JPH05208979A

JPH05208979A - Ｄｃ１１３誘導体

Info

Publication number: JPH05208979A
Application number: JP15353492A
Authority: JP
Inventors: Akihito Nagamura; 聡仁長村; Hiromitsu Saito; 博満斉藤; Tatsuhiro Ogawa; 達洋小川; Shigeo Katsumata; 茂夫勝亦; Akira Mihara; 明見原; Keiichi Takahashi; 恵一高橋; Eiji Kobayashi; 英二小林; Katsunari Gomi; 克成五味
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1991-06-28
Filing date: 1992-06-12
Publication date: 1993-08-20

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式で表され、Ｒは水素原子、（アルキル）カルバモイル等
を；ＺはＣｌまたはＢｒを；Ｗは水素原子、を示すＤＣ１１３誘導体またはその薬理上許容される
塩。【効果】式で表されるＤＣ１１３誘導体またはその薬
理上許容される塩は、抗腫瘍剤および抗菌剤として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はＤＣ１１３誘導体に関す
る。本化合物は、優れた抗腫瘍活性、抗菌活性を示し、
抗腫瘍剤および抗菌剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】ＤＣ１１３は下記構造式で表され、各種
細菌に抗菌活性を示すほか、メラノーマＢ−１６等に抗
腫瘍活性を示す。ＤＣ１１３は特開平２−１７７８９０
に開示されている。

【０００３】

【化１２】

【０００４】本発明のＤＣ１１３誘導体に類似する化合
物としては、ＷＯ８７／０６２６５に開示されている下
記構造式で表されるＤＣ−８８Ａが知られている。

【０００５】

【化１３】

【０００６】本発明に関連して、下記構造式を有するＤ
Ｃ−８９Ａ１、ＤＣ−８９Ａ２、ＤＣ−８９Ｂ１および
ＤＣ−８９Ｂ２が知られており、各種細菌に抗菌活性を
示すほか、メラノーマＢ−１６等に抗腫瘍活性を示す。

【０００７】

【化１４】

【０００８】ＤＣ−８９Ａ１はＷＯ８７／０６２６５
に、ＤＣ−８９Ａ２、ＤＣ−８９Ｂ１およびＤＣ−８９
Ｂ２は特開平２−１１９７８７に開示されている。ま
た、ＤＣ−８９Ａ２およびＤＣ−８９Ａ１と同一化合物
であるＳＦ２５８２ＡおよびＳＦ２５８２Ｂが特開平１
−１３９５９０に開示されている。また、ＤＣ−８８Ａ
およびＤＣ−８９誘導体が特開平２−２８８８７９、特
開平３−７２８７および特開平３−１２８３７９に開示
されており、特願平３−１３７７４１、特願平３−１８
６６３７および特願平４−２００５９に出願されてい
る。

【０００９】本発明の化合物と類似の構造を有するＳＦ
２５８２Ｃの誘導体が特開平１−２７５５８１に、ま
た、ＣＣ−１０６５およびその誘導体が特開昭５４−６
４６９５、特開昭６０−１９３９８９、ＷＯ８８／０４
６５９およびＥＰ−Ａ−０３５９４５４にそれぞれ開示
されている。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗菌および抗腫瘍活性を有するＤＣ１１３誘導体を提
供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）

【００１２】

【化１５】

【００１３】〔式中、

【００１４】

【化１６】

【００１５】は

【００１６】

【化１７】

【００１７】

【化１８】

【００１８】または

【００１９】

【化１９】

【００２０】を表し、ＺはＣl またはＢr を表し、Ｒは
水素原子、ＣＯＮＲ¹Ｒ²（式中、Ｒ ¹およびＲ²は同
一もしくは異なって水素原子または低級アルキル基を表
す。）または

【００２１】

【化２０】

【００２２】（式中、ｎは０〜４の整数を表し、Ｒ³は
ＣＨ₂、酸素原子またはＮ−ＣＨ₃を表す。）を表し、
Ｗは水素原子、

【００２３】

【化２１】

【００２４】または

【００２５】

【化２２】

【００２６】を表し、Ｗ¹、Ｗ²およびＷ³は同一もし
くは異なって水素原子またはＯＲ⁴（式中、Ｒ⁴は低級
アルキル基を表す。）を表し、Ｗ⁴はＮＨまたは酸素原
子を表す。ただし、

【００２７】

【化２３】

【００２８】が

【００２９】

【化２４】

【００３０】で、Ｗが

【００３１】

【化２５】

【００３２】で、かつ、Ｗ⁴がＮＨのとき、Ｗ¹、Ｗ²
およびＷ³のうち少なくとも一つは水素原子を表す。〕
で表されるＤＣ１１３誘導体またはその薬理上許容され
る塩に関する。以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合
物（Ｉ）と称する。同様に式（Ｉ）〜（IV）で表される
化合物を化合物（Ｉ）〜（IV）と称する。なお化合物
（Ｉ）ａ、（Ｉ）ｂ等は化合物（Ｉ）に包含されること
を意味する。上記式（Ｉ）のＲ¹、Ｒ² およびＲ⁴の定
義中、低級アルキル基は、炭素数１〜４の直鎖または分
岐状アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチ
ル、tert−ブチル等が包含される。

