．３９、Ｃl
８．４１

【００７９】Ｅ．１０−[２−メチル[３,５−ビス[[(２
−メチルブチル)アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]
−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシク
ロドデカン−１,４,７−トリ酢酸ＤＯ３Ａスルフェート(４．３５g、９．８ミリモル)を
Ｈ₂Ｏ(１００ml)に溶解し、溶液のpＨを１０Ｎ−ＮaＯ
Ｈの添加で９．８に調整する。この溶液に８５℃にて、
ＥtＯＨ(１００ml)中の上記Ｄ化合物(５．７g、１３．
９ミリモル)の溶液を４５分にわたって加える。５Ｎ−
ＮaＯＨを加えて、pＨ９．８に維持する。混合物を８５
℃で４４時間加熱する。溶媒を減圧除去する。固体をＨ
₂Ｏ(３００ml)およびＥtＯＡc(１００ml)に溶解し、濁
った溶液を８５℃で２時間撹拌して混合物を透明にす
る。２つの層を分離する。粗生成物を含有する水性層(p
Ｈ７)を、３００mlカラムのＣＨＰ−２０樹脂に付し、
溶離剤としてＥtＯＨ／Ｈ₂Ｏ(０〜１０％)を用いる。所
望化合物を含有する画分をコンバインし、溶媒を除去し
て、標記Ｅ化合物をモノナトリウム塩(２．９g)で得
る。

【００８０】Ｆ．１０−[２−[メチル[[３，５−ビス
[[(２−メチルブチル)アミノ]カルボニル]フェニル]ア
ミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニ
ウム塩上記Ｅ化合物(７００mg、０．９７ミリモル)をＨ₂Ｏ(８
ml)に溶解し、溶液のpＨを希ＡcＯＨの添加で４．５に
調整する。この溶液に、Ｈ₂Ｏ(１０ml)中のＧd(ＯＡc)₃
・４Ｈ₂Ｏ(１．２１g、１．３ミリモル)の溶液を加え
る。混合物を４５℃で２４時間撹拌する。次いで溶液を
６００mlカラムのＣＨＰ−２０樹脂に付し、溶離剤とし
てＥtＯＨ／Ｈ₂Ｏ(０〜５０％)を用いる。所望化合物を
含有する画分をコンバインし、溶媒を除去して７７０mg
の標記化合物を得る。元素分析(Ｃ₃₄Ｈ₅₂Ｎ₇Ｏ₉Ｇd・１．１０Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ４６．４２、Ｈ６．２１、Ｎ１１．１４、Ｇd
１８．２８、Ｏ１６．７４実測値:Ｃ４６．６８、Ｈ６．３５、Ｎ１０．８８

【００８１】実施例５１０−[２−[[４−[(２,３−ジヒドロキシプロピル)ア
ミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−２−オキソエチル
−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,
７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩の製造:− Ａ．Ｎ−(２,３−ジアセチルプロピル)−４−カルボキ
シアミドニトロベンゼン２００mlのＭeＯＨ中のメチル・４−ニトロベンゾエー
ト(１８．１g、１００ミリモル)の溶液に、３−アミノ
−１,２−プロパンジオール(１８．２g、２００ミリモ
ル)を加え、混合物を２４時間還流する。次いで生成物
をそのままアセチル化する。メタノールを減圧除去す
る。残渣を１００mlのピリジンに溶解し、８０mlの無水
酢酸を加える。溶液を室温で２４時間撹拌する。溶液を
冷却し、水を加えて過剰の無水酢酸を分解する。溶媒を
減圧除去する。残渣をＥtＯＡc(３００ml)に溶解し、こ
れをＨ₂Ｏ(８０ml×２)、１０％ＨＣl(１５０ml)および
最後塩水(１５０ml)で洗う。有機層を乾燥し、溶媒を除
去して、２８．３gの標記Ａ化合物を黄色がかった固体
(８７．３ミリモル)で得る。m．p．１０１．５〜１０
２．８℃。元素分析(Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₇として) 計算値:Ｃ５１．８５、Ｈ４．９７、Ｎ８．６４実測値:Ｃ５１．６９、Ｈ５．００、Ｎ８．５８

【００８２】Ｂ．Ｎ−(２,３−ジアセチルプロピル)−
４−カルボキシアミドアニリン１２０mlのＥtＯＡc中の上記Ａ化合物(１２g、３７ミリ
モル)の溶液を、５％Ｐd／Ｃ(１．２g)と混合する。溶
液を４５psi圧にて、圧力が一定値に低下するまで水素
添加する。次いで固体を濾過する。濾液を濃縮乾固し、
１０．８gの標記Ｂ化合物を泡状液体で得る(３６．７ミ
リモル)。ＴＬＣ(シリカゲル、ＥtＯＡc、ＵＶで可視),Ｒf＝０．
７０

