JPH0656802A - テトラアザシクロドデカン誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 医学的画像診断や治療に有用な金属複合体を
形成し得る二官能性錯化剤を提供する。 【構成】 で表わされる二官能性テトラアザシクロドデカン誘導
体、二官能性テトラアザシクロドデカン誘導体−機能性
物質と金属イオンを錯化させてなる金属錯体複合体、お
よび当該金属錯体複合体を含有する核磁気共鳴、Ｘ線ま
たは放射線診断用薬剤および放射線治療用薬剤。（ｎは
１〜６の整数；Ｒ_１，Ｒ_２はＨ、アルキル基；ＡはＨ、
ハロアセチル基等）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、種々の金属イオンに対
して強固な錯体形成能を有し、かつ、医学的画像診断お
よび治療など、生体内への適用に対して金属担体として
有用なテトラアザシクロドデカン誘導体、より詳しくは
１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−４,７,１
０−トリ酢酸(ＤＯ３Ａと略す。)骨格を有する新規の二
官能性錯化剤およびその用途に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】医学的画像診断および治療の分野におい
て、種々の金属イオンを生体内に安全に導入することの
有効性が徐々に確立されつつある。更に近年、生体内反
応、例えば、代謝、酵素反応、受容体結合、抗原抗体反
応など、あるいは特徴的な生体内挙動性など生理学的な
生体情報を得るべく、タンパク質、ペプチド、抗体、糖
質、脂質などの生物学的物質または生物学的系と相互作
用を示す物質(これらを機能性物質と総称する。)と、こ
れらの金属イオンと組み合わせる試みが急速に進展して
いる。そこで、このような金属イオンと機能性物質とを
結合させる技術的手段のひとつとして、二官能性錯化剤
をその接合因子として応用することが従来より期待され
ている。

【０００３】二官能性錯化剤に要求される医学上望まし
い性質は、診断または治療目的に応じて異なる。しか
し、全ての使用に共通して要求される望ましい性質は、
錯化剤に錯化した金属イオンの高い錯体安定性と、錯化
剤と機能性物質との結合後の機能性物質の活性保持であ
る。高い錯体安定性は錯化剤からの金属イオンの遊離を
抑制し、金属毒性による副作用の誘発を最小限にくい止
める(体内滞在性の長い化合物では特に問題となる。)。
機能性物質の良好な活性保持は、金属−二官能性錯化剤
−機能性物質から成る金属錯体複合体化合物の体内挙動
性を目的に応じてコントロールし得る。また、核磁気共
鳴診断あるいはＸ線診断の造影剤として金属錯体を使用
する場合には、二官能性錯化剤に望まれる性質は更に厳
しくなる。人に対する投与量が増加することに起因し
て、高い水溶性、錯体として人の体液に近い浸透圧性お
よび合成の容易さが要求される。高い水溶性は高濃度の
溶液製剤(例えば、核磁気共鳴診断用造影剤では約０．
５Ｍである。)の調製を可能とし、低浸透圧性は生体内
投与の際に循環系の容量あるいは体液平衡に対する負荷
を軽減させる。また、合成の容易さは合成全体を極めて
効率良くし、製造コストの低減につながる。かくしてこ
れらの要求に鑑み、二官能性錯化剤が新規に開発され、
様々な工夫が成されてきた。

【０００４】古典的で代表的な二官能性錯化剤として
は、ジエチレントリアミン五酢酸(ＤＴＰＡと略す。)型
[特表平２−５０１３８５号／Ｂrechbiel ＭＷら、Ｉn
org．Ｃhem．、２５、２７７２頁(１９８６年)／Ｅsteb
an ＪＭら、Ｊ．Ｎucl．Ｍed．、２８、８６１頁(１９
８７年)／Ｗesterberg ＤＡら、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．、
３２、２３６頁(１９８９年)]あるいはエチレンジアミ
ン四酢酸(ＥＤＴＡと略す。)型[Ｇoodwin ＤＡら、
Ｊ．Ｍed．Ｃhem．、１７、１３０４頁(１９７４年)／
Ｙeh ＳＭら、Ａnal．Ｂiochem．、１００、１５２頁
(１９７９年)]などの、いわゆる鎖式二官能性錯化剤が
まず開発された。しかし、このような鎖式二官能性錯化
剤による金属錯体複合体化合物は、生体内において血清
中の酸触媒型脱錯化もしくはＣa²⁺やＺn²⁺と結合する競
合的錯化の結果として、またはトランスフェリンとの競
合[Ｍoerlein ＳＭら、Ｉnt．Ｊ．Ｎucl．Ｍed．Ｂio
l．、８、２７７頁(１９８１年)]の結果として錯体が不
安定になる傾向がある。錯体安定性の低下は金属錯体複
合体化合物から金属イオンの遊離を助長するため、遊離
金属イオンの毒性による副作用発現の一因となり、ま
た、画像診断的には遊離金属イオンの無秩序な挙動性の
ためにシグナル／ノイズ比が顕著に低下し正確な情報が
得られないことになる。更に、これらの錯化剤は３価を
とることが多い金属イオン(医学的画像診断および治療
上有用とされる金属イオンは３価をとるものが多い。)
を錯化させたとき、錯体単位当たりとしては−２または
−１価の負電荷を有することになり、浸透圧上昇などの
生体に対する有害作用因子を含むことになる。また、必
ずしも合成が容易であるとは限らない[Ｗesterberg Ｄ
Ａら、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．、３２、２３６頁(１９８９
年)]。

【０００５】そこで最近、鎖式二官能性錯化剤に続く次
世代化合物として、環式錯化剤である二官能性１,４,
７,１０−テトラアザシクロドデカン−アミノポリ酢酸
が注目されている。これらの錯化剤は、錯体安定性の向
上に特に主眼を置いて開発されたものであり、従来の鎖
式二官能性錯化剤よりも金属イオンと動態的に不活性な
錯体形成が可能であるとされている。例えば、核磁気共
鳴診断用の金属イオンとして脚光を浴びているＧdイオ
ン(ＩＩＩ)と１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１,４,７,１０−テトラ酢酸(ＤＯＴＡと略す。)と
によって形成される錯体は、Ｇd−ＤＴＰＡあるいはＧd
−ＥＤＴＡに比較して極めて高い錯体安定性を有するこ
とから[Ｍoi ＭＫら、Ｃancer．Ｒes．(Ｓuppl．)、５
０、７８９s頁(１９９０年)]、生体に対する認容性の向
上は明らかである。従って、１,４,７,１０−テトラア
ザシクロドデカン−アミノポリ酢酸を金属錯化部位とす
る二官能性錯化剤の使用は有望である。