【００３３】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、および酢酸
塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル
酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機
酸付加塩が包含される。

【００３４】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。方法１化合物（Ｉ）のうち、

【００３５】

【化２６】

【００３６】が

【００３７】

【化２７】

【００３８】であり、Ｗが水素原子である化合物（Ｉ）
ａは、特開平２−１７７８９０記載のＤＣ１１３を不活
性溶媒中、塩基で処理することにより製造することがで
きる。

【００３９】

【化２８】

【００４０】塩基としては、ナトリウムメトキシド、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキ
シド、トリエチルアミン、１,8−ジアザビシクロウンデ
セン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム等が用いられ、通常ＤＣ
１１３に対して１〜３等量用いられる。不活性溶媒とし
ては水、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
ジオキサン、アセトニトリル等が、単独あるいは混合し
て用いられる。反応は通常−２０℃から５０℃で行わ
れ、３０分から５時間で終了する。

【００４１】方法２化合物（Ｉ）のうち、

【００４２】

【化２９】

【００４３】が

【００４４】

【化３０】

【００４５】であり、Ｗが水素原子以外の基である化合
物（Ｉ）ｂは、化合物（Ｉ）ａに塩基の存在下、不活性
溶媒中、相当するカルボン酸の反応性誘導体を反応させ
ることにより製造することができる。

【００４６】

【化３１】

【００４７】（式中、Ｗ^aは水素原子以外のＷを表
す。）塩基としては水素化ナトリウム、リチウムジイソ
プロピルアミド、ｔ−ブトキシカリウム、トリエチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジン等が包含され、通常
化合物（Ｉ）ａに対して１〜２等量用いられる。不活性
溶媒としてはジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエ
ン、ジメチルスルホキシド等が、単独あるいは混合して
用いられる。カルボン酸の反応性誘導体は酸クロライ
ド、酸ブロマイド等のハロゲン化アシル、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、2,4,５−トリクロロフェニルエステ
ル、Ｎ−オキシコハク酸イミドエステル等の活性エステ
ル等が包含される。反応性誘導体は通常化合物（Ｉ）ａ
に対して１〜３等量用いられる。反応は−５０℃から３
０℃で行われ、３０分から１日で終了する。

【００４８】方法３化合物（Ｉ）のうち、

【００４９】

【化３２】

【００５０】が、

【００５１】

【化３３】

【００５２】（式中、Ｘは -ＣＨ₂-または単結合を表
し、Ｘが -ＣＨ₂-のとき、ＹはＺであり、Ｘが単結合の
とき、Ｙは -ＣＨ₂Ｚであり、Ｚは前記と同義であ
る。）であり、Ｒが水素原子である化合物（Ｉ）ｃは、
ＤＣ１１３、化合物（Ｉ）ａまたは化合物（Ｉ）ｂに不
活性溶媒中、塩酸または臭化水素酸を反応させることに
より製造することができる。

【００５３】

【化３４】

【００５４】（式中、Ｗ、ＸおよびＹは前記と同義であ
る。）塩酸または臭化水素酸は通常ＤＣ１１３、化合物
（Ｉ）ａまたは化合物（Ｉ）ｂに対して１〜２０等量用
いられる。不活性溶媒としては水、ジメチルホルムアミ
ド、ＴＨＦ、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル等
が、単独あるいは混合して用いられる。反応は通常−２
０℃から５０℃で行われ、１０分から１時間で終了す
る。

【００５５】方法４−１化合物（Ｉ）のうち、

【００５６】

【化３５】

【００５７】が

【００５８】

【化３６】

【００５９】（式中、Ｗ、ＸおよびＹは前記と同義であ
る。）であり、ＲがＣＯＮＲ¹Ｒ²または

【００６０】

【化３７】

【００６１】である化合物（Ｉ）ｄは、化合物（Ｉ）ｃ
に塩基の存在下、不活性溶媒中、式

【００６２】

【化３８】

【００６３】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同義であ
る。）または

【００６４】

【化３９】

【００６５】（式中、Ｒ³およびｎは前記と同義であ
る。）で表される化合物（II）を反応させることにより
製造することができる。

【００６６】

【化４０】

【００６７】（式中、Ｒ^aはＲの定義中、ＣＯＮＲ¹Ｒ
²または

【００６８】

【化４１】

【００６９】を表し、Ｗ、ＸおよびＹは前記と同義であ
る。）塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン等が包含され、通常化合物
（Ｉ）ｃに対して１〜５当量用いられるが、溶媒を兼ね
て大過剰用いてもよい。不活性溶媒としてはピリジン、
塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエ
ン等が、単独あるいは混合して用いられる。化合物（I
I）は通常化合物（Ｉ）ｃに対して１〜１０当量用いら
れる。反応は−５０℃から５０℃で行われ、３０分から
１日で終了する。

