JPH0130834B2 - - Google Patents

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JPH0130834B2
JPH0130834B2 JP54135845A JP13584579A JPH0130834B2 JP H0130834 B2 JPH0130834 B2 JP H0130834B2 JP 54135845 A JP54135845 A JP 54135845A JP 13584579 A JP13584579 A JP 13584579A JP H0130834 B2 JPH0130834 B2 JP H0130834B2
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pyrimidinedione
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Gunnaa Cherin Peru
Geran Augusuto Peruson Kaaru
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Draco AB
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Draco AB
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Publication of JPH0130834B2 publication Critical patent/JPH0130834B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な薬理学的に活性な化合物および
それらの化合物を含有する薬学的組成物に関す
る。さらに詳しくは本発明の新規な化合物は慢性
の閉鎖性気道疾患（COAD）または心臓疾患を
治療するために使用されるものである。 本発明の目的は気管支拡張作用および強心作用
を有するが、痙攣を引き起こさないようなキサン
チン誘導体を提供することである。 テオフイリンおよびその種々の塩は慢性の閉鎖
性気道疾患（COAD）および心臓疾患の治療に
おいて使用される。テオフイリンの主な治療効果
は気管支の平滑筋を弛緩し、且つ心筋を刺激する
ことである。テオフイリンンを用いる治療の主な
欠点はその薬剤が極めて頻繁に毒性の副作用を引
き起こすことであり、最も普通の副作用は吐き気
および胃疾患であり、そして最も危険なのは痙撃
であり、それは死に導く可能性がある。 発明による式 （ただし式中、R1はシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルメチ
ルであり、そしてR2は水素またはメチルである）
の化合物およびその生理学的に許容しうる塩は、
気管支拡張作用および強心作用を有するが、痙攣
を引き起こさないことが見い出された。この有利
な特性を有するために本発明の化合物は慢性の閉
鎖性気道疾患（COAD）および心臓疾患の治療
において有用である。 また本発明においては構造的に式（）からは
ずれている化合物が生体に投与されたのちにそこ
で式（）の化合物に変形され、そしてこの構造
上の形でそれらの作用を及ぼすような化合物も考
慮される。この考えは本発明の別の一面である。 本発明には式（）の化合物の薬学的に許容し
うる塩基との薬学的に許容しうる塩が含まれる。
「薬学的に許容しうる塩」という用語はその陽イ
オンが治療量で使用された場合に動物体に対して
比較的無害であるので、一般式（）の母体化合
物の有益な薬理学的特性がそれらの陽イオンに帰
せられる副作用により損なわれないような陽イオ
ンの塩を意味する。適当な塩にはアルカリ金属
（たとえばナトリウムおよびカリウム）およびア
ンモニウム塩および当業において薬学的に許容し
うることが知られているアミンたとえばグリシ
ン、エチレンジアミン、コリン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミン、オクタデシルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、１―ア
ミノ―２―プロパノール、２―アミノ―２―（ヒ
ドロキシメチル）プロパン―１，３―ジオールお
よび１―（３，４―ジヒドロキシフエニル）―２
―イソプロピルアミノエタノールの塩が含まれ
る。 薬学的に許容しうる塩は化学量論的な量の式
（）の化合物および適当な塩基すなわちただ今
上記に記載されたような塩基をたとえば高められ
た温度で適当な溶媒を用いてかまたは用いずに反
応せしめ、好ましくはつぎにそのようにして生成
された塩を適当な溶媒たとえばヒドロキシル性の
溶媒たとえば水から再結晶することにより製造で
きる。 臨床的に実施する際には本発明の化合物は通常
固体状、半固体状または液体状の希釈剤または摂
取性カプセルである薬学的に許容しうる担体とと
もに、もとの化合物の形でかまたは場合によりそ
の薬学的に許容しうる塩の形で活性成分を含有す
る薬学的製剤の形態で経口的にか、直腸にか、鼻
にか、舌下にか、注射によるか、または吸入によ
り投与され、そしてそのような製剤は本発明の別
の一面を構成する。通常活性物質は製剤の0.1〜
99重量％を成し、たとえば注射用製剤に対しては
0.5〜20％を、そして経口投与のための製剤に対
しては0.1〜50％を成すであろう。 経口的に適用するために薬量単位形態で本発明
の化合物を含有する薬学的製剤を製造するために
は、活性成分は固体状の粉末担体たとえば乳糖、
スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉
たとえばじやがいも澱粉、とうもろこし澱粉、ア
ミロペクチン、ラミナリア末またはかんきつ類の
果肉末、セルロース預導体、ポリビニルピロリド
ンまたはゼラチンと混合することができ、また潤
滑剤たとえばステアリン酸マグネシウムまたはカ
ルシウムまたはカーボワツクス（商品名）または
他のポリエチレングリコールワツクスを含有する
ことができ、そして圧縮して錠剤または糖衣剤の
ための錠剤芯を製造することができる。糖衣剤が
要求される場合には錠剤芯をたとえばアラビアゴ
ム、タルクおよび／または二酸化チタンを含有す
ることができる濃厚な糖溶液でか、または別法と
しては容易に揮発しうる有機溶媒または他の適当
な溶媒または有機溶媒の混合物に溶解された膜形
成剤で被覆することができる。たとえば含有量の
異なる活性物質を区別するためにこれらのコーテ
イング剤に染料を加えることができる。ゼラチン
およびたとえば可塑剤としてグリセロールを含有
する軟質ゼラチンカプセル（真珠型の密封カプセ
ル）または同様の密封カプセルを製造するために
は、活性物質をカーボワツクスまたは適当な油状
物たとえば胡麻油、オリーブ油または落花生油と
混合することができる。硬質ゼラチンカプセルは
固体状の粉末担体たとえば乳糖、スクロース、ソ
ルベトール、マンニトール、澱粉（たとえばじや
がいも澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペク
チン）、セルロース誘導体、ポリビニルピロリド
ンまたはゼラチンとともに活性物質の顆粒を含有
することができ、そしてまたステアリン酸マグネ
シウムまたはステアリン酸を潤滑剤として含有す
ることもできる。 本発明の化合物はまた適当な賦形剤を使用する
ことにより作用持続性の投薬形態として処方する
こともできる。有効性を制御するために種々の方
法たとえば拡散法およびイオン交換を使用するこ
とができる。拡散法を使用する方法としては被覆
された顆粒または粒子を含む生成物、マトリツク
スに封埋された薬剤および溶解性の小さい剤型を
例示することができる。 沸騰散は活性成分を無毒性の（たとえばナトリ
ウム、カリウムまたはカルシウムの）炭酸塩また
は炭酸水素塩たとえば炭酸カルシウム、炭酸カリ
ウムおよび炭酸水素カリウム、固体状無毒性の酸
たとえば酒石酸、アスコルビン酸およびくえん
酸、およびたとえば芳香剤と混合することにより
製造される。 経口的に適用するための液体状製剤はエリキシ
ール剤、シロツプ剤または懸濁物の形態であつて
もよく、たとえば約0.1〜20重量％の活性物質、
糖およびエタノール、水、グリセロール、プロピ
レングリコールおよび場合により芳香剤、サツカ
リンおよび／または分散剤としてカルボキシメチ
ルセルロースを含有する溶液であつてもよい。 注射により非経口的に適用するためには、製剤
は望ましくは0.5〜10％の濃度で本発明による活
性物質を含む水性溶液または懸濁物であつてもよ
く、そしてまた場合により安定剤および／または
緩衝性物質を水性溶液中に含有することもでき
る。溶液の薬量単位は有利にはアンプルに封入す
ることができる。 活性成分が投与される際の投与量は広い範囲で
変えることができ、そしてそれは種々の因子たと
えば各患者の個人的な要求によるであろう。適当
な経口的投与量範囲は１日あたり50mgから1000mg
までであり、それは１日に１〜４回に分けて投与
される。非経口的に投与する場合適当な投与量範
囲は20mgから500mgまでである。 活性成分を含有する薬学的組成物はそれらが１
個の薬量単位としてか、または数個の薬量単位と
してこれらの範囲の薬量を提供するように適当に
処方することができる。 本発明の化合物はつぎの方法のいずれかにより
製造することができる。 Ａ 式 の化合物を式 R2―Ｘ （ただし上記２つの式中、R1はシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルメチルであり、R2は水素またはメチルであ
り、Ｘは―COOH、―CONH2または―OC―Ｏ
―CO―R2である）の化合物と反応せしめ、そし
て必要な場合には得られた生成物を脱水反応に付
す。 脱水はたとえば溶媒の不存在下にその反応混合
物を加熱するか、またはその混合物をアルカリと
ともに加熱するか、またはその混合物を高沸点の
溶媒中で煮沸することにより行なわれる。 この経路により製造される化合物の出発物質
は、たとえば以下の反応順序で例示されたように
して得ることができ、そこにおいて基R1は本明
細書中に与えられた意味を有する。 Ｂ 式 の化合物を式 R2―X1 〔ただし上記２つの式中、R1はシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルメチルであり、R2は水素またはメチルであ
り、X1は―CHOまたは
【式】（ただし 式中、Q1は水素または１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基であり、そしてQ2は１〜３個の
炭素原子を有するアルキル基であり、好ましくは
Q1およびQ2はメチルまたはエチルである）であ
る〕の化合物と反応せしめ、そして得られた生成
物を酸化的環化反応に付す。 酸化的環化を行なうためには種々の試薬たとえ
ばチオニルクロリド（SOC2）を使用すること
ができる。 式 （ただし式中、R1はｎ―ペンチル、２―メチル
ブチル、３―メチルブチル、２，２―ジメチルプ
ロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルメチルである）の
化合物は以前には文献に記載されていない。それ
らはＡ法およびＢ法を経て本発明の化合物を製造
するための有用な出発物質である。その出発物質
の製造はＡ法の記載とともに記載される。 本発明を実施する際には化合物３―シクロペン
チル―３，７―ジヒドロ―1H―プリン―２，６
―ジオンを使用した場合に最も良い結果が得られ
る。 実施例 １ ３―シクロプロピル―３，７―ジヒドロ―1H
―プリン―２，６―ジオンの製造 ａ） ６―アミノ―１―シクロプロピル―２，４
―（1H，3H）―ピリミジンジオンの製造 シアノ酢酸64ｇ（0.75モル）および無水酢酸
250mlの溶液にシクロプロピル尿素70ｇ（0.7モ
ル）を加える。この溶液を60〜70℃で２時間撹拌
する。冷却後白色結晶を別し、そしてエタノー
ルで洗浄する。収量76.7ｇ（66％）（）。これを
熱湯200mlに懸濁し、そして5N水酸化ナトリウム
55mlを少量ずつ加えて全反応時間にわたりその溶
液が塩基性であるようにする。この反応混合物を
20分間還流し、つぎに5N塩酸で中和する。冷却
後白色結晶を別する。収量31.7ｇ（42％）
（）、NMR。 ｂ） ６―アミノ―１―シクロプロピル―５―ニ
トロソ―２，４―（1H，3H）―ピリミジン
ジオンの製造 ６―アミノ―１―シクロプロピル―２，４―
（1H，3H）―ピリミジンジオン（）31.7ｇ
（0.19モル）を水250mlに懸濁する。これに5N塩
酸45mlおよび水に溶解した亜硝酸ナトリウム15ｇ
（0.22モル）と加える。この反応混合物を２時間
撹拌し、冷却後赤色結晶を別し、そして水洗す
る。収量31.9ｇ（86％）（）、NMR。 ｃ） １―シクロプロピル―５，６―ジアミノ―
２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオン
の製造 ６―アミノ―１―シクロプロピル―５―ニトロ
ソ―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオン
（）15.9ｇをDMF1中で酸化白金0.1ｇの存在
下に室温で且つ200kPaの圧力で４時間接触的に
水素添加する。触媒および結晶を別し、そして
エタノールで洗浄する。収量12.9ｇ（87％）
（）。 ｄ） ３―シクロプロピル―３，７―ジヒドロ―
1H―プリン―２，６―ジオンの製造 蟻酸50ml中１―シクロプロピル―５，６―ジア
ミノ―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオン
（）12ｇの溶液を２時間還流する。この熱溶液
を過し、そしてクロロホルム30mlを加え、つぎ
にエーテルを徐々に加える。生成した結晶を別
する。収量11.2ｇ（）。このアミド（）を2N
水酸化ナトリウム40ml中で１時間還流し、つぎに
5N塩酸で中和する。結晶を別する。収量７ｇ
（60％）（）、NMR（表参照）。 反応順序は以下に示される。 実施例 ２ ３―シクロブチル―３，７―ジヒドロ―1H―
プリン―２，６―ジオンXIIの製造 ａ） ６―アミノ―１―シクロブチル―２，４―
（1H，3H）―ピリミジンジオンの製造 シアノ酢酸30ｇ（0.35モル）および無水酢酸
100mlの溶液に溶液にシクロブチル尿素36.1ｇ
（0.32モル）を加える。この溶液を60〜70℃で２
時間撹拌する。冷却後白色結晶を別し、そして
エタノールで洗浄する。収量36.4ｇ（63％）
（）。これを熱湯100mlに懸濁し、そして2N水酸
化ナトリウム50mlを少量ずつ加えてその溶液が全
反応時間にわたり塩基性であるようにする。この
反応混合物を20分間還流する。冷却後白色結晶を
別する。収量3.6ｇ（20％）（）NMR。 ｂ） ６―アミノ―１―シクロブチル―５―ニト
ロソ―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジ
オンの製造 ６―アミノ―１―シクロブチル―２，４―
（1H，3H）―ピリミジンジオン（）３ｇ
（0.0166モル）を水25mlに懸濁する。これに5N塩
酸４mlおよび水に溶解した亜硝酸ナトリウム1.3
ｇ（0.019モル）を加える。その反応混合物を３
時間撹拌し、赤色結晶を別し、そして水洗す
る。収量3.1ｇ（89％）（）NMR。 ｃ） １―シクロブチル―５，６―ジアミノ―
２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオンＸ
の製造 ６―アミノ―１―シクロブチル―５―ニトロソ
―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオン
（）6.9ｇをジメチルホルムアミド250ml中酸化
白金0.1ｇの存在下に室温で且つ200kPaの圧力で
２時間接触的に水素添加する。触媒および結晶を
別し且つエタノールで洗浄する。収量3.5ｇ
（54％）（）。 ｄ） ３―シクロブチル―３，７―ジヒドロ―
1H―プリン―２，６―ジオンXIIの製造 蟻酸20ml中１―シクロブチル―５，６―ジアミ
ノ―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオン
（）3.5ｇの溶液を２時間還流する。この熱溶液
を過し、そしてクロロホルム20mlを加え、つぎ
にエーテルを徐々に加える。生成した結晶を別
する。収量2.7ｇ（XI）。このアミド（XI）を2N
水酸化ナトリウム20ml中で１時間還流し、つぎに
5N塩酸で中和する。結晶を別し且つエタノー
ル150mlから再結晶する。収量1.4ｇ（38％）（XII）
NMR（表参照）。 反応順序は以下に示されるとおりである。 実施例 ３ ３―シクロペンチル―３，７―ジヒドロ―1H
―プリン―２，６―ジオンの製造 ａ ６―アミノ―１―シクロペンチル―２，４―
（1H，3H）―ピリミジンジオンの製造 シアノ酢酸136ｇ（1.6モル）および無水酢酸
400mlの溶液にシクロペンチル尿素192ｇ（1.5モ
ル）を加える。この溶液を60〜70゜で２時間撹拌
する。冷却後白色結晶を別し且つエタノールで
洗浄する。収量192ｇ（66％）（）。これを熱
湯500ml中で撹拌し、そして5N水酸化ナトリウム
195mlを少量ずつ加えてその溶液が全反応時間に
わたり塩基性であるようにする。その反応混合物
を20分間還流し、つぎに5N塩酸で中和する。冷
却後シクロペンチル尿素の白色結晶を別する
（159ｇ）。液を蒸発させ、そして残留物を1N水
酸化ナトリウム200mlとともに還流する。冷却後
シクロペンチル尿素を別し、そして液を5N
塩酸で中和する。結晶を別する。収量3.8ｇ
（２％）（）NMR。 ｂ） ６―アミノ―１―シクロペンチル―５―ニ
トロソ―２，４―（1H，3H）―ピリミジン
ジオン（）の製造 ６―アミノ―１―シクロペンチル―２，４―
（1H，3H）―ピリミジンジオン（）12.4ｇ
（0.064モル）を水200mlに懸濁する。これに5N塩
酸14mlおよび水に溶解した亜硝酸ナトリウム4.8
ｇ（0.07モル）を加える。その反応混合物を１時
間撹拌し且つ水洗する。収量12.9ｇ（90％）（
）NMR。 ｃ） １―シクロペンチル―５，６―ジアミノ―
２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオン
の製造 ６―アミノ―１―シクロペンチル―５―ニトロ
ソ―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオン
（）12.9ｇを2N塩酸30ml中で酸化白金0.1ｇの
存在下に室温で且つ200kPaの圧力で３時間接触
的に水素添加する。触媒を別し、そして液を
5N水酸化ナトリウムで中和する。結晶を別す
る。収量6.1ｇ（50％）（）。 ｄ） ３―シクロペンチル―３，７―ジヒドロ―
1H―プリン―２，６―ジオンの製造 蟻酸25ml中１―シクロペンチル―５，６―ジア
ミノ―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオン
（）6.1ｇの溶液を１時間還流する。この熱溶
液を過し、そしてクロロホルム20mlを加え、つ
ぎにエーテルを徐々に加える。生成した結晶を
別する。収量5.9ｇ（）。このアミド（）
を2N水酸化ナトリウム30ml中で１時間還流し、
つぎに5N塩酸で中和する。結晶を別し且つエ
タノール400mlから再結晶する。収量3.4ｇ（53
％）（）NMR（表参照）。 反応順序は以下で示されるとおりである。 実施例 ４ ３，７―ジヒドロ―３―シクロヘキシルメチル
―1H―プリン―２，６―ジオンの製造 ａ） ６―アミノ―１―シクロヘキシルメチル―
２，４―（1H，3H）―ピリミジン―ジオン
（）の製造 上記表題の化合物の製造は実施例3aの記載に
従つて行なわれる。 ｂ） ６―アミノ―１―シクロヘキシルメチル―
５―ニトロソ―２，４―（1H，3H）―ピリ
ミジンジオン（XI）の製造 上記表題の化合物の製造は実施例3bの記載に
従つて行なわれる。 ｃ） ５，６―ジアミノ―１―シクロヘキシルメ
チル―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジ
オン（XII）の製造 上記表題の化合物の製造は実施例2cの記載に従
つて行なわれる。 ｄ） ３，７―ジヒドロ―３―シクロヘキシルメ
チル―1H―プリン―２，６―ジオン（
）の製造 ５，６―ジアミノ―１―シクロヘキシルメチル
―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオン（
XII）２ｇを縛酸10ml中で１時間還流する。クロロ
ホルム５mlを加え、つぎにエーテルを徐々に加え
る。生成した結晶を別する。収量2.1ｇ（
）。このアミド（）を2N水酸化ナトリウ
ム15ml中で１時間還流し、つぎに5N塩酸で中和
する。収量1.7ｇ（）NMR（表参照）。 反応順序は以下に示されるとおりである。 実施例 ５ ３，７―ジヒドロ―３―（２，２―ジメチルプ
ロピル）―1H―プリン―２，６―ジオン（
）の製造 ａ） ６―アミノ―１―（２，２―ジメチルプロ
ピル）―２，４―（1H，3H）―ピリミジン
ジオン（）の製造 上記表題の化合物の製造は実施例3aの記載に
従つて行なわれる。 ｂ） ６―アミノ―１―（２，２―ジメチルプロ
ピル）―５―ニトロソ―２，４―（1H，
3H）―ピリミジンジオン（）の製造 DMSO50ml中7.0ｇの溶液に5N塩酸５ml
および水５mlに溶解した亜硝酸ナトリウム2.7ｇ
を加える。この反応混合物を50℃で10分間撹拌
し、つぎに水100mlを加える。赤色結晶を別す
る。収量（）。 ｃ） ５，６―ジアミノ―１―（２，２―ジメチ
ルプロピル）―２，４―（1H，3H）―ピリ
ミジンジオン（）の製造 水100ml中6.0ｇの懸濁物に亜ジチオン酸
ナトリウム13.0ｇを少量ずつ加える。緑色の結晶
を別し且つ水洗する。収量4.0ｇ（）。 ｄ） ３，７―ジヒドロ―３―（２，２―ジメチ
ルプロピル）―1H―プリン―２，６―ジオ
ン（）の製造 4.0ｇをホルムアミド20ml中で30分間還
流する。冷却後エタノール30mlを加え、黄色結晶
を別し、そしてDMF15mlから再結晶する。収
量2.0ｇ（）NMR（表参照）。 反応順序は以下に示されるとおりである。 実施例 ６ ３，７―ジヒドロ―８―メチル―３―シクロヘ
キシルメチル―1H―プリン―２，６―ジオン
の製造 ５，６―ジアミノ―１―シクロヘキシルメチル
―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオン（
XII）１ｇを酢酸５ml中で１時間還流する。クロロ
ホルム２mlを加え、つぎにエーテルを徐々に加え
る。得られたアミドの結晶を別する。収量１
ｇ。このアミドを2N水酸化ナトリウム10ml中で
１時間還流し、つぎに5N塩酸で中和する。結晶
を別し、そしてエタノール80mlから再結晶す
る。収量0.6ｇ（）NMR（表１参照）。 実施例 ７ ３―シクロペンチル―３，７―ジヒドロ―８―
メチル―1H―プリン―２，６―ジオンXI
の製造 １―シクロペンチル―５，６―ジアミノ―２，
４―（1H，3H）―ピリミジンジオン（）
1.6ｇを酢酸10ml中で15分間還流する。クロロホ
ルム10mlを加え、つぎにエーテルを徐々に加え
る。得られたアミドの結晶を別する。収量2.0
ｇ。このアミド2N水酸化ナトリウム５ml中で１
時間還流し、つぎに5N塩酸で中和する。結晶を
別し且つ80％エタノール25mlから再結晶する。
収量0.7ｇ（XI）NMR（表参照）。 実施例 ８ ３，７―ヒジドロ―３―（２，２―ジメチルプ
ロピル）―８―メチル―1H―プリン―２，６
―ジオンの製造 ５，６―ジアミノ―１―（２，２―ジメチルプ
ロピル）―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジ
オン（）10.4ｇを酢酸75ml中で１時間還流
する。クロロホルム50mlを加え、つぎにエーテル
を徐々に加える。得られた結晶を別する。収量
11.4ｇ。このアミドを1N水酸化ナトリウム50ml
中で１時間還流し、つぎに5N塩酸で中和する。
収量7.2ｇ（）。NMR（表参照）。 実施例 ９ ３，７―ジヒドロ―８―メチル―３―（２―メ
チルプロピル）―1H―プリン―２，６―ジオ
ンの製造 ５，６―ジアミノ―１―（２―メチルプロピ
ル）―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオン
10ｇを酢酸50ml中で１時間還流する。クロロホル
ム30mlを加え、つぎにエーテルを徐々に加える。
生成した結晶を別する。収量10.8ｇ。このアミ
ドを2N水酸化ナトリウム30ml中で１時間還流し、
つぎに5N塩酸で中和する。結晶を別し且つ酢
酸50mlから再結晶する。収量3.3ｇ。NMR（表
参照）。 実施例 10 ３―シクロプロピル―３，７―ジヒドロ―８―
メチル―1H―プリン―２，６―ジオン
の製造 １―シクロプロピル―５，６―ジアミノ―２，
４―（1H，3H）―ピリミジンジオン（）6.4
ｇを酢酸20ml中で２時間還流する。反応溶媒を蒸
発させ、得られた油を2N水酸化ナトリウム40ml
および5N水酸化ナトリウム10ml中で１時間還流
し、5N塩酸で中和し、結晶を別する。収量
1.85ｇ（26％）。NMR（表参照）。 実施例 11 ３―シクロブチル―３，７―ジヒドロ―８―メ
チル―1H―プリン―２，６―ジオン
の製造 １―シクロブチル―５，６―ジアミノ―２，４
―（1H，3H）―ピリミジンジオン（）2.2ｇ
を酢酸10ml中で２時間還流する。反応溶媒を蒸発
させ、得られた油を5N水酸化ナトリウム30ml中
で１時間還流し、次いで5N塩酸で中和する。結
晶を別し、エタノール100mlから再結晶する。
収量0.4ｇ（18％）。NMR（表参照）。 実施例 12 ３，７―ジヒドロ―３―ペンチル―1H―プリ
ン―２，６―ジオンの製造 ａ） ６―アミノ―１―ペンチル―２，４―
（1H，3H）―ピリミジンジオンの製造は実
施例3a）の記載に従つて行なわれる。 ｂ） ６―アミノ―１―ペンチル―５―ニトロソ
―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオン
の製造は実施例3b）の記載に従つて行なわ
れる。 ｃ） ５，６―ジアミノ―１―ペンチル―２，４
―（1H，3H）―ピリミジンジオン（
）の製造は実施例5c）の記載に従つて行な
われる。 ｄ） ３，７―ジヒドロ―３―ペンチル―1H―
プリン―２，６―ジオンの製造 ５，６―ジアミノ―１―ペンチル―２，４―
（1H，3H）ピリミジンジオン（）37.4
ｇをギ酸50ml中で２時間還流する。クロロホルム
50mlを加え、つぎにエーテルを徐々に加える。生
成した結晶を別する。収量36.8ｇ。このアミド
を5N水酸化ナトリウム50ml中で２時間還流し、
つぎに5N塩酸で中和する。結晶を別し、エタ
ノール1.8から再結晶する。収量18.3ｇ。NMR
（表参照）。 実施例 13 ３，７―ジヒドロ―８―メチル―３―ペンチル
―1H―プリン―２，６―ジオン ５，６―ジアミノ―１―ペンチル―２，４―
（1H，3H）―ピリミジンジオン（）５
ｇを酢酸15ml中で２時間還流する。熱時反応溶液
を過し、クロロホルム15mlを加え、ついでエー
テルを徐々に加え、生成した結晶を別する。収
量5.5ｇ。このアミドを2N水酸化ナトリウム25ml
中で２時間還流し、ついで5N塩酸で中和する。
結晶を別し、エタノール225mlから再結晶する。
収量2.1ｇ（37％）。NMR（表参照）。 実施例 14 ３，７―ジヒドロ―３―（２―メチル―１―ブ
チル）―1H―プリン―２，６―ジオン
XI ａ） ６―アミノ―１―（２―メチル―１―ブチ
ル）―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジ
オンの製造は実施例3a）の記載に従つて行
なわれる。 ｂ） ６―アミン―１―（２―メチル―１―ブチ
ル）―５―ニトロン―２，４―（1H，3H）
―ピリミジンジオンの製造は実施例3b）の
記載に従つて行なわれる。 ｃ） ５，６―ジアミノ―１―（２―メチル―１
―ブチル）―２，４―（1H，3H）―ピリミ
ジンジオン（XII）の製造は実施例5c）
の記載に従つて行なわれる。 ｄ） ３，７―ジヒドロ―３―（２―メチル―１
―ブチル）―1H―プリン―２，６―ジオン
（XI） ５，６―ジアミノ―１―（２―メチル―１―ブ
チル）―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオ
ン（XII）17.3ｇをギ酸30ml中２時間還流す
る。クロロホルム20mlをを加え、ついでエーテル
を徐々に加え、生成した結晶を別する。収量
17.0ｇ。このアミドを2N水酸化ナトリウム50ml
中で還流し、5N塩酸で中和する。結晶を別し、
エタノール400mlから再結晶する。収量10ｇ（
XI）。NMR（表参照）。 実施例 15 ３，７―ジヒドロ―８―メチル―３―（２―メ
チル―１―ブチル）―1H―プリン―２，６―
ジオンの製造 ５，６―ジアミノ―１―（２―メチル―１―ブ
チル）―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオ
ン（XII）3.2ｇを酢酸８ml中で２時間還流
する。熱時反応液を過し、クロロホルム８mlを
加え、次いでエタノールを徐々に加え、生成する
結晶を別する。このアミドを2N水酸化ナトリ
ウム10ml中で２時間還流し、ついで5N塩酸で中
和する。結晶を別し、エタノール75ml中から再
結晶する。収量2.0ｇ。NMR（表参照）。 実施例 16 ３，７―ジヒドロ―３―（３―メチル―１―ブ
チル）―1H―プリン―２，６―ジオン
の製造 ５，６―ジアミノ―１―（３―メチル―１―ブ
チル）―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオ
ン21ｇをギ酸50ml中で２時間還流する。熱時反応
液を過し、クロロホルム50mlを加え、ついでエ
ーテルを徐々に加え、生成する結晶を別する。
収量20.2ｇ。このアミドを5N水酸化ナトリウム
25ml中で２時間還流し、ついで5N塩酸で中和す
る。結晶を別し、エタノール500mlから再結晶
する。収量9.7ｇ（44％）NMR（表参照）。 実施例 17 ３，７―ジヒドロ―８―メチル―３―（３―メ
チル―１―ブチル）―1H―プリン―２，６―
ジオンの製造 ５，６―ジアミノ―１―（３―メチル―１―ブ
チル）―２，４―（1H，3H）―ピリミジンジオ
ン3.5ｇを酢酸25ml中で２時間還流する。熱時反
応液を過し、クロロホルム20mlを加え、ついで
エタノールを徐々に加え、生成する結晶を別す
る。収量5.2ｇ。このアミドを2N水酸化ナトリウ
ム25ml中で２時間還流し、ついで5N塩酸で中和
する。結晶を別し、エタノール300mlから再結
晶する。収量1.9ｇ（34％）。NMR（表参照）。 実施例 18 ３，７―ジヒドロ―８―メチル―３―プロピル
―1H―プリン―２，６―ジオンの
製造 ５，６―ジアミノ―１―プロピル―２，４―
（1H，3H）―ピリミジンジオン22.6ｇを酢酸50
ml中で２時間還流する。エタノール30mlを加え、
生成する結晶を別する。収量19.8ｇ。このアミ
ドを2N水酸化ナトリウム80ml中で２時間還流し、
5N塩酸で中和する。結晶を別し、エタノール
2.1から再結晶する。収量9.8ｇ（38％）。NMR
（表参照）。 実施例 19 ３，７―ジヒドロ―３―ブチル―８―メチル―
1H―プリン―２，６―ジオンの製
造 １―ブチル―５，６―ジアミノ―２，４―
（1H，3H）―ピリミジンジオン7.6ｇを酢酸20ml
中で２時間還流する。反応溶媒を蒸発させる。残
渣を2N水酸化ナトリウム40ml中で２時間還流し、
ついで5N塩酸で中和する。結晶を別し、エタ
ノール350mlから再結晶する。収量1.8ｇ（21％）。
NMR（表参照）。
【表】
【表】 以下に実施例をあげて本発明の化合物がいかに
して薬学的組成物中に含まれるかについて説明す
る。 実施例 10 吸入用エーロゾル 活性物質 1.50ｇ 「ミグリオール」（商品名） 0.20ｇ 「フライゲン」（商品名）11／12／113／114全
量100.0ｇにする量 「フライゲン」はハロゲン化炭化水素を示すた
めに使用される。「フライゲン」114は１，２―ジ
クロロ―１，１，２，２―テトラフルオロエタン
であり、「フライゲン」113は１，１―ジフルオロ
―２，２―ジクロロトリフルオロトリクロロエタ
ンであり、「フライゲン」11はトリクロロモノフ
ルオロメタンであり、そして「フライゲン」12は
ジクロロジフルオロメタンである。「ミグリオー
ル」は飽和された植物油のトリグリセリドを意味
する。また粉末状エーロゾルの場合には活性物質
は乳糖と混合される。 実施例 11 錠剤 各錠剤は以下の成分を含有する。 活性物質 20.0mg とうもろこし澱粉 25.0mg 乳 糖 190.0mg ゼラチン 1.5mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 250.0mg 実施例 12 坐剤 各坐剤は以下の成分を含有する。 活性物質 50.0mg アスコルビルパルミテート 1.0mg 坐剤用基剤（イムハウゼンＨ） 全量2000.0
mgにする量 実施例 13 注射用溶液 活性物質 2.000mg 水酸化ナトリウム 0.310mg ピロ亜硫酸ナトリウム 0.500mg ジナトリウムエデテート 0.100mg 塩化ナトリウム 8.500mg 注射用滅菌水 全量1.00ｇにする量 実施例 14 舌下錠 各錠剤は以下の成分を含有する。 活性物質 20.0mg 乳 糖 85.0mg 寒 天 5.0mg タルク 5.0mg 次に本発明の化合物についての薬理学的試験方
法および結果を述べる。 マウスにおける急性毒性 ６時間絶食させられた体重20〜26ｇのNMRI
系雄性マウスが使用される。0.5M水酸化ナトリ
ウムおよび0.85％塩化ナトリウム溶液（PH10.6〜
12.1）に溶解した化合物をつぎのように投与す
る。すなわちａ）１分間あたり0.3mlの注射速度
で0.1ml／10ｇを静脈内投与するか、またはｂ）
0.1ml／10ｇを経口投与する。 1.2の倍数で幾何数列的に投与量を増加させな
がら少なくとも７個の投与量水準で試験が行なわ
れる。各々の投与量は５匹の動物に投与される。
それらの動物は投与後14日間毒性の徴候に対して
観察される。死亡した動物の四肢の位置はそれら
が痙攣により死亡したか否かを示している。 急性毒性の研究において多数のキサンチン化合
物は痙攣を引き起こすことが観察されている。こ
れはまたテオフイリンを場合にも生起することが
しばしば認められる。しかしながら本発明の化合
物を投与された動物においては痙攣活性の徴候
（たとえば死亡した動物の後肢が強直状態で伸張
している）は何ら認められない。 さらに痙攣活性は白色マウスの尾静脈に薬剤を
ゆつくりと注入することにより試験される。この
研究において１―アルキル置換キサンチン（テオ
フイリンおよびカフエイン）は確実に強直性の痙
攣を因き起こすこと、および本発明の化合物を用
いた場合には強直性痙攣の徴候を伴わずに死亡す
ることが確認された（表参照）。 単離されたモルモツトの気管 両方の性の体重150〜250ｇのモルモツトを頭を
強打することにより殺し、そして放血する。気管
を除去し、そしてらせん状に切り１個または２個
の標本を得る。これらの気管の標本を37℃で保持
され且つカーボゲン（95％O2＋５％CO2）を吹き
込まれたクレーブス溶液を含む臓器浴に固定す
る。主として気管の輪状筋の活性を反映している
等長性張力は力―変位変換器を用いて記録され
る。初期張力は0.5ｇにセツトされ、それはこの
実験の間保持される大体の基礎張力である。カル
バコリン0.1μｇ/mlをその浴に添加することによ
り標本が安定な張力にまで収縮した時点で弛緩作
用の評価が行なわれる。EC50値すなわち最大応
答の50％を生じるのに必要なキサンチンのモル濃
度は対数濃度―応答曲線から得られ、そしてそれ
は試験薬剤の活性に対するテオフイリンの活性を
計算するために使用される。薬剤を洗浄除去した
のち気管はその基礎張力を回復し、そして安定化
するために少なくとも15分間放置され、その後つ
ぎの薬剤評価が行なわれる。テオフイリンの２回
の評価の間に試験薬剤の効果が試験され、そして
そのEC50値はテオフイリンの前回のEC50値およ
び次回のそれとの平均値と比較される。表には
それらの活性比が示される。テオフイリンは定義
により１であり、そして１よりも大きい値はその
薬剤がテオフイリンよりも活性であることを示し
ている。 分離されたモルモツトの心臓 前記の放血したモルモツトから直ちに心臓を除
去し、そしてLangendorff氏の方法により酸素化
されたクレーブス溶液を用いて37゜で潅流する。
その心臓は一定温度に制御されたクレーブス溶液
を含有する臓器浴（25ml）に固定される。末端が
開口している食塩水を充填されたポリエチレンの
カテーテルが肺動脈を通して右心室に挿入され
る。カテーテルは弁面のすぐ上で結紮することに
より肺動脈に固定される。それを圧力変換基
（P23AC）に接続し、心室内の圧力変化を記録で
きるようにする。これらのことから収縮回数が得
られる。薬剤は１回の注入によりその潅流液に加
えられる。
【表】 表の左の欄には気管支拡張作用に対するテオ
フイリンおよび種々のキサンチン化合物とのモル
活性比が示される。一定速度で薬剤を静脈内に注
入されているマウスにおいて死亡するまえに認め
られる毒性の症状は中央の欄に記載される。強直
性痙攣（conv.）はテオフイリンおよびカフエイ
ンにより確実に引き起こされる作用である（それ
ぞれ試験動物30匹のうちの30匹が、そして20匹の
うちの20匹が顕著な強直性痙攣を引き起こした）。
他の化合物はそれぞれ10匹の動物において試験が
行なわれ、そしていずれの場合にも強直性痙攣は
引き起こされなかつた。しかしながらD4164、
D4161またはD4169を投与された少数の動物は間
代性痙攣または間代性および強直性の混つた痙攣
を示すが、テオフイリンおよびカフエインの場合
に見られる作用に比較してその程度は極めて穏和
であることに注目すべきである。一番右の欄には
強心活性が陽性の変時性作用として示される。 本発明化合物に近似するいくつかのキサンチン
誘導体、例えば３―メチルキサンチン、８―メチ
ルキサンチン、３，８―ジメチルキサンチン（特
公昭42−8621）、ｎ―プロピルキサンチン（特公
昭49−4469）および１―アルキル置換キサンチン
（特開昭52−122396）が知られているが、本発明
化合物はこれらの公知化合物に比較して薬理学上
優れた特徴を有している。 即ち、特公昭42−8621に記載の３―メチルキサ
ンチン、８―メチルキサンチン、３，８―ジメチ
ルキサンチンのモルモツト気管におけるテオフイ
リンに対する活性比はそれぞれ0.3、0.07および
0.5であり、表に掲げた本発明化合物の活性比
が優れていることが明らかである。 また、特公昭49−4469に記載の３―ｎ―プロピ
ルキサンチンは血漿中における半減期が短かく、
投与が面倒である。今日においては、日に２度薬
剤を投与する治療体制になつているので、半減期
の短かい薬物は投与の実施が困難である。本発明
の化合物は下記の表に示すように半減期が長いの
でその点有利である。 表 化合物 半減期ｔ1/2（ｈ） ３―Ｎ―プロピルキサ ンチン 0.3 実施例５の化合物 2.6 実施例14の化合物 2.3 実施例12の化合物 0.5 実施例16の化合物 0.9 さらに、特開昭52−122396に記載の１―アルキ
ル置換キサンチンは一般的な注意力に影響を与え
る程の鎮静作用を有することが知られており、そ
のような作用は、例えば車の運転のように注意力
が要求される仕事を遂行する際には不都合であ
る。これに対して本発明の化合物はこのような副
作用を有しない。 本発明化合物と１―アルキル置換キサンチンに
ついて鎮静作用を比較した。鎮静作用は、
Psychopharmacologia １、346〜350（1960）に
記載の運動力テストによつて測定した。 マウスに生理食塩水（対照）および試験化合物
を注射し、自発的運動活性に及ぼす影響を観察し
た。薬物は測定開始の30分前に皮下投与された。
30分後にマウスをモトロンアクテイビテイメータ
ー（Motoron Activity Meter）に入れた。マウ
スの運動（自発的運動）を40個の光電池によつて
記録し、５分間自動的に数えた。その運動によつ
てマウスがメーターの光電池を活性化する度にカ
ウントが記録された。 試験結果を公平に比較するために、公知化合物
と本発明化合物の投与量は等しい大きさの気管支
拡張作用を示す量とした。投与量は気管平滑筋に
対する相対強度（表）によつて決定した。表
に示されているように、公知化合物は本発明化合
物より約２倍効力が強い。従つて本発明化合物の
投与量は公知化合物のそれの約２倍である。公知
化合物の投与量はおよそ10μmol/Kgであり本発明
化合物の投与量はおよそ20μmol/Kgであつた。結
果を第１図に示す。投与量のわずかな不一致は該
データが当初mg/Kgで表現され、換算後に２：１
比からわずかに相違したことによるものである。
第１図には対照として生理食塩水のみを投与され
たマウスの応答（カウント）も含まれており、
100％±SEMで示してある。これらの対照群は自
発的運動活性の正常レベルを決定するための水準
点を与えている。第１図のグラフにおいて、本発
明化合物D4179、D4169、D4173およびD4134の
棒は所定の約20μmol/Kgの投与量レベルでマウス
にこれらの化合物を投与した結果を表している。
第１図から明らかなように、本発明化合物はいず
れも自発的運動活性の大きな減少を引きおこして
はいない。 公知化合物D4260、D4003、D4160および
D4136の棒は約10μmol/Kgの投与レベルでマウス
にこれらの化合物を投与した結果を表わしてい
る。公知化合物は全て自発的運動活性を顕著に減
少させており、このことはそれらが鎮静作用を有
していることを示している。
【表】 【図面の簡単な説明】
第１図は本発明化合物と公知化合物の副作用と
しての運動活性抑制作用を示すグラフである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （ただし式中、R1はシクロプロピル、シクロブ
    チル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルメチ
    ルであり、R2は水素またはメチルである）の化
    合物またはその生理学的に許容しうる塩。 ２ 式 （ただし式中、R1はシクロプロピル、シクロブ
    チル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルメチ
    ルである）を有する前記第１項記載の化合物また
    はその生理学的に許容しうる塩。 ３ 式 （ただし式中、R1はシクロプロピル、シクロブ
    チル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルメチ
    ルである）を有する前記第１項記載の化合物また
    はその生理学的に許容しうる塩。 ４ 式 を有する前記第１項記載の化合物。 ５ 活性成分として有効量の式 （ただし式中、R1はシクロプロピル、シクロブ
    チル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルメチ
    ルであり、そしてR2は水素またはメチルである）
    の化合物またはその生理学的に許容しうる塩を薬
    学的に許容しうる担体とともに含有する、慢性の
    閉鎖性気道疾患を治療する際に使用するための薬
    学的製剤。 ６ 薬量単位形態である前記第５項記載の薬学的
    製剤。 ７ 活性成分として有効量の式 （ただし式中、R1はシクロプロピル、シクロブ
    チル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルメチ
    ルであり、そしてR2は水素またはメチルである）
    の化合物またはその生理学的に許容しうる塩を薬
    学的に許容しうる担体とともに含有する、心臓疾
    患の治療において使用するための薬学的製剤。 ８ 薬量単位形態である前記第７項記載の薬学的
    製剤。
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