【０００６】医学上有用性が見い出されている１,４,
７,１０−テトラアザシクロドデカン−アミノポリ酢酸
型の二官能性錯化剤は、一般的に３つのグループに大別
される。第一のグループはテトラアザシクロドデカン環
中の炭素原子に機能性物質との結合にあずかる反応性側
鎖が結合した１,４,７,１０−テトラ酢酸誘導体[特表平
２−５０１１４１号／Ｍoi ＭＫら、Ｊ．Ａm．Ｃhem．
Ｓoc．１１０、６２６６頁(１９８８年)／Ｄeshpande
ＳＶら、Ｊ．Ｎucl．Ｍed．、３１、４７３頁(１９９０
年)]、第二のグループはテトラアザシクロドデカン環中
の１位窒素原子の環外α炭素にカルボキシル基および機
能性物質との結合にあずかる反応性側鎖が結合した１,
４,７,１０−テトラ酢酸誘導体[ＥＰ−Ａ０３５３４５
０号]である。これらは上記のＤＯＴＡ誘導体であるた
め、Ｇdイオンなどと強固な錯体安定性を有することが
期待されるものの、錯体単位当たりとしては負電荷を帯
びることになり、浸透圧の上昇、あるいは高濃度溶液調
製の際の不必要なカウンターイオンの添加を余儀なくさ
れる。また、第一のグループは合成が一般的に厄介であ
り、分子間あるいは分子内環化反応過程を含むことが合
成全体を非効率化している。続く第三のグループはＤＯ
３Ａ型の二官能性錯化剤で、テトラアザシクロドデカン
環中の１位窒素原子に反応性側鎖が置換された４,７,１
０−トリ酢酸誘導体である。これらは一般的に合成が容
易であり、しかも無電荷の錯体を形成する利点を有す
る。しかし、ＤＯＴＡ型の二官能性錯化剤に比較して錯
体安定性は低下し、上記の鎖式二官能性錯化剤であるＤ
ＴＰＡ誘導体とほぼ同等となる。本系統の化合物群は特
開昭６３−４１４６８号あるいは特開昭６４−５２７６
４号などに記載されているが、１,４,７,１０−テトラ
酢酸型からカルボキシル基が１個欠如したことによる錯
体安定性の低下については特別な配慮がなされておら
ず、また機能性物質との結合にあずかる反応性官能基末
端も良好に活性であるとは言えない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＤＯ３Ａ型
の二官能性錯化剤に認められる上記の問題を克服し、形
成される金属錯体の安定性が高く、無電荷で良好な可溶
性を有し、生理学的に許容でき、しかも機能性物質と容
易に結合する活性な反応性官能基末端を有する、環式二
官能性錯化剤を提供することを目的とする。また、当該
二官能性錯化剤が機能性物質に結合した複合体化合物お
よびその金属錯体をも提供することを目的とし、当該金
属錯体複合体化合物は核磁気共鳴、Ｘ線または放射線診
断用薬剤および放射線治療用薬剤として使用され得る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明において、二官能
性錯化剤は、その構造の一部分としてＤＯ３Ａの１位窒
素原子に結合する反応性官能基側鎖を有し、この構造が
二官能性錯化剤から金属イオンを遊離するのに必要とさ
れる錯体構造の配座開裂を立体的に妨害するのに有利に
作用する。しかし、種々の反応性官能基側鎖の任意のも
のを使用することは必ずしもこの目的に合致しない。本
発明者らは、二官能性錯化剤から金属イオンの遊離を最
小限に抑制するという目的を達成するために種々研究を
重ねた結果、１位窒素原子のβ位に位置する反応性官能
基側鎖中にカルボニル基が結合したアミド結合部分を存
在させることが有利に作用し得る事実を見い出した。ま
た反応性官能基側鎖は、その末端部位に機能性物質と容
易に直接反応して共有結合を形成する十分に活性な反応
性を持つ官能基を有する。かかる反応性官能基には機能
性物質のチオール基、アミノ基、カルボキシル基、水酸
基、アルデヒド基、芳香族基(フェニル基など。)または
複素環基(イミダゾリル基など。)などと容易に反応し得
る、つまりは機能性物質との反応において特別な反応剤
を必要としない程の活性な基が使用される。ただし、本
発明の二官能性錯化剤の溶解性、体内における血中蛋白
質との結合性および尿中排泄性を考慮する上で、反応性
官能基側鎖構造中には直鎖あるいは分岐鎖アリール基が
存在してはならない。また、医学的画像診断および治療
上有用とされる金属イオンには３価のものが多く(例え
ば、Ｇd、Ｄy、Ｈo、Ｂi、Ｏs、Ｉn、Ｇa、Ｔc、Ｙ、Ｓ
mなどが具体的に挙げられる。)、かかる金属イオンと本
発明の二官能性錯化剤とは無電荷の錯体を形成する。こ
れは、低浸透圧に基づく大きな生理学的認容性の高濃度
溶液の調製を可能ならしめる。本発明はこれらの知見に
基づいて完成されたものである。

【０００９】本発明の要旨は、式１:

【化３】

【００１０】[式中、nは１〜６の整数を表わし、Ｒ₁お
よびＲ₂は同一または異なっており、水素原子またはＣ₁
〜Ｃ₄アルキル基を表わし、Ａは水素原子または末端位
に反応基を有する、カルボニル基により介在されていて
もよい飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₄
アルキレン基からなる反応性官能基を表わす。]で表わ
された、金属イオンおよび機能性物質とを安定に結合さ
せることができることを特徴とする生理学的に認容性の
二官能性錯化剤にある。

