JPH05208972A - 硫黄含有プロパンアミン化合物 - Google Patents
硫黄含有プロパンアミン化合物Info
- Publication number
- JPH05208972A JPH05208972A JP4213272A JP21327292A JPH05208972A JP H05208972 A JPH05208972 A JP H05208972A JP 4213272 A JP4213272 A JP 4213272A JP 21327292 A JP21327292 A JP 21327292A JP H05208972 A JPH05208972 A JP H05208972A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dimethoxyphenyl
- methyl
- propanamine
- dithian
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/08—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式：
【化１２】
（式中、Ｒは、式：
【化１３】
の残基を表し、ＸはＺと同時に水素ではなく、ｒａｃ−
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチ
アン−２−プロパンアミンを除く）の化合物、及びそれ
らの酸付加塩、ならびに上記の一般式の化合物又は上記
の除外した化合物を含む薬剤。 【効果】 悪性腫瘍治療、細胞増殖抑制及びクロロキン
耐性低減の効果がある。
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチ
アン−２−プロパンアミンを除く）の化合物、及びそれ
らの酸付加塩、ならびに上記の一般式の化合物又は上記
の除外した化合物を含む薬剤。 【効果】 悪性腫瘍治療、細胞増殖抑制及びクロロキン
耐性低減の効果がある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、硫黄含有プロパンアミ
ン化合物に関する。
ン化合物に関する。
【０００２】
【発明の概要】特に、本発明は一般式：
【０００３】
【化５】
【０００４】［式中、Ｒは式：
【０００５】
【化６】
【０００６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ、
水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ
ール−低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、又はジ（低級アルキル）アミノを表すか、あ
るいは互いに隣接する２個のこれらの残基がメチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、トリメチレン又はテトラメ
チレンを表す）の残基を表し；Ｒ4 は低級アルキルを表
し；Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれ、水素、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、又はアリール−低級ア
ルコキシを表すか、あるいは互いに隣接する２個のこれ
らの残基がメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを表
し；Ｘは水素又は低級アルキルを表し；Ｙ及びＺはそれ
ぞれ、水素又は低級アルキルを表すか、あるいは一緒に
なってジ−、トリ−、テトラ−、又はペンタメチレンを
表すが、Ｘ及びＺは同時には水素を表さず、そしてｒａ
ｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−
ｍ−ジチアン−２−プロパンアミンは除外する］の化合
物、及びそれらの酸付加塩に関する。
水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリ
ール−低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、又はジ（低級アルキル）アミノを表すか、あ
るいは互いに隣接する２個のこれらの残基がメチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、トリメチレン又はテトラメ
チレンを表す）の残基を表し；Ｒ4 は低級アルキルを表
し；Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれ、水素、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、又はアリール−低級ア
ルコキシを表すか、あるいは互いに隣接する２個のこれ
らの残基がメチレンジオキシ又はエチレンジオキシを表
し；Ｘは水素又は低級アルキルを表し；Ｙ及びＺはそれ
ぞれ、水素又は低級アルキルを表すか、あるいは一緒に
なってジ−、トリ−、テトラ−、又はペンタメチレンを
表すが、Ｘ及びＺは同時には水素を表さず、そしてｒａ
ｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−
ｍ−ジチアン−２−プロパンアミンは除外する］の化合
物、及びそれらの酸付加塩に関する。
【０００７】これらの化合物は新規であって、有益な薬
力学的特性により区別される。
力学的特性により区別される。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、それ
自体及び治療的活性物質として使用するためのＩ式の化
合物及び製薬上有用なその酸付加塩、ならびにこれらの
化合物の製造、これらを含有する薬剤、このような薬剤
の製造、ならびに病気の制御又は予防に際して、又は健
康改善に際しての、特に腫瘍の治療に際して細胞増殖抑
制剤に対する多面的耐性を低減及び／又は排除するため
の、あるいはマラリアの治療におけるクロロキン耐性を
低減及び／又は排除するためのＩ式の化合物及びその製
薬上有用な酸付加塩の使用である。腫瘍の治療に際して
細胞増殖抑制剤に対する多面的耐性を低減及び／又は排
除するための、あるいはマラリアの治療におけるクロロ
キン耐性を低減及び／又は排除するための、及びそれぞ
れ対応する薬剤の製造のためのｒａｃ−Ｎ−（３，４−
ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロ
パンアミン及びその製薬上有用な酸付加塩も、本発明の
対象である。
自体及び治療的活性物質として使用するためのＩ式の化
合物及び製薬上有用なその酸付加塩、ならびにこれらの
化合物の製造、これらを含有する薬剤、このような薬剤
の製造、ならびに病気の制御又は予防に際して、又は健
康改善に際しての、特に腫瘍の治療に際して細胞増殖抑
制剤に対する多面的耐性を低減及び／又は排除するため
の、あるいはマラリアの治療におけるクロロキン耐性を
低減及び／又は排除するためのＩ式の化合物及びその製
薬上有用な酸付加塩の使用である。腫瘍の治療に際して
細胞増殖抑制剤に対する多面的耐性を低減及び／又は排
除するための、あるいはマラリアの治療におけるクロロ
キン耐性を低減及び／又は排除するための、及びそれぞ
れ対応する薬剤の製造のためのｒａｃ−Ｎ−（３，４−
ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロ
パンアミン及びその製薬上有用な酸付加塩も、本発明の
対象である。
【０００９】
【発明の構成の詳細及び発明の効果】本明細書中で用い
られる”低級アルキル”という用語は、１〜４個の炭素
原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素残基、すなわ
ちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブ
チルを示す。”低級アルコキシ”という用語は、低級ア
ルキルエーテル基（この場合の”低級アルキル”という
用語は上記の意味を有する）、すなわちメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブ
トキシを示す。”ハロゲン”という用語は、４つのハロ
ゲン原子、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含す
る。”アリール”という用語は、非置換及び置換フェニ
ルを示し、この場合、ハロゲン、低級アルキル、及び低
級アルコキシが置換基であると理解されるべきであ
る。”脱離基”という用語は、例えばハロゲン、好まし
くは塩素又は臭素等のような公知の基を示す。
られる”低級アルキル”という用語は、１〜４個の炭素
原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素残基、すなわ
ちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブ
チルを示す。”低級アルコキシ”という用語は、低級ア
ルキルエーテル基（この場合の”低級アルキル”という
用語は上記の意味を有する）、すなわちメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブ
トキシを示す。”ハロゲン”という用語は、４つのハロ
ゲン原子、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含す
る。”アリール”という用語は、非置換及び置換フェニ
ルを示し、この場合、ハロゲン、低級アルキル、及び低
級アルコキシが置換基であると理解されるべきであ
る。”脱離基”という用語は、例えばハロゲン、好まし
くは塩素又は臭素等のような公知の基を示す。
【００１０】Ｒ4 がメチルを表すＩ式の化合物が好まし
い。Ｘは好ましくはメチルを表し、このメチルを結合す
る炭素原子は（Ｒ，Ｓ）−、（Ｒ）−、又は（Ｓ）−配
置、特に（Ｒ）−又は（Ｓ）配置を有する。さらに、Ｒ
が式（ａ）又は（ｂ）の残基、特に残基Ｒ1 、Ｒ2 及び
Ｒ3 のうちの１個が水素を表し、他の２個の残基がそれ
ぞれ低級アルコキシ基、特にメトキシを表すか、又はそ
れらが隣接する場合は、一緒になってメチレンジオキシ
又はエチレンジオキシを表すか；あるいは残基Ｒ1 、Ｒ
2 及びＲ3 のうちの２個が水素を表し、三番目の残基が
ハロゲン、特にクロロを表す式（ａ）の残基を表すＩ式
の化合物が好ましい。さらに、残基Ｒ5、Ｒ6 及びＲ7
のうちの１個が水素を表し、他の２個の残基が各々低級
アルコキシ基、特にメトキシを表すか、又はそれらが隣
接する場合は、一緒になってメチレンジオキシ又はエチ
レンジオキシを表すか；あるいは残基Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ
7のうちの２個が水素を表し、三番目の残基がハロゲン
原子、特にクロロ、低級アルキル基、特にメチル、又は
低級アルコキシ基、特にメトキシを表すＩ式の化合物が
好ましい。好ましくは、Ｙ及びＺはともに水素を表す
か、又は一緒になってジ−、トリ−、テトラ−又はペン
タメチレンを表す。
い。Ｘは好ましくはメチルを表し、このメチルを結合す
る炭素原子は（Ｒ，Ｓ）−、（Ｒ）−、又は（Ｓ）−配
置、特に（Ｒ）−又は（Ｓ）配置を有する。さらに、Ｒ
が式（ａ）又は（ｂ）の残基、特に残基Ｒ1 、Ｒ2 及び
Ｒ3 のうちの１個が水素を表し、他の２個の残基がそれ
ぞれ低級アルコキシ基、特にメトキシを表すか、又はそ
れらが隣接する場合は、一緒になってメチレンジオキシ
又はエチレンジオキシを表すか；あるいは残基Ｒ1 、Ｒ
2 及びＲ3 のうちの２個が水素を表し、三番目の残基が
ハロゲン、特にクロロを表す式（ａ）の残基を表すＩ式
の化合物が好ましい。さらに、残基Ｒ5、Ｒ6 及びＲ7
のうちの１個が水素を表し、他の２個の残基が各々低級
アルコキシ基、特にメトキシを表すか、又はそれらが隣
接する場合は、一緒になってメチレンジオキシ又はエチ
レンジオキシを表すか；あるいは残基Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ
7のうちの２個が水素を表し、三番目の残基がハロゲン
原子、特にクロロ、低級アルキル基、特にメチル、又は
低級アルコキシ基、特にメトキシを表すＩ式の化合物が
好ましい。好ましくは、Ｙ及びＺはともに水素を表す
か、又は一緒になってジ−、トリ−、テトラ−又はペン
タメチレンを表す。
【００１１】上記から、以下の式：
【００１２】
【化７】
【００１３】（式中、残基Ｒ11、Ｒ21及びＲ31のうちの
１個が水素を表し、他の２個の残基がメトキシを表す
か、又はそれらが隣接する場合は、一緒になってメチレ
ンジオキシ又はエチレンジオキシを表すか；あるいは残
基Ｒ11、Ｒ21及びＲ31のうちの２個が水素を表し、三番
目の残基がクロロを表し、残基Ｒ51、Ｒ61及びＲ71のう
ちの１個が水素を表し、他の２個の残基がメトキシを表
すか、又はそれらが隣接する場合は、一緒になってメチ
レンジオキシ又はエチレンジオキシを表すか；あるいは
残基Ｒ51、Ｒ61及びＲ71のうちの２個が水素を表し、三
番目の残基がクロロ、メチル又はメトキシを表し、Ｙ及
びＺ´はともに水素を表すか、又は一緒になってジ−、
トリ−、テトラ−又はペンタメチレンを表す）によって
表されるＩ式の化合物が特に好ましいことが明らかであ
る。
１個が水素を表し、他の２個の残基がメトキシを表す
か、又はそれらが隣接する場合は、一緒になってメチレ
ンジオキシ又はエチレンジオキシを表すか；あるいは残
基Ｒ11、Ｒ21及びＲ31のうちの２個が水素を表し、三番
目の残基がクロロを表し、残基Ｒ51、Ｒ61及びＲ71のう
ちの１個が水素を表し、他の２個の残基がメトキシを表
すか、又はそれらが隣接する場合は、一緒になってメチ
レンジオキシ又はエチレンジオキシを表すか；あるいは
残基Ｒ51、Ｒ61及びＲ71のうちの２個が水素を表し、三
番目の残基がクロロ、メチル又はメトキシを表し、Ｙ及
びＺ´はともに水素を表すか、又は一緒になってジ−、
トリ−、テトラ−又はペンタメチレンを表す）によって
表されるＩ式の化合物が特に好ましいことが明らかであ
る。
【００１４】Ｉ式の特に好ましい化合物を以下に示す：
Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘ
キシル］メチル］−２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミ
ン。ｒａｃ−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロヘキシル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチア
ン−２−プロパンアミン。２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロペンチル］メチル］−Ｎ−メチル−ｍ−ジチ
アン−２−プロパンアミン。ｒａｃ−２−（４−クロロ
フェニル）−Ｎ−［［１−（４−クロロフェニル）シク
ロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミン。（Ｓ）−（＋）−２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）シクロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジ
メチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン。（Ｒ）−
（−）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−
プロパンアミン。（Ｒ）−（−）−Ｎ−（３，４−ジメ
トキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパン
アミン。（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフ
ェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミ
ン。ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−（４
−クロロフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミン。ｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメト
キシフェネチル）−β，Ｎ−ジメチル−２−（２−ナフ
チル）−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン。
Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘ
キシル］メチル］−２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミ
ン。ｒａｃ−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロヘキシル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチア
ン−２−プロパンアミン。２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロペンチル］メチル］−Ｎ−メチル−ｍ−ジチ
アン−２−プロパンアミン。ｒａｃ−２−（４−クロロ
フェニル）−Ｎ−［［１−（４−クロロフェニル）シク
ロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミン。（Ｓ）−（＋）−２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）シクロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジ
メチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン。（Ｒ）−
（−）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−
プロパンアミン。（Ｒ）−（−）−Ｎ−（３，４−ジメ
トキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパン
アミン。（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフ
ェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミ
ン。ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−（４
−クロロフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミン。ｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメト
キシフェネチル）−β，Ｎ−ジメチル−２−（２−ナフ
チル）−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン。
【００１５】Ｉ式の化合物の製造のための本発明に従っ
た方法は、一般式：
た方法は、一般式：
【００１６】
【化８】
【００１７】（式中、Ｒは上記の意味を有する）の化合
物を、一般式：
物を、一般式：
【００１８】
【化９】
【００１９】（式中、Ｒ8 は脱離基であり、Ｘ、Ｙ、
Ｚ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、所望により、得られたＩ式のラセ
ミ化合物を対応する鏡像体に分解し、及び／又は所望に
より、得られたＩ式の化合物を薬学的に有用な酸付加塩
に変換することを包含する。
Ｚ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、所望により、得られたＩ式のラセ
ミ化合物を対応する鏡像体に分解し、及び／又は所望に
より、得られたＩ式の化合物を薬学的に有用な酸付加塩
に変換することを包含する。
【００２０】II式の化合物と III式の化合物との反応
は、それ自体公知の方法で実施し得る。反応は、反応条
件下で不活性な有機溶媒中、約−80℃〜40℃の温度、好
ましくは約−20℃〜室温で実施するのが便利である。無
水テトラヒドロフラン及び無水ジエチルエーテル等のよ
うなエーテルが、溶媒として考えられる。反応は、ブチ
ルリチウム等のような強塩基の存在下で実施する。
は、それ自体公知の方法で実施し得る。反応は、反応条
件下で不活性な有機溶媒中、約−80℃〜40℃の温度、好
ましくは約−20℃〜室温で実施するのが便利である。無
水テトラヒドロフラン及び無水ジエチルエーテル等のよ
うなエーテルが、溶媒として考えられる。反応は、ブチ
ルリチウム等のような強塩基の存在下で実施する。
【００２１】出発物質として用いられる上記のII式の化
合物は公知である。上記のIII 式の化合物は一部が公知
であり、一部はまだ新規である。したがって、Ｙ及びＺ
が水素とは異なる、及び／又はＸが低級アルキルを表す
化合物が新規である。これらはそれ自体公知の方法で、
すなわち公知の化合物の調製と同様の方法で、調製され
る。
合物は公知である。上記のIII 式の化合物は一部が公知
であり、一部はまだ新規である。したがって、Ｙ及びＺ
が水素とは異なる、及び／又はＸが低級アルキルを表す
化合物が新規である。これらはそれ自体公知の方法で、
すなわち公知の化合物の調製と同様の方法で、調製され
る。
【００２２】Ｉ式の化合物は、例えばハロゲン化水素酸
例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、リン酸等のよう
な無機酸で；又はシュウ酸、マロン酸、コハク酸、アミ
ドスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン
酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、アントラキノン−１，５−ジスルホン
酸（Journal of Pharmaceutical Science,1977,Vol.66,
page 1-16 ）等のような有機酸で処理することにより、
酸付加塩に変換される。
例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、リン酸等のよう
な無機酸で；又はシュウ酸、マロン酸、コハク酸、アミ
ドスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン
酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、アントラキノン−１，５−ジスルホン
酸（Journal of Pharmaceutical Science,1977,Vol.66,
page 1-16 ）等のような有機酸で処理することにより、
酸付加塩に変換される。
【００２３】Ｉ式の化合物の酸付加塩の中では、薬学上
有用なものが好ましい。Ｉ式の化合物が本発明の方法の
過程で得られる場合には、このような塩は、公知の方法
で、例えばアルカリで処理することにより、対応する遊
離塩基に変換し得るし、所望により別の酸付加塩に変換
し得る。不斉炭素原子を含有するＩ式の化合物は、ラセ
ミ形態で、又は任意の活性形態で存在し得るし、ラセミ
形態のみならず任意の活性形態も本発明の対象である。
有用なものが好ましい。Ｉ式の化合物が本発明の方法の
過程で得られる場合には、このような塩は、公知の方法
で、例えばアルカリで処理することにより、対応する遊
離塩基に変換し得るし、所望により別の酸付加塩に変換
し得る。不斉炭素原子を含有するＩ式の化合物は、ラセ
ミ形態で、又は任意の活性形態で存在し得るし、ラセミ
形態のみならず任意の活性形態も本発明の対象である。
【００２４】これらの任意の活性化合物は、ラセミ酸塩
をキラル酸と反応させて、このようにして得られ得たジ
アステレオマー塩の混合物を分離し、このようにして得
られた塩から２種の塩基を遊離し、所望により酸を用い
て、これらをその薬学的に有用な酸付加塩に変換する。
Ｉ式の化合物及びその酸付加塩は一般に結晶化するのが
かなり難しいために、本発明の範囲内でのこの手法は好
まくない。むしろ、合成のまさに開始時に所望のキラル
中心を添加することにより、すなわち文献［Helv.Chim.
Acta 60,925-944,(1977)］に記載されている式IV：
をキラル酸と反応させて、このようにして得られ得たジ
アステレオマー塩の混合物を分離し、このようにして得
られた塩から２種の塩基を遊離し、所望により酸を用い
て、これらをその薬学的に有用な酸付加塩に変換する。
Ｉ式の化合物及びその酸付加塩は一般に結晶化するのが
かなり難しいために、本発明の範囲内でのこの手法は好
まくない。むしろ、合成のまさに開始時に所望のキラル
中心を添加することにより、すなわち文献［Helv.Chim.