【００８３】Ｃ．４−[(クロロアセチル)アミノ]−Ｎ−
(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１−ベンゼンカルボ
キサミド１２０mlの無水ＤＭＡ中の上記Ｂ化合物(９．３g、３
１．６ミリモル)の冷却溶液に、クロロアセチルクロリ
ド(５．３g、４６．９ミリモル)を加える。溶液を室温
で１時間撹拌する。混合物を冷却し、２０mlの飽和Ｎa
ＨＣＯ₃水溶液を加え、混合物を減圧濃縮する。残渣を
２００mlのＥtＯＡcに溶解し、Ｈ₂Ｏ(５０ml×２)およ
び塩水(５０ml)で抽出する。有機層を無水ＭgＳＯ₄上で
乾燥し、蒸発乾固する。アセテート基を脱保護するた
め、残渣を１３０mlのＭeＯＨに溶解する。この溶液
に、５mlのＭeＯＨ中のＮa２３０mgの溶液を加える。こ
れを室温で１時間撹拌する。Ｄowex５０(Ｈ⁺型)をpＨ７
まで加える。樹脂を濾別し、溶液を５０ml容まで濃縮す
る。生成物を結晶化して、６．２gの標記Ｃ化合物(２
１．６ミリモル)を固体で得る。m．p．１８４．６〜１
８５．５℃。元素分析(Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₄Ｃlとして) 計算値:Ｃ５０．４０、Ｈ５．３９、Ｎ９．４８、Ｃl１
２．００実測値:Ｃ５０．７８、Ｈ５．２８、Ｎ９．５９、Ｃl１
２．１９

【００８４】Ｄ．１０−[２−[[４−[[(２,３−ジヒド
ロキシプロピル)アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]
−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシク
ロドデカン−１,４,７−トリ酢酸ＤＯ３Ａスルフェート(６．０g、１３．５ミリモル)を
２００mlのＨ₂Ｏに溶解し、溶液のpＨを１０Ｎ−ＮaＯ
Ｈの添加で９．８に調整する。この溶液に８５℃にて、
２００mlのＥtＯＨ中の上記Ｃ化合物(５．８g、２０．
２ミリモル)の溶液を４５分にわたって加える。５Ｎ−
ＮaＯＨを加えて、pＨ９．８に維持する。反応が進むに
つれて、混合物は透明に変化する。混合物を８５℃で２
６時間加熱する。溶媒を減圧除去する。粗物質を５００
mlのＨ₂Ｏに溶解し、２lカラムのＣＨＰ−２０Ｐ樹脂に
付す。カラムをＥt₃ＮＨ⁺ＣＯ₃Ｈ^-緩衝剤の５mＭ〜１０
mＭ(それぞれ４l)、次いで１００mＭ〜２００mＭ(それ
ぞれ１l)の勾配で溶離する。所望化合物を含有する画分
をコンバインし、減圧濃縮する。標記Ｄ化合物(６．１
g)をモノトリエチルアンモニウム塩(８．８ミリモル)で
得る。元素分析(Ｃ₃₂Ｈ₅₅Ｎ₇Ｏ₁₀・０．２９Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ５４．６７、Ｈ７．９７、Ｎ１３．９５実測値:Ｃ５４．７１、Ｈ８．１４、Ｎ１３．９４

【００８５】Ｅ．１０−[２−[[４−[[(２,３−ジヒド
ロキシプロピル)アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]
−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザシク
ロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩７００mg(１．０ミリモル)の上記Ｄ化合物(モノトリエ
チルアンモニウム塩)を１０mlのＨ₂Ｏに溶解し、溶液の
pＨを希ＡcＯＨの添加で４．５に調整する。この溶液
に、１５mlのＨ₂Ｏ中のＧd(ＯＡc)₃・４Ｈ₂Ｏ(５４０．
４mg、１．３ミリモル)の溶液を加える。混合物を４５
℃で２４時間撹拌する。次いで溶液を１００mlに希釈
し、６００mlカラムのＣＨＰ−２０樹脂に付す。カラム
をＨ₂Ｏ、次いでＥtＯＨ量を５〜２０％に増大して溶離
する。所望生成物を含有する画分をコンバインし、これ
を蒸発して、３００mgの純粋な標記化合物(０．４０ミ
リモル)を得る。元素分析(Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₁₀Ｇd・０．８２Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ４０．７９、Ｈ５．０９、Ｎ１０．９８実測値:Ｃ４０．８１、Ｈ５．１４、Ｎ１０．９１

