JPH05255302A - 新規なクロマニルオキシアルキルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ５ＨＴ_１Ａ受容体に親和性を有する新規なク
ロマニルオキシアルキルアミン誘導体を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）で示されるクロマニルオキシア
ルキルアミン誘導体又はその塩。 （式中の記号は，以下の意味を示す。 Ｒ^１：水素原子又は低級アルキル基。 Ｒ^２：低級アルコキシ基。 Ｙ ：低級アルキレン基。） 【効果】 式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ神経系が関与
する種々の疾患、たとえば不安、緊張およびうつ、精神
分裂病等の精神疾患、性的機能障害、食餌摂取障害、睡
眠障害、等々の処置に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，医薬，特に５−ＨＴ
_１Ａ受容体に対して選択的な親和性を有する新規なクロ
マニルオキシアルキルアミン誘導体又はその塩に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】最近，数年の間に，神経伝達物質セロト
ニン（５−ヒドロキシトリプタミン：以下５−ＨＴと略
記する。）が，食欲，記憶，体温調節，睡眠，性的行
動，不安，うつ病および幻覚行動を含む多くの生理学的
現象と直接的または間接的に関連していることが明らか
にされてきた〔Glennon,R．A., J, Med. Chem. 30,1(19
87)〕。

【０００３】５−ＨＴ受容体には，複数のタイプが存在
することが認識されている。これらの受容体は，５−Ｈ
Ｔ_１，５−ＨＴ_２および５−ＨＴ_３受容体として分類さ
れており，最初の５−ＨＴ_１はさらにサブクラスとして
５−ＨＴ_１Ａ，５−ＨＴ_１Ｂ，５−ＨＴ_１Ｃおよび５−
ＨＴ_１Ｄに分類されている。上記５−ＨＴ_１のサブクラ
スの中で，５−ＨＴ_１Ａ受容体は不安，うつなどの中枢
神経の疾病に関与していると考えられており，従って，
５ＨＴ_１Ａ受容体に対して親和性を有する化合物は，中
枢神経形が関与する種々の疾病の治療又は予防に有効で
あると考えられる。

【０００４】従来，５−ＨＴ_１Ａ受容体に対し選択的な
親和性を有する化合物の代表的なものとしては，ブスピ
ロン（Buspirone;メルクインデックス 11版 229頁に記
載の化合物）や，ビノスピロン (Br.J.Pharmacol,93,2
(1988) にＭＤＬ７３００５ＥＦとして，及び特願昭６
１−２４６１８０号広報に実施例９として記載された化
合物）等が知られている。このような化合物は，不安，
うつ，精神分裂病，食餌摂取の障害，学習および認識の
障害，アルツハイマ−病，あるいは高血圧や偏頭痛など
の治療薬となる可能性があると考えられており，中でも
ブスピロンは既に抗不安薬として上市されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は，５−ＨＴ
_１Ａ受容体に関する研究を重ね，種々の化合物を創製し
てスクリ−ニングを進めてきた結果，新規なクロマニル
オキシアルキルアン誘導体が５−ＨＴ_１Ａ受容体に対し
て格段に優れた選択的親和性を有することを知見して，
本発明を完成させるに至った。

【０００６】なおアリールオキシアルキルアミン誘導体
に関しては，特表平１−５０１３９３号広報に報告され
ているが，本発明の化合物はアリ−ルオキシ基における
置換基の種類を異にする新規化合物である。また，同広
報は，殺真菌剤としての作用を説明しているだけで５−
ＨＴ受容体に対する親和性については全く記載していな
い。

【０００７】

【課題を解決するための手段】すなわち，本発明は，下
記一般式（Ｉ）で示される新規なクロマニルオキシアル
キルアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を提
供するものである。

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中の記号は，以下の意味を示す。 Ｒ^１：水素原子又は低級アルキル基。 Ｒ^２：低級アルコキシ基。 Ｙ ：低級アルキレン基。）

【００１０】本発明化合物（Ｉ）をさらに説明すると，
次の通りである。本明細書中，『低級』なる語は，炭素
数１乃至６個の直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を意味
する。従って，『低級アルキル基』としては，具体的に
は例えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピ
ル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔ
ｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペンチル基，ネオ
ペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチルブチル
基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプロピル
基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペンチル
基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル基，
１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチル
基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブチ
ル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチルブ
チル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ
る。