【００１１】式１の化合物において、Ｒ₁およびＲ₂は同
一または異なっており、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄のアル
キル基を表わし、Ｒ₁がメチル基、Ｒ₂基が水素原子、あ
るいはＲ₁およびＲ₂がメチル基であることが好ましい。
nは架橋鎖の長さを意味し、結合させる機能性物質およ
び金属錯体複合体化合物の有用性に実質的な影響を及ぼ
さない数が任意に選択される。しかし、水溶性としての
性質を維持するためにはその数が多くなることは好まし
くない。１〜６が適当である。中でも１〜３が最適であ
る。Ａで示される基は、機能性物質のチオール基、アミ
ノ基、カルボキシル基、カルボニル基、水酸基、アルデ
ヒド基、芳香族基(フェニル基など。)または複素環基
(イミダゾリル基など。)と容易に反応し得る基が用いら
れる。例えば、水素原子(反応性側鎖末端がアミノ基に
なることを意味する。)、あるいは反応性末端基、例え
ば、塩素、臭素もしくはヨウ素原子などのハロゲン原
子、またはチオール基、ヒドラジン基(−ＮＨＮＨ₂)お
よびその誘導体[例えば、−ＮＨ(ＣＨ₃)ＮＨ₂、−ＮＨ
ＣＯＮＨＮＨ₂もしくは−ＮＨＣＳＮＨＮＨ₂など。]か
ら選ばれる基、−ＮＣＯ、−ＣＯＲ₃[Ｒ₃はアジド(Ｎ₃)
基、メトキシ基などのＣ₁〜Ｃ₄で構成されるアルコキシ
基、イミジルオキシ基(例えば、スクシンイミジルオキ
シ基など。)またはイミダゾイルオキシ基である。]、−
ＣＯＸ(Ｘは塩素もしくは臭素などのハロゲン原子。)、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基などから任意
に選択される反応性末端基を有する反応性官能基であ
る。Ａの反応性官能基はこれらの反応性末端基およびそ
れに連結する、カルボニル基で介在されていてもよいＣ
₁〜Ｃ₄アルキレン基より構成されるが（例、−ＣＯＣＨ
₂−、−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂ＣＨ
₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−など）、こ
の鎖状部分の構造中には直鎖あるいは分岐鎖アリール基
およびその誘導体が存在してはならない。これにより、
本発明の金属錯体複合体化合物は体内で分解、代謝を受
けた場合にも、金属錯体の尿中への急排泄を可能ならし
める。カルボニル基の置換もしくは介在位置は特に限定
するものではない。かくして、Ａで示される反応性官能
基の例としては、−ＣＯＣＨ₂Ｃl、−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂Ｃl、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃl、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ
₂Ｃl、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＣl、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＨなどが
挙げられる。

【００１２】また、式１で表わされる化合物の塩には、
無機あるいは有機の生理学的に危険のないカチオンをカ
ルボン酸のカウンターイオンとして含有する中性の塩が
包含される。カウンターイオンの代表例としては、無機
カチオンではナトリウム、カリウム、リチウムなど、ま
た有機カチオンではメグルミン、ジメグルミン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、リジ
ン、アルギニン、オルニチンなどに由来するものが挙げ
られる。

【００１３】更に本発明の別の態様は、式２:

【化４】

【００１４】[式中、nは１〜６の整数を表わし、Ｒ₁お
よびＲ₂は同一または異なっており、水素原子またはＣ₁
〜Ｃ₄アルキル基を表わし、Ａ'は末端位に反応基を有す
る、カルボニル基により介在されていてもよい飽和また
は不飽和の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₄アルキレン基か
らなる反応性官能基残基を表わし、Ｚは機能性物質から
選択される化合物を表わす。]で示される生理学的に認
容性の複合体化合物およびその塩である。Ｒ₁、Ｒ₂、
Ａ'、nは式１で示される化合物のＲ₁、Ｒ₂、Ａおよびn
と同様である。

【００１５】本発明の複合体化合物の合成に用いられる
機能性物質の選択は絶対的なものではない。医学的画像
診断および治療上の目的に応じて、任意の望ましい機能
性物質を複合体化合物の合成のために用いることができ
る。なお、機能性物質とは上記のように、生物学的物質
または生物学的系と相互作用を示す物質を指す。そのよ
うな好適な物質は、例えば、アミノ酸、ペプチド、糖、
脂肪酸、ステロイド、ポルフィリン、あるいは臓器特異
性官能基などの低分子、またはタンパク質、抗体、抗体
フラグメント、酵素、多糖類、合成ポリマーなどの高分
子であって良い。なお、反応性官能基末端であるＡ'と
機能性物質であるＺとの結合は共有結合により行われ
る。なおまた、本発明の複合体化合物およびその金属錯
体は、１分子の機能性物質のいずれかに結合した１分子
以上の式１の化合物あるいはその金属錯体を含んでいて
もよいものと理解される。

【００１６】本発明の式２で示される化合物と錯体を形
成する金属イオンは、原子番号３１、３９、４３、４
４、４９、５７〜７１、７６、７７、７９、８１または
８３の金属群の中から、画像診断あるいは放射線治療の
用途に従って選択される。通常、金属のイオン価は＋３
のものが好適である。本発明の金属錯体複合体化合物が
核磁気共鳴診断に使用される場合には、金属イオンは常
磁性でなければならず、原子番号５７〜７０のランタノ
イド系元素のイオンからなる群から選択され、好ましく
はＧd、Ｄy、Ｈoである。Ｘ線診断に使用される場合に
は、金属イオンは原子番号５７〜７０のランタノイド系
元素のイオンや７６および８３の元素のイオンからなる
群から選択され、ＢiまたはＯsが好適である。また、放
射性診断に使用される場合には、金属イオンは放射性で
なければならず、Ｉn、Ｇa、Ｔc、Ｙ、Ｇd、Ｓmの放射
性金属イオンが適当である。なおまた、放射線治療用薬
剤として使用される場合には、Ｙ、ＳmおよびＢiの放射
性金属イオンが選択される。

【００１７】本発明の１−置換−１,４,７,１０−テト
ラアザシクロドデカン−４,７,１０−トリ酢酸型の二官
能性錯化剤の製造は、自身も二官能性錯化剤として有用
な式３：