【００８６】実施例６１０−[Ｎ−[４−ニトロフェニル)アセトアミド]−１,
４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−ト
リ酢酸・モノガドリニウム塩の製造:− Ａ．１０−[Ｎ−[４−ニトロフェニル]アセトアミド]−
１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７
−トリ酢酸水(３０ml)中のＤＯ３Ａ(５．８g、１６．８ミリモル)
の溶液のpＨを、５０℃にて１０Ｎ−ＮaＯＨの添加で１
０に調整し、これにＤＭＳＯ(３０ml)中に２−クロロ−
４'−ニトロアセトアニリド(３g、１４ミリモル)の溶液
をゆっくりと加える。反応液を５０〜６０℃に維持し、
pＨ１０で５４時間保持する。黄色沈澱物を濾別し、水
(１５０ml)に溶解する。得られる溶液のpＨを、１．０
Ｎ−ＨＣlの添加で約２に調整する。次いで溶液を６０
０mlカラムのＣＨＰ−２０Ｐ樹脂に付す。カラムを順
次、水(３l)、５％ＥtＯＨ／水(１l)、１０％ＥtＯＨ／
水(１l)および２０％ＥtＯＨ／水(１．５l)で溶離す
る。所望化合物を含有する画分をコンバインし、減圧濃
縮して、黄色の標記Ａ化合物(２．６g)を得る。元素分析(Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₉・１．３０Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ４８．２３、Ｈ６．３６、Ｎ１５．３４実測値:Ｃ４７．９４、Ｈ６．４８、Ｎ１５．７２、Ｈ₂
Ｏ４．２６

【００８７】Ｂ．１０−[Ｎ−(４−ニトロフェニル)ア
セトアミド]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩水(５ml)に懸濁した上記Ａ遊離酸(５８０mg、１．１１
４ミリモル)を６５℃にて、水(３．５ml)中の酢酸ガド
リニウム(６０２mg、１．４８ミリモル、１．３３当量)
で処理する。これらの出発物質を混合すると、溶液は均
一になるが、２５分後に、淡黄色固体が析出する。濾過
および固体を水(２ml×２)で洗って、標記化合物(４７
０mg)を得る。元素分析(Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₆Ｏ₉Ｇd・０．６９Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ３８．２３、Ｈ４．４３、Ｎ１２．１６実測値:Ｃ３８．３４、Ｈ４．４８、Ｎ１２．０９、Ｈ₂
Ｏ１．８０％

【００８８】実施例７１０−[Ｎ−(４−アミノフェニル)アセトアミド]−１,
４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−ト
リ酢酸・モノガドリニウム塩の製造:− Ａ．１０−[Ｎ−(４−アミノフェニル)アセトアミド]−
１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７
−トリ酢酸・モノトリエチルアンモニウム塩水(１５０m
l)中の実施例６Ａ化合物(５．３g、１０．１ミリモル)
の溶液のpＨを、１０Ｎ−ＮaＯＨの添加で７．０に調整
し、これに１０％Ｐd／Ｃ触媒(２．１７g、１．０ミリ
モルのＰd)を加える。溶液を水素雰囲気下(２０〜２５p
si)、室温で３時間水素添加する。次いで反応混合物を
濾過して、触媒を除去する。濾液を濃縮し、５×２０cm
カラムのＤＥＡＥセファデックス(Ｓephadex)樹脂に付
す。カラムを５mＭ、１０mＭ、２５mＭ、４０mＭ、８０
mＭおよび１００mＭの重炭酸トリエチルアンモニウム緩
衝剤(各１l)で溶離する。所望化合物を含有する画分を
コンバインし、濃縮して４．２gの標記Ａモノトリエチ
ルアンモニウム塩を得る。

【００８９】Ｂ．１０−[Ｎ−(４−アミノフェニル)ア
セトアミド]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩ＭeＯＨ(９５ml)および水(１８ml)中の上記Ａ化合物
(３．３９g、５ミリモル)の溶液に、１０％Ｐd／Ｃ触媒
(１．０６g、０．５ミリモルのＰd)を加える。溶液を水
素雰囲気下(２０〜２５psi)、室温で１０時間水素添加
する。次いで触媒を含有する溶液を濾過する。濾液を蒸
発乾固後、残渣をＭeＯＨ(３０ml)より結晶化して、標
記化合物(３．０４g)を得る。元素分析(Ｃ₂₂Ｈ₃₃Ｎ₂Ｏ₇Ｇd・４．１８Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ３６．４９、Ｈ５．４８、Ｎ１１．６１実測値:Ｃ３６．２２、Ｈ５．４１、Ｎ１１．４１、Ｈ₂
Ｏ１０．４％