Acta 60,925-944,(1977)］に記載されている式IV：
【００２５】
【化１０】
【００２６】（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し；星
印でキラルを標識する）のアルキルハロゲン化物を用い
て、これらの光学活性な化合物を製造し、それにより一
般式：
印でキラルを標識する）のアルキルハロゲン化物を用い
て、これらの光学活性な化合物を製造し、それにより一
般式：
【００２７】
【化１１】
【００２８】（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ
8 は上記の意味を有する）の化合物の調製のためのその
後の反応工程を、それ自体公知の方法で実施する。
8 は上記の意味を有する）の化合物の調製のためのその
後の反応工程を、それ自体公知の方法で実施する。
【００２９】がん患者の治療における失敗の主な理由
は、慣用的な化学療法に対する耐性である。薬剤耐性の
一つの型は、細胞増殖抑制剤に対する多面的耐性（多薬
剤耐性）として示される；この多面的耐性は、例えばド
キソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コル
ヒチン、及びアクチノマイシンＤのような機能的及び構
造的に無関係な薬剤に対する交叉耐性を特徴とする。多
面的耐性に関与する遺伝子は、細胞増殖抑制剤のための
エネルギー依存性流出ポンプとして作用する糖タンパク
質、すなわちＰｇｐをコードする。異なる治療的及び化
学的種類のいくつかの薬剤は、多面的耐性を一部又は完
全に排除する際に、ある種の活性を有する。これは、カ
ルシウムチャンネル遮断剤ベラパミル［Cancer Res.41,
1967-1972(1981) ］、カルモジュリン拮抗剤であるトリ
フルオペラジン［Cancer Res.42,4730-4733(1982) ］、
抗不整脈剤であるキニジン［Cancer Res.44,4303-4307
(1984) ］、免疫抑制剤シクロスポリンＡ［Br.J.Cancer
54,235-238(1986)］、及びカルシウムチャンネル遮断
剤であるｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチ
ル）−Ｎ−メチル−２−（２−ナフチル）−ｍ−ジチア
ン−２−プロパンアミン［Eur.J.Med.Chem.24,493-496
(1986) ］に関して記載されている。
は、慣用的な化学療法に対する耐性である。薬剤耐性の
一つの型は、細胞増殖抑制剤に対する多面的耐性（多薬
剤耐性）として示される；この多面的耐性は、例えばド
キソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コル
ヒチン、及びアクチノマイシンＤのような機能的及び構
造的に無関係な薬剤に対する交叉耐性を特徴とする。多
面的耐性に関与する遺伝子は、細胞増殖抑制剤のための
エネルギー依存性流出ポンプとして作用する糖タンパク
質、すなわちＰｇｐをコードする。異なる治療的及び化
学的種類のいくつかの薬剤は、多面的耐性を一部又は完
全に排除する際に、ある種の活性を有する。これは、カ
ルシウムチャンネル遮断剤ベラパミル［Cancer Res.41,
1967-1972(1981) ］、カルモジュリン拮抗剤であるトリ
フルオペラジン［Cancer Res.42,4730-4733(1982) ］、
抗不整脈剤であるキニジン［Cancer Res.44,4303-4307
(1984) ］、免疫抑制剤シクロスポリンＡ［Br.J.Cancer
54,235-238(1986)］、及びカルシウムチャンネル遮断
剤であるｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチ
ル）−Ｎ−メチル−２−（２−ナフチル）−ｍ−ジチア
ン−２−プロパンアミン［Eur.J.Med.Chem.24,493-496
(1986) ］に関して記載されている。
【００３０】毎日の治療において特定の薬剤として用い
られるベラパミル、トリフルオペラジン、キニジン、及
びシクロスポリンＡは、その主な薬学的活性のために、
多面的耐性の制御のための薬剤として適していない。相
対的に毒性のナフタレン誘導体であるｒａｃ−Ｎ−
（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチル−２−
（２−ナフチル）−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン
は、本明細書に記載のＩ式の新規の化合物と比較して明
らかに低い活性を有し、したがって臨床試験には用いら
れていなかった。Ｉ式の化合物ならびに冠動脈拡張剤と
して公知のｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチ
ル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−β，Ｎ−
ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン［米国特
許第4,003,914 号］は、多面的耐性軽減剤として優れた
特性を有し、したがって通常の細胞増殖抑制と組み合わ
せて、悪性腫瘍の治療に首尾よく用い得ることが、今や
見出された。Ｉ式の化合物及びｒａｃ−Ｎ−（３，４−
ジメトキシフェネチル）−２（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパ
ンアミンならびに通常の参考物質の細胞増殖抑制剤に対
する多面的耐性の活性軽減を、次のようにして調べた：
られるベラパミル、トリフルオペラジン、キニジン、及
びシクロスポリンＡは、その主な薬学的活性のために、
多面的耐性の制御のための薬剤として適していない。相
対的に毒性のナフタレン誘導体であるｒａｃ−Ｎ−
（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチル−２−
（２−ナフチル）−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン
は、本明細書に記載のＩ式の新規の化合物と比較して明
らかに低い活性を有し、したがって臨床試験には用いら
れていなかった。Ｉ式の化合物ならびに冠動脈拡張剤と
して公知のｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチ
ル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−β，Ｎ−
ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン［米国特
許第4,003,914 号］は、多面的耐性軽減剤として優れた
特性を有し、したがって通常の細胞増殖抑制と組み合わ
せて、悪性腫瘍の治療に首尾よく用い得ることが、今や
見出された。Ｉ式の化合物及びｒａｃ−Ｎ−（３，４−
ジメトキシフェネチル）−２（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパ
ンアミンならびに通常の参考物質の細胞増殖抑制剤に対
する多面的耐性の活性軽減を、次のようにして調べた：
【００３１】細胞増殖抑制剤に対する多面的耐性を有す
るヒト細胞株であるＫＢ−８−５細胞、及び対応的感受
性細胞株であるＫＢ−３−１細胞［Cell.Mol.Genet.11,
117-126(1985) 及びScience 232,643-645(1986) ］を好
適な媒質中で培養した［Cancer Res.94,267-275(1984),
Exp.Hematol.12,559-567(1984),Eliason,Ramuz & Kaufm
ann in Int.J.Cancer 46,113-117(1990)］。
るヒト細胞株であるＫＢ−８−５細胞、及び対応的感受
性細胞株であるＫＢ−３−１細胞［Cell.Mol.Genet.11,
117-126(1985) 及びScience 232,643-645(1986) ］を好
適な媒質中で培養した［Cancer Res.94,267-275(1984),
Exp.Hematol.12,559-567(1984),Eliason,Ramuz & Kaufm
ann in Int.J.Cancer 46,113-117(1990)］。
【００３２】生物学的試験は、50% の細胞を死滅させる
のに必要な標準細胞増殖抑制剤の濃度を低下する被験物
質の能力を基礎にする。細胞毒性の試験及び測定は、対
応するブルーホルマザンに３−（４，５−ジメチルチア
ゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウ
ムブロミドを還元する生細胞の能力を基礎にする（比色
測定）［J.Immunol.Methods 65,55-63(1985)］。細胞を
別々の容器中で２日間インキュベートした。生物学的検
査用に選択した化合物を、連続濃度10-8M 、 10-7M、 10
-6M、 10-5M、及び10-4M が達成されるような方法で、細
胞培養に添加した。４クラスの希釈シリーズ（ＫＢ−８
−５細胞に関しては３・10-9M 、10-8M、３・10-8M 、
及び10-7M 、ＫＢ−３−１細胞に関しては30倍薄い）の
ビンクリスチンを、それに添加した。５日間インキュベ
ート後、ホルマザン発色反応を用いて、540nm で細胞数
を測定した。被験物質の非存在下でのビスクリスチンの
ＩＣ50値と被験物質の存在下でのビンクリスチンのＩＣ
50値との比率である耐性軽減指数ＲＭＩを、下記の式か
ら算出することにより、評価を実施した。
のに必要な標準細胞増殖抑制剤の濃度を低下する被験物
質の能力を基礎にする。細胞毒性の試験及び測定は、対
応するブルーホルマザンに３−（４，５−ジメチルチア
ゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウ
ムブロミドを還元する生細胞の能力を基礎にする（比色
測定）［J.Immunol.Methods 65,55-63(1985)］。細胞を
別々の容器中で２日間インキュベートした。生物学的検
査用に選択した化合物を、連続濃度10-8M 、 10-7M、 10
-6M、 10-5M、及び10-4M が達成されるような方法で、細
胞培養に添加した。４クラスの希釈シリーズ（ＫＢ−８
−５細胞に関しては３・10-9M 、10-8M、３・10-8M 、
及び10-7M 、ＫＢ−３−１細胞に関しては30倍薄い）の
ビンクリスチンを、それに添加した。５日間インキュベ
ート後、ホルマザン発色反応を用いて、540nm で細胞数
を測定した。被験物質の非存在下でのビスクリスチンの
ＩＣ50値と被験物質の存在下でのビンクリスチンのＩＣ
50値との比率である耐性軽減指数ＲＭＩを、下記の式か
ら算出することにより、評価を実施した。
【００３３】
【数１】
【００３４】異なる種類の化合物の全活性を比較するた
めに、ＲＭＩ0.1 を限定する：これは、ＩＣ50値の10分
の１の濃度で得られる物質のＲＭＩ値である（ＲＭＩ
0.1 ＝0.1 ×物質のＩＣ50におけるＲＭＩ）。Ｉ式のい
くつかの化合物、ならびに（＋）及び（−）ベラパミル
に関して得られ得た結果を、下記の表１（表中、ｎは実
験数を示す）に列挙する。被験物質の経口投与後の予備
的毒物学データ（ＬＤ50，マウス）も示す。
めに、ＲＭＩ0.1 を限定する：これは、ＩＣ50値の10分
の１の濃度で得られる物質のＲＭＩ値である（ＲＭＩ
0.1 ＝0.1 ×物質のＩＣ50におけるＲＭＩ）。Ｉ式のい
くつかの化合物、ならびに（＋）及び（−）ベラパミル
に関して得られ得た結果を、下記の表１（表中、ｎは実
験数を示す）に列挙する。被験物質の経口投与後の予備
的毒物学データ（ＬＤ50，マウス）も示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】Ａ＝ｒａｃ−２−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−β，Ｎ−ジ
メチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン塩酸塩 Ｂ＝ｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−
β，Ｎ−ジメチル−２−（４−トリル）−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミン塩酸塩 Ｃ＝ｒａｃ−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミン塩酸塩 Ｄ＝ｒａｃ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−
プロパンアミン塩酸塩 Ｅ＝ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジ
チアン−２−プロパンアミン塩酸塩。
−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−β，Ｎ−ジ
メチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン塩酸塩 Ｂ＝ｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−
β，Ｎ−ジメチル−２−（４−トリル）−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミン塩酸塩 Ｃ＝ｒａｃ−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミン塩酸塩 Ｄ＝ｒａｃ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−
プロパンアミン塩酸塩 Ｅ＝ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジ
チアン−２−プロパンアミン塩酸塩。
【００３７】Ｉ式のジチアン、ｒａｃ−Ｎ−（３，４−
ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロ
パンアミン、及びその塩は、悪性腫瘍の多面的耐性細胞
に対する優れた特性を有する。これらの化合物は、一種
又はそれ以上の慣用的な抗がん剤、例えばニチニチソウ
アルカロイド又はエピポドフィロトキシン（例えばビン
クリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシ
ン、テニポシド）、抗生物質（例えばアドリアマイシ
ン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ミトラマイシ
ン）、インターキレーター（例えばアモナフィド）、代
謝拮抗物質（例えばフルオロウラシル）、又はアルキル
化剤（例えばシクロホスファミド、シスプラチン）を一
緒に又は別々に組み合わせて用い得る。したがって、本
発明はさらに、これらの物質の１種、及び細胞増殖抑制
療法における同時、分離、又は計画的段階的使用のため
の併用製剤としての細胞増殖抑制剤を含有する物質に関
する。新規の併用剤により、初期腫瘍の形成のみなら
ず、転移形成も防止されるか又は非常に制限される。上
記のように、これらの化合物は細胞増殖抑制剤と一緒
に、又は別々に投与し得る。しかしながら、経口投与に
より実施するこれらの化合物の分離前使用が好ましく、
一方、細胞増殖抑制剤は経口的又は非経口的に投与す
る。細胞増殖抑制剤は少量で、又は慣用的な療法の場合
と同様の量で投与し得る。これらの化合物の用量は、患
者の年齢、症状、及び体重、ならびに使用方法によって
いる。原則的に、活性成分の用量は、経口投与の場合に
は薬１〜50mg/ 体重1kg 、非経口投与、すなわち大量注
射又は緩徐静脈内注入の場合には約0.1 〜3mg / 体重1k
g である。しかしながら、指示用量は一例に過ぎず、治
療中の医師の判断により、治療中の適応症の重症度に従
って調整し得ると理解すべきである。
ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロ
パンアミン、及びその塩は、悪性腫瘍の多面的耐性細胞
に対する優れた特性を有する。これらの化合物は、一種
又はそれ以上の慣用的な抗がん剤、例えばニチニチソウ
アルカロイド又はエピポドフィロトキシン（例えばビン
クリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシ
ン、テニポシド）、抗生物質（例えばアドリアマイシ
ン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ミトラマイシ
ン）、インターキレーター（例えばアモナフィド）、代
謝拮抗物質（例えばフルオロウラシル）、又はアルキル
化剤（例えばシクロホスファミド、シスプラチン）を一
緒に又は別々に組み合わせて用い得る。したがって、本
発明はさらに、これらの物質の１種、及び細胞増殖抑制
療法における同時、分離、又は計画的段階的使用のため
の併用製剤としての細胞増殖抑制剤を含有する物質に関
する。新規の併用剤により、初期腫瘍の形成のみなら
ず、転移形成も防止されるか又は非常に制限される。上
記のように、これらの化合物は細胞増殖抑制剤と一緒
に、又は別々に投与し得る。しかしながら、経口投与に
より実施するこれらの化合物の分離前使用が好ましく、
一方、細胞増殖抑制剤は経口的又は非経口的に投与す
る。細胞増殖抑制剤は少量で、又は慣用的な療法の場合
と同様の量で投与し得る。これらの化合物の用量は、患
者の年齢、症状、及び体重、ならびに使用方法によって
いる。原則的に、活性成分の用量は、経口投与の場合に
は薬１〜50mg/ 体重1kg 、非経口投与、すなわち大量注
射又は緩徐静脈内注入の場合には約0.1 〜3mg / 体重1k
g である。しかしながら、指示用量は一例に過ぎず、治
療中の医師の判断により、治療中の適応症の重症度に従
って調整し得ると理解すべきである。
【００３８】Ｉ式の化合物、及び薬学上有用な酸付加塩
は、薬剤として、例えば調合薬の形態で使用し得る。調
合薬は、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖
衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又
は懸濁液の形態で投与し得る。しかしながら、投与は、
例えば坐薬の形態で直腸に、又は例えば注射液の形態で
非経口的に実施してもよい。初めに述べたように、Ｉ式
の化合物又は薬学上有用なその酸付加塩を含有する薬剤
も本発明の対象であり、さらに１種又はそれ以上のＩ式
の化合物、及び／又は薬学上有用なその酸付加塩、及び
所望により１種又はそれ以上の、治療的に不活性な無機
又は有機賦形剤を、生薬投与形態中に加えることを特徴
とするこのような薬剤の製造方法も本発明の対象であ
る。
は、薬剤として、例えば調合薬の形態で使用し得る。調
合薬は、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖
衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又
は懸濁液の形態で投与し得る。しかしながら、投与は、
例えば坐薬の形態で直腸に、又は例えば注射液の形態で
非経口的に実施してもよい。初めに述べたように、Ｉ式
の化合物又は薬学上有用なその酸付加塩を含有する薬剤
も本発明の対象であり、さらに１種又はそれ以上のＩ式
の化合物、及び／又は薬学上有用なその酸付加塩、及び
所望により１種又はそれ以上の、治療的に不活性な無機
又は有機賦形剤を、生薬投与形態中に加えることを特徴
とするこのような薬剤の製造方法も本発明の対象であ
る。
【００３９】ラクトース、コーンスターチ又はその誘導
体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば錠
剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセ
ルの製造のための賦形剤として用い得る。
体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば錠
剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセ
ルの製造のための賦形剤として用い得る。
【００４０】軟質ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、
植物油、ろう、脂肪、半固体及び液体のポリオール等で
ある。
植物油、ろう、脂肪、半固体及び液体のポリオール等で
ある。
【００４１】溶液の製造に適した賦形剤は、例えば水、
ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等であ
る。
ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等であ
る。
【００４２】注射液に適した賦形剤は、例えば水、アル
コール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
コール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【００４３】坐薬に適した賦形剤は、例えば天然油又は
硬化油、ろう、脂肪、半固体、又は液体ポリオール等で
ある。
硬化油、ろう、脂肪、半固体、又は液体ポリオール等で
ある。
【００４４】調合薬はさらに、防腐剤、可溶化剤、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、風味料、浸透圧
を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防
止剤を含有してもよい。それらはさらに、その他の治療
的に有益な物質を含有し得る。
剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、風味料、浸透圧
を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防
止剤を含有してもよい。それらはさらに、その他の治療
的に有益な物質を含有し得る。
【００４５】
【実施例】以下の実施例で本発明をさらに説明するが、
本発明はこれらに限定されない。温度はすべて、摂氏で
示す。
本発明はこれらに限定されない。温度はすべて、摂氏で
示す。
【００４６】実施例１ （Ａ）300 mlの無水メタノール及び400 mlの液体アンモ
ニアの混合液に溶解した18.6g (0.0759 mol)の１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−１−シクロヘキシル
カルボニトリル［J.Org.Chem.36,1308(1971)］の溶液
を、5.0 g のラネーコバルトで処理し、混合液を振盪式
オートクレーブ中で、温度70℃、圧力107 Paで水素化し
た。その後、混合液を−20℃に冷却して濾過し、濾液を
減圧にして溶媒を蒸発させた。残留した油状物を160
℃、 圧力390 Paで蒸留し、それによって１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−１−シクロヘキサンメタンアミ
ンを無色の油状物として得た。これを直接次の工程に用
いた。
ニアの混合液に溶解した18.6g (0.0759 mol)の１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−１−シクロヘキシル
カルボニトリル［J.Org.Chem.36,1308(1971)］の溶液
を、5.0 g のラネーコバルトで処理し、混合液を振盪式
オートクレーブ中で、温度70℃、圧力107 Paで水素化し
た。その後、混合液を−20℃に冷却して濾過し、濾液を
減圧にして溶媒を蒸発させた。残留した油状物を160
℃、 圧力390 Paで蒸留し、それによって１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−１−シクロヘキサンメタンアミ
ンを無色の油状物として得た。これを直接次の工程に用
いた。
【００４７】（Ｂ）100 mlの無水テトラヒドロフランに
溶解した7.73g (0.031mol)の１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−１−シクロヘキサンメタンアミン、4.3 ml
(0.00348mol)のＮ−エチルモルホリン、及び0.3 g のジ
メチルアミノピリジンの溶液を−10℃に冷却し、10分以
内に4.4 ml(0.0348 mol)のイソブチルクロロホルメート
で処理した。次に混合液を室温で18時間攪拌して、濾過
し、濾液を減圧にして溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、その有機溶液をまず１Ｎ塩酸で、次いで
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸マグネシウ
ム上で脱水し、減圧下で溶媒を留去した。残った油状物
に100 mlの無水テトラヒドロフラン及び2.35g (0.062mo
l)の水素化アルミニウムリチウムを加え、混合液を２時
間加熱、還流して、その後冷却し、飽和硫酸ナトリウム
溶液を加えた。混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた後
に、油状物が得られた。これを153 ℃/ 260 Paで蒸留
し、それにより１−（３，４−ジメトキシフェニル）−
Ｎ−メチル−１−シクロヘキサンメタンアミンを無色の
油状物として得た。これを次の工程に直接用いた。
溶解した7.73g (0.031mol)の１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−１−シクロヘキサンメタンアミン、4.3 ml
(0.00348mol)のＮ−エチルモルホリン、及び0.3 g のジ
メチルアミノピリジンの溶液を−10℃に冷却し、10分以
内に4.4 ml(0.0348 mol)のイソブチルクロロホルメート
で処理した。次に混合液を室温で18時間攪拌して、濾過
し、濾液を減圧にして溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、その有機溶液をまず１Ｎ塩酸で、次いで
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸マグネシウ
ム上で脱水し、減圧下で溶媒を留去した。残った油状物
に100 mlの無水テトラヒドロフラン及び2.35g (0.062mo
l)の水素化アルミニウムリチウムを加え、混合液を２時
間加熱、還流して、その後冷却し、飽和硫酸ナトリウム
溶液を加えた。混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた後
に、油状物が得られた。これを153 ℃/ 260 Paで蒸留
し、それにより１−（３，４−ジメトキシフェニル）−
Ｎ−メチル−１−シクロヘキサンメタンアミンを無色の
油状物として得た。これを次の工程に直接用いた。
【００４８】（Ｃ）50 ml の無水ジメチルホルムアミド
に溶解した3.40g (0.0129mol) の１−（３，４−ジメト
キシフェニル）−Ｎ−メチル−１−シクロヘキサンメタ
ンアミンの溶液に3.57g (0.0258 mol)の無水炭酸カリウ
ムを加えた。混合液を5 ℃で攪拌して、1.4 ml(0.0129
mol)の１−ブロモ−３−クロロ−プロパンを加え、その
後、最初に30℃で４時間、その後室温で16時間攪拌し
た。次に溶媒を減圧下で室温で蒸発させ、残渣を水で処
理した。混合液をエーテルで３回抽出し、有機抽出物を
硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧下で濾過し、溶媒を
