JPH05208921A

JPH05208921A - ヨードベンゼン誘導体及びそれを含有するｘ線造影剤組成物

Info

Publication number: JPH05208921A
Application number: JP4016420A
Authority: JP
Inventors: Tetsuaki Kawanishi; 徹朗川西; Hiroyuki Asai; 裕之浅井; Masayuki Omori; 正幸大森
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1992-01-31
Filing date: 1992-01-31
Publication date: 1993-08-20

Abstract

(57)【要約】【構成】下記の化１にその構造を示すヨードベンゼン
誘導体、およびそれを含有するＸ線造影組成物。【化１】（式中、Ｒ₁は非イオン性親水性基を示し、Ｒ₂は水素原
子、低級アルキル基又は非イオン性親水性基を示し、Ｒ
₃及びＲ₄は同一又は異なっても良く、非イオン性親水性
基を示す。）【効果】本発明の化合物は、Ｘ線造影剤として要求さ
れる造影能、水溶性、粘度、安定性等の物理化学的性質
に優れた上に、さらに免疫学的刺激能が低い為安全性が
高く、それを含有する組成物はＸ線造影剤として有効に
使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はＸ線造影剤として用いら
れる新規な非イオン型ヨードベンゼン誘導体及び該化合
物を含有する造影剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｘ線造影検査は血管や臓器等の疾患にお
ける形態変化を明らかにし、正確な診断を行うのに有用
な手段であり広汎に用いられている。Ｘ線造影検査の
内、血管、尿路、脳室、気管支、脊髄、胆道、消化管等
の体腔の造影においては造影剤が不可欠である。これら
の器官はＸ線造影に陰性である為、画像にコントラスト
を与える目的でＸ線遮蔽効果を有する化合物が造影剤と
して投与される。ヨードベンゼン誘導体はこの目的を達
成する上で適しており、これまでに多くの化合物が開発
され、既に頻繁に用いられている。

【０００３】Ｘ線造影剤に要求される条件として、高造
影能、低化学毒性、高水溶性、低浸透圧、低副作用、低
粘度、高安定性、低コスト等があげられる。この内、造
影能に関しては、ヨードベンゼン誘導体型造影剤の場
合、１分子中のヨウ素の数が反映する。ヨウ素数が出来
るだけ多いほうが造影能が優れる事は明らかであるが、
反面ヨウ素数を増やすことによって好ましくない疎水性
の向上や化学毒性の増加等が生じる為、現在ベンゼン環
１つ当たりヨウ素３原子を持つ化合物が最も多く用いら
れている。

【０００４】最終的には、造影剤として用いうる物理的
・化学的性質を備えた上で、１ｍｌ当たり重量組成に換
算して２５０ｍｇ以上のヨウ素原子を含有するよう水溶
液状態に製剤可能な化合物が望ましい。

【０００５】化学毒性に関しては、通常医薬で使用され
る多くの化合物に比較してより高いの安全性が要求され
る。その理由としてＸ線造影剤は治療薬等の医薬品に比
較して投与量がはるかに多い事があげられる。例えば、
冠動脈造影においては、ヨウ素換算３００ｍｇ／ｍｌ濃
度の造影剤が一回に２０〜６０ｍｌも投与される。化学
毒性の評価には動物を用いた静脈内注射におけるＬＤ₅₀
値が指針となる。ラット静脈内注射のＬＤ₅₀値は、ヨウ
素換算２．０ｇ／Ｋｇ以上、好ましくは１０．０ｇ／Ｋ
ｇ以上が望まれる。

【０００６】水溶性と浸透圧の問題に関しては、近年非
イオン性造影剤が開発されたことにより多大な進歩を遂
げた。非イオン性造影剤は、それまでのイオン性造影剤
での問題点であった副作用の低減に大きく貢献した。血
管、尿路、脊髄造影に用いられる造影剤に要求される物
性の一つに、高い水溶性がある。ヨードベンゼン誘導体
の場合この水溶性の確保の為、高極性基を導入する必要
がある。

【０００７】イオン性造影剤では高極性基としてアミノ
基、カルボキシル基等のイオン性官能基を導入し、何ら
かの塩の形で用いられて来た。ところが、イオン性官能
基は溶液中でイオンに解離する為に非常に高い浸透圧を
示し、数々の副作用の主因となっていた。これを解決す
る為、近年高極性基としてヒドロキシ基のような解離し
ない非イオン性官能基を用いた化合物が開発され、副作
用の発生率が大幅に低減した。非イオン性の高極性基の
導入は低浸透圧化のみではなく、神経毒性などの毒性の
低減にも寄与していると言われている。

【０００８】Ｘ線造影剤の副作用としては、投与後比較
的短期間の間に生じる嘔気、痒疹、熱感等の軽いものか
ら、循環障害、肺浮腫、心停止等の死亡につながる重篤
なものまで報告されている。非イオン性造影剤の開発に
より副作用の発生率は低下したものの、完全に解決され
てはいない。

【０００９】副作用の発生機構に関しては、数々の研究
例があるがまだ明らかにされていない点も多い。ラッサ
ー（Ｌａｓｓｅｒ）等は副作用の要因を造影剤自体の有
する化学毒性に起因するものと、造影剤によって誘発さ
れる全身反応に起因するものの２種に分類した（ラッサ
ー等（ＬａｓｓｅｒＥＣｅｔａｌ．），インベス
トラジオール（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ），１
５，Ｓ２−Ｓ５（１９８０））。

【００１０】前者は前述の化学毒性の測定によってある
程度予測可能である。ところが後者については発生機構
が複雑である為、予測が困難である。現在その指標とし
て、アレルギー反応に関与する生体物質の挙動を捕らえ
る方法が有用であると考えられている。

【００１１】粘度に関しては、通常注入は注射器をもっ
て行われる為、高粘度は投与者の負担を大きくすること
になる。即ち、使用濃度においてなるだけ低粘度である
ことが好ましく、濃度３００ｍｇＩ／ｍｌ濃度におい
て、３７℃で６．５ｃｐ以下が望ましい。

【００１２】また、安定性に関しては、室温保存で化学
変化を起こさないことはもちろん、オートクレーブ滅菌
に耐えうる安定性が要求される。注射剤として十分な滅
菌に必要な条件は通常１２０℃２０分が目安となり、少
なくともこの条件での安定性が要求される。

【００１３】ヨードベンゼン誘導体の非イオン性Ｘ線造
影剤は、次に示すように既に多くの化合物が公知となっ
ている。特許公告昭和５６年第２３４０４号で３，５−
ジ置換−２，４，６−トリヨードアニリン誘導体が開示
されている。特許公告昭和５８年第２７２６４号では
２，４，６−トリヨードイソフタル酸誘導体が開示され
ている。また特許公開昭和６１年第９１１６１号ではト
リヨードトリアミノベンゼン誘導体が開示されている。
さらに特許公告昭和６０年第２３１０８号では、２量体
型の非イオン性造影剤が開示されている。２量体にする
ことによってより１分子当たりのヨウ素含量が高く出来
る。

【００１４】これらの化合物は前記の造影剤に要求され
る条件をほとんど満たしているが、未だ解決されない問
題点も残されている。その一つとして前述の副作用の問
題があげられる。イオン性造影剤に比較し副作用発生率
は低減したものの、非イオン性造影剤においても副作用
の症例が報告されており、さらに安全な造影剤が望まれ
ている。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、造影
能、水溶性、粘度、安定性等の物理化学的性質を満たし
た上で、副作用の発生が少なく安全性の高い非イオン性
Ｘ線造影剤を提供することである。

【００１６】

【課題を解決するための手段】前記目的は、本発明によ
る化２で示されるヨードベンゼン誘導体によって達成さ
れる。

【化２】（式中、Ｒ₁は非イオン性親水性基を示し、Ｒ₂は水素原
子、低級アルキル基又は非イオン性親水性基を示し、Ｒ
₃及びＲ₄は同一又は異なっても良く、非イオン性親水性
基を示す。）。

【００１７】本発明による化２で表されるヨードベンゼ
ン誘導体において、非イオン性親水性基が２〜５個のヒ
ドロキシ基を有し、且つ炭素数２〜６で構成されてなる
ヒドロキシアルキル基であることが好ましい。

【００１８】さらに、前記目的は前記化２に示されるヨ
ードベンゼン誘導体を含有するＸ線造影剤組成物によっ
て達成される。

【００１９】本発明のヨードベンゼン誘導体における低
級アルキル基とは、直鎖あるいは枝分かれ構造の何れで
も良いが、好ましくは炭素数１〜６個の炭素原子よりな
るものが良い。例をあげるならば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
３級ブチル等を用いることが可能である。

【００２０】非イオン性親水性基とは、高い極性を有す
る置換基であって且つ水溶液中でイオン化しないもので
あり、ヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、ポリ
エーテル基、さらに糖残基を用いることも可能である。
又、基のなかにエーテル結合、エステル結合、アミド結
合等を含んでいても良い。この例としては、２個以上の
非イオン性親水性基がこれらの結合を介して多量化され
た状態にある場合があげられる。

【００２１】ヒドロキシアルキル基とは幾つかのヒドロ
キシ基で置換された直鎖もしくは枝分かれ構造を有する
アルキル基を示すが、好ましくは炭素数２〜５で構成さ
れ、ヒドロキシ基が２〜６個のものが良い。用いうるヒ
ドロキシアルキル基の例としては、２−ヒドロキシエチ
ル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロ
キシイソプロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−メチル
イソプロピル、２，３，４−トリヒドロキシ−ｎ−ブチ
ル、トリス(ヒドロキシメチル)メチル等があるが、ここ
に記す以外のものでも良い。

【００２２】本発明に関わるヨードベンゼン誘導体を製
造するに当たっては、容易に入手可能なレゾルシン酸を
原料とし、カルボキシル基へのアミド型側鎖の導入、２
つのフェノール性水酸基へのエーテル側鎖の導入、ヨウ
素化の３つの工程を経て成し得る。３つの工程はどの順
に行っても目的化合物を得ることが出来るが、記述順に
行うことが最も好ましい。

【００２３】レゾルシン酸のカルボキシル基へのアミド
型側鎖の導入は、数々の公知の方法に従って成し得る。
例えば、酸ハロゲン化物法、エステル化を経た後のアミ
ド化法、混合酸無水物法、縮合剤を使用する方法等で達
成することが出来る。酸ハロゲン化法の場合、例えばレ
ゾルシン酸に塩化チオニルを反応させて酸塩化物とした
後、該当する親水性側鎖を有するアミンを反応させて行
うことが出来る。

【００２４】この場合ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シド等の適当な溶媒を使用しても良い。またエステル化
を経る方法では、先ず酸存在下アルコールと脱水反応を
行う等の方法でカルボン酸エステルとし、さらに該当す
るアミンと反応を行いアミド化合物を得る。

【００２５】何れの場合も、導入する親水性側鎖を有す
るアミンに存在するアミノ基以外の官能基が反応に関与
する可能性のある場合、予め保護して用いることが必要
となる。

【００２６】フェノール性水酸基へのエーテル型側鎖の
導入反応は、脱離基を有する親水性化合物と塩基の存在
下、適当な溶媒中で反応することによって得られる。脱
離基としては、アルキルスルホニル基、ハロゲン基等が
好ましい。脱離基を有する親水性化合物の具体例として
は、１−トシルオキシ−２，３−ジヒドロキシプロパ
ン、２−トシルオキシ−１，３−ジヒドロキシプロパ
ン、１−トシルオキシ−２，３，４−トリヒドロキシ−
ｎ−ブタン、１−ブロモ−２，３−ジヒドロキシプロパ
ン、２−ブロモ−１，３−ジヒドロキシプロパン、１−
ブロモ−２，３，４−トリヒドロキシ−ｎ−ブタン等が
上げられ、これらの適当な保護体が用いられる場合もあ
る。

【００２７】この反応で用い得る塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウム-t-ブトキサイ
ド等があげられる。溶媒としては、アルコール、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
テトラヒドロフラン、エーテル、ジメチルスルホキシド
等があげられる。

【００２８】ヨウ素化反応も公知の方法で成し得る。例
えば、希酸存在下塩化ヨウ素と反応させたり、ＮａＩＣ
ｌ₂と反応させたり、過酸化水素存在下ヨウ素と反応、
あるいはモルホリン、トリエチルアミン等の塩基存在下
ヨウ素と反応させる等の条件で得ることが出来る。反応
溶媒には、水のほかアルコール、ジオキサン、アセトン
等を用いる。

【００２９】得られた最終生成物の精製は活性炭処理、
イオン交換による脱塩、カラムクロマトグラフ、あるい
は再結晶等の合成化学における常法によって行われる。

【００３０】また本発明において、化２に示されるヨー
ドベンゼン誘導体をＸ線造影剤組成物として用いる為に
は、緩衝剤や安定剤等の通常の注射用製剤に用いられる
添加物を付与した水溶液とする。緩衝剤としては、トリ
スヒドキシアミノメタン、リン酸塩、ホウ酸塩等が用い
られ、安定剤としてはエチレンジアミン４酢酸塩等が用
いられる。得られた水溶液は濾過後、アンプルやバイア
ル等に封入し、オートクレーブ滅菌を行い造影に用い
る。

【００３１】本発明に関わる造影剤組成物の副作用発生
予測の指標として、遊離ヒスタミン量と補体活性値を用
いた。

【００３２】造影剤の投与による副作用の発生とヒスタ
ミン遊離の関連に関しては、次の例が報告されている。
ペーター（Ｐｅｔｅｒ）等は、ヨード造影剤としてメチ
ルグルカミンイオジパメート（ｍｅｔｈｙｌｇｌｕ
ｃａｎｉｎｅｉｏｄｉｐａｍａｔｅ）を投与した場
合、副作用発現例では発現しなかった場合に比較して遊
離ヒスタミン値が２倍になったと報告している（ペータ
ー等（ＰｅｔｅｒＧ．Ａ．ｅｔａｌ．），ジャー
ナルオブアレルギー（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏ
ｆＡｌｌｅｒｇｙ）３８，７４−８３（１９６
６））。

【００３３】シーゲル（Ｓｉｅｇｅｌ）等は、ヨード造
影剤により副作用が生じた患者の白血球内ヒスタミン値
を測定したところ、正常人の１．５〜２倍量であったと
報告している（シーゲル等（ＳｉｅｇｅｌＲ．Ｌ．
ｅｔａｌ．），インベスティゲイティブラジオロジ
イ（ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＲａｄｉｏｌｏｇ
ｙ）１１，９８−１０１（１９７５））。

【００３４】さらにロッカ（Ｒｏｃｋａｔｔ）等は、培
養肥満細胞を用いて造影剤投与によるヒスタミン遊離を
直接証明している（ロッカ等（ＲｏｃｋａｔｔＳ．
Ｄ．ｅｔａｌ．），インベスティゲイティブラジオ
ロジイ（ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＲａｄｉｏｌｏ
ｇｙ）７，１７７（１９７２））。この他にも、ヒスタ
ミン遊離が副作用の発現に関与している事を証明する実
験例が多数報告されている。

【００３５】また、副作用と補体系の関与に関しては次
の報告がある。アロヤブ（Ａｒｒｏｙａｖｅ）等は、造
影剤の投与により補体活性の指標値である５０％溶血値
（ＣＨ５０）が低下したというデータを報告している
（アロヤブ等（ＡｒｒｏｙａｖｅＣ．Ｍ．ｅｔａ
ｌ．），ジャーナルオブアレルギークリニックイ
ムノロジー（Ｊ．Ａｌｌｅｇｙ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．）６３，２７６−２８０（１９７９））。

【００３６】また、ティル（Ｔｉｌｌ）等は、副作用発
現例においてＣＨ５０の有意な低下が見られたことを報
告している（ティル等（ＴｉｌｌＧ．Ｒ．ｅｔａ
ｌ．），インターナショナル・アーチブス・オブ・アレ
ルギー・アンド・アプライド・イムノロジー（Ｉｎｔ．
Ａｒｃｈ．ＡｌｌｅｒｇｙＡｐｐｌ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．），５６，５４３−５５０（１９７８））。

【００３７】また、コルブ（Ｋｏｌｂ）等は、造影剤に
よって補体タンパク質の構造変化が生じ活性化が起こる
と報告している（コルブ（ＫｏｌｂＷ．Ｐ．），ジャ
ーナルオブイムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）
１２１，１２３２−１２３８（１９７８））。

【００３８】以上、上述したようにヒスタミン等の化学
伝達物質、補体系やキニン系に関与する各因子、ｃ−Ａ
ＭＰのような細胞内伝達因子等の挙動と副作用発生との
関係が実証された例が多く報告されており、また、イオ
ン性造影剤と非イオン性造影剤についてこれらの測定値
を比較した研究では、副作用の生じ易いイオン性造影剤
の方が明らかに免疫学的刺激能が高く、副作用発生の確
率とこれらの指標値がある程度の相関を有しているとい
う結果が報告されているため、現在、造影剤によって誘
発される副作用予測の指標として、アレルギー反応に関
与する生体物質の挙動を捕らえる方法が有用であると考
え、該遊離ヒスタミン量と補体活性値を用いた。

【００３９】以下に実施例を示して本発明をさらに具体
的に説明する。

【００４０】

【実施例】

（実施例１）３，５−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキ
シ］−２，４，６−トリヨード安息香酸−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピルアミド）＜化合物−１＞の合成。

【００４１】

【表１】

【００４２】

【化３】

【００４３】表１に示す経路で化３に示す３，５−ビス
［（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ］−２，
４，６−トリヨード安息香酸−（２，３−ジヒドロキシ
プロピルアミド）合成を行った。その詳細は下記の通り
である。

【００４４】なお、下記各実施例の個々の化合物の合成
法とスペクトルデータを以下に示す。構造確認に用いた
機器と測定条件は次の通りである。

【００４５】核磁気共鳴分析（ＮＭＲ）装置：日本電
子製ＥＸ−９０型（９０ＭＨｚ）測定溶媒：ＣＤＣｌ₃（記載の無い場合）赤外分光分析（ＩＲ）装置：日本分光製ＩＲ−８
１０型測定方法：クロロホルム溶液又はＫＢｒ錠剤法質量分析（ＭＳ）装置：日本電子製Ｄ−３０
０型イオン化法：ＦＡＢ（グリセリンマトリックス）

【００４６】レゾルシン酸メチルの合成 α−レゾルシン酸（ナカライテスク社製）５．０ｋｇ
（３２．４ｍｏｌ）をメタノール８．０Ｌに溶解し、メ
タノール塩酸０．５Ｌを加えて１５時間加熱還流した。
ＴＬＣで原料が認められなくなった事を確認し、反応を
停止した。反応物をロータリーエバポレーターで減圧乾
固した。得られた固体をミルにて粉砕し、真空デシケー
ター内で乾燥した。

【００４７】収量５．３ｋｇ（収率９７．３％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）：３．８（ｄ，ＣＨ₃），７．
１−７．９（ｑ，Ａｒｏｍ．）ＩＲ（νｃｍ^-1）：３３００（ＯＨ），１７５０
（Ｃ＝Ｏ）。

【００４８】レゾルシン酸−（２，３−ジヒドロキ
シプロピルアミド）の合成レゾルシン酸メチル５００ｇ（２．９７ｍｏｌ）と３−
アミノ−１，２−プロパンジオール（東京化成社製）６
２３ｇ（６．８４ｍｏｌ）を乳鉢で良く混合し、エアー
クーラーを取り付けたフラスコに取り、８０℃ のオイ
ルバス上で撹拌反応を行った。反応が進行するにつれて
懸濁粒子は溶解した。

【００４９】２４時間後、水３００ｍＬを加え内容物を
溶解させカチオン交換樹脂を充填したカラムを通して過
剰のアミンを除去した。溶出物をロータリーエバポレー
ターにて蒸発乾固し、さらに真空デシケーター中で５日
以上乾燥し、レゾルシン酸−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピルアミド）を得た。

【００５０】収量６４２ｇ（収率９５．１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：３．５−
３．８（ｍ，ＣＨ₂Ｘ２，ＣＨ），６．５（ｓ，Ｈ，Ａ
ｒｏｍ．），６．７（ｓ，２Ｈ，Ａｒｏｍ．）ＩＲ（νｃｍ^-1）：３３００（ＯＨ），１６７０
（Ｃ＝Ｏ）。

【００５１】３，５−ビス（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−メトキシ）安息香酸−
（２，３−ジヒドロキシプロピルアミド）の合成４頚フラスコに撹拌棒、滴下漏斗、窒素バブラーを取り
付けたエアークーラー、シリコンゴムセプタムを取り付
け、レゾルシン酸−（２，３−ジヒドロキシプロピルア
ミド）５００ｇ（２．２０ｍｏｌ）と炭酸カリウム６９
１ｇ（５．０ｍｏｌ）を取った。内部を乾燥窒素で置換
した後、セプタムより無水ジメチルホルムアミド１．０
Ｌを加えた。８０℃のオイルバス上で３０分撹拌反応
後、さらに８０℃で撹拌しながら滴下漏斗より１，２−
ジヒドロキシ−３−トシルオキシプロパンアセトニド
１．６ｋｇ（５．１ｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミ
ド２．０Ｌに溶解した溶液を１０時間かけて滴下した。

【００５２】さらに８０℃で２４時間撹拌を続けた。フ
ラスコに蒸留ヘッドを装着し内容物を１／５迄濃縮し、
水１．５Ｌを加え酢酸エチル２．０Ｌで４回抽出した。
抽出物を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濃縮し、エタノ
ール１／酢酸エチル９を溶出溶媒とするシリカゲルカラ
ムで精製した。

【００５３】収量７２３ｇ（７２．２％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）：１．４（ｄ，ａｃｅｔｎｉ
ｄｅ），３．４−４．５（ｍ，ＣＨ₂Ｘ６，ＣＨＸ
３），６．５（ｓ，Ｈ，Ａｒｏｍ．），６．９（ｓ，２
Ｈ，Ａｒｏｍ．）ＩＲ（νｃｍ^-1）：３３５０（ＯＨ），１６５０
（Ｃ＝Ｏ），１２３０（−Ｏ−）。

【００５４】３，５−ビス［（２，３−ジヒドロキ
シプロピル）オキシ］−２，４，６−トリヨード安息香
酸−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミド）の合成エアークーラーを装着したフラスコに、３，５−ビス
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メト
キシ）安息香酸−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミ
ド）１００ｇ（０．２２ｍｏｌ）を取り、０．３Ｎ塩酸
３００ｍＬを加えて懸濁した。７０℃のオイルバス上で
１時間撹拌反応を行うとアセトニドの加水分解により溶
液は均一となる。エアークーラー上に塩化ヨウ素１２３
ｇ（０．７３ｍｏｌ）を入れた側管付き滴下漏斗を取り
付け、７０℃で加熱撹拌を続けたまま約５時間かけて数
回に分けて滴下した。そのままさらに１０時間反応を続
けた。

【００５５】フラスコを放冷後、内容物を濾過して遊離
の単体ヨウ素を除いた。濾液をロータリーエバポレータ
ーで蒸発乾固して塩酸と残留したヨウ素を除去した。蒸
発残留物に１００ｍＬの水を加え、カチオン交換樹脂の
カラム、さらにアニオン交換樹脂のカラムを通して脱塩
し、溶出物を蒸発乾固した。

【００５６】得られた油状物を少量のエタノールに取
り、エタノール／塩化メチレン溶液に分散して析出した
粉末を濾別し、真空デシケーターで乾燥し、化３に示す
３，５−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキ
シ］−２，４，６−トリヨード安息香酸−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピルアミド）を得た。

【００５７】収量１１７ｇ（収率７１．２％）分子式：Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₁Ｏ₉Ｉ₃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，Ｄ₂Ｏ）：３．５−４．２
（ｍ，ＣＨ₂Ｘ６，ＣＨＸ３）ＩＲ（νｃｍ^-1）：３３５０（ＯＨ），１６４０
（Ｃ＝Ｏ）ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：７５４（ＭＨ⁺）。

【００５８】この化合物の水溶性、溶液状態の粘度、安
定性等の物理化学的性状は、Ｘ線造影剤として好適であ
った。

【００５９】（実施例２）３，５−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキ
シ］−２，４，６−トリヨード安息香酸−（１，３−ジ
ヒドロキシイソプロピルアミド）の合成実施例１において３−アミノ−１，２−プロパンジオ
ールの代わりに２−アミノ−１，３−ジヒドロキシプロ
パン６２３ｇ（６．８４ｍｏｌ）を用い、実施例１と同
様の方法により、化４にその構造を示す３，５−ビス
［（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ］−２，
４，６−トリヨード安息香酸−（１，３−ジヒドロキシ
イソプロピルアミド）を得た。

【００６０】

【化４】

【００６１】５．０ｋｇのレゾルシン酸を出発物質とし
た時の収量１２．００ｇ（収率４９．２％）分子式：Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₁Ｏ₉Ｉ₃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，Ｄ₂Ｏ）：３．４−４．１
（ｍ，ＣＨ₂Ｘ６，ＣＨＸ３）ＩＲ（νｃｍ^-1）：３３５０（ＯＨ），１６４５
（Ｃ＝Ｏ）ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：７５４（ＭＨ⁺）。

【００６２】（実施例３）３，５−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキ
シ］−２，４，６−トリヨード安息香酸−［トリス
（ヒドロキシメチル）メチルアミド］の合成実施例１において３−アミノ−１，２−プロパンジオ
ールの代わりにトリス（ヒドロキシメチル）アミンメタ
ン（シグマ社製）８２９ｇ（６．８４ｍｏｌ）を用い、
実施例１と同様の方法により、化５にその構造を示す
３，５−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキ
シ］−２，４，６−トリヨード安息香酸−［トリス
（ヒドロキシメチル）メチルアミド］を得た。

【００６３】

【化５】

【００６４】５．０ｋｇのレゾルシン酸を出発物質とし
た時の収量１０．６７ｋｇ（収率４２．０％）分子式：Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₁Ｏ₁₀Ｉ₃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，Ｄ₂Ｏ）：３．５−４．６
（ｍ，ＣＨ₂Ｘ７，ＣＨＸ２）ＩＲ（νｃｍ^-1）：３３７０（ＯＨ），１６６０
（Ｃ＝Ｏ）ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：７８４（ＭＨ⁺）。

【００６５】（実施例４）３，５−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキ
シ］−２，４，６−トリヨード安息香酸−（２，３，４
−トリヒドロキシ−ｎ−ブチルアミド）の合成実施例１において３−アミノ−１，２−プロパンジオ
ールの代わりに２，３，４−トリヒドロキシ−ｎ−ブチ
ルアミン８２９ｇ（６．８４ｍｏｌ）を用い、実施例１
と同様の方法により、化６にその構造を示す３，５−ビ
ス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ］−２，
４，６−トリヨード安息香酸−（２，３，４−トリヒド
ロキシ−ｎ−ブチルアミド）を得た。

【００６６】

【化６】

【００６７】５．０ｋｇのレゾルシン酸を出発物質とし
た時の収量１０．９９ｇ（収率４３．３％）分子式：Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₁Ｏ₁₀Ｉ₃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，Ｄ₂Ｏ）：３．４−４．４
（ｍ，ＣＨ₂Ｘ６，ＣＨＸ４）ＩＲ（νｃｍ^-1）：３３５０（ＯＨ），１６６０
（Ｃ＝Ｏ）ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：７８４（ＭＨ⁺）。

【００６８】（実施例５）３，５−ビス［（１，３−ジヒドロキシイソプロピル）
オキシ］−２，４，６−トリヨード安息香酸−［２−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミド］の合成実施例１において１，２−ジヒドロキシ−３−トシル
オキシプロパンアセトニドの代わりに１，３−ジヒドロ
キシ−２−トシルオキシプロパンアセトニド１．４６ｋ
ｇ（５．１ｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法によ
り、化７にその構造を示す３，５−ビス［（１，３−ジ
ヒドロキシイソプロピル）オキシ］−２，４，６−トリ
ヨード安息香酸−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）アミド］を得た。

【００６９】

【化７】

【００７０】５．０ｋｇのレゾルシン酸を出発物質とし
た時の収量９．９７ｇ（収率４０．８％）分子式：Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₁Ｏ₉Ｉ₃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，Ｄ₂Ｏ）：３．５−４．２
（ｍ，ＣＨ₂Ｘ６，ＣＨＸ３）ＩＲ（νｃｍ^-1）：３３５０（ＯＨ），１６５０
（Ｃ＝Ｏ）ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：７５４（ＭＨ⁺）。

【００７１】（実施例６）３，５−ビス［トリス（ヒドロキシメチル）メトキシ］
−２，４，６−トリヨード安息香酸−（２，３−ジヒド
ロキシプロピルアミド）の合成実施例１において１，２−ジヒドロキシ−３−トシル
オキシプロパンアセトニドの代わりにトリス（ヒドロキ
シメチル）トシルオキシプロパンアセトニド１．６１ｇ
（５．１ｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法によ
り、化８にその構造を示す３，５−ビス［トリス（ヒド
ロキシメチル）メトキシ］−２，４，６−トリヨード安
息香酸−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミド）を得
た。

【００７２】

【化８】

【００７３】５．０ｋｇのレゾルシン酸を出発物質とし
た時の収量９．１１ｋｇ（収率３４．６％）分子式：Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₁Ｏ₁₁Ｉ₃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，Ｄ₂Ｏ）：３．３−４．６
（ｍ，ＣＨ₂Ｘ８，ＣＨＸ１）ＩＲ（νｃｍ^-1）：３３５０（ＯＨ），１６５５
（Ｃ＝Ｏ）ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：８１４（ＭＨ⁺）。

【００７４】（実施例７）３，５−ビス［（２，３，４−トリヒドロキシ−ｎ−ブ
チル）オキシ］−２，４，６−トリヨード安息香酸−
（２，３−ジヒドロキシプロピルアミド）の合成実施例１において１，２−ジヒドロキシ−３−トシル
オキシプロパンアセトニドの代わりに１，２，３−トリ
ヒドロキシ−４−トシルオキシ−ｎ−ブタンアセトニド
１．４１ｋｇ（５．１ｍｏｌ）を用い、実施例１と同様
の方法により、化９にその構造を示す３，５−ビス
［（２，３，４−トリヒドロキシ−ｎ−ブチル）オキ
シ］−２，４，６−トリヨード安息香酸−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピルアミド）を得た。

【００７５】

【化９】

【００７６】５．０ｋｇのレゾルシン酸を出発物質とし
た時の収量９．８３ｇ（収率３７．３％）分子式：Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₁Ｏ₁₁Ｉ₃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，Ｄ₂Ｏ）：３．３−４．３
（ｍ，ＣＨ₂Ｘ６，ＣＨＸ５）ＩＲ（νｃｍ^-1）：３３５０（ＯＨ），１６５５
（Ｃ＝Ｏ）ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：８１４（ＭＨ⁺）。

【００７７】（実施例８）３，５−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキ
シ］−２，４，６−トリヨード安息香酸−［ビス（２，
３−ジヒドロキシイソプロピル）アミド］の合成実施例１において３−アミノ−１，２−プロパンジオ
ールの代わりにビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）
アミン９９１ｇ（６．０ｍｏｌ）を用い、実施例１と同
様の方法により、化１０にその構造を示す３，５−ビス
［（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ］−２，
４，６−トリヨード安息香酸−［ビス（２，３−ジヒド
ロキシイソプロピル）アミド］を得た。

【００７８】

【化１０】

【００７９】５．０ｋｇのレゾルシン酸を出発物質とし
た時の収量８．５０ｋｇ（収率３１．７％）分子式：Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₁Ｏ₁₁Ｉ₃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，Ｄ₂Ｏ）：３．４−４．８
（ｍ，ＣＨ₂Ｘ８，ＣＨＸ４）ＩＲ（νｃｍ^-1）：３３５０（ＯＨ），１６５５
（Ｃ＝Ｏ）ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：８２８（ＭＨ⁺）。

【００８０】（実施例９）３，５−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキ
シ］−２，４，６−トリヨード安息香酸−［（２，３−
ジヒドロキシイソプロピル）メチルアミド］の合成実施例１において３−アミノ−１，２−プロパンジオ
ールの代わりにＮ−メチル−２，３−ジヒドロキシプロ
ピルアミン６３１ｇ（６．０ｍｏｌ）を用い、実施例１
と同様の方法により、化１１にその構造を示す３，５−
ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ］−
２，４，６−トリヨード安息香酸−［（２，３−ジヒド
ロキシイソプロピル）メチルアミド］を得た。

【００８１】

【化１１】

【００８２】５．０ｋｇのレゾルシン酸を出発物質とし
た時の収量８．８２ｇ（収率３５．５％）分子式：Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₁Ｏ₉Ｉ₃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，Ｄ₂Ｏ）：２．２（ｓ，Ｃ
Ｈ₃），３．５−４．３（ｍ，ＣＨ₂Ｘ６，ＣＨＸ３）ＩＲ（νｃｍ^-１）：３３５０（ＯＨ），１６９０
（Ｃ＝Ｏ）ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：７６８（ＭＨ⁺）。

【００８３】（実施例１０）３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−５−
（２，３，４−トリヒドロキシ−ｎ−ブチル）オキシ−
２，４，６−トリヨード安息香酸−（２，３−ジヒドロ
キシイソプロピルアミド）の合成実施例１において１，２−ジヒドロキシ−３−トシル
オキシプロパンアセトニドの代わりに１，２−ジヒドロ
キシ−３−トシルオキプロパンアセトニド７１６ｇ
（２．５ｍｏｌ）と１，２，３−トリヒドロキシ−４−
トシルオキシ−ｎ−ブタンアセニド６９１ｇ（２．５ｍ
ｏｌ）とを用いて２段階の実施例１の操作を行い、他
は実施例１と同様の方法を行うことにより、化１２にそ
の構造を示す３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）オ
キシ−５−（２，３，４−トリヒドロキシ−ｎ−ブチ
ル）オキシ−２，４，６−トリヨード安息香酸−（２，
３−ジヒドロキシイソプロピルアミド）を得た。

【００８４】

【化１２】

【００８５】５．０ｋｇのレゾルシン酸を出発物質とし
た時の収量６．０９ｇ（収率２４．０％）分子式：Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₁Ｏ₁₀Ｉ₃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，Ｄ₂Ｏ）：３．５−４．５
（ｍ，ＣＨ₂Ｘ６，ＣＨＸ４）ＩＲ（νｃｍ^-1）：３３５０（ＯＨ），１６６０
（Ｃ＝Ｏ）ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：７８４（ＭＨ⁺）。

【００８６】これら実施例１〜１０により合成した化３
〜１２に示す化合物の水溶性、溶液状態の粘度、安定性
等の物理化学的性状は、Ｘ線造影剤として好適であっ
た。また、実施例には示していない本発明に係わる他の
化合物も同様な物理化学的性状を示した。

【００８７】（実施例１１）実施例１〜１０により合成した化３〜１２に示す化合物
のヒスタミン遊離に対する影響の評価実施例１〜１０により合成した化３〜１２に示す化合物
のヒスタミン遊離に対する影響の評価をアロヤブ（Ａｒ
ｒｏｙａｖｅ）等によって報告された方法を用いて測定
を行った（アロヤブ等（ＡｒｒｏｙａｖｅＣ．
Ｍ．），インべスティゲイティブラジオロジイ（Ｉｎ
ｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．），１５，Ｓ２１−Ｓ２５
（１９８０））。

【００８８】末梢血を２％グルコースと０．１ＭＥＤ
ＴＡを含む６％デキストラン７０（シグマ社製）の溶液
と混和し１時間放置した。白血球を含む上澄をリン酸等
張緩衝液中に浮遊させ、この浮遊液０．５ｍＬに、３０
０ｍｇＩ／ｍＬに調整した本発明に係わる化３〜１２に
示す化合物０．２ｍＬを加え３７℃で４５分間培養を行
った。培養液を遠心分離し、上澄中のヒスタミンをショ
アー（Ｓｈｏｒｅ）法によって定量した（ショアー等
（ＳｈｏｒｅＰ．Ａｅｔａｌ．），ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル
・セラピュティクス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．），１２７，１８２（１９５９））。

【００８９】２０人の血液について行った結果を表２に
示す。数値は造影剤を投与しない場合を１００とした比
率で表示した。比較参照例として、生理食塩水とイオヘ
キソールを投与した結果も示した。

【００９０】表２より、本発明に係わる化合物は、比較
化合物のイオヘキソールと比較して有意にヒスタミン遊
離量が少ないことが明らかである。

【００９１】

【表２】

【００９２】（実施例１２）実施例１〜１０により合成した化３〜１２に示す化合物
の補体活性に対する影響の評価実施例１〜１０により合成した化３〜１２に示す化合物
の補体活性に対する影響の評価をシーゲル（Ｓｉｅｇｌ
ｅ）等の方法に従って行った（シーゲル等（Ｓｉｅｇｌ
ｅＲ．Ｌ．ｅｔａｌ．），インべスティゲイティ
ブラジオロジイ（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．），
１８，３８７−３８９（１９８２））。

【００９３】即ち、血清２００μＬと３００ｍｇＩ／ｍ
Ｌに調整した本発明に係わる化３〜１２に示す化合物１
００μＬを３７℃で６０分間培養し、５０％溶血補体量
（ＣＨ５０）をメイヤー（Ｍａｙｅｒ）等の方法（メイ
ヤー等（ＭａｙｅｒＭ．Ｍ．），エクスペリメンタル
・イムノ・ケミストリー（ＥｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌＩ
ｍｍｕｎｏＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）ｐ１３３，Ｃ．Ｃ．
Ｔｈｏｍａｓ，（１９６１））で測定し、活性化されて
消費された全補体量を求めた。

【００９４】２０人の血清について行った結果を表３に
示した。比較参照例として、生理食塩水とイオヘキソー
ルを投与した結果も示した。

【００９５】

【表３】

【００９６】表３より、本発明に係わる化合物は、比較
化合物のイオヘキソールと比較して有意にＣＨ５０値が
高く、即ち補体系に及ぼす影響が少ないことが明らかで
ある。

【００９７】（実施例１３）以下の方法で尿路もしくは血管造影に用いる造影剤組成
物を得た。

【００９８】３，５−ビス［（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）オキシ］−２，４，６−トリヨード安息香酸−
（１，３−ジヒドロキシプロピルアミド）５９．３４
ｇ、エチレンジアミン４酢酸２ナトリウム塩２０ｍｇ、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン１００ｍｇを
注射用水９０ｍＬに溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を用いて、ｐＨ＝７．０に調整した。

【００９９】さらに、この溶液を全体が１００ｍＬにな
るように注射用液を加え、メンブランフィルターにて濾
過した。これをアンプルに封入し、オートクレープを用
いて１２０℃で２０分滅菌を行った。

【０１００】このようにシて得られた造影剤組成物は１
ｍＬ当たり、３００ｍｇのヨウ素を含む。この組成物の
粘度、保存安定性は良好であった。

【０１０１】また、この得られた造影剤組成物をカテー
テルを用いて、豚の脳底部動脈に注入したところ、血管
の位置がはっきりと確認できＸ線造影能は良好であっ
た。

【０１０２】

【発明の効果】本発明により、新規なヨードベンゼン誘
導体が得られ、当該ヨードベンゼン誘導体は実施例に示
したごとく、免疫学的刺激能が極めて低く、投与による
副作用の発生率が低く、高い安全性が示唆できる。

【０１０３】また、本発明のヨードベンゼン誘導体を含
有する造影剤組成物は、副作用の発生が少なく、高い安
全性、良好な造影能を示したためＸ線造影剤として有効
に使用できる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】化１で表されるヨードベンゼン誘導体。【化１】（式中、Ｒ₁は非イオン性親水性基を示し、Ｒ₂は水素原
子、低級アルキル基又は非イオン性親水性基を示し、Ｒ
₃及びＲ₄は同一又は異なっても良く、非イオン性親水性
基を示す。）
【請求項２】請求項１に記載のヨードベンゼン誘導体
を含有するＸ線造影剤組成物。