【００９０】実施例８および９１０−[[Ｎ−[４−(Ｎ'−イソチオシアナト)フェニル]
アセトアミド]]−１,４,７,１０−テトラアザシクロド
デカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム塩および１０−[Ｎ−[４−(Ｎ'−メチルチオウレイド)フ
ェニル]アセトアミド]−１,４,７,１０−テトラアザシ
クロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウム
塩の製造:− Ｈ₂Ｏ(７．５ml)中の実施例７化合物(１９４．７mg、
０．３ミリモル)の溶液に、ＣＨＣl₃(６ml)中のチオホ
スゲン(１３８mg、１．２ミリモル)の溶液を加える。二
相混合物を室温で撹拌して、化合物を完全に消費せしめ
る。水性層(pＨ１．０〜１．５)を分離し、ＣＨＣl₃層
を水(１ml×２)で洗う。コンバインした水性層を１Ｎ−
ＮaＯＨで処理して、形成する標記実施例８化合物溶液
のpＨを６．０に調整する。次いでメチルアミン(１８．
０４mg、０．５８ミリモル)を加え、反応混合物を１０
分間撹拌する。得られる溶液をカラムに充填し、水およ
びエタノールで溶離する。１０％エタノールで所望の標
記実施例９化合物を溶出して、所望生成物(１２９mg)を
得る。元素分析(Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₇Ｏ₇Ｇd・２．９９Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ３７．１６、Ｈ５．１９、Ｎ１２．６４実測値:Ｃ３７．００、Ｈ５．１６、Ｎ１２．３９、Ｈ₂
Ｏ６．９４％

【００９１】実施例１０１０−[Ｎ−[４−(Ｎ',Ｎ'−ジエチルアミノチオウレイ
ド)フェニル]アセトアミド]−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニ
ウム塩の製造:− Ｈ₂Ｏ(１５ml)中の実施例７の標記ガドリニウムキレー
ト(３２４mg、０．５ミリモル)の溶液に、ＣＨＣl₃(１
０ml)中のチオホスゲン(２３０mg、２ミリモル)の溶液
を加える。二相混合物を室温にて、キレートが完全に消
費されるまで撹拌して、実施例８イソチオシアナト生成
物の溶液を得る。水性層(pＨ１．０〜１．５)を分離
し、ＣＨＣl₃層を水(２ml×２)で洗う。コンバインした
水性層を１Ｎ−ＮaＯＨで処理して、イソチオシアナト
溶液のpＨを６．０に調整する。次いでジエチルアミン
(７３．１mg、１．０ミリモル)を加え、反応混合物を１
０分間撹拌する。得られる溶液をＣＨＰ−２０Ｐカラム
に充填し、水およびエタノールで溶離する。１０％エタ
ノールで所望化合物を溶出して、標記化合物(２８６mg)
を得る。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₄₀Ｎ₇Ｏ₇ＳＧd・２．３１Ｈ₂Ｏとして) 計算値:Ｃ４０．２６、Ｈ５．５８、Ｎ１２．１７実測値:Ｃ４０．３０、Ｈ５．７１、Ｎ１１．９９、Ｈ₂
Ｏ５．１６％

【００９２】実施例１１１０,１０'−[[[[[(１,２−エタンジイル)ジイミノ]ビ
ス(チオキソメチル)ジイミノ]−ビス(４,１−フェニレ
ン)]ジイミノ−ビス(２−オキソ−２,１−エタンジイ
ル)]ビス[１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−
１,４,７−トリ酢酸]・ガドリニウム(１:２)塩の製造:
− 実施例８、９および１０と同様にして、実施例８イソチ
オシアナト誘導体溶液を製造する。この溶液に、水
(１．０ml)に溶解したエチレンジアミン(１１．２mg、
０．１９ミリモル)を加える。得られる混合物のpＨを最
初１０．０４に上げ、次いで３時間の撹拌後に７．８８
に下げる。濃水酸化アンモニウムを用いて、過剰の実施
例８キレートを浄化する(clean up)。水および水酸化ア
ンモニウムの除去後に得られる粗生成物を、ＣＨＰ−２
０Ｐ(７５〜１５０μ)クロマトグラフィー(２．５×２
０cm)で精製する。所望生成物を１０％エタノールで溶
出して、二量体のガドリニウムキレート(１５０mg)を得
る。元素分析(Ｃ₄₈Ｈ₆₆Ｎ₁₄Ｏ₁₄Ｓ₂Ｇd₂・２．１９Ｈ₂Ｏと
して) 計算値:Ｃ３８．９２、Ｈ４．７９、Ｎ１３．２４、Ｓ
４．３３実測値:Ｃ３９．０７、Ｈ４．７７、Ｎ１３．１９、Ｓ
３．９５、Ｈ₂Ｏ２．６６％