蒸発させた。油状残渣を300 Paの圧力下で195 ℃で蒸留
し、それによりＮ−（３−クロロプロピル）−１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘ
キサンメタンアミンを無色の粘稠な油状物を得た。これ
を直接次の工程に用いた。
に溶解した3.40g (0.0129mol) の１−（３，４−ジメト
キシフェニル）−Ｎ−メチル−１−シクロヘキサンメタ
ンアミンの溶液に3.57g (0.0258 mol)の無水炭酸カリウ
ムを加えた。混合液を5 ℃で攪拌して、1.4 ml(0.0129
mol)の１−ブロモ−３−クロロ−プロパンを加え、その
後、最初に30℃で４時間、その後室温で16時間攪拌し
た。次に溶媒を減圧下で室温で蒸発させ、残渣を水で処
理した。混合液をエーテルで３回抽出し、有機抽出物を
硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧下で濾過し、溶媒を
蒸発させた。油状残渣を300 Paの圧力下で195 ℃で蒸留
し、それによりＮ−（３−クロロプロピル）−１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘ
キサンメタンアミンを無色の粘稠な油状物を得た。これ
を直接次の工程に用いた。
【００４９】（Ｄ）20 ml の無水テトラヒドロフランに
溶解した2.56g (0.01mol) の２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−ｍ−ジチアンの溶液を、ドライアルゴンで
ガス抜きしながらスルホン化フラスコ中で−60℃に冷却
し、15分以内にヘキサンに溶解した4.68 ml(0.0075 mo
l) のブチルリチウムの溶液を滴下し、それにより温度
を−60℃に保った。。その後、溶液を−20℃で２時間攪
拌して、再び−60℃に冷却し、20mlの無水テトラヒドロ
フランに溶解した1.70g (0.005mol)のＮ−（３−クロロ
プロピル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−メチルシクロヘキサンメタンアミンの溶液を滴下し
た。−20℃で16時間及び室温で４時間の後、溶液を氷水
に注ぎ入れ、その混合液をエーテルで３回洗浄した。エ
ーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し
て、減圧下で蒸発させた。残留した油状物をトルエン／
酢酸エチル（８：２）を用いてシリカゲル60上でクロマ
トグラフィー処理した。溶媒を蒸発させた後、無色の油
状物が得られた。これを少量の無水ジオキサンに溶解
し、これに無水ジオキサンに溶解した過剰の塩化水素を
加え、それによって、Ｎ［［１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）シクロヘキシル］メチル］−２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２
−プロパンアミン塩酸塩を、白色泡状固体として得た。 Ｃ31Ｈ45ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ62.44 ，Ｈ7.78，Ｎ2.35 % 実測値： Ｃ62.68 ，Ｈ8.16，Ｎ2.28 %
溶解した2.56g (0.01mol) の２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−ｍ−ジチアンの溶液を、ドライアルゴンで
ガス抜きしながらスルホン化フラスコ中で−60℃に冷却
し、15分以内にヘキサンに溶解した4.68 ml(0.0075 mo
l) のブチルリチウムの溶液を滴下し、それにより温度
を−60℃に保った。。その後、溶液を−20℃で２時間攪
拌して、再び−60℃に冷却し、20mlの無水テトラヒドロ
フランに溶解した1.70g (0.005mol)のＮ−（３−クロロ
プロピル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−メチルシクロヘキサンメタンアミンの溶液を滴下し
た。−20℃で16時間及び室温で４時間の後、溶液を氷水
に注ぎ入れ、その混合液をエーテルで３回洗浄した。エ
ーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し
て、減圧下で蒸発させた。残留した油状物をトルエン／
酢酸エチル（８：２）を用いてシリカゲル60上でクロマ
トグラフィー処理した。溶媒を蒸発させた後、無色の油
状物が得られた。これを少量の無水ジオキサンに溶解
し、これに無水ジオキサンに溶解した過剰の塩化水素を
加え、それによって、Ｎ［［１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）シクロヘキシル］メチル］−２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２
−プロパンアミン塩酸塩を、白色泡状固体として得た。 Ｃ31Ｈ45ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ62.44 ，Ｈ7.78，Ｎ2.35 % 実測値： Ｃ62.68 ，Ｈ8.16，Ｎ2.28 %
【００５０】実施例２ 実施例１の（Ｄ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチア
ン及びＮ−（３−クロロプロピル）−１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンメタン
アミンから、Ｎ［［１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロヘキシル］メチル］−Ｎ−メチル−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミン塩酸塩を固体として得た。 Ｃ32Ｈ47ＮＯ5 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ61.37 ，Ｈ7.73，Ｎ2.24 % 実測値： Ｃ61.08 ，Ｈ8.07，Ｎ2.14 %
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチア
ン及びＮ−（３−クロロプロピル）−１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンメタン
アミンから、Ｎ［［１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロヘキシル］メチル］−Ｎ−メチル−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミン塩酸塩を固体として得た。 Ｃ32Ｈ47ＮＯ5 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ61.37 ，Ｈ7.73，Ｎ2.24 % 実測値： Ｃ61.08 ，Ｈ8.07，Ｎ2.14 %
【００５１】実施例３ （Ａ）実施例１の（Ｃ）項に記載されたのと同様の方法
で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル
−１−シクロヘキサンメタンアミン及び１−ブロモ−２
−メチル−３−クロロプロパンから、ｒａｃ−Ｎ−（３
−クロロ−２−メチルプロピル）−１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンメタンア
ミンを粘稠な油状物として得て、これを直接次の工程に
使用した。
で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル
−１−シクロヘキサンメタンアミン及び１−ブロモ−２
−メチル−３−クロロプロパンから、ｒａｃ−Ｎ−（３
−クロロ−２−メチルプロピル）−１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンメタンア
ミンを粘稠な油状物として得て、これを直接次の工程に
使用した。
【００５２】（Ｂ）実施例１の（Ｄ）項に記載されたの
と同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メ
チルプロピル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−メチルシクロヘキサンメタンアミンから、ｒａｃ
−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シク
ロヘキシル］メチル］−２（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパン
アミンを高粘度油状物として得た。 Ｃ32Ｈ47ＮＯ4 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ66.98 ，Ｈ8.26，Ｎ2.44 % 実測値： Ｃ66.89 ，Ｈ8.29，Ｎ2.43 %
と同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メ
チルプロピル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−メチルシクロヘキサンメタンアミンから、ｒａｃ
−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シク
ロヘキシル］メチル］−２（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパン
アミンを高粘度油状物として得た。 Ｃ32Ｈ47ＮＯ4 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ66.98 ，Ｈ8.26，Ｎ2.44 % 実測値： Ｃ66.89 ，Ｈ8.29，Ｎ2.43 %
【００５３】実施例４ 実施例１の（Ｄ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチア
ン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピ
ル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ルシクロヘキサンメタンアミンから、ｒａｃ−Ｎ−
［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキ
シル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−２−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン−２−プロパ
ナミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ33Ｈ49ＮＯ5 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ65.64 ，Ｈ8.18，Ｎ2.32 % 実測値： Ｃ65.63 ，Ｈ8.21，Ｎ2.34 %
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチア
ン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピ
ル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ルシクロヘキサンメタンアミンから、ｒａｃ−Ｎ−
［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキ
シル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−２−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン−２−プロパ
ナミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ33Ｈ49ＮＯ5 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ65.64 ，Ｈ8.18，Ｎ2.32 % 実測値： Ｃ65.63 ，Ｈ8.21，Ｎ2.34 %
【００５４】実施例５ （Ａ）実施例１の（Ａ）項に記載されたものと同様の方
法で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−シク
ロペンチルカルボニトリル［J.Org.Chem.36,1308(197
1)］から、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−
シクロペンタンメタンアミンを無色の油状物として得
て、これを直接次工程に用いた。
法で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−シク
ロペンチルカルボニトリル［J.Org.Chem.36,1308(197
1)］から、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−
シクロペンタンメタンアミンを無色の油状物として得
て、これを直接次工程に用いた。
【００５５】（Ｂ）100 mlの無水塩化メチレンに溶解し
た13.6g (0.058mol)の１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−シクロペンタンメタンアミンの溶液に、15分
以内に8.84 ml(0.0638 mol) の無水トリフルオロ酢酸を
加え、２時間加熱、還流して、混合液を冷却し、300ml
の氷水に注ぎ入れた。有機相を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で脱水し、減圧下で溶媒を蒸発させた。固体残渣を
少量の塩化メチレンに溶解し、その溶液にヘキサンを少
量ずつ加えた。その結果、Ｎ［［１−（３，４−ジメト
キシフェニル）シクロペンチル］メチル］−２，２，２
−トリフルオロアセトアミドを、融点109 〜110 ℃の固
体として得た。ＭＳ：331 （Ｍ）+ 。
た13.6g (0.058mol)の１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−シクロペンタンメタンアミンの溶液に、15分
以内に8.84 ml(0.0638 mol) の無水トリフルオロ酢酸を
加え、２時間加熱、還流して、混合液を冷却し、300ml
の氷水に注ぎ入れた。有機相を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で脱水し、減圧下で溶媒を蒸発させた。固体残渣を
少量の塩化メチレンに溶解し、その溶液にヘキサンを少
量ずつ加えた。その結果、Ｎ［［１−（３，４−ジメト
キシフェニル）シクロペンチル］メチル］−２，２，２
−トリフルオロアセトアミドを、融点109 〜110 ℃の固
体として得た。ＭＳ：331 （Ｍ）+ 。
【００５６】（Ｃ）200 mlの無水アセトンに溶解した3.
3 g (0.01 mol)のＮ［［１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）シクロペンチル］メチル］−２，２，２−トリフ
ルオロアセトアミドの溶液に、1.5 ml(0.0248 mol)のヨ
ウ化メチルを加えた。2.75g(0.049mol)の粉末水酸化カ
リウムを30分以内に10〜12℃の室温で少量ずつ添加し
た。10分後、混合液を濾過し、濾液を減圧にして溶媒を
蒸発させた。残渣を、100 mlの水に溶解した1.2 g の水
酸化カリウムの溶液中に入れた。１時間加熱、還流した
後、溶液をエーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグ
ネシウム上で脱水し、溶媒を蒸発させた。このようにし
て、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル
−１−シクロペンタンメタンアミンを、無色の油状物
（沸点145 ℃/ 260 Pa）として得て、これを直接次の工
程で使用した。
3 g (0.01 mol)のＮ［［１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）シクロペンチル］メチル］−２，２，２−トリフ
ルオロアセトアミドの溶液に、1.5 ml(0.0248 mol)のヨ
ウ化メチルを加えた。2.75g(0.049mol)の粉末水酸化カ
リウムを30分以内に10〜12℃の室温で少量ずつ添加し
た。10分後、混合液を濾過し、濾液を減圧にして溶媒を
蒸発させた。残渣を、100 mlの水に溶解した1.2 g の水
酸化カリウムの溶液中に入れた。１時間加熱、還流した
後、溶液をエーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグ
ネシウム上で脱水し、溶媒を蒸発させた。このようにし
て、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル
−１−シクロペンタンメタンアミンを、無色の油状物
（沸点145 ℃/ 260 Pa）として得て、これを直接次の工
程で使用した。
【００５７】（Ｄ）実施例１の（Ｃ）項に記載されたの
と同様の方法で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−メチル−１−シクロペンタンメタンアミン及び１
−ブロモ−３−クロロプロパンから、Ｎ−（３−クロロ
プロピル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−メチルシクロペンタンメタンアミンを粘稠な油状物
（沸点170 ℃/ 260 Pa）として得て、これを直接次の工
程に使用した。
と同様の方法で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−メチル−１−シクロペンタンメタンアミン及び１
−ブロモ−３−クロロプロパンから、Ｎ−（３−クロロ
プロピル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−メチルシクロペンタンメタンアミンを粘稠な油状物
（沸点170 ℃/ 260 Pa）として得て、これを直接次の工
程に使用した。
【００５８】（Ｅ）実施例１の（Ｄ）項に記載されたの
と同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロプロピ
ル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ルシクロペンタンメタンアミンから、２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキ
シフェニル）シクロペンチル］メチル］−Ｎ−メチル−
ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン塩酸塩を固体として
得た。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ61.88 ，Ｈ7.62，Ｎ2.41 % 実測値： Ｃ61.83 ，Ｈ8.11，Ｎ2.41 %
と同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロプロピ
ル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ルシクロペンタンメタンアミンから、２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキ
シフェニル）シクロペンチル］メチル］−Ｎ−メチル−
ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン塩酸塩を固体として
得た。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ61.88 ，Ｈ7.62，Ｎ2.41 % 実測値： Ｃ61.83 ，Ｈ8.11，Ｎ2.41 %
【００５９】実施例６ 実施例１の（Ｄ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチア
ン及びＮ−（３−クロロプロピル）−１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロペンタンメタン
アミンから、Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロペンチル］メチル］−Ｎ−メチル−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ31Ｈ45ＮＯ5 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ64.66 ，Ｈ7.88，Ｎ2.43 % 実測値： Ｃ64.71 ，Ｈ7.97，Ｎ2.48 %
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチア
ン及びＮ−（３−クロロプロピル）−１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロペンタンメタン
アミンから、Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロペンチル］メチル］−Ｎ−メチル−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ31Ｈ45ＮＯ5 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ64.66 ，Ｈ7.88，Ｎ2.43 % 実測値： Ｃ64.71 ，Ｈ7.97，Ｎ2.48 %
【００６０】実施例７ （Ａ）実施例１の（Ｃ）項に記載されたのと同様の方法
で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル
−１−シクロペンタンメタンアミン及び１−ブロモ−２
−メチル−３−クロロプロパンから、ｒａｃ−Ｎ−（３
−クロロ−２−メチルプロピル）−１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロペンタンメタンア
ミンを粘稠な油状物（沸点155 ℃/ 390 Pa）として得
て、これを直接次の工程に使用した。
で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル
−１−シクロペンタンメタンアミン及び１−ブロモ−２
−メチル−３−クロロプロパンから、ｒａｃ−Ｎ−（３
−クロロ−２−メチルプロピル）−１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロペンタンメタンア
ミンを粘稠な油状物（沸点155 ℃/ 390 Pa）として得
て、これを直接次の工程に使用した。
【００６１】（Ｂ）実施例１の（Ｄ）項に記載されたも
のと同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２
−メチルプロピル）−１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−Ｎ−メチルシクロペンタンメタンアミンから、ｒ
ａｃ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ［［１
−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロペンチル］メ
チル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパ
ンアミン塩酸塩を泡状固体として得た。 Ｃ31Ｈ46ＮＯ4 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ61.42 ，Ｈ7.95，Ｎ2.05 % 実測値： Ｃ61.09 ，Ｈ7.70，Ｎ1.87 %
のと同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２
−メチルプロピル）−１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−Ｎ−メチルシクロペンタンメタンアミンから、ｒ
ａｃ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ［［１
−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロペンチル］メ
チル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパ
ンアミン塩酸塩を泡状固体として得た。 Ｃ31Ｈ46ＮＯ4 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ61.42 ，Ｈ7.95，Ｎ2.05 % 実測値： Ｃ61.09 ，Ｈ7.70，Ｎ1.87 %
【００６２】実施例８ 実施例１の（Ｄ）項に記載されたものと同様の方法で、
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチ
アン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピ
ル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ルシクロペンタンメタンアミンから、ｒａｃ−Ｎ−
［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロペンチ
ル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−２（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン−２−プロパンア
ミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ32Ｈ47ＮＯ5 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ65.16 ，Ｈ8.03，Ｎ2.37 % 実測値： Ｃ64.97 ，Ｈ8.12，Ｎ2.43 %
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチ
アン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピ
ル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ルシクロペンタンメタンアミンから、ｒａｃ−Ｎ−
［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロペンチ
ル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−２（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン−２−プロパンア
ミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ32Ｈ47ＮＯ5 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ65.16 ，Ｈ8.03，Ｎ2.37 % 実測値： Ｃ64.97 ，Ｈ8.12，Ｎ2.43 %
【００６３】実施例９ （Ａ）16.9g (0.1 mol) のＮ−メチル−２−（４−クロ
ロフェニル）−エチルアミンを30 ml のジメチルホルム
アミドに溶解し、20.7 g(0.3mol)の無水炭酸カリウムを