【００１１】又，『低級アルコキシ基』としては，メト
キシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ
基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ
基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミルオ
キシ）基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチル
オキシ基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ
基，１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプロポ
キシ基，ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

【００１２】『低級アルキレン基』としては，メチレン
基，エチレン基，プロピレン基，ブチレン基，ペンチレ
ン基，ヘキシレン基，メチルメチレン基，メチルエチレ
ン基，メチルプロピレン基，１，１−ジメチルブチレン
基，１，２−ジメチルブチレン基等が挙げられる。

【００１３】本発明化合物は，不斉炭素原子を有するこ
とがあり，該不斉炭素原子に基づく異性体が存在する。
本発明目的化合物には，光学異性体の混合物や単離され
たものが含まれる。

【００１４】さらに，本発明化合物は，酸付加塩を形成
する場合がある。塩としては，具体的に塩酸臭化水素
酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱酸，ギ
酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク
酸，フマ−ル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石
酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸等
の有機酸，アスパラギン酸，グルタミン酸等の酸性アミ
ノ酸との酸付加塩等が挙げられる。

【００１５】（製造法）本発明化合物及びその塩は，そ
の基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用
し，種々の合成を適用して製造することができる。以下
にその代表的な製造法を例示する。 第１製法

【００１６】

【化３】

【００１７】（式中，Ｒ^１，Ｒ^２及びＹは前記の意味を
有し，Ｘはハロゲン原子，またはメチルスルホニルオキ
シ基，トリフルオロメチルスルホニルオキシ基，パラト
ルエンスルホニルオキシ基等のアルキル基の活性化基を
意味し，Ｚは水素原子，またはベンジル基，アシル基な
どのアミノ基の保護基を意味する。）本製法は，上式中
（II）及び（III） で示される化合物を適当な溶媒中
で反応させ（Ｎ−アルキル化工程），Ｚがアミノ基の保
護基であるときは，これを除去して（脱保護工程），上
式中の（Ｉ）で示される本発明化合物を得る方法であ
る。

【００１８】Ｎ−アルキル化工程は化合物（II）とその
反応対応量ないし過剰量の（III）とを使用し，適当な
溶媒中で冷却下ないし加熱下，好ましくは室温ないし加
熱下（還流下）に行われる。この際反応対応量ないし過
剰量の塩基を添加することが反応を円滑に進行させる上
で有利な場合がある。溶媒としてはメタノ−ル，エタノ
−ル等のアルコ−ル類，ベンゼン，トルエン等の炭化水
素類，あるいはテトラヒドロフラン，ジオキサン，アセ
トニトリル，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキ
シド等，この反応に不活性な溶媒が適宜用いられるほ
か，無溶媒で反応を行うこともある。

【００１９】また，この反応に用いる塩基としては，ト
リエチルアミン，ピリジン等の有機塩基類，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム等の無機塩基
類，水素化ナトリウム等が挙げられる。さらに塩基が液
体である場合には，その塩基が溶媒を兼ねてもよい。脱
保護工程は，保護基の種類に応じて適宜に方法が採用さ
れる。保護基がベンジル基である場合には通常パラジウ
ム炭素等の貴金属触媒を用いて加水素分解を行えばよ
く，また保護基がアセチル基である場合には酸又はアル
カリによる加水分解等の処理が用いられる。

【００２０】

【化４】

【００２１】（式中，Ｒ^１，Ｒ^２，Ｙ，ＸおよびＺは前
記の意味を有する。）本製法は，上式中（IV）および
（Ｖ）で示される化合物を適当な溶媒中で反応させ（Ｎ
−アルキル化工程），Ｚがアミノ基の保護基であるとき
はこれを除去して（脱保護工程），上式中の（Ｉ）で示
される本発明化合物を得る方法である。本製法における
Ｎ−アルキル化工程及び脱保護工程は前記（１）と同様
に行うことができる。 第２製法