【００９３】実施例１２Ｎ,Ｎ'−ビス[Ｎ"−[２−(１,４,７,１０−テトラアザ
シクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸)−１−オキソエ
チル]アミノフェニル]チオ尿素・ガドリニウム(１:２)
塩の製造:− 前記実施例８イソチオシアナト溶液に、水(０．５ml)に
溶解した実施例７化合物(１９４．７mg、０．３ミリモ
ル)を加える。反応混合物を室温で１０時間撹拌する。
得られる溶液をＣＨＰ−２０Ｐカラムに付す。カラムを
Ｈ₂Ｏ、２％,４％および６％のＥtＯＨで順次溶離す
る。所望化合物を６％のＥtＯＨで溶離して、標記化合
物(２５９mg)を得る。元素分析(Ｃ₄₅Ｈ₆₀Ｎ₁₂Ｏ₁₄ＳＧd₂・４．３７Ｈ₂Ｏとし
て) 計算値:Ｃ３８．１１、Ｈ４．８８、Ｎ１１．８５実測値:Ｃ３８．３５、Ｈ５．０３、Ｎ１１．８０、Ｈ₂
Ｏ５．５５％

【００９４】実施例１３１０,１０'−[[[[[[イミノトリス(１,２−エタンジイ
ル)トリイミノ]トリス(チオキソメチル)]トリイミノ]ト
リス−(４,１−フェニレン)]トリイミノ−トリス(２−
オキソ−２,１−エタンジイル)]トリス[１,４,７,１０
−テトラアザシクロ−ドデカン−１,４,７−トリ酢酸]
・ガドリニウム(１:３)塩の製造:− 前記実施例８イソチオシアナト溶液に、水(０．５ml)に
溶解したトリス(２−アミノエチル)アミン(１９．７m
g、０．１３５ミリモル)を加える。得られる混合物のp
Ｈは混合時に１０．１０を示し、１８時間の撹拌後に
７．８８に下がる。濃水酸化アンモニウムを加えて、過
剰実施例８化合物の反応を抑える。水および水酸化アン
モニウムの除去後に得られる粗生成物を、ＣＨＰ−２０
Ｐ(７５〜１５０μ)クロマトグラフィー(２．５×２０c
m)で精製する。所望生成物を２０％エタノールで溶離し
て、三量体のガドリニウムキレート(２３０mg)を得る。元素分析(Ｃ₇₅Ｈ₁₀₅Ｎ₂₂Ｏ₂₁Ｓ₃Ｇd₃・６．９２Ｈ₂Ｏと
して) 計算値:Ｃ３８．４４、Ｈ５．１１、Ｎ１３．１５、Ｓ
４．１０実測値:Ｃ３８．７５、Ｈ５．０９、Ｎ１３．１４、Ｓ
３．７６、Ｈ₂Ｏ５．３２％

【００９５】実施例１４１０−[２−[[２−(４−ニトロフェニル)エチル]アミ
ノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラアザ
シクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・モノガドリニウ
ム塩の製造:− Ａ．２−クロロ−Ｎ−[２−(４−ニトロフェニル)エチ
ル]アセトアミド無水ＤＭＡ(５０ml)およびＥt₃Ｎ(３．０g、２９．７ミ
リモル)中のp−ニトロフェネチルアミン・塩酸塩(６．
０g、２９．７ミリモル)の溶液に、クロロアセチルクロ
リド(６．７１g、５９．４ミリモル)を加える。反応混
合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣
をＥtＯＡcに溶解し、溶液を水性ＮaＨＣＯ₃(３０ml)お
よび塩水(３０ml)で洗う。有機層を乾燥し、溶媒を除去
して、粗生成物を黄色固体で得る。この物質を温ＥtＯ
Ａc／ヘキサン(１０:１)より再結晶して、標記Ａアニリ
ドを白色結晶(５．５g)で得る。元素分析(Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₂ＣlＯ₃として）計算値：Ｃ４９．５０、Ｈ４．５７、Ｎ１１．５４、Ｃ
l１４．６１、Ｏ１９．７８実測値:Ｃ４９．７４、Ｈ４．５０、Ｎ１１．１２、Ｃl
１４．３５