【００１８】

【化５】

【００１９】［式中、nは１〜６の整数を表わし、Ｒ₁お
よびＲ₂は同一または異なっており、水素原子またはＣ₁
〜Ｃ₄アルキル基を表わす。]で示される化合物(Ａが水
素原子の式１で表わされる化合物である。)を合成中間
体として得ることが望ましい。式３で示される化合物を
中間体原料とすることにより、機能性物質との結合様式
を広く選択できる種々の反応基を有した二官能性錯化剤
が容易に合成し得る。式３で示される化合物を製造する
ための最良の方法は、概して以下のようになる。すなわ
ち、式３構造中の反応性官能基側鎖部分を当該分野で公
知の１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン(ＤＯＴ
と略す。)、式４:

【００２０】

【化６】

【００２１】と反応させて所望の１−置換−ＤＯＴを
得、更に残る３つの環中窒素原子にカルボン酸部分を導
入して式３で示される二官能性錯化剤、かつ合成中間体
が得られることになる。

【００２２】ＤＯＴは一般に塩の形で市販されている
が、反応を容易に進行させるため脱塩操作を行うことが
望ましい。通常、脱塩操作はイオン交換樹脂を用いて行
われる。式３中の反応性官能基側鎖部分は、式５:

【００２３】

【化７】

【００２４】[式中、Ｒ₂は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄アル
キル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｙはハロ
ゲン原子、水酸基またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基を表わ
す。]で示される反応性カルボン酸誘導体を、式６:

【００２５】

【化８】

【００２６】[式中、nは１〜６の整数を表わす。]で示
されるジアミン化合物に、トリエチルアミンなどの塩基
の存在下で反応させることにより製することができる。
本反応は、自体公知の方法によって行えば良い。例え
ば、Ｙがハロゲン原子[ＦourieＰＪら、Ｅur．Ｊ．Ｎuc
l．Ｍed．、４、４４５頁(１９７９年)]あるいはアルコ
キシ基[Ｗashburn ＬＣら、Ｎucl．Ｍed．Ｂiol．、１
８、３１３頁(１９９１年)]である式５の反応性カルボ
ン酸誘導体と式６のジアミン化合物との反応は記載され
た公知文献を準用して行うことができる。また、式６の
ジアミン化合物の一方のアミノ基は、ペプチド合成で常
用されるアミノ保護基で保護されて良い。なお、アミノ
保護基は最終的に酸触媒による脱保護に付することによ
り式３の化合物へ容易に変換することができる。このよ
うにして得られた反応性官能基側鎖部分のＤＯＴ環中の
窒素原子への導入は、当該分野で公知の先行技術に記載
されている。続いて、ＤＯＴ環中の残る３つの窒素原子
へのカルボン酸部分の結合は、式７:

【００２７】

【化９】

【００２８】[式中、Ｒ₁は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄アル
キル基を表わし、Ｘ'はハロゲン原子を表わし、Ｙ'は水
酸基またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基を表わす。]で示され
るハロカルボン酸誘導体を用いてアルキル化することに
より行われる。Ｙ'が水酸基であるハロカルボン酸誘導
体を用いる場合は、pＨ約９〜１０の水中で行うことが
好ましい。水酸化アルカリ金属などの無機塩基を用いて
反応pＨを調整および維持し、約５０〜８０℃に加温す
る。また、Ｙ'がＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基であるハロカル
ボン酸誘導体を用いる場合は、塩基、例えば炭酸カリウ
ムもしくは炭酸ナトリウムのような無機塩基の存在下
で、アセトニトリル、テトラヒドロフランもしくはジメ
チルホルムアミドなどの有機溶媒中で高温、例えば還流
温度で行う[ＥＰ−Ａ０３５３４５０号]ことが好まし
い。ただし、この場合には、さらにケン化を必要とす
る。なお、ＤＯＴ環中の窒素原子へのカルボン酸部分の
導入は、反応性官能基側鎖部分の導入に先んじて行って
もよい。この場合には、反応性官能基側鎖部分が導入さ
れるべきＤＯＴ環中のひとつの窒素原子をベンジル基な
どを用いて保護する[特開昭６３−４１４６８号]ことが
適当である。

【００２９】例えば、式１中、Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、n
＝２、Ａ＝Ｈで表わされる本発明の化合物は以下のよう
に製する。まず、エチレンジアミンの一方のアミノ基を
自体公知の方法によりt−ブチルオキシカルボナートを
用いて保護した後、エーテル中、氷冷下にてクロロアセ
チルクロライドを反応させ(t−ブチルオキシカルボニ
ル)−アミノエチルカルバモイルメチルクロライドを得
る。続いて、脱塩処理したＤＯＴに(t−ブチルオキシカ
ルボニル)−アミノエチルカルバモイルメチルクロライ
ドをアセトニトリル中、還流下にて反応させて反応性官
能基側鎖を導入する。最後に、アセトニトリル中、炭酸
カリウムの存在下で２−ブロモプロピオン酸エチルを反
応させてトリエステル体を得た後、酸溶媒を用いてアミ
ノ保護基であるt−ブチルオキシカルボニル基の脱保護
およびエステル基の加水分解を行うことにより所望の二
官能性錯化剤が得られる。また、Ｒ₁が水素原子、ある
いはメチル基を除く低級アルキル基である化合物は、前
記の２−ブロモプロピオン酸エチルのかわりに、モノブ
ロモ酢酸、２−ブロモブタン酸、および２−ブロモ吉草
酸あるいは、それらのエステル誘導体を用いる(エステ
ル誘導体の場合にはケン化を要する)ことにより、所望
の化合物を製することができる。同様にして、クロロア
セチルクロライドの代わりに２−クロロプロピオニルク
ロライド、２−ブロモブチリルブロマイド、エチル−２
−ブロモ吉草酸エステル、およびブロモヘキサノイルブ
ロマイド等を用いることにより、Ｒ₂がＣ₁〜Ｃ₄アルキ
ル基を有する化合物を得ることができる。これらの化合
物はそれ自身、二官能性錯化剤として有用であるが、前
述の如く種々の反応性末端を有する二官能性錯化剤のた
めの中間体化合物としても有望となる。一例としては、
本化合物の反応性官能基末端位のアミノ基に無水ジメチ
ルホルムアミド中、室温下でクロロアセチルクロライド
を反応させることにより、Ｒ₁＝ＣＨ₃、Ｒ₂＝Ｈ、n＝
２、Ａ＝ＣＯＣＨ₂Ｃlで表わされる化合物を得ることが
できる。同様の手法を準用することにより、末端位にハ
ロゲン原子、チオール基、ヒドラジン基およびその誘導
体、−ＮＣＯ、−ＣＯＯＲ₃(Ｒ₃は低級アルキルを表わ
す。)、アルデヒド基、−ＣＯＸ(Ｘは塩素もしくは臭素
などのハロゲン原子を表わす。)またはＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステル基を有する反応性官能基Ａが置
換された化合物を得ることができる。

【００３０】式１で示される二官能性錯化剤の所望の機
能性物質への結合は、自体公知の方法により、機能性物
質の求核基、例えば、チオール基、アミノ基、カルボキ
シル基、カルボニル基、水酸基、アルデヒド基、芳香族
基(フェニル基など。)または複素環基(イミダゾリル基
など。)などと式１で示される二官能性錯化剤の末端位
反応基との反応により行う。例えば、式１で示される二
官能性錯化剤と抗体との反応は、例えばリン酸緩衝液な
どの水溶液性溶媒中で、冷却〜僅かな加温、例えば室温
で数分〜数時間、例えば３０〜６０分撹拌することによ
り行うことができる。なお、必要ならば、結合反応の前
に、機能性物質は式１で示される二官能性錯化剤との反
応のために適当な反応基を生じるように処理することも
できる。例えば糖質の場合、ブロムシアンで活性化した
後、引き続きアミノ基を末端位反応基として有する式１
で示される二官能性錯化剤を反応させることにより所望
の複合体化合物を得ることができる。

【００３１】式１または式２で示される化合物の塩は、
従来の手段、例えば適切な水溶液溶媒中で適切な塩基ま
たは酸との反応によって調製することができる。

【００３２】任意所定の金属イオンに対する適当な金属
塩の選択は、当業者が選択し得る範囲のものである。使
用する金属イオンは、金属自体またはその無機化合物
(例えば、塩化物、酸化物などである。)であってよい。
錯化は、水溶液、好ましくはpＨ約４〜約９の弱酸〜弱
塩基媒質中で実施され、０ないし１００℃の適当な任意
の反応温度が選択される。金属イオンの使用量は、トレ
ーサー量から二官能性錯化剤と等モル以上の分量とする
ことができる。なお、金属を錯化させる段階は、式１で
示される二官能性錯化剤に機能性物質を結合させる前、
または後でもよい。結合させる機能性物質に変性を来さ
ない範囲で選択される。

【００３３】上記の生理学的に認容性の金属錯体複合体
化合物は、常法により医薬上許容される任意の添加成分
と混合し、任意の形態の診断用造影剤とすることができ
る。好ましくは生理学的に認容できる水性溶剤に溶解さ
せ、溶液形態の診断用あるいは治療用薬剤とする。

【００３４】本発明の金属錯体複合体化合物を核磁気共
鳴診断用薬剤として使用するためには、金属イオン量と
して一般に０．０００１〜１０ミリモル／kg、好ましく
は０．００５〜０．５ミリモル／kgの量で投与する。ま
た、Ｘ線診断用薬剤として使用するためには、金属イオ
ン量として０．０１〜２０ミリモル／kg、好ましくは
０．１〜１０ミリモル／kgの量で投与する。更に、放射
線診断用あるいは治療用薬剤として使用するためには、
３７０〜１８５００ＭＢqの放射能量を投与する。通常
は静脈内に投与するが、場合により経口的あるいは動脈
内に投与してもよい。

【００３５】

【実施例】次に、実施例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明の技術的範囲がこれら
に限定されるものではない。なお、略称は以下の意義を
有する: ＤＯ３ＭＡ: １,４,７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１−アミノエチルカルバモイルメチル−４,７,１０
−トリス[(Ｒ,Ｓ)−メチル酢酸] ＣlＤＯ３ＭＡ: １,４,７,１０−テトラアザシクロドデ
カン[(Ｎ−クロロアセチル)アミノエチルカルバモイル
メチル]−４,７,１０−トリス[(Ｒ,Ｓ)−メチル酢酸] ＤＮＳ−ＤＯ３ＭＡ: １,４,７,１０−テトラアザシク
ロドデカン[(Ｎ−ダンシル)アミノエチルカルバモイル
メチル]−４,７,１０−トリス[(Ｒ,Ｓ)−メチル酢酸] ＤＯＴ: １,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン

【００３６】実施例１(ＤＯ３ＭＡの合成) a)Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)−エチレンジアミ
ンの合成。 エチレンジアミン２７０ml(４．０４mol)をメタノール
５００mlに氷水冷下にてゆっくりと滴下した。ここにメ
タノール１４０mlに溶解せしめたジ−t−ブチル−ジカ
ルボナート１００g(０．４６mol)を２時間かけて一部ず
つ滴下した後、室温下で一夜撹拌した。不溶物を濾去
し、濾液を濃縮した後、残渣に水を加えて室温下で３０
分撹拌し、不溶物を濾去した。濾液を濃縮し、酢酸エチ
ルで２回抽出した。有機層を集めて、乾燥(無水硫酸ナ
トリウムを使用。)、濃縮、減圧蒸留し、油状の目的物
５６．５g(収率７７％)を得た。

【００３７】 b)(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノエチルカルバ
モイルメチルクロライドの合成。 Ｎ−t−ブチルオキシカルボニル−エチレンジアミン５
６．５g(０．３５mol)をエーテル３００mlに溶解した。
氷水冷下にて、トリエチルアミン７０．８g(０．７０mo
l)を加え、引き続いてエーテル３００mlに溶解せしめた
クロロアセチルクロライド３９．６g(０．３５mol)を
３．５時間かけて一部ずつ滴下した後、室温下で２時間
撹拌した。析出した結晶を濾取し、水３００mlを加え
て、室温下で混和した。再び結晶を濾取し、塩化メチレ
ン６００mlに溶解した後、水を用いて２回洗浄した。有
機層を集めて、乾燥(無水硫酸ナトリウムを使用。)、濃
縮、減圧乾燥し、目的物の結晶５０．２g(収率６１％)
を得た。

【００３８】 c)１−[(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノエチルカ
ルバモイルメチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロ
ドデカンの合成。 ＤＯＴ・４塩酸塩２３gをイオン交換カラム(強塩基性樹
脂: ダイヤイオンＳＡ２０Ａを使用。)に通して脱塩処
理を行い、ＤＯＴ １３g(７５．５mmol)を得た。ここ
にアセトニトリル７２０mlを加えて、還流下にて溶解し
た。アセトニトリル１８０mlに溶解せしめた(t−ブチル
オキシカルボニル)−アミノエチルカルバモイルメチル
クロライド８．６g(３６．３mmol)を３時間かけて一部
ずつ滴下した後、３時間還流し、更に室温下で一夜撹拌
した。析出物を濾去し、濾液を濃縮、減圧乾燥し、油状
物２０．６gを得た。これをイオン交換カラム(強塩基性
樹脂: ダイヤイオンＳＡ２０Ａ)に通して脱塩処理した
後、溶出液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶離液; クロロホルム:メタノール:アン
モニア水＝８:４:１)にて精製し、目的物の結晶１０．
０g(収率７４％)を得た。

【００３９】 d)１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１−ア
ミノエチルカルバモイルメチル−４,７,１０−トリス
[(Ｒ,Ｓ)−メチル酢酸]−トリエチルエステルの合成。 １−[(t−ブチルオキシカルボニル)−アミノエチルカル
バモイルメチル]−１,４,７,１０−テトラアザシクロド
デカン８．２g(２２．０mmol)をアセトニトリル８００m
lに溶解し、更に炭酸カリウム３２．８g(０．２３７mo
l)を懸濁させた。次に、２−ブロモプロピオン酸エチル
４７．６g(０．２６３mol)を加えて、７時間還流下で撹
拌した。不溶物を濾去し、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶離液; 塩化メチレン:メタ
ノール＝９:１)にて精製し、目的物１２．０g(収率８１
％)を得た。

【００４０】e)ＤＯ３ＭＡ・塩酸塩の合成。 １,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１−アミ
ノエチルカルバモイルメチル−４,７,１０−トリス
[(Ｒ,Ｓ)−メチル酢酸]−トリエチルエステル１２．０g
(１７．８mmol)にて酢酸１００mlを加え、室温で撹拌し
た。ここに濃塩酸５０mlを少量ずつ加えた後、室温下で
１時間撹拌した。次に、水１００mlを加え、４時間還流
した後、濃縮した。残渣を水１００mlに溶解し、活性炭
処理した後、濾過した。濾液を濃縮、減圧乾燥し、微黄
白色結晶の目的物９．４g(収率１００％)を得た。

【００４１】プロトン−核磁気共鳴スペクトル(溶媒:Ｄ
₂Ｏ、２７０ＭＨz): １．２〜１．７ppm(９Ｈ,m)、２．
８〜３．７ppm(２２Ｈ,m)、４．２〜４．６ppm(３Ｈ,
m)。

【００４２】ＦＡＢ−マススペクトル(正イオン): m／z
４８９．５[(Ｍ＋Ｈ)⁺]、５１１．５[(Ｍ＋Ｎa)⁺]、５
３３．５[(Ｍ＋２Ｎa−Ｈ)⁺]。

【００４３】赤外吸収スペクトル(臭化カリウム): １４
００cm^-1(ＣＨ₂)、１４８０cm^-1(ＣＯＮＨ)、１６２０c
m^-1(ＮＨ₂)、１６８０cm^-1(ＣＯＯＨ)。

【００４４】実施例２(ＣlＤＯ３ＭＡの合成) ＤＯ３ＭＡ２．０g(４mmol)を無水ジメチルホルムアミ
ド２０mlに溶解させた後、トリエチルアミン１．６７ml
(１２mmol)を加えた。ここにクロロアセチルクロライド
０．６４ml(８mmol)を加え、室温下で２４時間反応させ
た。沈澱を濾去し、濾液を留去した。得られた油状物を
水に溶解し、室温下で１時間撹拌した。本溶液を濃縮
し、イオン交換カラム(強塩基性樹脂: ＡＧ１−Ｘ４、
溶離液:水)に通した。溶出液を濃縮し、再度イオン交換
カラム(強酸性樹脂: ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８、溶離液:水)に
通した後、溶出液を蒸発乾固し、淡黄色半結晶の目的物
１．２４g(収率５０％)を得た。

【００４５】プロトン−核磁気共鳴スペクトル(溶媒:
Ｄ₂Ｏ、２７０ＭＨz): １．２〜１．７ppm(９Ｈ,m)、
２．８ppm(２Ｈ,m)、３．０ppm(２Ｈ,s)、３．１〜３．
７ppm(１８Ｈ,m)、４．２ppm(２Ｈ,s)、４．３ppm(３
Ｈ,s)。

【００４６】ＦＡＢ−マススペクトル(正イオン): m／z
５６５[(Ｍ＋Ｈ)⁺]。

【００４７】赤外吸収スペクトル(臭化カリウム): １２
４０cm^-1(ＣＨ₂Ｃl)、１４００cm^-1(ＣＨ₂)、１４６０
および１５５０cm^-1(ＣＯＮＨ)、１６６０cm^-1(ＣＯＯ
Ｈ)。

【００４８】実施例３(ＤＯ３ＭＡ−Ｇdの合成) ＤＯ３ＭＡ １．４９g(２．８mmol)を水１５mlに溶解
させ、ここに酸化ガドリニウム５０６．５mg(１．４mmo
l)を加えた。水酸化ナトリウム溶液を適量加えてpＨを
８．０〜９．０とし、６０℃で２４時間反応させた。生
成した沈澱を濾去した。濾液を濃縮した。残渣を水に溶
解し、イオン交換カラム(強酸性樹脂:ＡＧ５０Ｗ−Ｘ
８、溶離液: １Ｍアンモニア水)に通した。溶出液を濃
縮し、淡黄色結晶の目的物１．０４g(収率５７％)を得
た。