【００２２】

【化５】

【００２３】（式中，Ｒ^１，Ｒ^２およびＹは前記の意味
を有する。），本製法は 上式中（VI）で示されるアル
デヒド化合物と（VII）で示されるアミン化合物を脱水
縮合させ（縮合工程），次いで還元する（還元工程），
いわゆる還元的アミノ化として知られる反応にて処理す
ることにより，上式中の（Ｉ）で示される本発明化合物
を得る方法である。

【００２４】縮合工程は化合物（VI）とその反応対応量
の（VII）とを利用して適当な溶媒中で冷却下ないし加
熱下，好ましくは室温ないし加熱下（還流下）に行わ
れ，その際共沸脱水装置あるいは分子ふるい等の脱水剤
を用いて脱水しながら反応を行ってもよい。また溶媒と
して酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸等を加えることが好
ましい。溶媒としてメタノ−ル，エタノ−ル等のアルコ
−ル類，ベンゼン，トルエン等の炭化水素類，クロロホ
ルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類，あるいはテトラヒドロフラン，ジオキサン，アセト
ニトリル等，この反応に不活性な溶媒が適宜用いられ
る。

【００２５】還元工程は適当な溶媒中金属水素化物等の
還元剤を用いるか，あるいは貴金属触媒の存在下接触還
元により行うことができる。還元剤としては水素化ホウ
素ナトリウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が適宜
用いられ，冷却下ないし加熱下に縮合工程と同様の溶媒
を用いて行なわれる。接触還元の場合はパラジウム炭
素，酸化白金などの貴金属触媒の存在下，メタノ−ル，
エタノ−ル，酢酸エチル等，通常接触還元に使用される
溶媒中で常圧ないし加圧下に行われる。なお本製法にお
いては，縮合工程後脱水縮合体を単離してから還元工程
を行なってもよいし，脱水縮合と還元の二つの反応を連
続的もしくは同時に行なってもよい。

【００２６】

【化６】

【００２７】（式中，Ｒ^１およびＲ^２は前記の意味を有
し，Ａは水素原子または低級アルキル基を示し，Ｙ′は
低級アルキレン基を示し，ここにＡ−ＣＨ−Ｙ′は前記
Ｙに等しい。）本発明化合物（Ｉ）中，上式中（Ｉａ）
で示される化合物は，上式中（VIII）で示されるアミン
化合物と（IX）で示されるアルデヒド（またはケトン）
化合物を脱水縮合させ（縮合工程），次いで還元する
（還元工程），いわゆる還元的アミノ化として知られる
反応にて処理することにより得られる。本製法における
縮合工程と還元工程は前記（１）と同様に行なうことが
できる。 第３製法

【００２８】

【化７】

【００２９】（式中，Ｒ^１，Ｒ^２及びＹは前記の意味を
有する。）本製法は，上式中（Ｘ）で示されるカルボン
酸またはその反応性誘導体と（XI）で示されるアミン化
合物をカップリングさせ（アシル化工程），次いで生成
した酸アミド（XII）を還元する（還元工程）ことによ
り，上式中の（Ｉ）で示される本発明化合物を得る方法
である。

【００３０】アシル化工程は，化合物（Ｘ）またはその
反応性誘導体と化合物（XI）とを反応対応量，あるいは
一方を過剰量として用い，ベンゼン，トルエン等の炭化
水素類，ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類，あるいはエ−テル，テトラヒドロフラン，
ジオキサン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド，
水等，この反応に不活性な溶媒中に行われる。反応性誘
導体の種類によっては塩基の存在下に反応を行うのが有
利な場合が有り，そのような塩基としては，トリエチル
アミン，ピリジン，４−ジメチルアミノピリジン等の有
機塩基類，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化ナト
リウム等の無機塩基類等が挙げられる。さらにピリジン
等液体の塩基の場合，その塩基を溶媒として用いてもよ
い。

【００３１】反応温度は反応性誘導体の種類によって異
なり，特に限定されない。還元工程エーテル，テトラヒ
ドロフラン，ジメトキシエタン，あるいはヘキサン，ベ
ンゼン，トルエン等，反応に不活性な溶媒中で，冷却下
ないし加熱下，好ましくは０℃ないし加熱下（還流下）
に適当な還元利用を用いて行われる。還元剤としてはボ
ラン，水素化アルミニウム，水素化リチウムアルミニウ
ム，水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウム等が適宜用いられる。なお還元工程は，アシ
ル工程に続けて行ってもよいし，アシル化工程で得た酸
アミドを単離してから行ってもよい。

【００３２】

【化８】

【００３３】（式中，Ｒ^１およびＲ^２は前記の意味を有
し，Ｙ″は低級アルキレン基を示し，このＣＨ_２−Ｙ″
は前記Ｙに等しい。）本発明化合物（Ｉ）中，上式中
（Ib）で示される化合物は，上式中（XIII）示されるア
ミン化合物と（XIV）で示されるカルボン酸またはその
反応性誘導体とをカップリング（アシル化工程），次い
で生成した酸アミド（XV）を還元する（還元工程）こと
により得られる。本製法におけるアシル化工程と還元工
程は前記（１）と同様に行うことができる。

【００３４】

【発明の効果】本発明の化合物は５−ＨＴ受容体に対し
て親和性を有し，とりわけ，５−ＨＴ受容体のサブタイ
プである５−ＨＴ_１Ａ受容体に対して非常に高い親和性
を示す。このため本発明の化合物は５−ＨＴ神経系が関
与する種々の疾患の処置に用いることができる。このよ
うな疾患としては例えば不安，緊張およびうつ，精神分
裂病などの精神神経疾患，性的機能障害，食餌摂取の障
害，睡眠障害，動揺病および薬物依存等があげられる。
さらにこれらは脳卒中，脳虚血，認識障害，学習・記憶
障害，アルツハイマ−病などの処置のために用いること
ができる。さらにまた，これらは偏頭痛や高血圧などの
循環器系の障害に対して用いることができる。さらに本
発明の包含する化合物の一部はアドレナリンα受容体に
親和性を持つことから，当該化合物は排尿障害，高血圧
症の治療剤および脳循環改善剤として用いることができ
る。

【００３５】以下に本発明化合物の５−ＨＴ_１Ａ受容体
に対する親和性および不安寛解作用について，実験例を
掲記して説明する。 ５−ＨＴ_１Ａに受容体に対する親和性試験 １）実験方法 ５−ＨＴ_１Ａに対する親和性は，Peroutka の方法 (J.
Neurochem. 47, 529(1986)) に従い，ラット海馬の標本
を用いてトリチウム標識した８−ＯＨ−ＤＰＡＴの置換
を測定することにより求め，Ｋｉ値として表わした。本
発明化合物及び５−ＨＴ_１Ａ受容体に対し，選択的な親
和性を有するブスピロン（本試験の対照化合物）のＫｉ
値を下記表に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】この結果，本発明化合物は，対照化合物で
あるブスピロンと比較して，５−ＨＴ_１Ａ受容体に対す
る親和性が著しく強力であることが知見された。このた
め本発明化合物は，５−ＨＴ神経系に関与する種々の疾
患の予防又は治療において，より優れた効果を有するこ
とが期待できる。

【００３８】不安寛解作用試験 １）実験方法 本発明化合物の不安寛解作用を，マウスの明暗箱での実
験により調べた (CRAWLEY et al,Pharmacol. Biochem.
Behav., 13, 167(1980))。不安寛解作用は明暗箱の明領
域におけるマウスの滞在時間率の増加として示される。
試験に先立ち３週間以上昼夜逆転飼育した雄性ＩＣＲマ
ウス（８−１０週齢）に薬物を腹腔内投与し，３０分後
マウスを明暗箱に入れ，５分間の行動を観察した。その
間，マウスが明領域に滞在した時間の合計を求め，明領
域と暗領域の滞在時間の合計に対する百分率％として表
した。本発明化合物の投与群では対照群に対して明領域
での滞在時間率の有意な増加が認められた。

【００３９】一般式（Ｉ）で示された化合物又はその塩
の１種又は２種以上を有効成分として含有する製薬組成
物は，通常製剤化に用いられる担体や賦形剤，その他添
加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤として
は，固体又は液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。
これらの例としては，たとえば乳糖，ステアリン酸マグ
ネシウム，スタ−チ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチ
ン，アラビアゴム，オリ−ブ油，ゴマ油，カカオバタ
−，エチレングリコ−ル等やその他常用のものが例示さ
れる。

【００４０】投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，
散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の
注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状，投与対象の年令，性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通
常経口投与の場合成人１日当たり０．１〜１０００ｍ
ｇ，好ましくは１〜５００ｍｇ程度であり，これを１回
で，あるいは２〜４回に分けて投与する。

【００４１】

【実施例】以下に実施例を掲記して本発明を更に詳細に
説明する。なお，本発明原料化合物には新規な物質も含
まれており実施例で使用した原料化合物は新規であるか
ら，その製法を参考例に示す。 参考例 １

【００４２】

【化９】

【００４３】（１）６−フルオロ−２−メチル−４−ク
ロマノン５．０ｇを氷酢酸２５ｍｌに溶解し，１０％パ
ラジウム炭素０．５ｇを加え，常圧水素下一夜撹拌し
た。パラジウム炭素を濾去し，濾液を濃縮後残渣にエ−
テルを加え，炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を留去し，６−フルオロ−２−メチルクロマン４．
３ｇを得た。

【００４４】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１６６（Ｍ^＋） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３７（３Ｈ，ｄ，２−ＣＨ_３），１．５−２．
１（２Ｈ，ｍ，Ｃ３−Ｈ_２），２．７−３．０（２Ｈ，
ｍ，Ｃ４−Ｈ_２），３．９−４．３（１Ｈ，ｍ，Ｃ２−
Ｈ），６．６−６．９（３Ｈ，ｍ）

【００４５】（２）塩化アルミニウム１．５６ｇを１，
２−ジクロロエタン１５ｍｌに溶解し，−５℃に冷却し
た。ここに塩化アセチル１．８４ｇの１，２−ジクロロ
エタン溶液（３ｍｌ）を滴下し，次いで，（１）の６−
フルオロ−２−メチルクロマン３．２４ｇの１，２−ジ
クロロエタン溶液（５ｍｌ）を滴下した。−１０〜−５
℃を保って２時間撹拌した後，反応混合物を氷水に注
ぎ，エ−テルで抽出した。有機層を濃縮後残渣をカラム
クロマトグラフィ−に付し，ヘキサン−酢酸エチル（９
７：３）の混合溶媒で溶出することにより，第一分画と
して未反応の原料１．１３ｇを回収し，第二分画として
目的の８−アセチル−６−フルオロ−２−メチルクロマ
ン２．２２ｇを白色結晶として得た。

【００４６】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２０８（Ｍ^＋） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．４５（３Ｈ，ｄ，２−ＣＨ_３），１．５−２．
２（２Ｈ，ｍ，Ｃ３−Ｈ_２），２．６１（３Ｈ，ｓ，Ｃ
ＯＣＨ_３），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ，Ｃ４−
Ｈ_２），４．０−４．５（１Ｈ，ｍ，Ｃ２−Ｈ），６．
９０（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ）

【００４７】（３）８−アセチル−６−フルオロ−２−
メチルクロマン２．１５ｇをトルエン２５ｍｌに溶解
し，氷冷下トリフルオロ酢酸３．５４ｇ，続いてｍ−ク
ロロ過安息香酸３．３４ｇを徐々に加えた。５℃で１８
時間撹拌後希アンモニア水を加え，エ−テルで抽出し
た。溶媒を留去後，残渣にメタノ−ル２５ｍｌおよび１
規定水酸化ナトリウム２３ｍｌを加え，室温で１時間撹
拌した。反応混合物からメタノ−ルの大半を留去後，氷
冷下に希塩酸を加えて中和し，析出する結晶を濾取し
た。減圧乾燥し，６−フルオロ−２−メチル−８−クロ
マノ−ル１．０ｇを得た

【００４８】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１８２（Ｍ^＋） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．４０（３Ｈ，ｄ，２−ＣＨ_３），１．６−２．
２（２Ｈ，ｍ，Ｃ３−Ｈ_２），２．６−２．９（２Ｈ，
ｍ，Ｃ４−Ｈ_２），４．０−４．３（１Ｈ，ｍ，Ｃ２−
Ｈ），４．９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ），６．３１（１
Ｈ，ｄｄ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ）

【００４９】（４）（３）で得た６−フルオロ−２−メ
チル−８−クロマノール１．５８ｇを１，２−ジブロム
エタン７．５ｍｌに溶解し，３規定水酸化ナトリウム水
溶液１０ｍｌおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム
（ＴＢＡＨＳ）１５０ｍｇを加え，７０℃で２時間撹拌
した。冷後反応混合物をジクロロメタンで抽出し，有機
層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後残渣をカラムクロマトグラフィーに付
し，ヘキサン−酢酸エチル（９５：５）の混合溶媒で溶
出することにより，８−（ブロモエトキシ）−６−フル
オロ−２−メチルクロマンの白色結晶２．２９ｇを得
た。

【００５０】理化学的性状 質料分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ^＋），２９０
（Ｍ^＋＋２） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４３（３Ｈ，ｄ，２−ＣＨ_３），１．６−２．
２（２Ｈ，ｍ，Ｃ３−Ｈ_２），２．７−３．０（２Ｈ，
ｍ，Ｃ４−Ｈ_２），３．６３（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_２Ｂ
ｒ），４．０−４．３（１Ｈ，ｍ，Ｃ２−Ｈ），４．２
９（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ_２），６．４２（１Ｈ，ｄｄ），
６．５２（１Ｈ，ｄｄ） 参考例２

【００５１】

【化１０】

【００５２】参考例１で得た８−（２−ブロモエトキ
シ）−６−フルオロ−２−メチルクロマン０．６０ｇ，
ベンジルアミン１．０７ｇをアセトニトリル６ｍｌに溶
解し，炭酸カリウム０．２９ｇを加え，３時間加熱還流
した。冷後エーテルを加えて不溶物を濾去し，濾液を減
圧濃縮して粗製のＮ−［２−（６−フルオロ−２−メチ
ル−８−クロマニルオキシ）エチル］ベンジルアミン
０．７８ｇを得た。次にこの粗製のアミンをメタノール
１０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム炭素０．４ｇ，ギ
酸１．５ｍｌを加え，室温で２日間放置した。パラジウ
ム炭素を濾去し，溶媒を留去後残渣に水酸化ナトリウム
水溶液を加え，ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒を留去し，２−（６−フルオロ
−２−メチル−８−クロマニルオキシ）エチルアミンの
固体 ０．４３ｇを得た。理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２２５（Ｍ^＋） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３， ＴＭＳ内部標
準） δ：１．４２（３Ｈ，ｄ，２’−ＣＨ_３），１．５５
（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ_２），１．６−２．２（２Ｈ，
ｍ，Ｃ３’−Ｈ_２），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ，Ｃ
４’−Ｈ_２），３．０７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_２Ｎ），４．
００（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ_２），４．０−４．３（１Ｈ，
ｍ，Ｃ２−Ｈ），６．３−６．６（２Ｈ，ｍ） 実施例１

【００５３】

【化１１】

【００５４】８−（２−ブロモエトキシ）−６−フルオ
ロ−２−メチルクロマン（参考例１の化合物）３５０ｍ
ｇ，ｐ−メトキシフェネチルアミン３７０ｍｇをアセト
ニトリル５ｍｌに溶解し，炭酸カリウム１９０ｍｇを加
え，２時間加熱還流した。溶媒を留去し，残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム−
メタノール（９９：１）の混合溶媒で溶出することによ
り，無色油状の遊離塩基３７０ｍｇを得た。これを酢酸
エチル中塩化水素で処理することにより粗製の結晶を
得，さらに酢酸エチル−エーテルより再結晶して，Ｎ−
［２−（６−フルオロ−２−メチル−８−クロマニルオ
キシ）エチル］−ｐ−メチルフェネチルアミン 塩酸塩
０．２５水和物 ３７０ｍｇを得た。

【００５５】理化学的性状 融点 １３８−１４０℃ 元素分析値 （Ｃ_２１Ｈ_２６ＮＯ_３Ｆ・ＨＣｌ・０．２
５Ｈ_２Ｏとして） C(%) H(%) N(%) Cl(%) F(%) 理論値 62.99 6.92 3.50 8.85 4.75 実験値 63.05 6.81 3.55 8.75 4.49

【００５６】理化学的性状 質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ^＋＋１）（遊
離塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ_３ＯＤ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．３４（３Ｈ，ｄ，２’−ＣＨ_３），１．６−
２．２（２Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ_２），２．７−３．０
（２Ｈ，ｍ，Ｃ４’−Ｈ_２），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｎ
ＣＨ_２ＣＨ _２Ａｒ），３．３７（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ _２Ｃ
Ｈ_２Ａｒ），３．３７（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ_２ＣＨ
_２Ｎ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ，Ｃ２’−Ｈ），
４．２７（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ _２ＣＨ_２Ｎ），６．５１
（１Ｈ，ｄｄ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ），６．９０
（２Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ） 実施例２

【００５７】

【化１２】

【００５８】（１）３−（ｐ−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸１９０ｍｇをジクロロメタン２．５ｍｌに溶解
し，オキザリルクロリド１５０ｍｇおよびジメチルホル
ムアミド１滴を加え，室温で１時間撹拌した後，反応液
を濃縮して，対応する酸クロリドを得た。別に，２−
（６−フルオロ−２−メチル−８−クロマニルオキシ）
エチルアミン（参考例２の化合物）２００ｍｇおよびト
リエチルアミン１３０ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに溶
解し，さきに調製した酸クロリドの塩化メチレン溶液
（２ｍｌ）を滴下後，室温で２時間撹拌した。

【００５９】反応液を希塩酸，炭酸水素ナトリウム水溶
液，飽和食塩水の順で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を留去し，得られた固体をエーテルで洗浄し
て，Ｎ−［２−（６−フルオロ−２−メチル−８−クロ
マニルオキシ）エチル］−３−（ｐ−メトキトフェニ
ル）プロピオンアミド２８０ｍｇを得た。

【００６０】理化学的性状 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ^＋＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３， ＴＭＳ内部標
準） δ：１．４１（３Ｈ，ｄ，２’−ＣＨ_３），１．６−
２．２（２Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ_２），２．４７（２Ｈ，
ｔ，ＣＯＣＨ _２ＣＨ_２Ａｒ），２．７−３．０（２Ｈ，
ｍ，Ｃ４’−Ｈ２），２．９１（２Ｈ，ｔ，ＣＯＣＨ_２
ＣＨ _２Ａｒ），３．６２（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ_２ＣＨ
_２Ｎ），３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），３．９９
（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ _２ＣＨ_２Ｎ），４．０−４．２（１
Ｈ，ｍ，Ｃ２’−Ｈ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｎ
ＨＣＯ），６．４−６．６（２Ｈ，ｍ），６．７９（２
Ｈ，ｄ），７．１１（２Ｈ，ｄ）

【００６１】（２）上記（１）で得たＮ−［２−（６−
フルオロ−２−メチル−８−クロマニルオキシ）エチ
ル］−３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオンアミド
２７０ｍｇにボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍテ
トラヒドロフラン溶液）２．１ｍｌを加え，２時間加熱
還流した後，メタノール０．２ｍｌおよび濃塩酸０．４
ｍｌを加え，更に１時間加熱還流した。反応混合物に水
酸化ナトリウム水溶液を加え，ジクロロメタンで抽出し
た。

【００６２】溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し，クロロホルム−メタノール（９９：
１）の混合溶媒で溶出することにより，油状の遊離塩基
２００ｍｇを得た。これをフマル酸２９ｍｇで処理して
フマル酸塩とし，エタノールから再結晶することによ
り，Ｎ−［２−（６−フルオロ−２−メチル−８−クロ
マニルオキシ）エチル］−３−（ｐ−メトキトフェニ
ル）プロピルアミン ヘミフマレート ０．２５水和物
２０２ｍｇを得た。

【００６３】理化学的性状 融点 １２４−１２７℃ 元素分析値（Ｃ_２２Ｈ_２８ＮＯ_３Ｆ・０．５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ
_４・０．２５Ｈ_２Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６６．１１ ７．０５ ３．２１ 実験値 ６６．２８ ７．２５ ３．１１