【００９６】Ｂ．１０−[２−[[２−(４−ニトロフェニ
ル)エチル]アミノ]−２−オキソエチル−１,４,７,１０
−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸ＤＯ３Ａスルフェート(６．０g、１３．５ミリモル)を
Ｈ₂Ｏ(１００ml)に溶解し、溶液のpＨを１０Ｎ−ＮaＯ
Ｈの添加で９．５に調整する。この溶液に８０℃にて、
ＥtＯＨ(８０ml)中の上記Ａ化合物(５．５g、２２．７
ミリモル)の溶液を３０分にわたって加える。５Ｎ−Ｎa
ＯＨを加えてpＨを９．５に維持する。混合物を８０℃
で４８時間加熱し、溶媒を減圧除去する。固体をＨ₂Ｏ
(２００ml)に溶解し、ＥtＯＡc(５０ml×２)で洗う。水
性層を４０℃にて水ポンプで蒸発して、痕跡量のＥtＯ
Ａcを除去する。溶液を６００mlに希釈し、１．５lカラ
ムのＤＥＡＥセファデックス樹脂に付す。カラムをＥt₃
ＮＨ⁺ＣＯ₃Ｈ^-緩衝剤の５mＭ〜１０mＭ(それぞれ４l)、
次いで１００mＭ〜２００mＭ(それぞれ１．５l)の勾配
で溶離する。所望化合物を含有する画分をコンバイン
し、減圧濃縮する。標記Ｂ化合物(７．６７g)をモノト
リエチルアンモニウム塩で得る。