【００７０】方法４−２化合物（Ｉ）ｄは以下の工程により製造することもでき
る。（工程１）化合物（Ｉ）ｃに塩基の存在下、不活性溶媒
中、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを反応させることに
より化合物（III ）を製造することができる。

【００７１】

【化４２】

【００７２】（式中、Ｗ、ＸおよびＹは前記と同義であ
る。）クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルは通常化合物
（Ｉ）ｃに対して１〜５等量用いられる。不活性溶媒と
してはピリジン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ド、ＴＨＦ、トルエン等が、単独あるいは混合して用い
られる。反応は−８０℃から５０℃で行われ、３０分か
ら１日で終了する。

【００７３】（工程２）化合物（Ｉ）ｄは、化合物（II
I ）に式

【００７４】

【化４３】

【００７５】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同義であ
る。）または

【００７６】

【化４４】

【００７７】（式中、Ｒ³およびｎは前記と同義であ
る。）で表される化合物（IV）を反応させることにより
製造することができる。

【００７８】

【化４５】

【００７９】（式中、Ｒ^a、Ｗ、ＸおよびＹは前記と同
義である。）塩基としてはトリエチルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等が包含され、通常化
合物（III ）に対して１〜５当量用いられるが、溶媒を
兼ねて大過剰用いてもよい。不活性溶媒としてはピリジ
ン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、ト
ルエン等が、単独あるいは混合して用いられる。化合物
（IV）は通常化合物（III ）に対して１〜５等量用いら
れる。反応は−８０℃から５０℃で行われ、３０分から
１日で終了する。

【００８０】各工程の反応終了後、必要に応じて反応液
に水、酸、緩衝液等を加えて、酢酸エチル、クロロホル
ム、エーテル等の非水溶性溶媒で抽出する。抽出液は
水、食塩水等で洗浄後、無水硫酸ナトリウム等で乾燥
し、溶媒留去後得られた残渣は、シリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速
液体分取クロマトグラフィー、再結晶等により精製を行
う。

【００８１】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また遊離の形で得られる場合には、化合物
（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、適当な酸
を加えることにより塩を形成させればよい。また、中間
体にあっては、反応終了後、単離、精製を行わずに次の
工程に用いることもできる。また、化合物（Ｉ）または
その薬理上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付
加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発
明に含まれる。さらに、化合物（Ｉ）の光学活性体を含
め全ての可能な異性体およびその混合物も本発明に包含
される。

【００８２】化合物（Ｉ）に属する代表的化合物の構造
及び化合物番号を第１表に示す。なお、以下、化合物１
２および１３は、とくにＤＣ１１３Ｅ１、ＤＣ１１３Ｅ
２とそれぞれ称する。

【００８３】

【表１】

【００８４】次に代表的な化合物（Ｉ）の薬理活性を実
験例で説明する。実験例１. ＨｅＬａＳ₃細胞生育阻害試験９６穴マイクロタイタープレートの各ウェルに１０％牛
胎児血清および２ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地で３
×１０⁴個／mlに調整したＨｅＬａＳ₃細胞を0.１mlず
つ分注した。炭酸ガスインキュベーター内で一晩３７℃
で培養後、培地により適宜希釈した化合物（Ｉ）を0.05
mlずつ各ウェルに加えた。

【００８５】炭酸ガスインキュベーター内で細胞を７２
時間培養後、培養上清を除去し、リン酸緩衝液生理食塩
水（ＰＢＳ）で一回洗浄後、0.02％ニュートラルレッド
を含む培地を0.1ml ずつ各ウェルに加え、３７℃、１時
間炭酸ガスインキュベーター内で培養し細胞を染色し
た。培養上清を除去後、生理食塩水で一回洗浄し、0.00
1 規定塩酸／３０％エタノールで色素を抽出した。マイ
クロプレートリーダーにより抽出液の550nm の吸収を測
定し、無処理細胞と既知濃度の化合物（Ｉ）で処理した
細胞の吸収を比較することにより、細胞の増殖を５０％
阻害する薬物濃度（ＩＣ₅₀）を算出した。

【００８６】２．サルコーマ１８０腫瘍に対する治療効
果体重１８〜２０ｇのｄｄＹ雄マウス１群５匹にサルコー
マ１８０腫瘍５×１０ ⁵個を腋窩部皮下に移植した。移
植後１日目に第２表に示す濃度の化合物（Ｉ）を含む生
理食塩水0.2ml を静脈内に投与した。移植７日後のＴ／
Ｃ〔Ｔ：試験例の平均腫瘍体積（mm³）、Ｃ：対照（生
理食塩水0.２mlを静脈内に投与したもの）の平均腫瘍体
積（mm³）〕を測定した。

【００８７】それぞれの結果を第２表に示す。

【００８８】

【表２】

【００８９】３．各種細菌に対する抗菌作用抗菌作用はバクト・トリプトン（Ｄｉｆｃｏ社製）３
ｇ、肉エキス３ｇ、酵母エキス１ｇ、グルコース１ｇ、
寒天１６ｇを１リットルの水に溶解して作製した培地
（ｐＨ７）を用いて寒天希釈法で測定した。第３表に抗
菌活性を最少生育阻止濃度（ＭＩＣ）で示した。