加えた。混合液を5 ℃で攪拌し、12.6ml(0.11 mol)の１
−ブロモ−２−メチル−３−クロロプロパンを加え、混
合液を30℃でさらに４時間攪拌し、溶媒を減圧下で30℃
で蒸発させ、残渣に水を加えた。分離した油状物をエー
テルで３回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上
で脱水し、減圧下で蒸発させた。残留した油状物を135
〜140 ℃/ 260 Paで蒸留し、それによりｒａｃ−４−ク
ロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−
メチルフェネチルアミンを無色の油状物として得て、こ
れを直接次の工程に用いた。ＭＳ：260 （Ｍ）+ 。
ロフェニル）−エチルアミンを30 ml のジメチルホルム
アミドに溶解し、20.7 g(0.3mol)の無水炭酸カリウムを
加えた。混合液を5 ℃で攪拌し、12.6ml(0.11 mol)の１
−ブロモ−２−メチル−３−クロロプロパンを加え、混
合液を30℃でさらに４時間攪拌し、溶媒を減圧下で30℃
で蒸発させ、残渣に水を加えた。分離した油状物をエー
テルで３回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上
で脱水し、減圧下で蒸発させた。残留した油状物を135
〜140 ℃/ 260 Paで蒸留し、それによりｒａｃ−４−ク
ロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−
メチルフェネチルアミンを無色の油状物として得て、こ
れを直接次の工程に用いた。ＭＳ：260 （Ｍ）+ 。
【００６４】（Ｂ）2.77g (0.012mol)の２−（４−クロ
ロフェニル）−ｍ−ジチアン及び10ml の無水テトラヒ
ドロフランを、アルゴンで脱ガスしながらスルホン化フ
ラスコ中で−70℃に冷却し、ヘキサンに溶解した7.50ml
(0.012mol)のブチルリチウムを加えた。次いで混合液を
-20 ℃で２時間攪拌した。無水テトラヒドロフランに溶
解した2.50g (0.0096 mol)のｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−
（３−クロロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルフェ
ネチルアミンの溶液を、−70℃で15分以内にそれに滴下
し、混合液を−20℃で15分及び室温で３時間放置した。
次に反応溶液を水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出し
た。エーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で脱水し、蒸
発させた。残留油をトルエン−ヘキサン（１：１）混合
溶媒を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下で18時間、50℃で加
温した後、ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２
（４−クロロフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチ
アン−２−プロパンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ23Ｈ29Ｃｌ2 ＮＳ2 ： 計算値： Ｃ60.78 ，Ｈ6.43，Ｎ3.08 % 実測値： Ｃ60.81 ，Ｈ6.49，Ｎ3.04 %
ロフェニル）−ｍ−ジチアン及び10ml の無水テトラヒ
ドロフランを、アルゴンで脱ガスしながらスルホン化フ
ラスコ中で−70℃に冷却し、ヘキサンに溶解した7.50ml
(0.012mol)のブチルリチウムを加えた。次いで混合液を
-20 ℃で２時間攪拌した。無水テトラヒドロフランに溶
解した2.50g (0.0096 mol)のｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−
（３−クロロ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルフェ
ネチルアミンの溶液を、−70℃で15分以内にそれに滴下
し、混合液を−20℃で15分及び室温で３時間放置した。
次に反応溶液を水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出し
た。エーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で脱水し、蒸
発させた。残留油をトルエン−ヘキサン（１：１）混合
溶媒を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下で18時間、50℃で加
温した後、ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２
（４−クロロフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチ
アン−２−プロパンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ23Ｈ29Ｃｌ2 ＮＳ2 ： 計算値： Ｃ60.78 ，Ｈ6.43，Ｎ3.08 % 実測値： Ｃ60.81 ，Ｈ6.49，Ｎ3.04 %
【００６５】実施例10 実施例９の（Ｂ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］−ｍ−ジ
チアン及びｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２
−メチルプロピル）−Ｎ−メチルフェネチルアミンか
ら、ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−β−メチ
ル−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−
ｍ−ジチアン−２−プロパンアミンを粘稠な油状物とし
て得た。 Ｃ24Ｈ30ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ62.11 ，Ｈ6.52，Ｎ3.02 % 実測値： Ｃ62.28 ，Ｈ6.38，Ｎ2.87 %
−［（３，４−メチレンジオキシ）フェニル］−ｍ−ジ
チアン及びｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２
−メチルプロピル）−Ｎ−メチルフェネチルアミンか
ら、ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−β−メチ
ル−２−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−
ｍ−ジチアン−２−プロパンアミンを粘稠な油状物とし
て得た。 Ｃ24Ｈ30ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ62.11 ，Ｈ6.52，Ｎ3.02 % 実測値： Ｃ62.28 ，Ｈ6.38，Ｎ2.87 %
【００６６】実施例11 実施例９の（Ｂ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（３，４−ジメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン及び
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプ
ロピル）−Ｎ−メチルフェネチルアミンから、ｒａｃ−
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−（３，４−ジメト
キシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２
−プロパンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ25Ｈ34ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ62.54 ，Ｈ7.14，Ｎ2.92 % 実測値： Ｃ62.55 ，Ｈ7.42，Ｎ2.86 %
−（３，４−ジメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン及び
ｒａｃ−４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプ
ロピル）−Ｎ−メチルフェネチルアミンから、ｒａｃ−
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−（３，４−ジメト
キシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２
−プロパンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ25Ｈ34ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ62.54 ，Ｈ7.14，Ｎ2.92 % 実測値： Ｃ62.55 ，Ｈ7.42，Ｎ2.86 %
【００６７】実施例12 実施例９の（Ａ）項に記載されたのと同様の方法で、Ｎ
−メチルホモベラトリルアミン及びｒａｃ−１−ブロモ
−２−メチル−３−クロロプロパンから、ｒａｃ−Ｎ−
（３−クロロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジメト
キシ−Ｎ−メチルフェネチルアミンを無色の油状物とし
て得て、これを直接次の工程に用いた。ＭＳ：285
（Ｍ）+ 。
−メチルホモベラトリルアミン及びｒａｃ−１−ブロモ
−２−メチル−３−クロロプロパンから、ｒａｃ−Ｎ−
（３−クロロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジメト
キシ−Ｎ−メチルフェネチルアミンを無色の油状物とし
て得て、これを直接次の工程に用いた。ＭＳ：285
（Ｍ）+ 。
【００６８】実施例９の（Ｂ）項に記載されたものと同
様の方法で、２−（４−クロロフェニル）−ｍ−ジチア
ン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピ
ル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルフェネチルアミ
ンから、ｒａｃ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
（３，４−ジメトキシフェネチル）−β，Ｎ−ジメチル
−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミンを粘稠な油状物と
して得た。 Ｃ25Ｈ34ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ62.54 ，Ｈ7.14，Ｎ2.94 % 実測値： Ｃ62.61 ，Ｈ7.15，Ｎ2.87 %
様の方法で、２−（４−クロロフェニル）−ｍ−ジチア
ン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピ
ル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルフェネチルアミ
ンから、ｒａｃ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
（３，４−ジメトキシフェネチル）−β，Ｎ−ジメチル
−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミンを粘稠な油状物と
して得た。 Ｃ25Ｈ34ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ62.54 ，Ｈ7.14，Ｎ2.94 % 実測値： Ｃ62.61 ，Ｈ7.15，Ｎ2.87 %
【００６９】実施例13 実施例９の（Ｂ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（４−トリル）−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−Ｎ−（３
−クロロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジメトキシ
−Ｎ−メチルフェネチルアミンから、ｒａｃ−Ｎ−
（３，４−ジメトキシフェネチル）−β，Ｎ−ジメチル
−２−（４−トリル）−ｍ−ジチアン−２−プロパンア
ミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ26Ｈ37ＮＯ2 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ67.93 ，Ｈ8.11，Ｎ3.05 % 実測値： Ｃ68.06 ，Ｈ8.23，Ｎ3.01 %
−（４−トリル）−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−Ｎ−（３
−クロロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジメトキシ
−Ｎ−メチルフェネチルアミンから、ｒａｃ−Ｎ−
（３，４−ジメトキシフェネチル）−β，Ｎ−ジメチル
−２−（４−トリル）−ｍ−ジチアン−２−プロパンア
ミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ26Ｈ37ＮＯ2 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ67.93 ，Ｈ8.11，Ｎ3.05 % 実測値： Ｃ68.06 ，Ｈ8.23，Ｎ3.01 %
【００７０】実施例14 実施例９の（Ｂ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（２−ナフチル）−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−Ｎ−
（３−クロロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジメト
キシ−Ｎ−メチルフェネチルアミンから無色の油状物を
得て、これを無水酢酸エチルに溶解した過剰の塩化水素
で、ｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−
β，Ｎ−ジメチル−２−（２−ナフチル）−ｍ−ジチア
ン−２−プロパンアミン塩酸塩に変換して、これを白色
泡状体として分離した。 Ｃ29Ｈ37ＮＯ2 Ｓ2 （遊離塩基）： 計算値： Ｃ70.26 ，Ｈ7.52，Ｎ2.83 % 実測値： Ｃ70.63 ，Ｈ7.74，Ｎ2.64 %
−（２−ナフチル）−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−Ｎ−
（３−クロロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジメト
キシ−Ｎ−メチルフェネチルアミンから無色の油状物を
得て、これを無水酢酸エチルに溶解した過剰の塩化水素
で、ｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−
β，Ｎ−ジメチル−２−（２−ナフチル）−ｍ−ジチア
ン−２−プロパンアミン塩酸塩に変換して、これを白色
泡状体として分離した。 Ｃ29Ｈ37ＮＯ2 Ｓ2 （遊離塩基）： 計算値： Ｃ70.26 ，Ｈ7.52，Ｎ2.83 % 実測値： Ｃ70.63 ，Ｈ7.74，Ｎ2.64 %
【００７１】実施例15 （Ａ）50 ml の無水ジメチルホルムアミドに溶解した1
0.93g (0.056mol) のＮ−メチルホモベラトリルアミン
の溶液に、15.7g の炭酸カリウム及び13.6g (0.056mol)
の（Ｒ）−（−）−３−ベンジルオキシ−２−メチルプ
ロピルブロミド［Helv.Chim.Acta 60,940(1977) ］を５
℃で加えた。混合液を室温で18時間攪拌し、次いで減圧
下で溶媒を蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルの混合液
中に入れた。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で脱水
し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を218 ℃/ 260 Pa
で蒸留した。Ｎ−［（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−
２−メチルプロピル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチ
ルフェネチルアミンを無色の油状物として得て、これを
直接次の工程に用いた。［α］D 20 ＝＋7.3 °（ｃ＝
１，エタノール）。
0.93g (0.056mol) のＮ−メチルホモベラトリルアミン
の溶液に、15.7g の炭酸カリウム及び13.6g (0.056mol)
の（Ｒ）−（−）−３−ベンジルオキシ−２−メチルプ
ロピルブロミド［Helv.Chim.Acta 60,940(1977) ］を５
℃で加えた。混合液を室温で18時間攪拌し、次いで減圧
下で溶媒を蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルの混合液
中に入れた。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で脱水
し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を218 ℃/ 260 Pa
で蒸留した。Ｎ−［（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−
２−メチルプロピル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチ
ルフェネチルアミンを無色の油状物として得て、これを
直接次の工程に用いた。［α］D 20 ＝＋7.3 °（ｃ＝
１，エタノール）。
【００７２】（Ｂ）50 ml の無水メタノール及び２Ｎ塩
酸に溶解した12.8 g (0.0358 mol)のＮ−［（Ｓ）−３
−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロピル］−３，４
−ジメトキシ−Ｎ−メチルフェネチルアミンの溶液を、
1.28g の５% パラジウム／木炭で処理し、大気圧下で室
温で水素化した。濾し取った溶液を減圧下で蒸発させ
た。残渣を酢酸エチル中に入れ、５% 炭酸ナトリウム溶
液で洗浄した。脱水して、有機溶媒を蒸発させた後、油
状残渣を155 ℃/ 130 Paで蒸留した。（Ｓ）−３−
［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］−
２−メチル−１−プロパノールを無色の油状物として得
た。［α］D 20 ＝＋12.6°（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ15Ｈ25ＮＯ3 ： 計算値： Ｃ67.38 ，Ｈ9.43，Ｎ5.24 % 実測値： Ｃ66.92 ，Ｈ9.52，Ｎ5.33 %
酸に溶解した12.8 g (0.0358 mol)のＮ−［（Ｓ）−３
−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロピル］−３，４
−ジメトキシ−Ｎ−メチルフェネチルアミンの溶液を、
1.28g の５% パラジウム／木炭で処理し、大気圧下で室
温で水素化した。濾し取った溶液を減圧下で蒸発させ
た。残渣を酢酸エチル中に入れ、５% 炭酸ナトリウム溶
液で洗浄した。脱水して、有機溶媒を蒸発させた後、油
状残渣を155 ℃/ 130 Paで蒸留した。（Ｓ）−３−
［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］−
２−メチル−１−プロパノールを無色の油状物として得
た。［α］D 20 ＝＋12.6°（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ15Ｈ25ＮＯ3 ： 計算値： Ｃ67.38 ，Ｈ9.43，Ｎ5.24 % 実測値： Ｃ66.92 ，Ｈ9.52，Ｎ5.33 %
【００７３】（Ｃ）50 ml の塩化メチレンに溶解した5.
83 g (0.0218 mol) の（Ｓ）−３［（３，４−ジメトキ
シフェネチル）メチルアミノ］−２−メチル−１−プロ
パノールの溶液に、室温で2.4 mlの塩化チオニルを加え
て、一夜放置し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。残
渣をエーテル及び重炭酸ナトリウム（５% ）間に分配し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧下
で溶媒を蒸発させた。油状物として分離されたＮ−
［（Ｓ）−３−クロロ−２−メチルプロピル］−３，４
−ジメトキシ−Ｎ−メチルフェネチルアミンから、酢酸
エチルに溶解した塩化水素により、Ｎ−［（Ｓ）−３−
クロロ−２−メチルプロピル］−３，４−ジメトキシ−
Ｎ−メチルフェネチルアミン塩酸塩を、109 〜110 ℃の
融点を有する固体物質として得た。［α］D 20 ＝−3.5
°（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ15Ｈ24ＣｌＮＯ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ55.90 ，Ｈ7.82，Ｎ4.34 % 実測値： Ｃ55.87 ，Ｈ7.95，Ｎ4.31 %
83 g (0.0218 mol) の（Ｓ）−３［（３，４−ジメトキ
シフェネチル）メチルアミノ］−２−メチル−１−プロ
パノールの溶液に、室温で2.4 mlの塩化チオニルを加え
て、一夜放置し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。残
渣をエーテル及び重炭酸ナトリウム（５% ）間に分配し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧下
で溶媒を蒸発させた。油状物として分離されたＮ−
［（Ｓ）−３−クロロ−２−メチルプロピル］−３，４
−ジメトキシ−Ｎ−メチルフェネチルアミンから、酢酸
エチルに溶解した塩化水素により、Ｎ−［（Ｓ）−３−
クロロ−２−メチルプロピル］−３，４−ジメトキシ−
Ｎ−メチルフェネチルアミン塩酸塩を、109 〜110 ℃の
融点を有する固体物質として得た。［α］D 20 ＝−3.5
°（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ15Ｈ24ＣｌＮＯ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ55.90 ，Ｈ7.82，Ｎ4.34 % 実測値： Ｃ55.87 ，Ｈ7.95，Ｎ4.31 %
【００７４】（Ｄ）実施例１の（Ｄ）項に記載されたの
と同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン及びＮ−［（Ｓ）−３−クロロ−２−メ
チルプロピル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルフェ
ネチルアミンから、無色の油状物を得て、これを無水酢
酸エチルに溶解した過剰の塩化水素により、（Ｒ）−Ｎ
−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチア
ン−２−プロパンアミン塩酸塩の白色泡状体の形態に変
換した。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ59.81 ，Ｈ7.44，Ｎ2.58 % 実測値： Ｃ59.47 ，Ｈ7.54，Ｎ2.77 %
と同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン及びＮ−［（Ｓ）−３−クロロ−２−メ
チルプロピル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルフェ
ネチルアミンから、無色の油状物を得て、これを無水酢
酸エチルに溶解した過剰の塩化水素により、（Ｒ）−Ｎ
−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチア
ン−２−プロパンアミン塩酸塩の白色泡状体の形態に変
換した。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ59.81 ，Ｈ7.44，Ｎ2.58 % 実測値： Ｃ59.47 ，Ｈ7.54，Ｎ2.77 %
【００７５】融点131 〜132 ℃の対応するオキサレート
（１：１）を、アセトニトリルから結晶化した。［α］
D 20 ＝−19.6°（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ： 計算値： Ｃ58.47 ，Ｈ6.94，Ｎ2.35 % 実測値： Ｃ58.33 ，Ｈ6.94，Ｎ2.31 %
（１：１）を、アセトニトリルから結晶化した。［α］
D 20 ＝−19.6°（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ： 計算値： Ｃ58.47 ，Ｈ6.94，Ｎ2.35 % 実測値： Ｃ58.33 ，Ｈ6.94，Ｎ2.31 %
【００７６】対応するアミド硫酸塩（１：１）を、等量
の塩基及びスルファミン酸の水性溶液から、通常の凍結
乾燥の後に得た。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・Ｈ3 ＮＯ3 Ｓ： 計算値： Ｃ53.80 ，Ｈ7.02，Ｎ4.65 % 実測値： Ｃ53.76 ，Ｈ7.35，Ｎ4.29 %
の塩基及びスルファミン酸の水性溶液から、通常の凍結
乾燥の後に得た。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・Ｈ3 ＮＯ3 Ｓ： 計算値： Ｃ53.80 ，Ｈ7.02，Ｎ4.65 % 実測値： Ｃ53.76 ，Ｈ7.35，Ｎ4.29 %
【００７７】５mlの水に溶解した679 mgの（Ｒ）−Ｎ−
（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミン及び508 mgのアスコルビン酸の溶
液を、通常の方法で凍結乾燥した。その結果生じた
（１：２）−アスコルビン酸塩を50℃で高真空中で２日
間脱水した。融点75℃、［α］D 25＝+24.7 °（ｃ＝
１，エタノール）。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・２Ｃ6 Ｈ8 Ｏ6 ： 計算値： Ｃ54.60 ，Ｈ6.46，Ｎ1.63，Ｓ7.47
% 実測値： Ｃ54.22 ，Ｈ6.37，Ｎ1.80，Ｓ7.24
%
（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミン及び508 mgのアスコルビン酸の溶
液を、通常の方法で凍結乾燥した。その結果生じた
（１：２）−アスコルビン酸塩を50℃で高真空中で２日
間脱水した。融点75℃、［α］D 25＝+24.7 °（ｃ＝
１，エタノール）。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・２Ｃ6 Ｈ8 Ｏ6 ： 計算値： Ｃ54.60 ，Ｈ6.46，Ｎ1.63，Ｓ7.47
% 実測値： Ｃ54.22 ，Ｈ6.37，Ｎ1.80，Ｓ7.24
%
