JPH05208993A - 虚血治療用製薬組成物 - Google Patents
虚血治療用製薬組成物Info
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- JPH05208993A JPH05208993A JP4231617A JP23161792A JPH05208993A JP H05208993 A JPH05208993 A JP H05208993A JP 4231617 A JP4231617 A JP 4231617A JP 23161792 A JP23161792 A JP 23161792A JP H05208993 A JPH05208993 A JP H05208993A
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 虚血治療用製薬組成物を提供することにあ
る。 【構成】 5'- デオキシ-5'-メチルチオアデノシン、5'
- デオキシ-5'-イソブチルチオアデノシン、5'- デオキ
シ-5'-ベンジルチオアデノシン及び5'- デオキシ-5'-メ
チルチオN6メチルアデノシンからなる群から選ばれたア
デノシン誘導体を含有する虚血治療用製薬組成物。
る。 【構成】 5'- デオキシ-5'-メチルチオアデノシン、5'
- デオキシ-5'-イソブチルチオアデノシン、5'- デオキ
シ-5'-ベンジルチオアデノシン及び5'- デオキシ-5'-メ
チルチオN6メチルアデノシンからなる群から選ばれたア
デノシン誘導体を含有する虚血治療用製薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアデノシン誘導体を含有
する虚血治療用製薬組成物に関する。
する虚血治療用製薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】薬理学の種々の分野で使用されるある種
のアデノシン化合物が知られている。例えば、5'- デオ
キシ-5'-メチルチオアデノシンは本件出願人による米国
特許第4,454,122 号及び同第4,373,097 号の各明細書に
詳細に記載されており、抗炎症薬、解熱薬、血小板の凝
固阻止薬としての、また睡眠誘発薬としての前記の化合
物の薬理学上の使用が強調されている。また、5'- デオ
キシアデノシンのアルキルチオエーテルは、抗ウイルス
薬及び細胞増殖抑制剤として、また組織中の腫瘍遺伝子
形質転換の抑制剤として英国特許第1,555,991 号明細書
に記載されている。しかし、アデノシン誘導体を虚血治
療用製薬組成物に用いることについてはいまだ知られて
いなかった。
のアデノシン化合物が知られている。例えば、5'- デオ
キシ-5'-メチルチオアデノシンは本件出願人による米国
特許第4,454,122 号及び同第4,373,097 号の各明細書に
詳細に記載されており、抗炎症薬、解熱薬、血小板の凝
固阻止薬としての、また睡眠誘発薬としての前記の化合
物の薬理学上の使用が強調されている。また、5'- デオ
キシアデノシンのアルキルチオエーテルは、抗ウイルス
薬及び細胞増殖抑制剤として、また組織中の腫瘍遺伝子
形質転換の抑制剤として英国特許第1,555,991 号明細書
に記載されている。しかし、アデノシン誘導体を虚血治
療用製薬組成物に用いることについてはいまだ知られて
いなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、特定の
置換基を有するアデノシン誘導体は抗虚血性を有するこ
とを見出した。本発明の目的は特定の置換基を有するア
デノシン誘導体を含有する虚血治療用製薬組成物を提供
することである。
置換基を有するアデノシン誘導体は抗虚血性を有するこ
とを見出した。本発明の目的は特定の置換基を有するア
デノシン誘導体を含有する虚血治療用製薬組成物を提供
することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の虚血治療用製薬
組成物は、活性成分として一般式（Ｉ）：
組成物は、活性成分として一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は共にＨであり、且つＲ3 はメチ
ル、イソブチル又はベンジルであるか、又はＲ1 はＨで
あり、且つＲ2 及びＲ3 は共にメチルである）で表され
るアデノシン誘導体を含有することを特徴とする。
ル、イソブチル又はベンジルであるか、又はＲ1 はＨで