【００４９】ＦＡＢ−マススペクトル(正イオン): m／z
６４４[(Ｍ＋Ｈ)⁺]。

【００５０】赤外吸収スペクトル(臭化カリウム): １３
９０cm^-1(ＣＨ₂)、１４５２cm^-1(ＣＯＮＨ)、１６０１c
m^-1(ＮＨ₂、ＣＯＯ^-)。

【００５１】実施例４(Ｃl−ＤＯ３ＭＡ−Ｇdの合成) ＤＯ３ＭＡ−Ｇd ６４２．９mg(１mmol)を無水ジメチ
ルホルムアミド２０mlに懸濁させ、トリエチルアミン
０．１４ml(１mmol)を加えた。ここにクロロアセチルク
ロライド０．４ml(５mmol)を滴下し、室温下で２４時間
撹拌反応させた。反応溶液を濃縮し、残渣に水を加えて
溶解した後、活性炭を加えて一晩撹拌し、濾過した。濾
液を濃縮し、イオン交換カラム(強塩基性樹脂: ＡＧ１
−Ｘ４、溶離液:水)に通した。溶出液を濃縮し、白色結
晶の目的物７６７mg(収率１００％)を得た。

【００５２】ＦＡＢ−マススペクトル(正イオン): m／z
７２０[(Ｍ＋Ｈ)⁺]。

【００５３】赤外吸収スペクトル(臭化カリウム): １３
００cm^-1(ＣＨ₂Ｃl)、１３６０cm^-1(ＣＨ₂)、１４５０
および１４９０cm^-1(ＣＯＮＨ)、１６００cm^-1(ＣＯ
Ｏ^-)。

【００５４】実施例５(ＤＯ３ＭＡ−Ｉn−１１１の合
成) ＤＯ３ＭＡ ２０mg(０．０３８mmol)に水を加えて溶解
した後、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてp
Ｈを８．５に調整した。本溶液１mlを採り、塩化インジ
ウム溶液(Ｉn−１１１、１２８０ＭＢq)０．１ml、次い
で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．１mlを加え、１０分間
加圧蒸気(１kg／cm²)下で反応させた。得られた反応溶
液を陽イオン交換カートリッジ(セップパック、溶離液:
水)に通して、ＤＯ３ＭＡ−Ｉn−１１１を得た。

【００５５】放射化学的純度(薄層クロマトグラフィ
ー): ９６．２％(Ｒf０．４０)。

【００５６】実施例６(ＤＯ３ＭＡ−Ｂiの合成) DO3MA 105mg(０．２mmol)に水を加えて溶解した後、塩
化ビスマス６９mg(０．２２mmol)を加え、水酸化ナトリ
ウム溶液を適量加えてpＨを８．０に調整した。本溶液
を６０℃にて２４時間撹拌反応させた。不溶物を濾過
し、濾液を濃縮して白色粉末の目的物１５６mg(収率１
００％)を得た。

【００５７】プロトン−核磁気共鳴スペクトル(溶媒:
Ｄ₂Ｏ、２７０ＭＨz): １．４ppm(６Ｈ,m)、１．７ppm
(３Ｈ,m)、２．９ppm(２Ｈ,m)、３．２ppm(６Ｈ,m)、
３．５ppm(８Ｈ,m)、３．８ppm(４Ｈ,m)、４．１ppm(５
Ｈ,m)。

【００５８】ＦＡＢ−マススペクトル(正イオン): m／z
６９５[(Ｍ＋Ｈ)⁺]、７１７[(Ｍ＋Ｎa−Ｈ)⁺]。

【００５９】赤外吸収スペクトル(臭化カリウム): １３
８７cm^-1(ＣＨ₂)、１４５０cm^-1(ＣＯＮＨ)、１５９３c
m^-1(ＮＨ₂、ＣＯＯ^-)。

【００６０】実施例７(ＤＮＳ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇdの合
成) ＤＯ３ＭＡ−Ｇd １．３２３g(２．１mmol)を無水ジメ
チルホルムアミド２０mlに懸濁し、ここに無水ジメチル
ホルムアミド５mlに溶解せしめたダンシルクロライド
２．８３２g(１０．５mmol)を滴下した。さらにトリエ
チルアミン０．３２ml(２．３mmol)を加え、室温で２４
時間撹拌反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮
し、水を加えて酢酸エチルで洗浄した。水層を集めて、
pＨを８とした後、活性炭処理し、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル６０、
溶離液; クロロホルム:メタノール:アンモニア水＝２:
２:１)に供して精製を行い、蛍光を有する橙色粉末の結
晶７２．５mg(収率４％)を得た。

【００６１】赤外吸収スペクトル(臭化カリウム): ７９
５cm^-1(Ａr−Ｈ)、１１４０cm^-1および１３８９cm^-1(Ｓ
Ｏ₂ＮＨ): １４５６cm^-1(ＣＨ₂): １６２０cm^-1(ＣＯＯ
^-)。

【００６２】ＦＡＢ−マススペクトル(正イオン): m／z
８７７[(Ｍ＋Ｈ)⁺]。

【００６３】実施例８(ＤＮＳ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇdによる
肝臓ＭＲＩ) チオペンタール麻酔を施したＩＣＲ系雌性マウス(３０
g。７週令)にＤＮＳ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇd溶液(Ｇd濃度:
１０mmol)を尾静脈内に投与(投与量: ５０mmol／kg)し
た。投与直後に本マウスを核磁気共鳴装置の磁場内に伏
臥位固定し、肝臓を含む腹部域の撮像(冠状断像)を行っ
た。また、対照として、本化合物投与前に同一固体の同
一領域の空値撮影を行った。

【００６４】装置はＣＳＩオメガ(ＧＥ社製)で磁場強度
は２Ｔ、またイメージングコイルとして４．５cm径バー
ドケージ型コイルを使用した。撮影条件は、スピンエコ
ー法でスライス厚２mm、積算回数４回、解像度２５６×
２５６のＴ１強調(ＴＲ／ＴＥ:５００／１００msec)に
て行った。

【００６５】図１は、化合物投与前の肝臓を含む腹部冠
状断層を示す生物の形態写真である。図２は、ＤＮＳ−
ＤＯ３ＭＡ−Ｇd溶液投与約５５分後の肝臓を含む腹部
冠状断層を示す生物の形態写真である。ダンシル基は肝
臓指向性を有する機能性官能基であり(特願平３−２９
１２６０号)、血液循環系から肝臓を経て腸管中に排泄
される。本化合物によりマウス肝臓の信号強度は増強さ
れ、機能性物質により本二官能性錯化剤の体内挙動性が
明らかにコントロールされ得ることが判明した。

【００６６】試験例１(血清中におけるＤＯ３ＭＡ−Ｇd
の安定性) ＤＯ３ＭＡ−Ｇd ２４．０mg(３７mmol)をＨ₂Ｏで正確
に１０mlとし、３．７mＭ原液とした。ＳＤラット(♀、
１４週令)より採取した血清０．１８mlを加えて検体と
した。対照としてＨ₂Ｏ ０．０２mlにラット血清０．
１８mlを加えたものを調製した。

【００６７】以上の検体および対照を調製後直ちに３７
℃水浴中でインキュベーションした。各々をＮＭＲ
(０．５Ｔ、ＦＳＥ−６０パルスＮＭＲ装置、日本電子
社製)により、調製５分後、１、３、６および２４時間
後に３７℃における緩和時間(Ｔ１)を測定した。

【００６８】その結果、検体は５分後が３６３msec、２
４時間後が３４３msecと若干低下した。一方、コントロ
ールも５分後が１９７０msec、２４時間後が１８７０ms
ecと１００msecも短縮した。結果を表１に示す。

【００６９】

【表１】 ＤＯ３ＭＡ−Ｇdの緩和時間(Ｔ１; msec) 時間(hr) 検体 対照 ０．０８３ ３６３．１ １９７０ １ ３６３．２ １９３０ ３ ３５６．４ １９２０ ６ ３４３．２ １８６０ ２４ ３４２．６ １８７０

【００７０】そこで検体と対照の比(Ｓ／Ｃ、％)を各時
間点で算出したところ、５分後が１８．４％、２４時間
後は１８．３％となり、殆ど差が認められなかった。算
出結果を表２に示す。

【００７１】

【表２】

【００７２】血清中でＤＯ３ＭＡ−Ｇdが不安定で容易
にＧdが遊離するのであれば、遊離Ｇdによる緩和時間の
大幅な短縮が起きる。しかし、２４時間経過してもＤＯ
３ＭＡ−Ｇdの緩和時間短縮が認められず、本化合物の
血清中での錯体安定性は高いことが明らかとなった。

【００７３】

【発明の効果】本発明は、形成される金属錯体の安定性
が高く、無電荷で良好な可溶性を有し、生理学的に許容
でき、しかも機能性物質と容易に結合する活性な反応性
官能基末端を有する、ＤＯ３Ａ型の環式二官能性錯化剤
を提供する。また、当該二官能性錯化剤が機能性物質に
結合した複合体化合物およびその金属錯体をも提供し、
当該金属錯体複合体化合物は核磁気共鳴、放射線または
Ｘ線診断剤および放射線治療剤として使用され得る。

【図面の簡単な説明】

【図１】 化合物投与前の肝臓を含む腹部冠状断層を示
す生物の形態写真。

【図２】 ＤＮＳ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇd溶液投与約５５分
後の肝臓を含む腹部冠状断層を示す生物の形態写真。

フロントページの続き (72)発明者 東 眞 千葉県袖ヶ浦市北袖３番地１ 日本メジフ ィジックス株式会社中央研究所内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式１: 【化１】 [式中、nは１〜６の整数を表わし、Ｒ₁およびＲ₂は同一
   または異なっており、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル
   基を表わし、Ａは水素原子または末端位に反応基を有す
   る、カルボニル基により介在されていてもよい飽和また
   は不飽和の直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₄アルキレン基か
   らなる反応性官能基を表わす。]で示される生理学的に
   認容性の化合物、およびその塩。
2. 【請求項２】 末端位の反応基がハロゲン原子、チオー
   ル基、ヒドラジン基およびその誘導体、−ＮＣＯ、−Ｃ
   ＯＯＲ₃(Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₄アルキル)、アルデヒド基、−Ｃ
   ＯＸ"(Ｘ"は塩素もしくは臭素などのハロゲン原子)また
   はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基である請求
   項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁がメチル、Ｒ₂が水素、nが１〜３で
   ある請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁およびＲ₂がメチル、nが１〜３であ
   る請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ａが水素である請求項１に記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 Ａがハロアセチル基である請求項１に記
   載の化合物。
7. 【請求項７】 式２: 【化２】 [式中、nは１〜６の整数を表わし、Ｒ₁およびＲ₂は同一
   または異なっており、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル
   基を表わし、Ａ'は末端位に反応基を有する、カルボニ
   ル基により介在されていてもよい飽和または不飽和の直
   鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₄アルキレン基からなる反応性
   官能基残基を表わし、Ｚは機能性物質から選択される化
   合物を表わす。]で示される生理学的に認容性の複合体
   化合物、およびその塩。
8. 【請求項８】 請求項７に記載の生理学的に認容性の複
   合体化合物およびその塩と原子番号３１、３９、４３、
   ４４、４９または５７〜７１、７６、７７、７９、８
   １、８３の群から選ばれた少なくとも一種の金属イオン
   が錯化してなる生理学的に認容性の金属錯体複合体化合
   物。
9. 【請求項９】 金属イオンがＧd、Ｄy、Ｈo、Ｂi、Ｏ
   s、Ｉn、Ｇa、Ｔc、Ｙ、Ｓmである請求項８に記載の生
   理学的に認容性の金属錯体複合体化合物。
10. 【請求項１０】 請求項８および９に記載の生理学的に
    認容性の金属錯体複合体化合物を少なくとも一種含有す
    ることを特徴とする核磁気共鳴、Ｘ線または放射線診断
    用薬剤および放射線治療用薬剤。