【００９０】

【表３】

【００９１】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩は、単独でまたは少なくとも１種の製剤上許容される
補助剤と共に抗腫瘍組成物として用いることができる。
例えば、化合物（Ｉ）あるいはその塩を、生理食塩水や
グルコース、ラクトース、マンニトール等の水溶液に溶
解して注射剤として適当な医薬組成物とする。または化
合物（Ｉ）またはその塩を常法に従って凍結乾燥し、こ
れに塩化ナトリウムを加えることによって粉末注射剤を
作成する。

【００９２】本医薬組成物は必要に応じ、製剤分野で周
知の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有するこ
とができる。本組成物の投与量は患者の年齢、症状等に
よって異なるが人を含む哺乳動物に対し化合物（Ｉ）と
して0.01〜３０mg／kg／日投与する。投与は例えば１日
１回（単回投与または連日投与）または間歇的に１週間
に１〜３回、２、３週間に１回静脈注射により行う。ま
た、望まれる場合は同様の投与量、投与形態で動脈内投
与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。望まれる
場合は同様の投与量、投与形態で経口投与も可能であ
る。経口投与形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒
剤、アンプル剤等を包含し、これらは製剤分野で周知の
医薬補助剤を含む。

【００９３】以下に本発明の実施例を示す。以下の実施
例で示される理化学的性質は次の機器類によって測定し
た。ＮＭＲ日本電子ＦＸ−１００（100 ＭＨｚ）ＪＮＭ−ＧＸ２７０（270 ＭＨｚ）ブルーカーＡＭ−４００（400 ＭＨｚ）ＭＳ日立Ｍ−８０ＢＩＲ日本分光ＩＲ−８１０薄層クロマトグラフィーは、シリガゲル（HPTLC-plates
Art.1567;メルク社製）を用い、アセトニトリル：水＝
９：１を展開溶媒として、室温で１０分間展開して行っ
た。展開後のＤＣ１１３誘導体のスポットはバチルス・
ズブチリス（Bacillus subtilis ）を用いるバイオアッ
セイ、熱硫酸、ヨウ素、エールリッヒ試薬および紫外部
吸収により検出した。

【００９４】また、精製工程におけるシリカゲルクロマ
トグラフィーは、和光純薬工業社製のワコーゲル^TMＣ−
２００を用いた。

【００９５】

【実施例】

実施例１化合物１の合成ＤＣ１１３の２０ｍｇ（0.０４２ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリル1.５ｍｌおよび６規定塩酸1.５ｍｌを加え室温に
て１時間攪拌した。この反応混合物に１規定塩酸を加え
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物
を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、−５０℃にてｐ−ニト
ロフェニルクロロホルメート１6.９ｍｇ（0.０８４ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液0.５ｍｌを加え、次いで、ト
リエチルアミン0.０１２ｍｌ（0.０８７ｍｍｏｌ）を加
え0.５時間攪拌した。この反応液にＮ−メチルピペラジ
ン0.０１０ｍｌ（0.０９０ｍｍｏｌ）を加え、−５０℃
から室温にて0.５時間攪拌した。反応混合物に１規定塩
酸を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽
和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｍｌ，
クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、化合
物１を１0.６ｍｇ（収率：３９％）得た。

【００９６】化合物１の理化学的性質は以下の通りであ
る。¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm);12.24(1H,d,J= 1.8H
z), 11.32(1H,d,J=1.8Hz),7.93(1H,br), 7.40(1H,d,J=
2.1Hz), 7.01(1H,d,J=2.2Hz), 6.96(1H,s), 4.73(1H,d
d,J=10.9,10.9Hz), 4.40(1H,dd,J=10.9,4.5Hz), 4.20(1
H,m), 4.13(1H,dd,J=10.9,3.4Hz), 4.05(1H,dd,J=10.9,
6.6Hz), 3.93(3H,s), 3.90(3H,s), 3.81(3H,s), 3.79(3
H,s), 3.68(2H,br), 3.45(2H,br), 2.44(2H,br), 2.41
(2H,br), 2.26(3H,s) EIMS(m/z);639(M)⁺,603,406,370,234 IR(KBr) υ(cm ^-1);2936,1702,1611,1559,1522,1490,14
57,1313,1216,1151,1002

【００９７】実施例２化合物２の合成ＤＣ１１３の２０ｍｇ（0.０４２ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリル１ｍｌおよび４８％臭化水素酸0.５ｍｌを加え室
温にて１時間攪拌した。この反応混合物に0.５規定臭化
水素酸を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得ら
れた粗生成物を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、−５０℃
にてｐ−ニトロフェニルクロロホルメート１6.９ｍｇ
（0.０８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液0.５ｍｌを加
え、次いで、トリエチルアミン0.０１２ｍｌ（0.０８７
ｍｍｏｌ）を加え0.５時間攪拌した。この反応液にＮ−
メチルピペラジン0.０１０ｍｌ（0.０９０ｍｍｏｌ）を
加え、−５０℃から室温にて0.５時間攪拌した。この反
応混合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：メタノール＝５
０：１）で精製し、化合物２を１6.０ｍｇ（収率：５５
％）得た。

【００９８】化合物２の理化学的性質は以下の通りであ
る。¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm);12.24(1H,d,J=1.9Hz),
11.32(1H,d,J=2.1Hz),7.92(1H,br), 7.42(1H,d,J=2.1H
z), 7.00(1H,d,J=2.1Hz), 6.97(1H,s), 4.73(1H,dd,J=1
0.7,10.0Hz), 4.36(1H,dd,J=10.7,4.5Hz), 4.25(1H,m),
4.05(1H,dd,J=10.3,3.0Hz), 3.95(1H,dd,J=10.4,6.9H
z), 3.93(3H,s), 3.90(3H,s), 3.82(3H,s), 3.79(3H,
s), 3.68(2H,br), 3.43(2H,br), 2.44(2H,br), 2.40(2
H,br), 2.25(3H,s) EIMS(m/z);685 683(M)⁺,603,370,234 IR(KBr) υ(cm ^-1);2938,1701,1617,1522,1490,1430,13
10,1213,1149,1113,1003

【００９９】実施例３化合物３の合成ＤＣ１１３の２０ｍｇ（0.０４２ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリル1.５ｍｌおよび６規定塩酸1.５ｍｌを加え室温に
て１時間攪拌した。この反応混合物に１規定塩酸を加え
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物
を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、−５０℃にてｐ−ニト
ロフェニルクロロホルメート１6.９ｍｇ（0.０８４ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液0.５ｍｌを加え、次いで、ト
リエチルアミン0.０１２ｍｌ（0.０８７ｍｍｏｌ）を加
え0.５時間攪拌した。この反応液に５０％ジメチルアミ
ン水溶液0.０３８ｍｌ（0.４２２ｍｍｏｌ）を加え、−
５０℃から室温にて0.５時間攪拌した。この反応混合物
に１規定塩酸を加えクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し
た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（２０ｍｌ，クロロホルム：メタノール＝１００：１）
で精製し、化合物３を１4.０ｍｇ（収率：５７％）得
た。

【０１００】化合物３の理化学的性質は以下の通りであ
る。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm);9.35(1H,br s), 9.09(1
H,br s), 8.27(1H,s), 7.17(1H,d,J=2.0Hz), 6.96(1H,
d,J=2.3Hz), 6.88(1H,s), 4.73(1H,dd,J=10.6,10.6Hz),
4.64(1H,dd,J=10.7,3.9Hz), 4.13(1H,m), 4.09(3H,s),
4.04(1H,dd,J=11.1,3.6Hz), 3.96(3H,s), 3.95(3H,s),
3.92(3H,s), 3.61(1H,dd,J=11.1,10.0Hz),3.21(3H,s),
3.08(3H,s) EIMS(m/z);584(M)⁺,351,234 IR(KBr) υ(cm ^-1);2938,1705,1616,1521,1489,1436,14
10,1386,1310,1212,1160,1110,1049,997

【０１０１】実施例４化合物４の合成ＤＣ１１３の２０ｍｇ（0.０４２ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリル１ｍｌおよび４８％臭化水素酸0.５ｍｌを加え室
温にて１時間攪拌した。この反応混合物に0.５規定臭化
水素酸を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得ら
れた粗生成物を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、−５０℃
にてｐ−ニトロフェニルクロロホルメート１6.９ｍｇ
（0.０８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液0.５ｍｌを加
え、次いで、トリエチルアミン0.０１２ｍｌ（0.０８７
ｍｍｏｌ）を加え0.５時間攪拌した。この反応液に５０
％ジメチルアミン水溶液0.０３８ｍｌ（0.４２２ｍｍｏ
ｌ）を加え、−５０℃から室温にて0.５時間攪拌した。
この反応混合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：メタノ
ール＝５０：１）で精製し、化合物４を１8.８ｍｇ（収
率：７１％）得た。

【０１０２】化合物４の理化学的性質は以下の通りであ
る。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm);9.34(1H,br s), 9.09(1
H,br s), 8.26(1H,s), 7.17(1H,d,J=2.1Hz), 6.96(1H,
d,J=2.2Hz), 6.89(1H,s), 4.74(1H,dd,J=10.6,9.5Hz),
4.60(1H,dd,J=10.7,4.0Hz), 4.19(1H,m), 4.08(3H,s),
3.96(3H,s), 3.95(3H,s), 3.93(1H,dd,J=10.1,3.8Hz),
3.92(3H,s), 3.47(1H,dd,J=10.2,10.2Hz), 3.21(3H,s),
3.08(3H,s) EIMS(m/z);630,628(M)⁺,548,397,395,315,234 IR(KBr) υ(cm ^-1);2938,1718,1617,1522,1490,1437,14
11,1387,1311,1213,1165,1111,1049,998