あり、且つＲ2 及びＲ3 は共にメチルである）で表され
るアデノシン誘導体を含有することを特徴とする。
【０００６】本発明の虚血治療用製薬組成物の調製に用
いられる化合物の特性は以下の詳細な説明に更に示され
る：本発明の虚血治療用製薬組成物の調製に適した化合
物は以下の通りである：5'-デオキシ-5'-メチルチオア
デノシン（以下、MTA と称する）、5'-デオキシ-5'-イ
ソブチルチオアデノシン（以下、BR300 と称する）、5'
-デオキシ-5'-ベンジルチオアデノシン（以下、BR203
と称する）、5'-デオキシ-5'-メチルチオN6メチルアデ
ノシン（以下、BR230 と称する）。
いられる化合物の特性は以下の詳細な説明に更に示され
る：本発明の虚血治療用製薬組成物の調製に適した化合
物は以下の通りである：5'-デオキシ-5'-メチルチオア
デノシン（以下、MTA と称する）、5'-デオキシ-5'-イ
ソブチルチオアデノシン（以下、BR300 と称する）、5'
-デオキシ-5'-ベンジルチオアデノシン（以下、BR203
と称する）、5'-デオキシ-5'-メチルチオN6メチルアデ
ノシン（以下、BR230 と称する）。
【０００７】それらの有する抗虚血作用を、J. Mol. Ce
ll Cardiol., 1988: 20, 5-13 中のC. Ceconi, S. Cure
llo, A. Cargnoni, R. Ferrai, A. Albertini, O. Visi
oliによる報文“The role of Glutathione status in t
he protection against ischemic and reperfusin dama
ge: effect of N-Acetyl Cysteine" に記載された方法
に従って，取り出されて再灌流されたウサギ心臓モデル
であって冠状流を低下することにより虚血が誘発される
に該ウサギ心臓モデル関して研究した。
ll Cardiol., 1988: 20, 5-13 中のC. Ceconi, S. Cure
llo, A. Cargnoni, R. Ferrai, A. Albertini, O. Visi
oliによる報文“The role of Glutathione status in t
he protection against ischemic and reperfusin dama
ge: effect of N-Acetyl Cysteine" に記載された方法
に従って，取り出されて再灌流されたウサギ心臓モデル
であって冠状流を低下することにより虚血が誘発される
に該ウサギ心臓モデル関して研究した。
【０００８】動物を頸椎脱臼により屠殺し、その心筋を
素早く取り出し、37℃の酸素添加クレブス・ヘンゼライ
ト溶液に浸漬した。その脂肪及び結合組織を除去した後
直ちに肺動脈にカニューレを挿入し、そしてランデルド
ルフ(Landerdorff) 非循環法に従ってその器官に37℃の
連続カルボキシ化(carboxygenated)(95 ％のO2＋５％の
CO2)改良クレブス・ヘンゼライト(NaCl 115 ミリモル;
NaHCO3 25 ミリモル;KCl ４ミリモル；KH2PO4 0.9ミリ
モル; MgSO4 1.1 ミリモル;CaCl2 1.5ミリモル; グルコ
ース11ミリモル) 溶液を灌流させた。過度に高い頻度(o
ver-high frequency) を避けるように右心房を除去し、
ぜん動ポンプ(Miniplus-Gilson社) を使用して24ml/ 分
の一定の流量でクレブス・ヘンゼライト溶液を導入し
た。
素早く取り出し、37℃の酸素添加クレブス・ヘンゼライ
ト溶液に浸漬した。その脂肪及び結合組織を除去した後
直ちに肺動脈にカニューレを挿入し、そしてランデルド
ルフ(Landerdorff) 非循環法に従ってその器官に37℃の
連続カルボキシ化(carboxygenated)(95 ％のO2＋５％の
CO2)改良クレブス・ヘンゼライト(NaCl 115 ミリモル;
NaHCO3 25 ミリモル;KCl ４ミリモル；KH2PO4 0.9ミリ
モル; MgSO4 1.1 ミリモル;CaCl2 1.5ミリモル; グルコ
ース11ミリモル) 溶液を灌流させた。過度に高い頻度(o
ver-high frequency) を避けるように右心房を除去し、
ぜん動ポンプ(Miniplus-Gilson社) を使用して24ml/ 分
の一定の流量でクレブス・ヘンゼライト溶液を導入し
た。
【０００９】圧力変換機に連結され左心室に挿入された