【００７８】実施例16 （Ａ）実施例15の（Ａ）項に記載されたのと同様の方法
で、Ｎ−メチルホモベラトリルアミン及び（Ｓ）−
（＋）−３−ベンゾイルオキシ−２−メチルプロピルブ
ロミド［Helv.Chim.Acta 60,940(1977) ］から、Ｎ−
［（Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロ
ピル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルフェネチルア
ミンを無色の油状物として得て、これを直接次の工程に
用いた。［α］D 20 ＝−7.0 °（ｃ＝0.9 ，エタノー
ル）。
で、Ｎ−メチルホモベラトリルアミン及び（Ｓ）−
（＋）−３−ベンゾイルオキシ−２−メチルプロピルブ
ロミド［Helv.Chim.Acta 60,940(1977) ］から、Ｎ−
［（Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロ
ピル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルフェネチルア
ミンを無色の油状物として得て、これを直接次の工程に
用いた。［α］D 20 ＝−7.0 °（ｃ＝0.9 ，エタノー
ル）。
【００７９】（Ｂ）実施例15の（Ｂ）項に記載されたの
と同様の方法で、Ｎ−［（Ｒ）−３−（ベンゾイルオキ
シ）−２−メチルプロピル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ
−メチルフェネチルアミンから、（Ｒ）−３−［（３，
４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］−２−メチ
ル−１−プロパノールを無色の油状物として得た。
［α］D 20 ＝−12.2°（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ15Ｈ25ＮＯ3 ： 計算値： Ｃ67.38 ，Ｈ9.43，Ｎ5.24 % 実測値： Ｃ66.98 ，Ｈ9.63，Ｎ5.38 %
と同様の方法で、Ｎ−［（Ｒ）−３−（ベンゾイルオキ
シ）−２−メチルプロピル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ
−メチルフェネチルアミンから、（Ｒ）−３−［（３，
４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］−２−メチ
ル−１−プロパノールを無色の油状物として得た。
［α］D 20 ＝−12.2°（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ15Ｈ25ＮＯ3 ： 計算値： Ｃ67.38 ，Ｈ9.43，Ｎ5.24 % 実測値： Ｃ66.98 ，Ｈ9.63，Ｎ5.38 %
【００８０】（Ｃ）実施例15の（Ｃ）項に記載されたの
と同様の方法で、（Ｒ）−３−［（３，４−ジメトキシ
フェネチル）メチルアミノ］−２−メチル−１−プロパ
ノールから、Ｎ−［（Ｒ）−３−クロロ−２−メチルプ
ロピル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルフェネチル
アミンを油状物として得て、これを融点109 〜110 ℃の
物質である対応する塩酸塩に変換した（酢酸エチルか
ら）。［α］D 20 ＝＋3.5 °（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ15Ｈ24ＣｌＮＯ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ55.90 ，Ｈ7.82，Ｎ4.35 % 実測値： Ｃ55.83 ，Ｈ7.91，Ｎ4.31 %
と同様の方法で、（Ｒ）−３−［（３，４−ジメトキシ
フェネチル）メチルアミノ］−２−メチル−１−プロパ
ノールから、Ｎ−［（Ｒ）−３−クロロ−２−メチルプ
ロピル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルフェネチル
アミンを油状物として得て、これを融点109 〜110 ℃の
物質である対応する塩酸塩に変換した（酢酸エチルか
ら）。［α］D 20 ＝＋3.5 °（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ15Ｈ24ＣｌＮＯ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ55.90 ，Ｈ7.82，Ｎ4.35 % 実測値： Ｃ55.83 ，Ｈ7.91，Ｎ4.31 %
【００８１】（Ｄ）実施例１の（Ｄ）項に記載されたの
と同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン及びＮ−［（Ｒ）−３−クロロ−２−メ
チルプロピル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルフェ
ネチルアミンから、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ
フェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン
塩酸塩を白色泡状体として得た。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ59.81 ，Ｈ7.44，Ｎ2.58 % 実測値： Ｃ59.69 ，Ｈ7.59，Ｎ2.58 %
と同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン及びＮ−［（Ｒ）−３−クロロ−２−メ
チルプロピル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルフェ
ネチルアミンから、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ
フェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン
塩酸塩を白色泡状体として得た。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ59.81 ，Ｈ7.44，Ｎ2.58 % 実測値： Ｃ59.69 ，Ｈ7.59，Ｎ2.58 %
【００８２】融点131 〜132 ℃の対応するオキサレート
（１：１）をアセトニトリルから結晶化した。［α］D
25 ＝+ 18.9°（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ： 計算値： Ｃ58.47 ，Ｈ6.94，Ｎ2.35，Ｓ10.7
6 % 実測値： Ｃ58.41 ，Ｈ6.76，Ｎ2.15，Ｓ10.7
9 %
（１：１）をアセトニトリルから結晶化した。［α］D
25 ＝+ 18.9°（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 ： 計算値： Ｃ58.47 ，Ｈ6.94，Ｎ2.35，Ｓ10.7
6 % 実測値： Ｃ58.41 ，Ｈ6.76，Ｎ2.15，Ｓ10.7
9 %
【００８３】対応するアミド硫酸（１：１）を、塩基及
びスルファミン酸の水性溶液から、通常の凍結乾燥の後
に得た。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・Ｈ3 ＮＯ3 Ｓ： 計算値： Ｃ53.80 ，Ｈ7.02，Ｎ4.65 % 実測値： Ｃ53.76 ，Ｈ7.35，Ｎ4.29 %
びスルファミン酸の水性溶液から、通常の凍結乾燥の後
に得た。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・Ｈ3 ＮＯ3 Ｓ： 計算値： Ｃ53.80 ，Ｈ7.02，Ｎ4.65 % 実測値： Ｃ53.76 ，Ｈ7.35，Ｎ4.29 %
【００８４】75mlの水に溶解した15.55g(30.7 mmol) の
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−
ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン及び10.83g(61.5 mm
ol) のアスコルビン酸の溶液を、ノーライトを用いて濾
過し、通常の方法で凍結乾燥した。その結果生じた
（１：２）−アスコルビン酸塩を50℃、高真空中で２日
間脱水した。融点75℃、［α］D 25 ＝+46.1 °（ｃ＝
１，エタノール）。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・２Ｃ6 Ｈ8 Ｏ6 ： 計算値： Ｃ54.60 ，Ｈ6.46，Ｎ1.63，Ｓ7.47
% 実測値： Ｃ54.43 ，Ｈ6.58，Ｎ1.58，Ｓ7.14
%
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−
ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン及び10.83g(61.5 mm
ol) のアスコルビン酸の溶液を、ノーライトを用いて濾
過し、通常の方法で凍結乾燥した。その結果生じた
（１：２）−アスコルビン酸塩を50℃、高真空中で２日
間脱水した。融点75℃、［α］D 25 ＝+46.1 °（ｃ＝
１，エタノール）。 Ｃ27Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・２Ｃ6 Ｈ8 Ｏ6 ： 計算値： Ｃ54.60 ，Ｈ6.46，Ｎ1.63，Ｓ7.47
% 実測値： Ｃ54.43 ，Ｈ6.58，Ｎ1.58，Ｓ7.14
%
【００８５】実施例17 （Ａ）実施例15の（Ａ）項に記載されたものと同様の方
法で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロペン
タンメタンアミン及び（Ｓ）−（＋）−３−ベンゾイル
オキシ−２−メチルプロピルブロミドから、（Ｒ）−
（−）−Ｎ−（３−ベンゾイルオキシ−２−メチルプロ
ピル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メ
チルシクロペンタンメタンアミンを無色油状物として得
て、これを直接次の工程に用いた。［α］D 20 ＝−2.0
°（ｃ＝１，エタノール）。
法で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロペン
タンメタンアミン及び（Ｓ）−（＋）−３−ベンゾイル
オキシ−２−メチルプロピルブロミドから、（Ｒ）−
（−）−Ｎ−（３−ベンゾイルオキシ−２−メチルプロ
ピル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メ
チルシクロペンタンメタンアミンを無色油状物として得
て、これを直接次の工程に用いた。［α］D 20 ＝−2.0
°（ｃ＝１，エタノール）。
【００８６】（Ｂ）実施例15の（Ｂ）項に記載されたも
のと同様の方法で、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（３−ベンゾ
イルオキシ−２−メチルプロピル）−１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロペンタンメタン
アミンから、（Ｒ）−３−［［［１−（３，４−ジメト
キシフェニル）シクロペンチル］メチル］メチルアミ
ノ］−２−メチル−１−プロパノールを無色油状物とし
て得て、これを直接次の工程に用いた。［α］D 20 ＝−
27.7°（ｃ＝１，エタノール）。
のと同様の方法で、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（３−ベンゾ
イルオキシ−２−メチルプロピル）−１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロペンタンメタン
アミンから、（Ｒ）−３−［［［１−（３，４−ジメト
キシフェニル）シクロペンチル］メチル］メチルアミ
ノ］−２−メチル−１−プロパノールを無色油状物とし
て得て、これを直接次の工程に用いた。［α］D 20 ＝−
27.7°（ｃ＝１，エタノール）。
【００８７】（Ｃ）実施例15の（Ｃ）項に記載されたの
と同様の方法で、（Ｒ）−３−［［［１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）シクロペンチル］メチル］メチルア
ミノ］−２−メチル−１−プロパノールから、（Ｒ）−
（−）−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−１
−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロ
ペンタンメタンアミンを無色油状物として得て、これを
直接次の工程に用いた。［α］D 20 ＝−21.5°（ｃ＝
１，エタノール）。
と同様の方法で、（Ｒ）−３−［［［１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）シクロペンチル］メチル］メチルア
ミノ］−２−メチル−１−プロパノールから、（Ｒ）−
（−）−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−１
−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロ
ペンタンメタンアミンを無色油状物として得て、これを
直接次の工程に用いた。［α］D 20 ＝−21.5°（ｃ＝
１，エタノール）。
【００８８】（Ｄ）実施例15の（Ｄ）項に記載されたの
と同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン及び（Ｒ）−（−）−Ｎ−（３−クロロ
−２−メチルプロピル）−１−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ−メチルシクロペンタンメタンアミンか
ら、（Ｓ）−（＋）−２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シ
クロペンチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチ
アン−２−プロパンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ31Ｈ45ＮＯ4 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ66.51 ，Ｈ8.10，Ｎ2.50 % 実測値： Ｃ66.91 ，Ｈ8.30，Ｎ2.36 %
と同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン及び（Ｒ）−（−）−Ｎ−（３−クロロ
−２−メチルプロピル）−１−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ−メチルシクロペンタンメタンアミンか
ら、（Ｓ）−（＋）−２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シ
クロペンチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチ
アン−２−プロパンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ31Ｈ45ＮＯ4 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ66.51 ，Ｈ8.10，Ｎ2.50 % 実測値： Ｃ66.91 ，Ｈ8.30，Ｎ2.36 %
【００８９】実施例18 （Ａ）温度を約100 ℃に保持するような方法で、25.7g
(1.1mol)のナトリウム小片を、500 mlの炭酸ジエチルに
溶解した198g (1.1mol) のホモベラトロニトリルの溶液
に漸次添加した。その後、反応混合液を１時間加熱還流
し、減圧下で溶媒を蒸発させて、冷水で処理し、70mlの
氷酢酸で酸性化して、エーテルで抽出した。併合した有
機抽出物を脱水し、蒸発させた。残留油を高真空中で蒸
留し、それによりエチル３，４−ジメトキシフェニルシ
アノアセテートを得た。沸点170〜172 ℃/ 70Pa。 ＨＰ
ＬＣ純度＞99%。
(1.1mol)のナトリウム小片を、500 mlの炭酸ジエチルに
溶解した198g (1.1mol) のホモベラトロニトリルの溶液
に漸次添加した。その後、反応混合液を１時間加熱還流
し、減圧下で溶媒を蒸発させて、冷水で処理し、70mlの
氷酢酸で酸性化して、エーテルで抽出した。併合した有
機抽出物を脱水し、蒸発させた。残留油を高真空中で蒸
留し、それによりエチル３，４−ジメトキシフェニルシ
アノアセテートを得た。沸点170〜172 ℃/ 70Pa。 ＨＰ
ＬＣ純度＞99%。
【００９０】（Ｂ）160 mlの無水ジメチルホルムアミド
に溶解した124.5 g (0.5 mol) のエチル３，４−ジメト
キシフェニルシアノアセテートを、攪拌しながら15〜20
℃で、300 mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解した8
4.5g (0.753mol)のカリウム-tert-ブチレートの懸濁液
に添加した。１時間後、83.5mlの１−ブロモ−３−クロ
ロプロパンを徐々に滴下し、それにより温度を15〜20℃
にした。16時間後、反応混合液を高真空中で蒸発させ
た。残渣をエーテル及び水性飽和塩化アンモニウム溶液
間に分配した。併合した有機抽出物を脱水し、溶媒を蒸
発させた。油状の残渣を高真空中で蒸留し、それにより
145.7 g のエチル［γ−クロロプロピル−３，４−ジメ
トキシフェニル］シアノアセテートを得た。沸点195 〜
201 ℃/ 80Pa。
に溶解した124.5 g (0.5 mol) のエチル３，４−ジメト
キシフェニルシアノアセテートを、攪拌しながら15〜20
℃で、300 mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解した8
4.5g (0.753mol)のカリウム-tert-ブチレートの懸濁液
に添加した。１時間後、83.5mlの１−ブロモ−３−クロ
ロプロパンを徐々に滴下し、それにより温度を15〜20℃
にした。16時間後、反応混合液を高真空中で蒸発させ
た。残渣をエーテル及び水性飽和塩化アンモニウム溶液
間に分配した。併合した有機抽出物を脱水し、溶媒を蒸
発させた。油状の残渣を高真空中で蒸留し、それにより
145.7 g のエチル［γ−クロロプロピル−３，４−ジメ
トキシフェニル］シアノアセテートを得た。沸点195 〜
201 ℃/ 80Pa。
【００９１】（Ｃ）100 mlの無水テトラヒドロフランに
溶解した145.7 g (0.44 mol)のエチル［γ−クロロプロ
ピル−３，４−ジメトキシフェニル］シアノアセテート
の溶液をわずかに冷却し、激しく攪拌しながら、30分以
内に150 mlの無水テトラヒドロフランに溶解した50.2g
(0.45 mol)のカリウム-tert-ブチレートの懸濁液に添加
した。１時間後、溶液を減圧にして溶媒を蒸発させ、残
渣をエーテル及び飽和塩化アンモニウム溶液間に分配し
た。油状の残渣を高真空中で蒸留し、それにより１−
（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブタンカルボニ
トリルを得た。沸点162 〜165 ℃/ 80Pa。
溶解した145.7 g (0.44 mol)のエチル［γ−クロロプロ
ピル−３，４−ジメトキシフェニル］シアノアセテート
の溶液をわずかに冷却し、激しく攪拌しながら、30分以
内に150 mlの無水テトラヒドロフランに溶解した50.2g
(0.45 mol)のカリウム-tert-ブチレートの懸濁液に添加
した。１時間後、溶液を減圧にして溶媒を蒸発させ、残
渣をエーテル及び飽和塩化アンモニウム溶液間に分配し
た。油状の残渣を高真空中で蒸留し、それにより１−
（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブタンカルボニ
トリルを得た。沸点162 〜165 ℃/ 80Pa。
【００９２】（Ｄ）21.7g (0.387mol)の水酸化カリウム
を、100 mlのエチレングリコールに溶解した84.0g (0.3
87mol)の１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブ
タンカルボニトリルの溶液に添加し、混合液を18時間、
150 ℃に加熱した。次に、反応溶液を高真空中で40mlに
濃縮し、冷水で希釈して、エーテルで抽出した。水性溶
液を併合し、３Ｎ塩酸で酸性化し、エーテルで４回抽出
した。エーテル抽出物を脱水し、減圧下で溶媒を蒸発さ
せた。このようにして１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロブタンカルボン酸を、ＨＰＬＣで測定して9
5.5% の純度を有する無色の油状物として得た。
を、100 mlのエチレングリコールに溶解した84.0g (0.3
87mol)の１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブ
タンカルボニトリルの溶液に添加し、混合液を18時間、
150 ℃に加熱した。次に、反応溶液を高真空中で40mlに
濃縮し、冷水で希釈して、エーテルで抽出した。水性溶
液を併合し、３Ｎ塩酸で酸性化し、エーテルで４回抽出
した。エーテル抽出物を脱水し、減圧下で溶媒を蒸発さ
せた。このようにして１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロブタンカルボン酸を、ＨＰＬＣで測定して9
5.5% の純度を有する無色の油状物として得た。
【００９３】対応するジシクロヘキシルアミン塩（１：
１）は、エーテルから、融点119 〜120 ℃の白色固体と
して得た。 Ｃ25Ｈ39ＮＯ4 ： 計算値： Ｃ71.91 ，Ｈ9.41，Ｎ3.35 % 実測値： Ｃ71.70 ，Ｈ9.55，Ｎ3.32 %
１）は、エーテルから、融点119 〜120 ℃の白色固体と
して得た。 Ｃ25Ｈ39ＮＯ4 ： 計算値： Ｃ71.91 ，Ｈ9.41，Ｎ3.35 % 実測値： Ｃ71.70 ，Ｈ9.55，Ｎ3.32 %
【００９４】（Ｅ）50 ml のトルエンに溶解した上記の
酸(66.1g, 0.28mol)の溶液を41mlの塩化チオニルで処理
し、混合液を２時間加熱、還流し、その後、減圧下で溶
媒を蒸発させた。残渣を50mlのトルエンで希釈し、その
溶液を再び減圧にして溶媒を蒸発させた。残留した油状
物を200 mlの無水エーテルに溶解し、約５℃で徐々に冷
却しながら、−20℃で濃縮された31mlのメチルアミンで
処理した。混合液を室温で一夜攪拌し、次いでエーテル
及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液間に分配した。併合した
有機抽出物を脱水し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この
ようにして１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
メチルシクロブタンカルボキサミドを得たが、これはＨ
ＰＬＣで測定して91.6% の純度を有した。これをさらに
精製せずに、直接次の工程に用いた。
酸(66.1g, 0.28mol)の溶液を41mlの塩化チオニルで処理
し、混合液を２時間加熱、還流し、その後、減圧下で溶
媒を蒸発させた。残渣を50mlのトルエンで希釈し、その
溶液を再び減圧にして溶媒を蒸発させた。残留した油状
物を200 mlの無水エーテルに溶解し、約５℃で徐々に冷
却しながら、−20℃で濃縮された31mlのメチルアミンで
処理した。混合液を室温で一夜攪拌し、次いでエーテル
及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液間に分配した。併合した
有機抽出物を脱水し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この
ようにして１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
メチルシクロブタンカルボキサミドを得たが、これはＨ
ＰＬＣで測定して91.6% の純度を有した。これをさらに
精製せずに、直接次の工程に用いた。
【００９５】（Ｆ）200 mlの無水テトラヒドロフランに
溶解した64.4g (0.26mol) の上記のＮ−メチルアミドの
溶液を、400 mlの無水テトラヒドロフランに溶解した1
5.5gの水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に、攪拌し
ながら滴下した。24時間加熱、還流後、さらに10.0g の
水素化アルミニウムリチウムを添加し、懸濁液をさらに
2.5 時間加熱、還流した。５℃に冷却後、懸濁液を飽和
硫酸ナトリウム水溶液で注意深く処理した。その結果生
じた沈殿を濾し取り、テトラヒドロフランで数回洗浄し
た。有機溶液から溶媒を蒸発させ、油状の残渣を高真空
中で蒸留した。このようにして１−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミン
を、無色油として得た。沸点123 〜124 ℃/ 8 Pa。
溶解した64.4g (0.26mol) の上記のＮ−メチルアミドの
溶液を、400 mlの無水テトラヒドロフランに溶解した1
5.5gの水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に、攪拌し
ながら滴下した。24時間加熱、還流後、さらに10.0g の
水素化アルミニウムリチウムを添加し、懸濁液をさらに
2.5 時間加熱、還流した。５℃に冷却後、懸濁液を飽和
硫酸ナトリウム水溶液で注意深く処理した。その結果生
じた沈殿を濾し取り、テトラヒドロフランで数回洗浄し
た。有機溶液から溶媒を蒸発させ、油状の残渣を高真空
中で蒸留した。このようにして１−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミン
を、無色油として得た。沸点123 〜124 ℃/ 8 Pa。
【００９６】塩化水素／ジオキサンを用いて、融点233
〜234 ℃の対応する塩酸塩を得た。
〜234 ℃の対応する塩酸塩を得た。
【００９７】（Ｇ）実施例１の（Ｃ）項に記載されたの
と同様の方法で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミン及び１−ブロモ
−３−クロロプロパンから、Ｎ−（３−クロロプロピ
ル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブタ
ンメタンアミンを粘稠な油状物として得て、これを直接
次の工程に用いた。
と同様の方法で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミン及び１−ブロモ
−３−クロロプロパンから、Ｎ−（３−クロロプロピ
ル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブタ
ンメタンアミンを粘稠な油状物として得て、これを直接
次の工程に用いた。
【００９８】（Ｈ）実施例１の（Ｄ）項に記載されたの
と同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン及びＮ−（３−クロロプロピル）−１−
（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブタンメタンア
ミンから、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２−プロパ
ンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ29Ｈ41ＮＯ4 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ65.50 ，Ｈ7.77，Ｎ2.63 % 実測値： Ｃ65.28 ，Ｈ7.90，Ｎ2.53 %
と同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン及びＮ−（３−クロロプロピル）−１−
（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブタンメタンア
ミンから、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２−プロパ
ンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ29Ｈ41ＮＯ4 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ65.50 ，Ｈ7.77，Ｎ2.63 % 実測値： Ｃ65.28 ，Ｈ7.90，Ｎ2.53 %
【００９９】実施例19 実施例１の（Ｄ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチア
ン及びＮ−（３−クロロプロピル）−１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）シクロブタンメタンアミンから、Ｎ
−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−Ｎ−メチル−２−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン
塩酸塩を固体として得た。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ5 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ60.23 ，Ｈ7.41，Ｎ2.34 % 実測値： Ｃ60.19 ，Ｈ7.44，Ｎ2.35 %
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチア
ン及びＮ−（３−クロロプロピル）−１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）シクロブタンメタンアミンから、Ｎ
−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−Ｎ−メチル−２−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン
塩酸塩を固体として得た。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ5 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ60.23 ，Ｈ7.41，Ｎ2.34 % 実測値： Ｃ60.19 ，Ｈ7.44，Ｎ2.35 %
【０１００】実施例20 実施例１の（Ｄ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−ｍ−ジチア
ン及びＮ−（３−クロロプロピル）−１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）シクロブタンメタンアミンから、２
−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−Ｎ−
［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２−プロパ
ンアミン塩酸塩を固体として得た。 Ｃ29Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ61.52 ，Ｈ7.12，Ｎ2.47 % 実測値： Ｃ60.95 ，Ｈ7.60，Ｎ2.41 %
−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−ｍ−ジチア
ン及びＮ−（３−クロロプロピル）−１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）シクロブタンメタンアミンから、２
−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−Ｎ−
［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２−プロパ
ンアミン塩酸塩を固体として得た。 Ｃ29Ｈ39ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ61.52 ，Ｈ7.12，Ｎ2.47 % 実測値： Ｃ60.95 ，Ｈ7.60，Ｎ2.41 %
【０１０１】実施例21 実施例１の（Ｄ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（３，４−ジメチルフェニル）−ｍ−ジチアン及びＮ
−（３−クロロプロピル）−１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）シクロブタンメタンアミンから、Ｎ−［［１
−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル］メチ
ル］−２−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル
−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン塩酸塩を固体とし
て得た。 Ｃ29Ｈ41ＮＯ2 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ64.96 ，Ｈ7.90，Ｎ2.61 % 実測値： Ｃ64.31 ，Ｈ7.97，Ｎ2.45 %
−（３，４−ジメチルフェニル）−ｍ−ジチアン及びＮ
−（３−クロロプロピル）−１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）シクロブタンメタンアミンから、Ｎ−［［１
−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル］メチ
ル］−２−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル
−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン塩酸塩を固体とし
て得た。 Ｃ29Ｈ41ＮＯ2 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ64.96 ，Ｈ7.90，Ｎ2.61 % 実測値： Ｃ64.31 ，Ｈ7.97，Ｎ2.45 %
【０１０２】実施例22 実施例１の（Ｄ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（３，５−ジメトキフェニル）−ｍ−ジチアン及びＮ
−（３−クロロプロピル）−１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）シクロブタンメタンアミンから、Ｎ−［［１
−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル］メチ
ル］−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン塩酸塩を粘稠な
油状物として得た。 Ｃ29Ｈ41ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ65.50 ，Ｈ7.77，Ｎ2.63 % 実測値： Ｃ64.98 ，Ｈ7.82，Ｎ2.56 %
−（３，５−ジメトキフェニル）−ｍ−ジチアン及びＮ
−（３−クロロプロピル）−１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）シクロブタンメタンアミンから、Ｎ−［［１
−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル］メチ
ル］−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン塩酸塩を粘稠な
油状物として得た。 Ｃ29Ｈ41ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ65.50 ，Ｈ7.77，Ｎ2.63 % 実測値： Ｃ64.98 ，Ｈ7.82，Ｎ2.56 %
【０１０３】実施例23 実施例１の（Ｄ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（４−クロロフェニル）−ｍ−ジチアン及びＮ−（３
−クロロプロピル）−１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロブタンメタンアミンから、２−（４−クロロ
フェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロブチル］メチル］−Ｎ−メチル−ｍ−ジチア
ン−２−プロパンアミン塩酸塩を固体として得た。 Ｃ27Ｈ36ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ59.76 ，Ｈ6.87，Ｎ2.58 % 実測値： Ｃ59.75 ，Ｈ7.05，Ｎ2.55 %
−（４−クロロフェニル）−ｍ−ジチアン及びＮ−（３
−クロロプロピル）−１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロブタンメタンアミンから、２−（４−クロロ
フェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）シクロブチル］メチル］−Ｎ−メチル−ｍ−ジチア
ン−２−プロパンアミン塩酸塩を固体として得た。 Ｃ27Ｈ36ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ59.76 ，Ｈ6.87，Ｎ2.58 % 実測値： Ｃ59.75 ，Ｈ7.05，Ｎ2.55 %
【０１０４】実施例24 （Ａ）40.6g (0.173mol)の１−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミン及び2
9.8g(0.123 mol)の（Ｓ）−（＋）−３−ベンジルオキ
シ−２−メチルプロピルブロミド［Helv.Chim.Acta 60,
940(1977) ］の混合物を十分に攪拌しながら2.5 時間、
120 ℃に加熱した。混合物を室温に冷却後、200 mlのエ
ーテルを添加した。その結果生じた沈殿物を吸引濾過
し、エーテルで洗浄した。エーテル溶液を１Ｎ塩酸で３
回抽出し、酸性抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩
基性にし、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を
脱水し、溶媒を蒸発させて、溶離剤としてｎ−ヘキサン
／エーテル（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理した。このようにして、Ｎ−［（Ｒ）−
３−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロピル］−３，
４−ジメトキシフェニル−Ｎ−メチルシクロブタンメタ
ンアミンを無色の油状物として得た。［α］D 25＝−9.2
°（ｃ＝0.6 ，エタノール）。 Ｃ25Ｈ35ＮＯ3 ： 計算値： Ｃ75.53 ，Ｈ8.87，Ｎ3.52 % 実測値： Ｃ75.26 ，Ｈ8.96，Ｎ3.49 %
ェニル）−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミン及び2
9.8g(0.123 mol)の（Ｓ）−（＋）−３−ベンジルオキ
シ−２−メチルプロピルブロミド［Helv.Chim.Acta 60,
940(1977) ］の混合物を十分に攪拌しながら2.5 時間、
120 ℃に加熱した。混合物を室温に冷却後、200 mlのエ
ーテルを添加した。その結果生じた沈殿物を吸引濾過
し、エーテルで洗浄した。エーテル溶液を１Ｎ塩酸で３
回抽出し、酸性抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩
基性にし、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を
脱水し、溶媒を蒸発させて、溶離剤としてｎ−ヘキサン
／エーテル（１：１）を用いてシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理した。このようにして、Ｎ−［（Ｒ）−
３−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロピル］−３，
４−ジメトキシフェニル−Ｎ−メチルシクロブタンメタ
ンアミンを無色の油状物として得た。［α］D 25＝−9.2
°（ｃ＝0.6 ，エタノール）。 Ｃ25Ｈ35ＮＯ3 ： 計算値： Ｃ75.53 ，Ｈ8.87，Ｎ3.52 % 実測値： Ｃ75.26 ，Ｈ8.96，Ｎ3.49 %
【０１０５】（Ｂ）300 mlの無水エタノールに溶解した
35.7 g (0.09 mol) のＮ−［（Ｒ）−３（ベンジルオキ
シ）−２−メチルプロピル］−３，４−ジメトキシフェ
ニル−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミン及び10.4ml
の塩化ベンジルの溶液を、アルゴン中で3.6gの10% パラ
ジウム／木炭で処理し、水素吸収が完了するまで大気圧
下で室温で水素化した。吸引濾過により触媒を除去後、
無色の溶液を減圧にして溶媒を蒸発させた。油状の残渣
を高真空中で24時間、有機溶媒を蒸発させた。このよう
にして、（Ｒ）−３−［［［１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）シクロブチル］メチル］メチルアミノ］−２
−メチル−１−プロパノールを無色の油状物として得
た。［α］D 25 ＝-32.2 °（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ18Ｈ29ＮＯ3 ： 計算値： Ｃ70.32 ，Ｈ9.51，Ｎ4.56 % 実測値： Ｃ69.91 ，Ｈ9.54，Ｎ4.55 %
35.7 g (0.09 mol) のＮ−［（Ｒ）−３（ベンジルオキ
シ）−２−メチルプロピル］−３，４−ジメトキシフェ
ニル−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミン及び10.4ml
の塩化ベンジルの溶液を、アルゴン中で3.6gの10% パラ
ジウム／木炭で処理し、水素吸収が完了するまで大気圧
下で室温で水素化した。吸引濾過により触媒を除去後、
無色の溶液を減圧にして溶媒を蒸発させた。油状の残渣
を高真空中で24時間、有機溶媒を蒸発させた。このよう
にして、（Ｒ）−３−［［［１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）シクロブチル］メチル］メチルアミノ］−２
−メチル−１−プロパノールを無色の油状物として得
た。［α］D 25 ＝-32.2 °（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ18Ｈ29ＮＯ3 ： 計算値： Ｃ70.32 ，Ｈ9.51，Ｎ4.56 % 実測値： Ｃ69.91 ，Ｈ9.54，Ｎ4.55 %
【０１０６】（Ｃ）160 mlの無水塩化メチレンに溶解し
た26.7 g (0.087 mol)の（Ｒ）−３−［［［１−（３，
４−ジメトキシフェニル）シクロブチル］メチル］メチ
ルアミノ］−２−メチル−１−プロパノールの溶液に、
まず無水塩化メチレンに溶解した87mlの１Ｎ塩酸を、次
いで12.6mlの塩化チオニルを添加した。この溶液を室温
で一夜攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣をエーテ
ル及び５% 重炭酸ナトリウム間に分配し、有機抽出物を
脱水し、減圧にして溶媒を蒸発させた。油状の残渣か
ら、室温で高真空中で有機溶媒を分離した。Ｎ−
［（Ｒ）−３−クロロ−２−メチルプロピル］−１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロブ
タンメタンアミンを、ＨＰＬＣで測定して98.8%1の純度
を有する油状物として得た。［α］D 25 ＝−23.2°（ｃ
＝１，エタノール）。 Ｃ18Ｈ28ＣｌＮＯ2 ： 計算値： Ｃ66.34 ，Ｈ8.66，Ｎ4.30，Ｃｌ1
0.88 % 実測値： Ｃ66.44 ，Ｈ8.90，Ｎ4.30，Ｃｌ1
0.56 %
た26.7 g (0.087 mol)の（Ｒ）−３−［［［１−（３，
４−ジメトキシフェニル）シクロブチル］メチル］メチ
ルアミノ］−２−メチル−１−プロパノールの溶液に、
まず無水塩化メチレンに溶解した87mlの１Ｎ塩酸を、次
いで12.6mlの塩化チオニルを添加した。この溶液を室温
で一夜攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣をエーテ
ル及び５% 重炭酸ナトリウム間に分配し、有機抽出物を
脱水し、減圧にして溶媒を蒸発させた。油状の残渣か
ら、室温で高真空中で有機溶媒を分離した。Ｎ−
［（Ｒ）−３−クロロ−２−メチルプロピル］−１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロブ
タンメタンアミンを、ＨＰＬＣで測定して98.8%1の純度
を有する油状物として得た。［α］D 25 ＝−23.2°（ｃ
＝１，エタノール）。 Ｃ18Ｈ28ＣｌＮＯ2 ： 計算値： Ｃ66.34 ，Ｈ8.66，Ｎ4.30，Ｃｌ1
0.88 % 実測値： Ｃ66.44 ，Ｈ8.90，Ｎ4.30，Ｃｌ1
0.56 %
【０１０７】（Ｄ）200 mlの無水テトラヒドロフランに
溶解した34.6g (0.135mol)の２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−ｍ−ジチアンの溶液を、乾燥アルゴンで脱
ガスしながらスルホン化フラスコ中で−78℃に冷却し、
15分以内にヘキサンに溶解した84 ml(0.135 mol)のブチ
ルリチウムの溶液を滴下し、それにより温度を−78℃に
保った。。その後、溶液を−20℃で１時間攪拌して、再
び−78℃に冷却し、７５mlの無水テトラヒドロフランに
溶解した29.32g (0.09mol)のＮ−［（Ｒ）−３−クロロ
−２−メチルプロピル］−１−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミンの溶液
を滴下した。−20℃で16時間及び室温で２時間放置後、
その溶液を100 mlの飽和塩化アンモニウム溶液を用いて
-10 ℃に冷却した。その混合液を減圧下で120 mlの容積
に濃縮し、その後エーテルで抽出した。エーテル抽出物
を３Ｎ塩酸で４回、水で２回抽出した。水性抽出物に、
まず氷を、次に６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐ
Ｈ13とし、エーテルで４回抽出した。エーテル抽出物を
硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、減圧にして溶
媒を蒸発させた。残留した油状物を、溶離剤としてクロ
ロホルム／エタノール／酢酸（190:10：5 ）を用いてシ
リカゲル60上でクロマトグラフィー処理した。溶媒蒸発
後、無色油状物が得られた。これを高真空中で、室温で
24時間、有機溶媒を除去した。このようにして、（Ｓ）
−（＋）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ
［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−β，Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２−プ
ロパンアミンを得た。［α］D 25 ＝+3.75 °（ｃ＝0.4
，エタノール）。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ66.02 ，Ｈ7.94，Ｎ2.57 % 実測値： Ｃ66.00 ，Ｈ7.95，Ｎ2.47 %
溶解した34.6g (0.135mol)の２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−ｍ−ジチアンの溶液を、乾燥アルゴンで脱
ガスしながらスルホン化フラスコ中で−78℃に冷却し、
15分以内にヘキサンに溶解した84 ml(0.135 mol)のブチ
ルリチウムの溶液を滴下し、それにより温度を−78℃に
保った。。その後、溶液を−20℃で１時間攪拌して、再
び−78℃に冷却し、７５mlの無水テトラヒドロフランに
溶解した29.32g (0.09mol)のＮ−［（Ｒ）−３−クロロ
−２−メチルプロピル］−１−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミンの溶液
を滴下した。−20℃で16時間及び室温で２時間放置後、
その溶液を100 mlの飽和塩化アンモニウム溶液を用いて
-10 ℃に冷却した。その混合液を減圧下で120 mlの容積
に濃縮し、その後エーテルで抽出した。エーテル抽出物
を３Ｎ塩酸で４回、水で２回抽出した。水性抽出物に、
まず氷を、次に６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐ
Ｈ13とし、エーテルで４回抽出した。エーテル抽出物を
硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、減圧にして溶
媒を蒸発させた。残留した油状物を、溶離剤としてクロ
ロホルム／エタノール／酢酸（190:10：5 ）を用いてシ
リカゲル60上でクロマトグラフィー処理した。溶媒蒸発
後、無色油状物が得られた。これを高真空中で、室温で
24時間、有機溶媒を除去した。このようにして、（Ｓ）
−（＋）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ
［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−β，Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２−プ
ロパンアミンを得た。［α］D 25 ＝+3.75 °（ｃ＝0.4
，エタノール）。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ66.02 ，Ｈ7.94，Ｎ2.57 % 実測値： Ｃ66.00 ，Ｈ7.95，Ｎ2.47 %
【０１０８】このようにして得られた塩基を、対応する
無色泡状体の塩酸塩に変換した。［α］D 25 ＝+4.4°
（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ61.08 ，Ｈ7.62，Ｎ2.41，Ｓ11.0
1 % 実測値： Ｃ61.31 ，Ｈ7.57，Ｎ2.38，Ｓ10.9
1 %
無色泡状体の塩酸塩に変換した。［α］D 25 ＝+4.4°
（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ61.08 ，Ｈ7.62，Ｎ2.41，Ｓ11.0
1 % 実測値： Ｃ61.31 ，Ｈ7.57，Ｎ2.38，Ｓ10.9
1 %
【０１０９】546 mg(1mmol) の上記の塩基及び98mg(1mm
ol) のスルファミン酸を、透明溶液が得られるまで、10
mlの水中で室温で攪拌した。この溶液を-20 ℃で凍結さ
せ、高真空中で凍結乾燥した。固体残渣を高真空中で24
時間脱水して、（Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−Ｎ［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シ
クロブチル］メチル］−β，Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミン・アミド硫酸塩（１：１）を得
た。［α］D 25 ＝+2.2°（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ・Ｈ3 ＮＯ3 Ｓ： 計算値： Ｃ56.05 ，Ｈ7.21，Ｎ4.36，Ｓ14.9
6 % 実測値： Ｃ55.35 ，Ｈ7.32，Ｎ4.64，Ｓ15.1
4 %
ol) のスルファミン酸を、透明溶液が得られるまで、10
mlの水中で室温で攪拌した。この溶液を-20 ℃で凍結さ
せ、高真空中で凍結乾燥した。固体残渣を高真空中で24
時間脱水して、（Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−Ｎ［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シ
クロブチル］メチル］−β，Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミン・アミド硫酸塩（１：１）を得
た。［α］D 25 ＝+2.2°（ｃ＝１，エタノール）。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ・Ｈ3 ＮＯ3 Ｓ： 計算値： Ｃ56.05 ，Ｈ7.21，Ｎ4.36，Ｓ14.9
6 % 実測値： Ｃ55.35 ，Ｈ7.32，Ｎ4.64，Ｓ15.1
4 %
【０１１０】実施例25 （Ａ）実施例24の（Ａ）項に記載されたのと同様の方法
で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル
シクロブタンメタンアミン及び（Ｒ）−（−）−３−ベ
ンゾイルオキシ−２−メチルプロピルブロミド［Helv.C
him.Acta 60,940(1977) ］から、Ｎ−［（Ｓ）−３−
（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロピル］−３，４
−ジメトキシフェニル−Ｎ−メチルシクロブタンメタン
アミンをＨＰＬＣで測定して97.5% の純度を有する無色
油状物として得た。［α］D 25 ＝+9.4°（ｃ＝0.6 ，エ
タノール）。
で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル
シクロブタンメタンアミン及び（Ｒ）−（−）−３−ベ
ンゾイルオキシ−２−メチルプロピルブロミド［Helv.C
him.Acta 60,940(1977) ］から、Ｎ−［（Ｓ）−３−
（ベンゾイルオキシ）−２−メチルプロピル］−３，４
−ジメトキシフェニル−Ｎ−メチルシクロブタンメタン
アミンをＨＰＬＣで測定して97.5% の純度を有する無色
油状物として得た。［α］D 25 ＝+9.4°（ｃ＝0.6 ，エ
タノール）。
【０１１１】（Ｂ）実施例24の（Ｂ）項に記載されたの
と同様の方法で、Ｎ−［（Ｓ）−３−（ベンゾイルオキ
シ）−２−メチルプロピル］−３，４−ジメトキシフェ
ニル−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミンを、水素及
びパラジウム／木炭で処理して、（Ｓ）−３−［［［１
−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル］メチ
ル］メチルアミノ］−２−メチル−１−プロパノールを
無色油状物として得た。［α］D 25 ＝+29.9 °（ｃ＝0.