【０１０３】実施例５化合物５の合成ＤＣ１１３の２０ｍｇ（0.０４２ｍｍｏｌ）をメタノー
ル２ｍｌおよびアセトニトリル１ｍｌに溶解し、２８重
量％ナトリウムメトキシドを含むメタノール溶液0.０４
ｍｌ（0.２１ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間攪拌し
た。この反応混合物にｐＨ７の0.２Ｍリン酸緩衝液を加
え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（２０ｍｌ，クロロホルム：メタノール＝２５：
１）で精製し、化合物５を１0.１ｍｇ（収率：９９％）
得た。

【０１０４】化合物５の理化学的性質は以下の通りであ
る。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃+DMSO-d₆)δ(ppm); 11.78( 1H,br
s), 7.34(1H,br s), 6.54(1H,d,J=2.2Hz),5.38(1H,s),
3.79(3H,s), 3.71(1H,dd,J=10.9,5.4Hz), 3.53(1H,dd,J
=11.0,11.0Hz), 2.83(1H,m), 1.52(1H,dd,J=7.8,2.5H
z), 1.16(1H,dd,J=4.5,3.7Hz) SIMS(m/z);245(M+H)⁺ IR(KBr) υ(cm ^-1);1701,1599,1541,1521,1419,1302,12
51,1240,1000

【０１０５】実施例６化合物６の合成６０％水素化ナトリウム９ｍｇ（0.２３ｍｍｏｌ）に
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.５ｍｌを加え、実施例
５で得られる化合物５の３３ｍｇ（0.１４ｍｍｏｌ）を
含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１ｍｌを加え、
アルゴン雰囲気下０℃にて２時間攪拌した。この反応溶
液を−５０℃に冷却後、４−メトキシケイヒ酸の４−ニ
トロフェニルエステル６８ｍｇ（0.２８ｍｍｏｌ）を含
むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液2.５ｍｌを加え、
−５０℃から室温にて２時間攪拌した。この反応混合物
にｐＨ７の0.２Ｍリン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０ｍｌ，クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、化合物６を
５４ｍｇ（収率：９９％）得た。

【０１０６】化合物６の理化学的性質は以下の通りであ
る。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm);9.76(1H,br), 7.78(1H,
d,J=15.5Hz), 7.52(2H,d,J=8.7Hz), 7.26(1H,s), 6.92
(2H,d,J=8.7Hz), 6.74(1H,d,J=15.4Hz), 6.59(1H,s),
4.22(1H,dd,J=11.4,11.4 Hz), 4.16(1H,dd,J=11.4,4.8H
z), 3.91(3H,s), 3.86(3H,s), 2.70(1H,m), 1.75(1H,d
d,J=7.6,4.8Hz), 1.51(1H,dd,J=4.8,4.8Hz) SIMS(m/z);405(M+H)⁺ IR(KBr) υ(cm ^-1);1718,1669,1601,1511,1390,1282,12
32,1173

【０１０７】実施例７化合物７の合成実施例６で得られる化合物６の１０ｍｇ（0.０２５ｍｍ
ｏｌ）にアセトニトリル１ｍｌおよび４８％臭化水素酸
0.５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混
合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレン１ｍｌ
に溶解し、−７８℃にてｐ−ニトロフェニルクロロホル
メート１３ｍｇ（0.０６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液１ｍｌを加え、次いで、トリエチルアミン0.００９ｍ
ｌ（0.０６５ｍｍｏｌ）を加え0.５時間攪拌した。この
反応液に５０％ジメチルアミン水溶液0.０１２ｍｌ（0.
１３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃から室温にて1.５時間
攪拌した。この反応混合物にｐＨ７の0.２Ｍリン酸緩衝
液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（２０ｍｌ，クロロホルム：メタノール＝１
００：１）で精製し、化合物７を１３ｍｇ（収率：９３
％）得た。

【０１０８】化合物７の理化学的性質は以下の通りであ
る。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm);9.05(1H,br), 8.34(1H,
s), 7.79(1H,d,J=15.2Hz), 7.56(2H,d,J=8.7Hz), 6.93
(2H,d,J=8.7Hz), 7.14(1H,d,J=2.0Hz), 6.74(1H,d,J=1
5.2Hz), 4.48(1H,dd,J=10.7,6.3Hz), 4.35(1H,dd,J=10.
7,4.1Hz), 4.14(1H,m), 3.95(3H,s), 3.90(1H,dd,J=10.
3,2.8Hz), 3.86(3H,s), 3.45(1H,dd,J=10.4,10.4Hz),
3.19(3H,s), 3.07(3H,s) SIMS(m/z);558,556(M+H)⁺ IR(KBr) υ(cm ^-1);1718,1648,1601,1511,1438,1406,13
06,1250,1163

【０１０９】実施例８化合物８の合成実施例６で得られる化合物６の１０ｍｇ（0.０２５ｍｍ
ｏｌ）にアセトニトリル１ｍｌおよび４８％臭化水素酸
0.５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。この反応混
合物に１規定臭化水素酸を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレン１ｍｌ
に溶解し、−７８℃にてｐ−ニトロフェニルクロロホル
メート１３ｍｇ（0.０６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液１ｍｌを加え、次いで、トリエチルアミン0.００９ｍ
ｌ（0.０６５ｍｍｏｌ）を加え0.５時間攪拌した。この
反応液にＮ−メチルピペラジン0.００９ｍｌ（0.０８１
ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃から室温にて１時間攪拌し
た。この反応混合物にｐＨ７の0.２Ｍリン酸緩衝液を加
え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（３０ｍｌ，クロロホルム：メタノール＝５０：
１）で精製し、化合物８を１１ｍｇ（収率：７２％）得
た。

【０１１０】化合物８の理化学的性質は以下の通りであ
る。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm);9.29(1H,br),8.33(1H,
s), 7.78(1H,d,J=15.2Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz), 7.12(1
H,d,J=2.0Hz), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 6.74(1H,d,J=15.3
Hz), 4.49(1H,dd,J=10.7,10.3Hz), 4.34(1H,dd,J=10.7,
4.2Hz), 4.14(1H,m), 3.95(3H,s), 3.94(2H,br), 3.89
(1H,dd,J=10.2,3.4Hz), 3.86(3H,s), 3.80(2H,br), 3.4
6(1H,dd,J=10.2,10.2Hz), 2.78(4H,br), 2.56(3H,s) SIMS(m/z);613,611(M+H)⁺ IR(KBr) υ(cm ^-1);2344,1715,1648,1603,1512,1424,14
06,1307,1252,1174,1100

【０１１１】実施例９化合物９の合成実施例１で得られる化合物１の１0.６ｍｇ（0.０１７ｍ
ｍｏｌ）をエタノール1.５ｍｌに溶解し、5.８規定塩化
水素−エタノール1.５ｍｌを加え室温にて１時間攪拌し
た。この反応液を減圧下濃縮し、化合物９を１1.４ｍｇ
（収率：９９％）得た。

【０１１２】化合物９の理化学的性質は以下の通りであ
る。¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm); 12.20(1H,br s), 11.
27(1H,d,J=1.8Hz), 10.50(1H,br), 8.02(1H,s), 7.43(1
H,d,J=2.1Hz), 7.01(1H,d,J=2.1Hz), 6.96(1H,s), 4.74
(1H,dd,J=11.0,11.0Hz), 4.42(2H,br), 4.40(1H,dd,J=1
1.1,4.5Hz), 4.20(1H,m), 4.15(2H,br), 4.13(1H,dd,J=
11.0,3.4Hz), 4.06(1H,dd,J=11.1,6.5Hz), 3.94(3H,s),
3.91(3H,s), 3.82(3H,s), 3.80(3H,s), 3.51(4H,br),
2.86(3H,s) IR(KBr) υ(cm ^-1);2940,1701,1611,1559,1539,1521,14
90,1457,1313,1216,1171

【０１１３】実施例１０化合物１０の合成化合物２の１6.０ｍｇ（0.０２３ｍｍｏｌ）をエタノー
ル1.５ｍｌに溶解し、5.８規定塩化水素−エタノール0.
５ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。この反応液を減
圧下濃縮し、化合物１０を１6.０ｍｇ（収率：９６％）
得た。

【０１１４】化合物１０の理化学的性質は以下の通りで
ある。¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm);12.19(1H,d,J= 1.4H
z), 11.27(1H,d,J=1.7Hz),10.51(1H,br), 8.02(1H,s),
7.44(1H,d,J=2.0Hz), 7.01(1H,d,J=2.2Hz), 6.96(1H,
s), 4.74(1H,dd,J=10.1,9.7Hz ), 4.42(2H,br), 4.37(1
H,dd,J=10.1,4.5Hz),4.26(1H,m), 4.15(2H,br), 4.04(1
H,dd,J=10.3,10.3Hz), 3.97(1H,dd,J=10.3,10.3Hz), 3.
94(3H,s), 3.91(3H,s), 3.82(3H,s), 3.80(3H,s), 3.51
(4H,br), 2.85(3H,s) IR(KBr) υ(cm ^-1);2938,1706,1616,1521,1489,1430,13
10,1251,1214,1166,1109

【０１１５】実施例１１化合物１１の合成実施例８で得られる化合物８の９ｍｇ（0.０１５ｍｍｏ
ｌ）にメタノール１ｍｌを加え、5.８規定塩化水素−エ
タノール0.００５ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。
この反応液を減圧下濃縮し、化合物１１を9.６ｍｇ（収
率：９９％）得た。

【０１１６】化合物１１の理化学的性質は以下の通りで
ある。¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm);12.16(1H,br), 10.49
(1H,br), 8.14(1H,s), 7.73(2H,d,J=8.8Hz), 7.57(1H,
d,J=15.2Hz), 7.40(1H,d,J=2.1Hz), 7.02(1H,d,J=15.3H
z), 6.99(2H,d,J=8.8Hz), 4.61(1H,m), 4.40(2H,br),
4.30(2H,m), 4.15(2H,br), 4.00(2H,m), 3.91(3H,s),
3.81(3H,s), 3.50(4H,br), 2.86(3H,s) IR(KBr) υ(cm ^-1);1703,1637,1598,1510,1419,1250,11
73,1023

【０１１７】実施例１２化合物１２の合成ＤＣ１１３の５０ｍｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解
し、0.１規定の塩酸３ｍｌを加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液に0.０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ５）５０ｍｌ
を加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。酢酸エチル
抽出液を濃縮後、高速液体クロマトグラフィー（カラ
ム：ＹＭＣ社ＯＤＳ５０ｍｍＩＤ×３００ｍｍ、７
０％メタノール−５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ５）３０
ｍｌ／分で溶出）で精製し、化合物１２（ＤＣ１１３Ｅ
１）を含む溶出画分と化合物１３（ＤＣ１１３Ｅ２）を
含む溶出画分を得た。それぞれの溶出画分を濃縮し、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を濃縮後、ｎ−
ヘキサンを加えて、化合物１２（ＤＣ１１３Ｅ１）を3.
５ｍｇと化合物１３（ＤＣ１１３Ｅ２）を３5.１ｍｇそ
れぞれ得た。

【０１１８】化合物１２（ＤＣ１１３Ｅ１）の理化学的
性質は以下の通りである。¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ(ppm);9.42(1H,s), 9.22(1H,
s), 7.53(1H,s), 7.14(1H,s), 6.70(1H,s), 6.63(1H,
s), 6.47(1H,d), 4.58(1H,m), 4.37(1H,m), 4.33(1H,
d), 3.96(3H,s), 3.95(3H,s), 3.88(3H,s), 3.76(3H,
s), 3.57(1H,d), 3.28(1H,d)¹³ C-NMR(270MHz,CDCl₃) δ(ppm); 164.01, 162.16, 14
9.99, 141.01, 140.21, 138.81, 130.90, 129.20, 127.
60, 127.31, 126.08, 125.74, 123.06, 111.50, 108.5
2, 107.47, 106.93, 97.71, 61.47, 61.05, 56.18, 53.
84, 52.50, 52.15,34.17 FABMS(m/z);514(M+H) ⁺, 280, 234 IR(KBr) υ(cm ^-1);2936,1712,1599,1538,1495,1463,14
42,1362,1319,1253,1221,1107,1075,1047,998 溶解性：メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセト
ン、クロロホルムおよびジメチルスルホキシドによく溶
ける。Ｒｆ値： 0.46 化合物１３（ＤＣ１１３Ｅ２）の理化学的性質は以下の
通りである。¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ(ppm);10.15(1H,s), 9.62(1H,
s), 9.37(1H,s), 8.30(1H,s), 6.99(1H,s), 6.88(1H,
s), 6.79(1H,s), 4.59(1H,dd), 4.47(1H,d), 3.96(3H,
s), 3.96(3H,s), 3.94(1H,bs), 3.94(1H,bs), 3.92(3H,
s), 3.90(3H,s), 3.48(1H,dd)¹³ C-NMR(270MHz,CDCl₃) δ(ppm);162.27, 160.19, 150.
13, 143.93, 140.51, 138.93, 138.10, 130.15, 128.2
6, 126.45, 125.66, 124.05, 123.75, 113.61, 106.92,
105.93, 100.96, 97.94, 61.56, 61.21, 56.37, 55.6
5, 52.12, 46.60, 43.54 FABMS(m/z);514(M+H) ⁺, 280, 234 IR(KBr) υ(cm ^-1);2938,1713,1587,1526,1494,1436,13
89,1359,1317,1253,1220,1194,1162,1110,1050,1000 溶解性：メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセト
ン、クロロホルムおよびジメチルスルホキシドによく溶
ける。Ｒｆ値： 0.42

【０１１９】

【発明の効果】本発明によれば、化合物（Ｉ）またはそ
の薬理上許容される塩は、高い抗腫瘍活性、抗菌活性を
有しており、抗腫瘍剤および抗菌剤として有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 209:00） (Ｃ０７Ｄ 471/04 209:00 221:00） (72)発明者高橋恵一静岡県裾野市富沢375−38 (72)発明者小林英二静岡県沼津市高砂町８−６−106 (72)発明者五味克成静岡県裾野市伊豆島田541−12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】〔式中、【化２】は【化３】【化４】または【化５】を表し、ＺはＣl またはＢr を表し、Ｒは水素原子、Ｃ
ＯＮＲ¹Ｒ²（式中、Ｒ ¹およびＲ²は同一もしくは異
なって水素原子または低級アルキル基を表す。）または【化６】（式中、ｎは０〜４の整数を表し、Ｒ³はＣＨ₂、酸素
原子またはＮ−ＣＨ₃を表す。）を表し、Ｗは水素原
子、【化７】または【化８】を表し、Ｗ¹、Ｗ²およびＷ³は同一もしくは異なって
水素原子またはＯＲ⁴（式中、Ｒ⁴は低級アルキル基を
表す。）を表し、Ｗ⁴はＮＨまたは酸素原子を表す。た
だし、【化９】が【化１０】で、Ｗが【化１１】で、かつ、Ｗ⁴がＮＨのとき、Ｗ¹、Ｗ²およびＷ³の
うち少なくとも一つは水素原子を表す。〕で表されるＤ
Ｃ１１３誘導体またはその薬理上許容される塩。