ラテックスバッグを使用して心室圧を測定した。バッグ
が５〜10mmHgの拡張期圧を有するまでそれを蒸留水で膨
らませた。
ラテックスバッグを使用して心室圧を測定した。バッグ
が５〜10mmHgの拡張期圧を有するまでそれを蒸留水で膨
らませた。
【００１０】心拍頻度(cardiac frequency) を心室圧の
追跡により検出した。それ自体の自然拍動で１５分間鎮
静した後、下記の特性の衝撃を使用して心臓を毎分１８
０回の拍動まで電気的に刺激した：頻度0.33 sec、遅れ
(delay)0.01 msec、期間0.3sec 、間隔0.3 sec 、幅3 m
sec、５〜10ボルト(Mangoni BM ST3 刺激装置）。
追跡により検出した。それ自体の自然拍動で１５分間鎮
静した後、下記の特性の衝撃を使用して心臓を毎分１８
０回の拍動まで電気的に刺激した：頻度0.33 sec、遅れ
(delay)0.01 msec、期間0.3sec 、間隔0.3 sec 、幅3 m
sec、５〜10ボルト(Mangoni BM ST3 刺激装置）。
【００１１】１５分間平衡にした後、心臓を通気条件下
で24ml／分で30分間にわたってクレブス・ヘンゼライト
溶液で灌流し、次いで90分の期間にわたって流量を24ml
／分から１ml／分まで低下することにより虚血にし、最
後に更に30分間にわたって24ml／分で再灌流した。
で24ml／分で30分間にわたってクレブス・ヘンゼライト
溶液で灌流し、次いで90分の期間にわたって流量を24ml
／分から１ml／分まで低下することにより虚血にし、最
後に更に30分間にわたって24ml／分で再灌流した。
【００１２】図面の線図に示された灌流、虚血、及び再
灌流の三つの段階は夫々−３０分から０分まで、０分か
ら９０分まで、そして９０分から１２０分までである。
灌流の三つの段階は夫々−３０分から０分まで、０分か
ら９０分まで、そして９０分から１２０分までである。
【００１３】実験中、心筋の温度（３６〜３７℃）を、
上行大動脈中に挿入されたプローブ(Termist社) を使用
して制御した。
上行大動脈中に挿入されたプローブ(Termist社) を使用
して制御した。
【００１４】全ての実験中、試験化合物を最初にHCl の
水溶液に溶解し、次いで所望の濃度（10-4〜10-6M)に達
するまでクレブス・ヘンゼライト溶液で希釈した。次い
でこの溶液を実験の全期間（３０分の灌流、９０分の虚
血、そして３０分の再灌流）にわたって灌流した。
水溶液に溶解し、次いで所望の濃度（10-4〜10-6M)に達
するまでクレブス・ヘンゼライト溶液で希釈した。次い
でこの溶液を実験の全期間（３０分の灌流、９０分の虚
血、そして３０分の再灌流）にわたって灌流した。
【００１５】夫々の対照被験者を、化合物溶液中に存在
する塩酸濃度に等しく、しかも活性物質の濃度（10-4M
〜10-6M)に等モルの塩酸濃度を含むクレブス・ヘンゼラ
イト溶液で灌流した。この明細書の最初に列記した全て
の化合物は心虚血のこのモデルで活性であることがわか
り、その活性は再灌流後の収縮期圧と拡張期圧の差の回
復により示され、この差は心収縮性の目安である。
する塩酸濃度に等しく、しかも活性物質の濃度（10-4M
〜10-6M)に等モルの塩酸濃度を含むクレブス・ヘンゼラ
イト溶液で灌流した。この明細書の最初に列記した全て
の化合物は心虚血のこのモデルで活性であることがわか
り、その活性は再灌流後の収縮期圧と拡張期圧の差の回
復により示され、この差は心収縮性の目安である。
【００１６】実験の結果が図１、２、３、４、５及び６
の線図に示され、これらの線図中、時間（分）がＸ軸に
示され、左心室圧（mm/Hg)がＹ軸に示されている。
の線図に示され、これらの線図中、時間（分）がＸ軸に
示され、左心室圧（mm/Hg)がＹ軸に示されている。
【００１７】図２及び４は夫々10-5M の濃度で5'- デオ
キシ-5'-メチルチオアデノシン(MTA）及び5'- デオキシ
-5'-メチルチオN6メチルアデノシン(BR230）を使用する
実験の結果を示し、図１及び３はこれらの物質を使用し
ないで行った対照実験の結果を示す。
キシ-5'-メチルチオアデノシン(MTA）及び5'- デオキシ
-5'-メチルチオN6メチルアデノシン(BR230）を使用する
実験の結果を示し、図１及び３はこれらの物質を使用し
ないで行った対照実験の結果を示す。
【００１８】拡張期圧(LVDP)及び収縮期圧(LVSP)の値の
平均±ESがまた線図に示される（三つの実験）。
平均±ESがまた線図に示される（三つの実験）。
【００１９】図１中、虚血条件（時間０分から開始）
は、収縮期圧が拡張期圧に近いレベルに達するまで収縮
期圧の迅速な低下を誘発し、そして収縮活性が虚血の開
始の数分後に完全に停止する。虚血段階中（０分から９
０分まで）、拡張期圧及び収縮期圧が次第に増加し、こ
れは、冠状流が一旦回復されると（９０分後）、迅速に
著しく増加し、特に拡張期圧が収縮期圧のレベルに近い
レベルに達し、こうして心収縮性をひどく悪化する。再
灌流段階に於ける収縮期圧と拡張期圧の平均の差は前虚
血段階に於ける平均の差の２４％であることが線図から
計算し得る。
は、収縮期圧が拡張期圧に近いレベルに達するまで収縮
期圧の迅速な低下を誘発し、そして収縮活性が虚血の開
始の数分後に完全に停止する。虚血段階中（０分から９
０分まで）、拡張期圧及び収縮期圧が次第に増加し、こ
れは、冠状流が一旦回復されると（９０分後）、迅速に
著しく増加し、特に拡張期圧が収縮期圧のレベルに近い
レベルに達し、こうして心収縮性をひどく悪化する。再
灌流段階に於ける収縮期圧と拡張期圧の平均の差は前虚
血段階に於ける平均の差の２４％であることが線図から
計算し得る。
【００２０】MTA を含む溶液で３時間灌流した場合の平
均のLVDPレベル及びLVSPレベルが図２に示される。
均のLVDPレベル及びLVSPレベルが図２に示される。
【００２１】この場合、虚血段階に於ける拡張期圧は収
縮期圧よりも遅く上昇し、再灌流段階で対照実験で達し
たレベル（図１）よりかなり低いレベルに留まる。この
段階では、収縮期圧と拡張期圧の差は前虚血段階に於け
るこれらの差の平均値の92.1％であった。
縮期圧よりも遅く上昇し、再灌流段階で対照実験で達し
たレベル（図１）よりかなり低いレベルに留まる。この
段階では、収縮期圧と拡張期圧の差は前虚血段階に於け
るこれらの差の平均値の92.1％であった。
【００２２】BR230 を使用する灌流で得られた値（三つ
の実験の平均）が図４に示される。図３に示された夫々
の対照値と比較する場合、これらの値はMTA の灌流を使
用して得られた値と同様であることが見られる。BR230
を使用する再灌流段階に於ける収縮期圧と拡張期圧の差
（図４）は前虚血段階に於けるこれらの差の７５％であ
り、一方、対照実験（図３）では、この差は３０％であ
った。図６はBR230 10-6M を使用して行った実験の線図
を示す。図５は関連の対照実験を示す。その化合物は、
この濃度でさえも保護効果を示した。
の実験の平均）が図４に示される。図３に示された夫々
の対照値と比較する場合、これらの値はMTA の灌流を使
用して得られた値と同様であることが見られる。BR230
を使用する再灌流段階に於ける収縮期圧と拡張期圧の差
（図４）は前虚血段階に於けるこれらの差の７５％であ
り、一方、対照実験（図３）では、この差は３０％であ
った。図６はBR230 10-6M を使用して行った実験の線図
を示す。図５は関連の対照実験を示す。その化合物は、
この濃度でさえも保護効果を示した。
【００２３】上記の実験モデルを使用して得られた結果
は、研究したアデノシン化合物が虚血性損傷及び再灌流
障害に対して保護でき、こうして脳又は心筋の虚血の症
例の如き種々の虚血症状の治療上の使用、又はあらゆる
型の器官もしくは組織の虚血の治療上の使用に適するこ
とを示す。
は、研究したアデノシン化合物が虚血性損傷及び再灌流
障害に対して保護でき、こうして脳又は心筋の虚血の症
例の如き種々の虚血症状の治療上の使用、又はあらゆる
型の器官もしくは組織の虚血の治療上の使用に適するこ
とを示す。
【００２４】このように、前記一般式(I) で表されるア
デノシン化合物を含有する本発明の虚血治療用製薬組成
物は種々の形態の虚血の治療に使用できる。
デノシン化合物を含有する本発明の虚血治療用製薬組成
物は種々の形態の虚血の治療に使用できる。
【００２５】これらの組成物は薬理学上活性な量の一般
式(I) で表されるアデノシン化合物を含み、薬理学上許
容される溶媒、希釈剤、及び賦形剤、例えば、皮下注射
用溶液中の無菌の発熱源を含まない水、又は経口製剤中
のトウモロコシ澱粉、ラクトース、シリカ、微結晶性セ
ルロースと共に製剤化される。
式(I) で表されるアデノシン化合物を含み、薬理学上許
容される溶媒、希釈剤、及び賦形剤、例えば、皮下注射
用溶液中の無菌の発熱源を含まない水、又は経口製剤中
のトウモロコシ澱粉、ラクトース、シリカ、微結晶性セ
ルロースと共に製剤化される。
【００２６】上記の組成物中のアデノシン化合物の濃度
は５０〜５００mgであり得る。
は５０〜５００mgであり得る。
【００２７】それらは非経口投与又は経口投与され、そ
れらの毎日の投薬量は50〜1000mgである。
れらの毎日の投薬量は50〜1000mgである。
【図１】対照実験の結果を示す。
【図２】10-5M の濃度で5'- デオキシ-5'-メチルチオア
デノシン(MTA）を使用した実験の結果を示す。
デノシン(MTA）を使用した実験の結果を示す。
【図３】対照実験の結果を示す。
【図４】10-5M の濃度で5'- デオキシ-5'-メチルチオN6
メチルアデノシン(BR230）を使用した実験の結果を示
す。
メチルアデノシン(BR230）を使用した実験の結果を示
す。
【図５】対照実験の結果を示す。
【図６】10-6M の濃度でBR230 を使用した実験の結果を
示す。
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フェデリコ ジェッナーリ イタリア国、20060 トルカッツァーノ （ミラン）、ヴィーア レオナルド ダ ヴィンチ 12
Claims (6)
- 【請求項１】 活性成分として一般式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒ1 及びＲ2 は共にＨであり、且つＲ3 はメチ
ル、イソブチル又はベンジルであるか、又はＲ1 はＨで
あり、且つＲ2 及びＲ3 は共にメチルである）で表され
るアデノシン誘導体を含有することを特徴とする虚血治
療用製薬組成物。 - 【請求項２】 上記のアデノシン化合物が5'- デオキシ
-5'-メチルチオアデノシンであることを特徴とする請求
項１記載の虚血治療用製薬組成物。 - 【請求項３】 上記のアデノシン化合物が5'- デオキシ
-5'-イソブチルチオアデノシンであることを特徴とする
請求項１記載の虚血治療用製薬組成物。 - 【請求項４】 上記のアデノシン化合物が5'- デオキシ
-5'-ベンジルチオアデノシンであることを特徴とする請
求項１記載の虚血治療用製薬組成物。 - 【請求項５】 上記のアデノシン化合物が5'- デオキシ
-5'-メチルチオN6メチルアデノシンであることを特徴と
する請求項１記載の虚血治療用製薬組成物。 - 【請求項６】 上記の組成物が５０mg〜５００mgのアデ
ノシン化合物濃度を有し、且つ薬理学上許容される溶
媒、希釈剤、並びにトウモロコシ澱粉、ラクトース、シ
リカ、及び微結晶性セルロースからなる賦形剤を含むこ
とを特徴とする請求項１記載の虚血治療用製薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT91A002224 | 1991-08-07 | ||
| ITMI912224A IT1251160B (it) | 1991-08-07 | 1991-08-07 | Impiego di composti adenosinici nel trattamento dell'ischemia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05208993A true JPH05208993A (ja) | 1993-08-20 |
Family
ID=11360549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4231617A Pending JPH05208993A (ja) | 1991-08-07 | 1992-08-07 | 虚血治療用製薬組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0526866A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05208993A (ja) |
| CA (1) | CA2075543A1 (ja) |
| IT (1) | IT1251160B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995005832A1 (en) * | 1993-08-25 | 1995-03-02 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Heart function restorative |
| US5852000A (en) * | 1993-08-25 | 1998-12-22 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Cardiac rehabilitation agent |
| WO2008114513A1 (ja) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Osaka University | 心筋梗塞の予防および／または治療薬 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0704215A3 (en) | 1994-06-02 | 1998-04-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibitor of vascular permeability enhancer |
| AU2010258589A1 (en) * | 2009-06-11 | 2011-12-15 | Proyecto De Biomedicina Cima, S. L. | 5'-methylthioadenosine neuroprotective properties |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4454122A (en) * | 1981-04-27 | 1984-06-12 | Bioresearch S.R.L. | Adenosine derivatives of anti-inflammatory and analgesic activity, and therapeutic compositions which contain them as their active principle |
| IT1177373B (it) * | 1984-12-06 | 1987-08-26 | Bioresearch Spa | Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica |
-
1991
- 1991-08-07 IT ITMI912224A patent/IT1251160B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-08-03 EP EP92113213A patent/EP0526866A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-07 CA CA002075543A patent/CA2075543A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-07 JP JP4231617A patent/JPH05208993A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995005832A1 (en) * | 1993-08-25 | 1995-03-02 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Heart function restorative |
| US5852000A (en) * | 1993-08-25 | 1998-12-22 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Cardiac rehabilitation agent |
| WO2008114513A1 (ja) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Osaka University | 心筋梗塞の予防および／または治療薬 |
| US9095600B2 (en) | 2007-03-20 | 2015-08-04 | Osaka University | Prophylactic and/or therapeutic agent for cardiac infarction |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI912224A0 (it) | 1991-08-07 |
| IT1251160B (it) | 1995-05-04 |
| CA2075543A1 (en) | 1993-02-08 |
| EP0526866A1 (en) | 1993-02-10 |
| ITMI912224A1 (it) | 1993-02-07 |
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