【００９７】Ｃ．１０−[２−[[２−(４−ニトロフェニ
ル)エチル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１
０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸・
モノガドリニウム塩上記Ｂ化合物(モノトリエチルアンモニウム塩、６５．
３mg、０．１ミリモル)をＨ₂Ｏ(５ml)に溶解し、溶液の
pＨを希ＨＯＡcの添加で４．５に調整する。この溶液
に、Ｈ₂Ｏ(５ml)中のＧd(ＯＡc)₃・４Ｈ₂Ｏ(５２．８m
g、０．１３ミリモル)の溶液を加える。混合物を室温で
１時間撹拌する。次いで溶液を４００mlカラムのＣＨＰ
−２０樹脂に付し、溶離剤としてＥtＯＨ／Ｈ₂Ｏ(０〜
１５％)を用いる。所望化合物を含有する画分をコンバ
インし、溶媒を除去して、標記化合物をモノガドリニウ
ム塩(４５０mg)を得る。元素分析(Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₆ＧdＯ₉・１．９３Ｈ₂Ｏとして）計算値：Ｃ３８．８８、Ｈ５．０１、Ｎ１１．３３、Ｇ
d２１．２１、Ｏ２３．５７実測値:Ｃ３８．８１、Ｈ５．１５、Ｎ１１．４０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者エドムンド・アール・マリネリアメリカ合衆国ニュージャージー州ローレンスビル、クライブドン・コート27番 (72)発明者ラマチャンドラン・エス・ランガナサンアメリカ合衆国ニュージャージー州プリンストン、セイル・ドライブ196番 (72)発明者マイケル・エフ・ツイードルアメリカ合衆国ニュージャージー州プリンストン、ライブラリー・プレイス72番 (72)発明者サン−イン・カンアメリカ合衆国ニュージャージー州クランベリー、オールド・ストーン・ミル・ロード2214番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】常磁性金属イオンと錯合したアミノカル
ボキシレート配位子から成り、該アミノカルボキシレー
ト内の窒素原子は置換芳香族アミド基で置換されている
ことを特徴とする診断剤。
【請求項２】置換芳香族アミド基が、式: 【化１】 [式中、Ａ₁は−(ＣＨ₂)m'−または単結合;(ＣＨ₂)mおよ
び(ＣＨ₂)m'は個別にアルキルまたはヒドロキシアルキ
ルで置換されていてよい;Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立
して、水素、アルキル、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、【化２】ＮＲ₃ＣＯＲ₉、ここでＲ₉はアルキルまたはヒドロキシ
アルキル、但し、Ｒ₁とＲ₂の少なくとも一方は水素を除
く;Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して、水素、アルキ
ル、アリールアルキル、アリール、アルコキシまたはヒ
ドロキシアルキル;Ｒ₁₂は水素、アルキルまたはヒドロ
キシアルキル;Ｒ₁₃は水素、アルキル、アリールアルキ
ル、アリール、アルコキシまたはヒドロキシアルキル;m
およびm'はそれぞれ独立して１〜５である]で示される
基またはその多量体である請求項１に記載の診断剤。
【請求項３】アミノカルボキシレート配位子が、式: 【化３】 [式中、m，m'，Ａ₁，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃およびＲ₄は請求項
２の記載と同意義; 並びにＲ₁₃は水素、アルキルまたは
ヒドロキシアルキル;Ｘ₁は−ＣＯＯＹ₁、−ＰＯ₃ＨＹ₁
または−ＣＯＮＨＯＹ₁;Ｙ₁は水素原子、金属イオン同
価および／または無機もしくは有機塩基またはアミノ酸
の生理学的生体適合性カチオン; Ａ₂は−ＣＨＲ₆−ＣＨＲ₇−、−ＣＨ₂ＣＨ₂(ＺＣＨ₂−
ＣＨ₂)n−、【化４】、ここでＸ₁は前記と同意義;各Ｒ₅は水素またはメチル;
Ｒ₆およびＲ₇は共に合してトリメチレン基もしくはテト
ラメチレン基、またはＲ₆およびＲ₇はそれぞれ独立し
て、水素原子、炭素数１〜８の低級アルキル基、フェニ
ル基、ベンジル基、あるいはＲ₆は水素原子でＲ₇は−
(ＣＨ₂)p−Ｃ₆Ｈ₄−Ｗ−プロティン残基、ここでpは０
または１、Ｗは−ＮＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ₂−または−
ＮＨＣＳ−;nは１、２または３;Ｚは酸素もしくは硫黄
原子またはＮＣＨ₂Ｘ₁もしくはＮＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ₈基、
ここでＸ₁は前記と同意義およびＲ₈はＣ₁〜₈のアルキ
ル;ＶはＸ₁または−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)rＸ₁
もしくは−ＣＯＢ、ここでＸ₁は前記と同意義、Ｂはプ
ロティンまたはリピド残基、rは１〜１２の整数、ある
いはＲ₅，Ｒ₆およびＲ₇がそれぞれ水素のとき、両Ｖは
共に合して、式: 【化５】の基、ここでＸ₁は前記と同意義、wは１、２または３、
但し、置換基Ｙ₁の少なくとも２つは原子番号２１〜２
９、４２、４４または５７〜８３を持つ元素の金属イオ
ン同価; １〜４個、有利に２もしくは３個、好ましくは
２個のＭが−ＯＨで残りのＭがそれぞれ独立して−Ｏ
Ｒ、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ₁₀および／または−ＮＲ
₁₀Ｒ₁₀'、ここでＲ₁₀およびＲ₁₀'は置換されていてもよ
い炭素数１８以下の有機アルキル基から選ばれる]で示
される請求項２に記載の診断剤。
【請求項４】常磁性金属イオンがガドリニウムである
請求項１に記載の診断剤。
【請求項５】請求項３に記載の式[Ｉa]、[Ｉb]、[Ｉ
c]または[Ｉd]の化合物またはその多量体。
【請求項６】式: 【化６】 [式中、Ａ₁は−(ＣＨ₂)m'−または単結合;(ＣＨ₂)mおよ
び(ＣＨ₂)m'は個別にアルキルまたはヒドロキシアルキ
ルで置換されていてよい;Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立
して、水素、アルキル、ＮＣＳ、【化７】またはＮＲ₃ＣＯＲ₉、ここでＲ₉はアルキルまたはヒド
ロキシアルキル、但し、Ｒ₁とＲ₂の少なくとも一方は水
素を除く;Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して、水素、ア
ルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシまた
はヒドロキシアルキル;Ｒ₁₂は水素、アルキルまたはヒ
ドロキシアルキル;Ｒ₁₃は水素、アルキル、アリールま
たはアルコキシ;mおよびm'はそれぞれ独立して１〜５で
ある]で示される化合物またはその多量体。
【請求項７】Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ、【化８】で、各Ｒ₃基がヒドロキシアルキルである請求項６に記
載の化合物。
【請求項８】Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ、【化９】、各Ｒ₄基が水素である請求項６に記載の化合物。
【請求項９】Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ、【化１０】である請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ、【化１１】である請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】１０−[２−[[３,５−ビス[[(２,３−
ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル]フェニル]ア
ミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸である請求項６
に記載の化合物。
【請求項１２】請求項１１の化合物のガドリニウム錯
体。
【請求項１３】１０−[２−[[３,５−ビス[[[２−ヒ
ドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]カル
ボニル]フェニルアミノ]−２−オキソエチル]−１,４,
７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ
酢酸である請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】請求項１３の化合物のガドリニウム錯
体。
【請求項１５】１０−[２−[メチル[３,５−ビス
[[(２−メチルブチル)アミノ]カルボニル]フェニル]ア
ミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸である請求項６
に記載の化合物。
【請求項１６】請求項１５の化合物のガドリニウム錯
体。
【請求項１７】１０−[２−[[４−[[２,３−ジヒドロ
キシプロピル)アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]−
２−オキソエチル−１,４,７,１０−テトラアザシクロ
ドデカン−１,４,７−トリ酢酸である請求項６に記載の
化合物。
【請求項１８】請求項１７の化合物のガドリニウム錯
体。
【請求項１９】１０−[Ｎ−(４−ニトロフェニル)ア
セトアミド]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１,４,７−トリ酢酸である請求項６に記載の化合
物。
【請求項２０】請求項１９の化合物のガドリニウム錯
体。
【請求項２１】１０−[Ｎ−(４−アミノフェニル)ア
セトアミド]−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１,４,７−トリ酢酸である請求項６に記載の化合
物。
【請求項２２】請求項２１の化合物のガドリニウム錯
体。
【請求項２３】１０−[[Ｎ−[４−(Ｎ'−イソチオシ
アナト)フェニル]アセトアミド]−１,４,７,１０−テト
ラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸である請求
項６に記載の化合物。
【請求項２４】請求項２３の化合物のガドリニウム錯
体。
【請求項２５】１０−[Ｎ−[４−(Ｎ'−メチルチオウ
レイド)フェニル]アセトアミド]−１,４,７,１０−テト
ラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸である請求
項６に記載の化合物。
【請求項２６】請求項２５の化合物のガドリニウム錯
体。
【請求項２７】１０−[Ｎ−[４−(Ｎ',Ｎ'−ジエチル
アミノチオウレイド)フェニル]アセトアミド]−１,４,
７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ
酢酸である請求項６に記載の化合物。
【請求項２８】請求項２７の化合物のガドリニウム錯
体。
【請求項２９】１０,１０'−[[[[[(１,２−エタンジ
イル)ジイミノ]ビス(チオキソメチル)ジイミノ]−ビス
(４,１−フェニレン)]ジイミノ−ビス(２−オキソ−２,
１−エタンジイル)]ビス[１,４,７,１０−テトラアザシ
クロドデカン−１,４,７−トリ酢酸]である請求項６に
記載の化合物。
【請求項３０】請求項２９の化合物のガドリニウム錯
体。
【請求項３１】Ｎ，Ｎ'−ビス[Ｎ"−[２−(１,４,７,
１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢
酸)−１−オキソエチル]アミノフェニル]チオ尿素であ
る請求項６に記載の化合物。
【請求項３２】請求項３１の化合物のガドリニウム錯
体。
【請求項３３】１０,１０'−[[[[[[イミノトリス(１,
２−エタンジイル)トリイミノ]トリス(チオキソメチ
ル)]−トリイミノ]トリス−(４,１−フェニレン)]トリ
イミノ−トリス(２−オキソ−２,１−エタンジイル)]ト
リス[１,４,７,10-テトラアザシクロ-ドデカン-1,４,７−トリ酢酸]
である請求項６に記載の化合物。
【請求項３４】請求項３３の化合物のガドリニウム錯
体。
【請求項３５】１０−[２−[[２−(４−ニトロフェニ
ル)エチル]アミノ]−２−オキソエチル]−１,４,７,１
０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７−トリ酢酸で
ある請求項６に記載の化合物。
【請求項３６】請求項３５の化合物のガドリニウム錯
体。
【請求項３７】金属原子と式: 【化１２】 [式中、Ａ₁は−(ＣＨ₂)m'−または単結合;(ＣＨ₂)mおよ
び(ＣＨ₂)m'は個別にアルキルまたはヒドロキシアルキ
ルで置換されていてよい;Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立
して、水素、アルキル、ＮＣＳ、【化１３】またはＮＲ₃ＣＯＲ₉、ここでＲ₉はアルキルまたはヒド
ロキシアルキル、但し、Ｒ₁とＲ₂の少なくとも一方は水
素を除く;Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して、水素、ア
ルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシまた
はヒドロキシアルキル;Ｒ₁₂は水素、アルキルまたはヒ
ドロキシアルキル;R₁₃は水素、アルキル、アリールまた
はアルコキシ;mおよびm'はそれぞれ独立して１〜５であ
る]で示される金属キレート化配位子またはその多量体
との錯体、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３８】Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ、【化１４】で、各Ｒ₃基がヒドロキシアルキルである請求項３７に
記載の錯体。
【請求項３９】Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ、【化１５】で、各Ｒ₃基が【化１６】および−ＣＨ(ＣＨ₂ＯＨ)₂から選ばれ、各Ｒ₄基が水素
である請求項３７に記載の錯体。
【請求項４０】Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ、【化１７】である請求項３７に記載の錯体。
【請求項４１】Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ、【化１８】である請求項３７に記載の錯体。
【請求項４２】金属原子が原子番号５６〜８３を持つ
ものである請求項３７に記載の錯体。
【請求項４３】金属原子がガドリニウム(ＩＩＩ)であ
る請求項３７に記載の錯体。
【請求項４４】式: 【化１９】【化２０】 [式中、Ｘは【化２１】、Ｑはアミノカルボキシレート配位子、その他の記号に
ついては請求項３に記載と同意義である]から選ばれる
多量体。