【００６４】理化学的性状 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ^＋＋１）
（遊離塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ_３ＯＤ， ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３９（３Ｈ，ｄ，２’−ＣＨ_３），１．６−
２．２（４Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ２，ＣＨ_２ＣＨ _２ＣＨ_２
Ａｒ），２．６６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ _２Ａ
ｒ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ，Ｃ４’−Ｈ_２），
３．０４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ _２ＣＨ_２ＣＨ_２Ａｒ），３．
３４（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ_２ＣＨ _２Ｎ），３．７５（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ，Ｃ
２’−Ｈ），４．１９（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ _２ＣＨ
_２Ｎ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．６６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＨ），６．８３
（２Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ） 実施例３

【００６５】

【化１３】

【００６６】（１）実施例２と同様の方法により，４−
（ｐ−メトキシフェニル）酪酸と２−（６−フルオロ−
２−メチル−８−クロマニルオキシ）エチルアミンとか
らＮ−［２−（６−フルオロ−２−メチル−８−クロマ
ニルオキシ）エチル］−４−（ｐ−メトキシフェニル）
酪酸アミドを得た。

【００６７】理化学的性状 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ^＋＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３， ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３９（３Ｈ，ｄ，２’−ＣＨ_３），１．６−
２．１（４Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ_２，ＣＯＣＨ_２ＣＨ _２Ｃ
Ｈ_２Ａｒ），２．２０（２Ｈ，ｔ，ＣＯＣＨ _２ＣＨ_２Ａ
ｒ），２．５９（２Ｈ，ｔ，ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ _２Ａ
ｒ），２．６−３．０（２Ｈ，ｍ，Ｃ４’−Ｈ_２），
３．６３（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ_２ＣＨ _２Ｎ），３．７８
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），４．０１（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ
_２ＣＨ_２Ｎ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ，Ｃ２’−
Ｈ），６．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨＣＯ），６．４
２（１Ｈ，ｄｄ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ），６．８２
（２Ｈ，ｄ），７．０７（２Ｈ，ｄ）

【００６８】（２）上記（１）で得たＮ−［２−（６−
フルオロ−２−メチル−８−クロマニルオキシ）エチ
ル］−４−（ｐ−メトキトフェニル）酪酸アミドを実施
例２と同様に処理し，エタノール−エーテルから再結晶
して，Ｎ−［２−（６−フルオロ−２−メチル−８−ク
ロマニルオキシ）エチル］−４−（ｐ−メトキシフェニ
ル）ブチルアミン ヘミフマレート ０．２５水和物を
得た。

【００６９】理化学的性状 融点 １０３−１０４℃ 元素分析値（Ｃ_２３Ｈ_３０ＮＯ_３Ｆ・０．５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ
_４・０．２５Ｈ_２Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ６６．７２ ７．２８ ３．１１ ４．２２ 実験値 ６６．５６ ７．５２ ３．１２ ４．１５

【００７０】理化学的性状 質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ^＋＋１）
（遊離塩基基準） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３， ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３８（３Ｈ，ｄ，２’−ＣＨ_３），１．５−
２．１（６Ｈ，ｍ，Ｃ３’−Ｈ２，ＣＨ_２ＣＨ _２ＣＨ _２
ＣＨ_２Ａｒ），２．５５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ
_２ＣＨ _２Ａｒ），２．６−２．９（２Ｈ，ｍ，Ｃ４’−
Ｈ_２），２．９７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ _２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ
_２Ａｒ），３．２７（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ_２ＣＨ _２Ｎ），
３．７６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），４．０−４．２（１
Ｈ，ｍ，Ｃ２’−Ｈ），４．１８（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ _２
ＣＨ_２Ｎ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ），６．４６（１
Ｈ，ｄｄ），６．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝ＣＨ），６．
８２（２Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｄ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＥＮ 7252−4Ｃ (72)発明者 山口 時男 埼玉県浦和市領家６−16−３ シティコア 402 (72)発明者 鰐淵 文一 茨城県つくば市春日２−35−２ エトワ− ル春日303

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるクロマニル
   オキシアルキルアミン誘導体又はその塩。 【化１】 （式中の記号は，以下の意味を示す。 Ｒ^１：水素原子または低級アルキル基。 Ｒ^２：低級アルコキシ基。 Ｙ ：低級アルキレン基。）