7 ，エタノール）。
と同様の方法で、Ｎ−［（Ｓ）−３−（ベンゾイルオキ
シ）−２−メチルプロピル］−３，４−ジメトキシフェ
ニル−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミンを、水素及
びパラジウム／木炭で処理して、（Ｓ）−３−［［［１
−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチル］メチ
ル］メチルアミノ］−２−メチル−１−プロパノールを
無色油状物として得た。［α］D 25 ＝+29.9 °（ｃ＝0.
7 ，エタノール）。
【０１１２】（Ｃ）実施例24の（Ｃ）項に記載されたの
と同様の方法で、（Ｓ）−３−［［［１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）シクロブチル］メチル］メチルアミ
ノ］−２−メチル−１−プロパノール、及び塩化チオニ
ルから、Ｎ−［（Ｓ）−３−クロロ−２−メチルプロピ
ル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ルシクロブタンメタンアミンを、ＨＰＬＣで測定して10
0%の純度を有する無色油状物として得て、これを直接次
の工程に用いた。［α］D 25 ＝+21.9 °（ｃ＝0.9 ，エ
タノール）。
と同様の方法で、（Ｓ）−３−［［［１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）シクロブチル］メチル］メチルアミ
ノ］−２−メチル−１−プロパノール、及び塩化チオニ
ルから、Ｎ−［（Ｓ）−３−クロロ−２−メチルプロピ
ル］−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチ
ルシクロブタンメタンアミンを、ＨＰＬＣで測定して10
0%の純度を有する無色油状物として得て、これを直接次
の工程に用いた。［α］D 25 ＝+21.9 °（ｃ＝0.9 ，エ
タノール）。
【０１１３】（Ｄ）実施例24の（Ｄ）項に記載されたも
のと同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ｍ−ジチアン、ブチルリチウム、及びＮ−
［（Ｓ）−３−クロロ−２−メチルプロピル］−１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロブ
タンメタンアミンから、（Ｒ）−（−）−２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）シクロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジ
メチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミドを粘稠な油
状物として得た。［α］D 25 ＝-3.3°（ｃ＝３，エタノ
ール）。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ66.02 ，Ｈ7.94，Ｎ2.57，Ｓ11.7
5 % 実測値： Ｃ66.71 ，Ｈ8.05，Ｎ2.48，Ｓ11.6
8 %
のと同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−ｍ−ジチアン、ブチルリチウム、及びＮ−
［（Ｓ）−３−クロロ−２−メチルプロピル］−１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロブ
タンメタンアミンから、（Ｒ）−（−）−２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）シクロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジ
メチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミドを粘稠な油
状物として得た。［α］D 25 ＝-3.3°（ｃ＝３，エタノ
ール）。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ66.02 ，Ｈ7.94，Ｎ2.57，Ｓ11.7
5 % 実測値： Ｃ66.71 ，Ｈ8.05，Ｎ2.48，Ｓ11.6
8 %
【０１１４】この塩基を、無色泡状体である対応する塩
酸塩に変換した。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ61.88 ，Ｈ7.62，Ｎ2.41，Ｓ11.0
1 ，Ｃｌ6.09 % 実測値： Ｃ61.40 ，Ｈ7.94，Ｎ2.32，Ｓ10.7
3 ，Ｃｌ6.66 %
酸塩に変換した。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ61.88 ，Ｈ7.62，Ｎ2.41，Ｓ11.0
1 ，Ｃｌ6.09 % 実測値： Ｃ61.40 ，Ｈ7.94，Ｎ2.32，Ｓ10.7
3 ，Ｃｌ6.66 %
【０１１５】実施例24の（Ｄ）項の最終項に記載された
のと同様の方法で、上記の塩基及びスルファミン酸か
ら、（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−
プロパンアミン・アミド硫酸塩（１：１）を得た。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ・Ｈ3 ＮＯ3 Ｓ： 計算値： Ｃ53.80 ，Ｈ7.02，Ｎ4.65 % 実測値： Ｃ53.57 ，Ｈ7.38，Ｎ4.16 %
のと同様の方法で、上記の塩基及びスルファミン酸か
ら、（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−
プロパンアミン・アミド硫酸塩（１：１）を得た。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ・Ｈ3 ＮＯ3 Ｓ： 計算値： Ｃ53.80 ，Ｈ7.02，Ｎ4.65 % 実測値： Ｃ53.57 ，Ｈ7.38，Ｎ4.16 %
【０１１６】実施例26 （Ａ）実施例１の（Ｃ）項に記載されたのと同様の方法
で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル
シクロブタンメタンアミン及び１−ブロモ−２−メチル
−３−クロロプロパンから、ｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ
−２−メチルプロピル）−１−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミンを粘稠
な油状物（沸点150 ℃/ 260 Pa）として得て、これを直
接次の工程に用いた。
で、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル
シクロブタンメタンアミン及び１−ブロモ−２−メチル
−３−クロロプロパンから、ｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ
−２−メチルプロピル）−１−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミンを粘稠
な油状物（沸点150 ℃/ 260 Pa）として得て、これを直
接次の工程に用いた。
【０１１７】（Ｂ）実施例１の（Ｄ）項に記載されたの
と同様の方法で、２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−
２−メチルプロピル）−１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミンから、ｒ
ａｃ−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シ
クロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン−２−
プロパンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ31Ｈ45ＮＯ5 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ64.67 ，Ｈ7.88，Ｎ2.43 % 実測値： Ｃ64.65 ，Ｈ8.19，Ｎ2.35 %
と同様の方法で、２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−
２−メチルプロピル）−１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミンから、ｒ
ａｃ−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シ
クロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン−２−
プロパンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ31Ｈ45ＮＯ5 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ64.67 ，Ｈ7.88，Ｎ2.43 % 実測値： Ｃ64.65 ，Ｈ8.19，Ｎ2.35 %
【０１１８】実施例27 実施例１の（Ｄ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（４−クロロフェニル）−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−１−（３，
４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロブタンメ
タンアミンから、ｒａｃ−２−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロ
ブチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−
２−プロパンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ28Ｈ38ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ64.65 ，Ｈ7.36，Ｎ2.69 % 実測値： Ｃ65.22 ，Ｈ7.54，Ｎ2.74 %
−（４−クロロフェニル）−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−１−（３，
４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロブタンメ
タンアミンから、ｒａｃ−２−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロ
ブチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−
２−プロパンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ28Ｈ38ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ64.65 ，Ｈ7.36，Ｎ2.69 % 実測値： Ｃ65.22 ，Ｈ7.54，Ｎ2.74 %
【０１１９】実施例28 実施例１の（Ｄ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（３，４−ジメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン及び
ｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−１
−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロ
ブタンメタンアミンから、ｒａｃ−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）シクロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル
−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミンを粘稠な油状物と
して得た。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ66.02 ，Ｈ7.94，Ｎ2.57 % 実測値： Ｃ65.99 ，Ｈ8.03，Ｎ2.43 %
−（３，４−ジメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン及び
ｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−１
−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロ
ブタンメタンアミンから、ｒａｃ−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）シクロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル
−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミンを粘稠な油状物と
して得た。 Ｃ30Ｈ43ＮＯ4 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ66.02 ，Ｈ7.94，Ｎ2.57 % 実測値： Ｃ65.99 ，Ｈ8.03，Ｎ2.43 %
【０１２０】実施例29 （Ａ）実施例１の（Ａ）項に記載されたのと同様の方法
で、１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボニ
トリル［J.Org.Chem.36,1308(1971)に従って４−クロロ
フェニルアセトニトリルから調製］から、１−（４−ク
ロロフェニル）シクロブタンメタンアミンを無色油状物
（沸点125 ℃/ 650 Pa) として得て、これを直接次の工
程に用いた。
で、１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボニ
トリル［J.Org.Chem.36,1308(1971)に従って４−クロロ
フェニルアセトニトリルから調製］から、１−（４−ク
ロロフェニル）シクロブタンメタンアミンを無色油状物
（沸点125 ℃/ 650 Pa) として得て、これを直接次の工
程に用いた。
【０１２１】（Ｂ）実施例１の（Ｂ）項に記載されたの
と同様の方法で、１−（４−クロロフェニル）シクロブ
タンメタンアミンから、１−（４−クロロフェニル）−
Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミンを無色油状物（沸
点108 ℃/ 260 Pa) として得て、これを直接次の工程に
用いた。
と同様の方法で、１−（４−クロロフェニル）シクロブ
タンメタンアミンから、１−（４−クロロフェニル）−
Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミンを無色油状物（沸
点108 ℃/ 260 Pa) として得て、これを直接次の工程に
用いた。
【０１２２】（Ｃ）実施例１の（Ｃ）項に記載されたの
と同様の方法で、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メ
チルシクロブタンメタンアミン及び１−ブロモ−３−ク
ロロプロパンから、Ｎ−（３−クロロプロピル）−１−
（４−クロロフェニル）シクロブタンメタンアミンを粘
稠な油状物として得て、これを直接次の工程に用いた。
と同様の方法で、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メ
チルシクロブタンメタンアミン及び１−ブロモ−３−ク
ロロプロパンから、Ｎ−（３−クロロプロピル）−１−
（４−クロロフェニル）シクロブタンメタンアミンを粘
稠な油状物として得て、これを直接次の工程に用いた。
【０１２３】（Ｄ）実施例１の（Ｄ）項に記載されたの
と同様の方法で、２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−ｍ−ジチアン及びＮ−（３−クロロプロピル）
−１−（４−クロロフェニル）シクロブタンメタンアミ
ンから、Ｎ−［［１−（４−クロロフェニル）シクロブ
チル］メチル］−Ｎ−メチル−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミ
ン塩酸塩を固体として得た。 Ｃ28Ｈ38ＣｌＮＯ3 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ58.73 ，Ｈ6.86，Ｎ2.45 % 実測値： Ｃ58.02 ，Ｈ7.29，Ｎ2.27 %
と同様の方法で、２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−ｍ−ジチアン及びＮ−（３−クロロプロピル）
−１−（４−クロロフェニル）シクロブタンメタンアミ
ンから、Ｎ−［［１−（４−クロロフェニル）シクロブ
チル］メチル］−Ｎ−メチル−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミ
ン塩酸塩を固体として得た。 Ｃ28Ｈ38ＣｌＮＯ3 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ58.73 ，Ｈ6.86，Ｎ2.45 % 実測値： Ｃ58.02 ，Ｈ7.29，Ｎ2.27 %
【０１２４】実施例30 実施例１の（Ｄ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（４−クロロフェニル）−ｍ−ジチアン及びＮ−（３
−クロロプロピル）−１−（４−クロロフェニル）シク
ロブタンメタンアミンから、２−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［［１−（４−クロロフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２−プロパ
ンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ25Ｈ31Ｃｌ2 ＮＳ2 ： 計算値： Ｃ62.48 ，Ｈ6.50，Ｎ2.91 % 実測値： Ｃ62.69 ，Ｈ6.63，Ｎ2.82 %
−（４−クロロフェニル）−ｍ−ジチアン及びＮ−（３
−クロロプロピル）−１−（４−クロロフェニル）シク
ロブタンメタンアミンから、２−（４−クロロフェニ
ル）−Ｎ−［［１−（４−クロロフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２−プロパ
ンアミンを粘稠な油状物として得た。 Ｃ25Ｈ31Ｃｌ2 ＮＳ2 ： 計算値： Ｃ62.48 ，Ｈ6.50，Ｎ2.91 % 実測値： Ｃ62.69 ，Ｈ6.63，Ｎ2.82 %
【０１２５】実施例31 実施例１の（Ｄ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（３，４−ジメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン及び
Ｎ−（３−クロロプロピル）−１−（４−クロロフェニ
ル）シクロブタンメタンアミンから、Ｎ−［［１−（４
−クロロフェニル）シクロブチル］メチル］−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジ
チアン−２−プロパンアミンを粘稠な油状物として得
た。 Ｃ27Ｈ36ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ64.07 ，Ｈ7.17，Ｎ2.77 % 実測値： Ｃ63.97 ，Ｈ7.37，Ｎ2.64 %
−（３，４−ジメトキシフェニル）−ｍ−ジチアン及び
Ｎ−（３−クロロプロピル）−１−（４−クロロフェニ
ル）シクロブタンメタンアミンから、Ｎ−［［１−（４
−クロロフェニル）シクロブチル］メチル］−２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジ
チアン−２−プロパンアミンを粘稠な油状物として得
た。 Ｃ27Ｈ36ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ64.07 ，Ｈ7.17，Ｎ2.77 % 実測値： Ｃ63.97 ，Ｈ7.37，Ｎ2.64 %
【０１２６】実施例32 （Ａ）実施例１の（Ｃ）項に記載されたのと同様の方法
で、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルシクロブ
タンメタンアミン及び１−ブロモ−２−メチル−３−ク
ロロプロパンから、ｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メ
チルプロピル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メ
チルシクロブタンメタンアミンを粘稠な油状物として得
て、これを直接次の工程に用いた。
で、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルシクロブ
タンメタンアミン及び１−ブロモ−２−メチル−３−ク
ロロプロパンから、ｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メ
チルプロピル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メ
チルシクロブタンメタンアミンを粘稠な油状物として得
て、これを直接次の工程に用いた。
【０１２７】（Ｂ）実施例１の（Ｄ）項に記載されたの
と同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メ
チルプロピル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メ
チルシクロブタンメタンアミンから、ｒａｃ−Ｎ−
［［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］メチ
ル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−β，Ｎ−
ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン塩酸塩を
固体として得た。 Ｃ28Ｈ38ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ60.42 ，Ｈ7.06，Ｎ2.52 % 実測値： Ｃ60.64 ，Ｈ7.39，Ｎ2.42 %
と同様の方法で、２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メ
チルプロピル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メ
チルシクロブタンメタンアミンから、ｒａｃ−Ｎ−
［［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］メチ
ル］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−β，Ｎ−
ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン塩酸塩を
固体として得た。 Ｃ28Ｈ38ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ・ＨＣｌ： 計算値： Ｃ60.42 ，Ｈ7.06，Ｎ2.52 % 実測値： Ｃ60.64 ，Ｈ7.39，Ｎ2.42 %
【０１２８】実施例33 実施例１の（Ｄ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−ｍ−ジチア
ン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピ
ル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルシクロ
ブタンメタンアミンから、ｒａｃ−２−（１，４−ベン
ゾジオキサン−６−イル）−Ｎ−［［１−（４−クロロ
フェニル）シクロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル
−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミンを粘稠な油状物と
して得た。 Ｃ28Ｈ36ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ64.90 ，Ｈ7.00，Ｎ2.70 % 実測値： Ｃ65.12 ，Ｈ7.17，Ｎ2.80 %
−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−ｍ−ジチア
ン及びｒａｃ−Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピ
ル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルシクロ
ブタンメタンアミンから、ｒａｃ−２−（１，４−ベン
ゾジオキサン−６−イル）−Ｎ−［［１−（４−クロロ
フェニル）シクロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル
−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミンを粘稠な油状物と
して得た。 Ｃ28Ｈ36ＣｌＮＯ2 Ｓ2 ： 計算値： Ｃ64.90 ，Ｈ7.00，Ｎ2.70 % 実測値： Ｃ65.12 ，Ｈ7.17，Ｎ2.80 %
【０１２９】実施例34 実施例１の（Ｄ）項に記載されたのと同様の方法で、２
−（４−クロロフェニル）−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−１−（４−
クロロフェニル）−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミ
ンから、ｒａｃ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
［［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］メチ
ル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパン
アミン塩酸塩を結晶固体として得た（酢酸エチルか
ら）。融点135 〜136 ℃。 Ｃ26Ｈ33Ｃｌ2 ＮＳ2 ： 計算値： Ｃ58.81 ，Ｈ6.45，Ｎ2.64 % 実測値： Ｃ58.49 ，Ｈ6.61，Ｎ2.56 %
−（４−クロロフェニル）−ｍ−ジチアン及びｒａｃ−
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−１−（４−
クロロフェニル）−Ｎ−メチルシクロブタンメタンアミ
ンから、ｒａｃ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
［［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］メチ
ル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパン
アミン塩酸塩を結晶固体として得た（酢酸エチルか
ら）。融点135 〜136 ℃。 Ｃ26Ｈ33Ｃｌ2 ＮＳ2 ： 計算値： Ｃ58.81 ，Ｈ6.45，Ｎ2.64 % 実測値： Ｃ58.49 ，Ｈ6.61，Ｎ2.56 %
【０１３０】実施例Ａ 錠剤 組成物：表２の処方による。
【０１３１】
【表２】
【０１３２】製造方法：１〜３を激しく混合した。その
後、混合物を４の水溶液で湿らせ、混練し、その結果生
じた塊を粒状化し、乾燥し、ふるいにかけた。得られた
粉粒体を５〜７と混合し、圧縮成形して好適なサイズの
錠剤にした。
後、混合物を４の水溶液で湿らせ、混練し、その結果生
じた塊を粒状化し、乾燥し、ふるいにかけた。得られた
粉粒体を５〜７と混合し、圧縮成形して好適なサイズの
錠剤にした。
【０１３３】実施例Ｂ カプセル 組成物：表３の処方によった。
【０１３４】
【表３】
【０１３５】製造方法：活性成分をラクトースと激しく
混合した。その後、この混合物をコーンスターチ、タル
ク、及びステアリン酸マグネシウムと混合して、その混
合物を好適なサイズのカプセルに充填した。
混合した。その後、この混合物をコーンスターチ、タル
ク、及びステアリン酸マグネシウムと混合して、その混
合物を好適なサイズのカプセルに充填した。
【０１３６】実施例Ｃ 注射液 １）Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルメチル］ −２（３，４−ジメトキソキシフェニル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２−プ ロパンアミン塩酸塩 40 mg ２）精製結晶塩化ナトリウム 42.5 mg ３）注射用の水 5 ml
【０１３７】実施例Ｄ 点滴ボトル液 ３mgの硫酸ビンクリスチン及び300 mgのＮ−［［１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルメチ
ル］−２（３，４−ジメトキソキシフェニル）−Ｎ−メ
チル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン塩酸塩を250
mlの生理的食塩水に溶解し、滅菌して、滅菌条件下で点
滴ボトルに充填した。
（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルメチ
ル］−２（３，４−ジメトキソキシフェニル）−Ｎ−メ
チル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン塩酸塩を250
mlの生理的食塩水に溶解し、滅菌して、滅菌条件下で点
滴ボトルに充填した。
【０１３８】実施例Ｅ 錠剤 組成物：表４の処方によった。
【０１３９】
【表４】
【０１４０】製造方法：１〜３を激しく混合した。その
後、混合物を４の水溶液で湿らせ、混練し、その結果生
じた塊を粒状化し、乾燥し、ふるいにかけた。得られた
粉粒体を５〜７と混合し、圧縮して好適なサイズの錠剤
にした。
後、混合物を４の水溶液で湿らせ、混練し、その結果生
じた塊を粒状化し、乾燥し、ふるいにかけた。得られた
粉粒体を５〜７と混合し、圧縮して好適なサイズの錠剤
にした。
【０１４１】実施例Ｆ 錠剤 組成物：表５の処方によった。
【０１４２】
【表５】
【０１４３】製造方法：１〜３を激しく混合した。その
後、混合物を４の水溶液で湿らせ、混練し、その結果生
じた塊を粒状化し、乾燥し、ふるいにかけた。得られた
粉粒体を５〜７と混合し、圧縮成形して好適なサイズの
錠剤にした。
後、混合物を４の水溶液で湿らせ、混練し、その結果生
じた塊を粒状化し、乾燥し、ふるいにかけた。得られた
粉粒体を５〜７と混合し、圧縮成形して好適なサイズの
錠剤にした。
【０１４４】実施例Ｇ 実施例Ａ〜Ｆに記載の方法により、錠剤、カプセル、注
射液、及び点滴ボトル液を、以下の好ましい化合物及び
その製薬上有用な塩から製造することができた。
射液、及び点滴ボトル液を、以下の好ましい化合物及び
その製薬上有用な塩から製造することができた。
【０１４５】ｒａｃ−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキ
シフェニル）シクロヘキシル］メチル］−β，Ｎ−ジメ
チル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ
−ジチアン−２−プロパンアミン。２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）シクロペンチル］メチル］−Ｎ−メチル−ｍ
−ジチアン−２−プロパンアミン。ｒａｃ−Ｎ−（４−
クロロフェネチル）−２−（４−クロロフェニル）−
β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミ
ン。ｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−
β，Ｎ−ジメチル−２−（２−ナフチル）−ｍ−ジチア
ン−２−プロパンアミン。（Ｓ）−（＋）−２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）シクロブチル］メチル］−β，Ｎ−
ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン。（Ｒ）
−（−）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−
プロパンアミン。
シフェニル）シクロヘキシル］メチル］−β，Ｎ−ジメ
チル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ｍ
−ジチアン−２−プロパンアミン。２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）シクロペンチル］メチル］−Ｎ−メチル−ｍ
−ジチアン−２−プロパンアミン。ｒａｃ−Ｎ−（４−
クロロフェネチル）−２−（４−クロロフェニル）−
β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミ
ン。ｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−
β，Ｎ−ジメチル−２−（２−ナフチル）−ｍ−ジチア
ン−２−プロパンアミン。（Ｓ）−（＋）−２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）シクロブチル］メチル］−β，Ｎ−
ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン。（Ｒ）
−（−）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−
［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−
プロパンアミン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/04 ３１９ 8829−4Ｃ 409/12 ３１７ 8829−4Ｃ ３１９ 8829−4Ｃ 409/14 ３１７ 8829−4Ｃ ３１９ 8829−4Ｃ (72)発明者 フランツ・アロイス・カウフマン−シュミ ット スイス国、4313 メーリン、ホーフアッカ ーシュトラーセ 16
Claims (30)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒは式： 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ、水素、ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール−低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、又
はジ（低級アルキル）アミノを表すか、あるいは互いに
隣接する２個のこれらの残基がメチレンジオキシ、エチ
レンジオキシ、トリメチレン又はテトラメチレンを表
す）の残基を表し；Ｒ4 は低級アルキルを表し；Ｒ5 、
Ｒ6 及びＲ7 はそれぞれ、水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、又はアリール−低級アルコキシを
表すか、あるいは互いに隣接する２個のこれらの残基が
メチレンジオキシ又はエチレンジオキシを表し；Ｘは水
素又は低級アルキルを表し；Ｙ及びＺはそれぞれ、水素
又は低級アルキルを表すか、あるいは一緒になってジ
−、トリ−、テトラ−、又はペンタメチレンを表すが、
Ｘ及びＺは同時に水素を表さず、そしてｒａｃ−Ｎ−
（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン
−２−プロパンアミンは除外する］の化合物、及びそれ
らの酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ4 がメチルを表す請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｘがメチルを表し、このメチルが結合す
る炭素原子が（Ｒ，Ｓ）−、（Ｒ）−、又は（Ｓ）−配
置を有する請求項１又は２記載の化合物。 - 【請求項４】 （Ｒ）−又は（Ｓ）−配置が存在する請
求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒが式（ａ）又は（ｂ）の残基を表す請
求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒが式（ａ）の残基を表し；残基Ｒ1 、
Ｒ2 及びＲ3 のうちの１個が水素を表し、他の２個の残
基がそれぞれ低級アルコキシ、特にメトキシを表すか、
あるいはそれらが隣接する場合には、一緒になってメチ
レンジオキシ又はエチレンジオキシを表すか；あるいは
残基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 のうちの２個が水素を表し、三
番目の残基がハロゲン、特にクロロを表す請求項５記載
の化合物。 - 【請求項７】 残基Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 のうちの１個が
水素を表し、他の２個の残基がそれぞれ低級アルコキシ
基、特にメトキシを表すか、あるいはそれらが隣接する
場合には、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレン
ジオキシを表すか；あるいは残基Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 の
うちの２個が水素を表し、三番目の残基がハロゲン原
子、特にクロロ、低級アルキル基、特にメチル、又は低
級アルコキシ基、特にメトキシを表す請求項１〜６のい
ずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｙ及びＺがともに水素を表すか、あるい
は一緒になってトリ−、テトラ−又はペンタメチレンを
表す請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）シクロヘキシル］メチル］−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２−プ
ロパンアミン。 - 【請求項１０】 ｒａｃ−Ｎ−［［１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）シクロヘキシル］メチル］−β，Ｎ−
ジメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン。 - 【請求項１１】 ２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロ
ペンチル］メチル］−Ｎ−メチル−ｍ−ジチアン−２−
プロパンアミン。 - 【請求項１２】 ｒａｃ−２−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−［［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］
メチル］−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロ
パンアミン。 - 【請求項１３】 （Ｓ）−（＋）−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）シクロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル
−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン。 - 【請求項１４】 （Ｒ）−（−）−２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−［［１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）シクロブチル］メチル］−β，Ｎ−ジメチル
−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン。 - 【請求項１５】 （Ｒ）−（−）−Ｎ−（３，４−ジメ
トキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパン
アミン。 - 【請求項１６】 （Ｓ）−（＋）−Ｎ−（３，４−ジメ
トキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパン
アミン。 - 【請求項１７】 ｒａｃ−Ｎ−（４−クロロフェネチ
ル）−２−（４−クロロフェニル）−β，Ｎ−ジメチル
−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン。 - 【請求項１８】 ｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフ
ェネチル）−β，Ｎ−ジメチル−２−（２−ナフチル）
−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミン。 - 【請求項１９】 請求項９〜18のいずれか一項に記載の
化合物の酸付加塩、特に塩酸塩、メタンスルホン酸塩、
アミドスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、及びシュウ酸
塩。 - 【請求項２０】 治療的活性物質としての使用のための
請求項１〜19のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項２１】 腫瘍の治療における細胞増殖抑制剤に
対する多面的耐性の低減及び／又は排除に使用するため
の請求項１〜19のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項２２】 マラリアの治療におけるクロロキン耐
性の低減及び／又は排除に使用するための請求項１〜19
のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項２３】 一般式： 【化３】 （式中、Ｒは請求項１に示された意味を有する）の化合
物を、一般式： 【化４】 （式中、Ｒ8 は脱離基であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ6 及びＲ7 は請求項１に示された意味を有する）
の化合物と反応させ、所望により、得られたＩ式のラセ
ミ化合物を対応する鏡像体に分解し、及び／又は所望に
より、得られたＩ式の化合物を薬学的に有用な酸付加塩
に変換することを包含する請求項１〜19のいずれか一項
に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項２４】 請求項１〜19のいずれか一項に記載の
化合物、及び治療的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。 - 【請求項２５】 請求項１〜19のいずれか一項に記載の
化合物、及び／又はｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ
フェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチル）
−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミ
ン、及び／又はその酸付加塩、ならびに悪性腫瘍及び対
応する転移の治療について同時的に、別個に又は計画的
段階的に使用するための併用製剤としての細胞増殖抑制
剤を含有する薬剤。 - 【請求項２６】 請求項１〜19のいずれか一項に記載の
化合物、及び／又はｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ
フェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネチル）
−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパンアミ
ン、及び／又はその酸付加塩、ならびに治療的に不活性
な賦形剤を含有するマラリアの治療に際してクロロキン
耐性を低減及び／又は排除するための薬剤。 - 【請求項２７】 病気の制御又は予防用の請求項１〜19
のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。 - 【請求項２８】 腫瘍の治療に際して細胞増殖抑制剤に
対する多面的耐性を低減及び／又は排除するための、あ
るいはマラリアの治療におけるクロロキン耐性を低減及
び／又は排除するための請求項１〜19のいずれか一項に
記載の化合物、及び／又はｒａｃ−Ｎ−（３，４−ジメ
トキシフェネチル）−２−（３，４−ジメトキシフェネ
チル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチアン−２−プロパ
ンアミン、及び／又はその酸付加塩を含む組成物。 - 【請求項２９】 腫瘍の治療に際して細胞増殖抑制剤に
対する多面的耐性を低減及び／又は排除するための、あ
るいはマラリアの治療におけるクロロキン耐性を低減及
び／又は排除するための薬剤の製造用の、請求項１〜19
のいずれか一項に記載の化合物、及び／又はｒａｃ−Ｎ
−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−（３，４−
ジメトキシフェネチル）−β，Ｎ−ジメチル−ｍ−ジチ
アン−２−プロパンアミン、及び／又はその酸付加塩を
含む組成物。 - 【請求項３０】 請求項23に記載の方法により、又はそ
の明らかに化学的に等価な方法により調製される請求項
１〜19のいずれか一項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2144/91-4 | 1991-07-18 | ||
| CH214491 | 1991-07-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05208972A true JPH05208972A (ja) | 1993-08-20 |
Family
ID=4226902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4213272A Pending JPH05208972A (ja) | 1991-07-18 | 1992-07-20 | 硫黄含有プロパンアミン化合物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5302727A (ja) |
| EP (1) | EP0523493A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05208972A (ja) |
| KR (1) | KR930002341A (ja) |
| CN (1) | CN1031754C (ja) |
| AU (1) | AU657142B2 (ja) |
| BR (1) | BR9202719A (ja) |
| CA (1) | CA2074062A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ281619B6 (ja) |
| FI (1) | FI923292A7 (ja) |
| HU (1) | HUT62285A (ja) |
| IE (1) | IE922338A1 (ja) |
| IL (1) | IL102477A (ja) |
| MX (1) | MX9204138A (ja) |
| NO (1) | NO922846L (ja) |
| NZ (1) | NZ243545A (ja) |
| TW (1) | TW223071B (ja) |
| UY (1) | UY23447A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA925185B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10505348A (ja) | 1994-08-31 | 1998-05-26 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 耐性腫瘍の同定および治療方法 |
| GB9524681D0 (en) | 1995-12-02 | 1996-01-31 | Knoll Ag | Chemical process |
| US6664287B2 (en) * | 2000-03-15 | 2003-12-16 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidants |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
| EP2797870B1 (en) * | 2011-12-30 | 2019-02-20 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using 1-[1-phenyl-cyclobutyl]isobutylamine derivatives |
| CN105085471B (zh) * | 2014-05-16 | 2019-06-11 | 兰州大学 | 一种2-取代-1，3-二噻烷衍生物的制备方法 |
| CN104710404B (zh) * | 2015-03-31 | 2016-03-23 | 西安科技大学 | 一种取代-1,3-二噻烷类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4003914A (en) * | 1973-12-21 | 1977-01-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulphur containing derivatives |
| US4127588A (en) * | 1976-10-01 | 1978-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulphur containing derivatives |
-
1991
- 1991-07-04 ZA ZA925185A patent/ZA925185B/xx unknown
-
1992
- 1992-07-06 EP EP92111406A patent/EP0523493A1/de not_active Withdrawn
- 1992-07-13 CZ CS922189A patent/CZ281619B6/cs unknown
- 1992-07-13 IL IL10247792A patent/IL102477A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 NZ NZ243545A patent/NZ243545A/en unknown
- 1992-07-15 MX MX9204138A patent/MX9204138A/es unknown
- 1992-07-15 US US07/914,241 patent/US5302727A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-15 HU HU9202320A patent/HUT62285A/hu unknown
- 1992-07-16 KR KR1019920012743A patent/KR930002341A/ko not_active Withdrawn
- 1992-07-16 CA CA002074062A patent/CA2074062A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-16 AU AU20349/92A patent/AU657142B2/en not_active Ceased
- 1992-07-17 NO NO92922846A patent/NO922846L/no unknown
- 1992-07-17 UY UY23447A patent/UY23447A1/es unknown
- 1992-07-17 FI FI923292A patent/FI923292A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-07-17 CN CN92105720A patent/CN1031754C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-17 BR BR929202719A patent/BR9202719A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-17 IE IE233892A patent/IE922338A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-20 JP JP4213272A patent/JPH05208972A/ja active Pending
- 1992-11-03 TW TW081108774A patent/TW223071B/zh active
-
1994
- 1994-01-24 US US08/186,720 patent/US5405866A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU657142B2 (en) | 1995-03-02 |
| US5405866A (en) | 1995-04-11 |
| IE922338A1 (en) | 1993-01-27 |
| IL102477A (en) | 1996-09-12 |
| KR930002341A (ko) | 1993-02-23 |
| HU9202320D0 (en) | 1992-10-28 |
| MX9204138A (es) | 1993-07-01 |
| CA2074062A1 (en) | 1993-01-19 |
| UY23447A1 (es) | 1993-01-07 |
| CZ218992A3 (en) | 1993-02-17 |
| NO922846D0 (no) | 1992-07-17 |
| NO922846L (no) | 1993-01-19 |
| AU2034992A (en) | 1993-01-21 |
| EP0523493A1 (de) | 1993-01-20 |
| CZ281619B6 (cs) | 1996-11-13 |
| NZ243545A (en) | 1994-11-25 |
| BR9202719A (pt) | 1993-03-23 |
| IL102477A0 (en) | 1993-01-14 |
| TW223071B (ja) | 1994-05-01 |
| FI923292L (fi) | 1993-01-19 |
| FI923292A0 (fi) | 1992-07-17 |
| CN1031754C (zh) | 1996-05-08 |
| FI923292A7 (fi) | 1993-01-19 |
| HUT62285A (en) | 1993-04-28 |
| CN1068569A (zh) | 1993-02-03 |
| US5302727A (en) | 1994-04-12 |
| ZA925185B (en) | 1993-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| CA2004575A1 (en) | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics | |
| HUT55348A (en) | Process n-phenyl-alkyl-substituted alpha-aminocarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR100193981B1 (ko) | 신규한 8-치환-2-아미노테트랄린 | |
| JP2006519812A (ja) | フェニルスルホン誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるその使用 | |
| KR840001552B1 (ko) | 시클로헥센 유도체의 제조방법 | |
| WO1995004028A1 (en) | Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists | |
| US5302727A (en) | Multidrug resistance modifying dithianes | |
| KR900008113B1 (ko) | 플루오로알릴아민 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR0166359B1 (ko) | 중추 신경계 약제로서 유용한 치환 시클로헥센 | |
| EP1572672B1 (en) | Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| JPH05255302A (ja) | 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体 | |
| EP1633695B1 (en) | Smooth muscle spasmolytic agents | |
| KR20000062356A (ko) | 5-ｈｔ 수용체 활성을 갖는 술폰아미드 화합물 | |
| KR100348949B1 (ko) | 엔케팔리나제의억제제로서유용한신규의인단-2-머캅토아세틸아미드디술파이드유도체 | |
| KR20010031699A (ko) | 약제로서의 비페닐 유도체 | |
| JPH02236A (ja) | 選択的セロトニン摂取抑制剤 | |
| KR820000508B1 (ko) | 페닐에탄올 아민 유도체의 제조방법 | |
| JP2551298B2 (ja) | 抗うつ剤 | |
| KR820000521B1 (ko) | 페닐에탄올아민 유도체의 제조 방법 | |
| US20060094764A1 (en) | Cyanothiophenes, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| FI76332B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tertiaera tienyl- och bensotienylbutylamino- fenoksipropanoler. | |
| JP6885560B2 (ja) | モルヒナン誘導体及びその医薬用途 | |
| HUT54983A (en) | Process for producing new thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |