JPH05213879A - 新規（２‐アルキル‐３‐ピリジル）メチルピペラジン誘導体 - Google Patents

新規（２‐アルキル‐３‐ピリジル）メチルピペラジン誘導体

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JPH05213879A
JPH05213879A JP4229142A JP22914292A JPH05213879A JP H05213879 A JPH05213879 A JP H05213879A JP 4229142 A JP4229142 A JP 4229142A JP 22914292 A JP22914292 A JP 22914292A JP H05213879 A JPH05213879 A JP H05213879A
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エレナ、カルセレル
Pere J Jimenez
ペレ、ホタ、ヒメネス
Nuria Recasens
ヌリア、レカセンス
Carmen Almansa
カルメン、アルマンサ
Javier Bartroli
ハビエル、バルトロリ
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J Uriach y Cia SA
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式Ｉ 〔式中、Ｒ１は−ＣＮ，−ＣＯ２Ｒ３など、Ｒ３は水素
又はＣ１〜６アルキル基、Ｒ２は水素又はＣ１〜３アル
キル基、Ｚは Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は水素、Ｃ１〜６アルキル基など、
ｎは０，１又は２を示す〕で示される化合物及びその塩
並びにそれらの製造方法及びそれらを含有した医薬組成
物。 【効果】上記の化合物は強力な経口ＰＡＦ拮抗剤であ
り、この物質が関与する疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は血小板活性化因子（ＰＡＦ）の強力な拮抗活性
を有する新規（２‐アルキル‐３‐ピリジル）メチルピ
ペラジン誘導体に関する。本発明はそれらの製造方法、
それらを含有した医薬組成物並びに気管支及びアレルギ
ー喘息、血小板凝集障害、敗血症性ショック、高血圧、
炎症等のようなＰＡＦ関連疾患の治療に有用な薬剤の製
造方法にも関する。
【０００２】従来技術の説明 血小板活性化因子（ＰＡＦ）又は（１‐Ｏ‐アルキル‐
２‐アセチル‐ｓｎ‐グリセリル‐３‐ホスホリルコリ
ン）はアセチルグリセリルエーテルホスホリルコリン
（ＡＧＥＰＣ）又はＰＡＦ‐アセーテルとしても呼ばれ
るが、生物の異なる細胞（好塩基球、マクロファージ、
好中球、血小板）及び組織（心臓、肺臓及び腎臓）で合
成される中性リン脂質である。ＰＡＦは初めは強力な血
小板凝集剤として記載された。後にそれは末梢血管拡
張、血管透過性の増加、気管支収縮の誘導及び呼吸管の
反応亢進のような他の生物活性をインビボで有すること
が証明された。ＰＡＦはラット、モルモット、ウサギ及
びイヌにおいて直後に低血圧しかる後肺性及び腎性高血
圧も生じ、今までに記載された最も強力な潰瘍誘発剤と
して評価された。このように、ＰＡＦは喘息、敗血症性
ショック、移植片拒絶、血栓症、潰瘍、炎症及び腎臓疾
患のような大きな組の病理プロセスに関与している媒介
物質である。たとえその作用メカニズムはまだ正確に知
られていないとしても、いくつかの研究ではＰＡＦの生
物活性が特異的レセプターの存在を要することを示して
いる。最近、ヒト血小板からこれらレセプターの１つの
単離が達成され、分子量１６０，０００ダルトンのタン
パク質として確認された。他方、それらレセプターへの
３Ｈ‐ＰＡＦの結合を阻害する能力はインビトロ及びイ
ンビボで観察された効果を引き出すために要求されるＰ
ＡＦの量とよく相関している。これらの事実はＰＡＦの
特異的拮抗剤として作用する化合物がＰＡＦと直接的又
は間接的に関連したすべての病理プロセスの治療に関係
しうることを示している。今まで、強力なＰＡＦ拮抗活
性を有するいくつかのＰＡＦアナログが調査されてき
た。しかしながら、これら化合物のイオン性質は不十分
で不安定な経口吸収性と通常係わっている。他方、いく
つかの非イオン系化合物が文献で記載されかつそれらは
経口で投与された場合に強力なＰＡＦ拮抗活性を示すが
（例えば欧州特許第０２８４３５９号、欧州特許第１９
４４１６号明細書参照）、治療において使用上適した新
規かつ更に強力なＰＡＦ拮抗剤の供給がなおも大きな関
心を有している。
【０００３】欧州特許第４４１２２６号明細書は下記一
般式Ｉの（シアノメチル）ピリジン類について記載して
いる：
【化１５】 上記式中Ａは窒素及びＢは‐ＣＨ‐であるか又はＢは窒
素及びＡは‐ＣＨ‐である；基＞Ｙ‐Ｗ‐は下記式の基
を表す：
【化１６】 上記式中Ｒ１は水素又は（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であ
る；Ｒは下記式の基を表す：
【化１７】 上記式中Ｒ２は（Ｃ１‐Ｃ15）アルキル、アリール、ア
リール‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール‐（Ｃ１‐
Ｃ６）アルケニル、ジアリール‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキ
ル、ジアリール‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルケニル、アリール
ヒドロキシ‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ジアリールヒド
ロキシ‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール‐（Ｃ１‐
Ｃ６）アルコキシ、ジアリール‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルコ
キシ、ヘテロアリール‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基又は
下記式の基を表す：
【化１８】 （上記式中ｐ＝２又はｐ＝３）；ｎは０、１、２又は３
である；Ｒ３は水素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリー
ル又はアリール‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基である；Ｒ
４は（Ｃ３‐Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリー
ル‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ジアリール‐（Ｃ１‐Ｃ
６）アルキル、アリール‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルカル
ボニル又はジアリール‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルカルボ
ニル基であるか又はＲ３Ｒ４Ｎ‐は下記式の基である：
【化１９】 ｍは０、１又は２である；Ｒ５はアリール‐（Ｃ１‐Ｃ
６）アルキル、ジアリール‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、
ジアリール‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ
又はジアリール‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルアミノカルボ
ニル基である；“アリール”（又はそのシンボルＡｒ）
という用語はフェニル又は縮合もしくは非縮合ベンゼノ
イド炭化水素（例えばナフチル、ビフェニル、フルオレ
ニル）からの基を意味し、１、２又は３つの（Ｃ１‐Ｃ
６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐
Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ
６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキ
ルオキシカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルスルホニ
ル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルスルフィニル及び（Ｃ１‐
Ｃ６）アルキルチオ基で場合により置換できることが理
解されている；“ヘテロアリール”という用語はＮ、Ｏ
もしくはＳから選択される１つの環ヘテロ原子又は対Ｎ
／Ｎ、Ｎ／ＯもしくはＮ／Ｓから選択される２つの環ヘ
テロ原子を有する単独の又は１つのベンゼン環と縮合さ
れた５又は６員ヘテロ環からのあらゆる基を意味する。
【０００４】欧州特許出願第９１ ００１５３号明細書
は下記一般式のピペラジニルカルボキサミド類について
記載している：
【化２０】 上記式中Ｈｅｔは双方とも窒素以外の自由位置のいずれ
かでハロゲン原子又は（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ基で
場合により置換された３‐ピリジル又は４‐ピリジル基
であり、いずれのケースにおいてもそのピリジン窒素は
（１‐Ｃ４）アルキル基で置換でき又はＮ‐オキシドで
あってもよい；Ｚはカルボニル、チオカルボニル、スル
ホニル又は‐ＣＨＹ‐基である（Ｙは水素、（１‐
Ｃ４）アルキル、カルバモイル又はフェニルチオであ
る）；Ｒは３，４，５‐トリメトキシフェニル基、（Ｐ
ｈ）２ＣＨ（ＣＨ２）ｑ‐、（Ｐｈ）２Ｃ（ＯＨ）‐
（ＣＨ２）ｑ‐（ｑは０、１又は２である）又は（Ｐ
ｈ）２ＣＨ‐ＮＲ１‐（ＣＨ２）ｐ‐（ｐは１又は２で
ある；Ｒ１は水素又は（１‐Ｃ４）アルキルである）で
ある。本発明はそこで記載されたものと構造的に関連し
た新規化合物について記載しており、ピリジン環の２位
におけるアルキル基の導入により強力なＰＡＦ拮抗剤で
あって良好な薬物動態特性を示す新規化合物が得られ
る。
【０００５】発明の説明 本発明は下記一般式Ｉの新規（２‐アルキル‐３‐ピリ
ジル）メチルピペラジン誘導体：
【化２１】 〔上記式中：Ｒ１は‐ＣＮ、‐ＣＯ２Ｒ３、‐ＣＯＮ
（Ｒ３）２、‐ＣＯＲ３、‐Ｃ三ＣＲ３又は‐（Ｒ３）
Ｃ＝Ｎ‐ＯＲ３である（Ｒ３は水素又は（Ｃ１‐Ｃ６）
アルキル基である）；Ｒ２は水素又は（Ｃ１‐Ｃ３）ア
ルキル基である；Ｚは下記式の基を表す：
【化２２】 〔上記式中：ｎは０、１又は２である；Ｒ４は水素、
（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、Ａｒ１又はＨｅｔを表す；Ａ
ｒ１はハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１‐Ｃ６）
アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ又はヒドロキシか
ら選択される１以上の基で場合により置換されたフェニ
ル基である；ＨｅｔはＮ、ＯもしくはＳから選択される
１つの環ヘテロ原子又は対Ｎ／Ｎ、Ｎ／ＯもしくはＮ／
Ｓから選択される２つの環ヘテロ原子を有しかつハロゲ
ン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキ
シ又はヒドロキシから選択される基で場合により置換さ
れる５又は６員芳香族ヘテロ環からのいずれかの基であ
る；Ｒ５は水素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、Ａｒ１、Ａ
ｒ２、トリフルオロメチル又はヒドロキシ‐（Ｃ１‐Ｃ
６）アルキルを表すが、ａ）Ｒ５が水素、（Ｃ１‐
Ｃ６）アルキル又はＡｒ１を表す場合、Ｒ６は水素、
（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＯＲ７、Ａｒ３Ｓ（＝Ｏ）ｍ
‐、ハロゲン、Ｒ３ＯＣ（＝Ｏ）‐又は基ＮＲ８Ｒ９を
表す；ここでＲ７は水素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、Ａ
ｒ３又は基（Ａｒ１）２Ｃ＝Ｎ‐である；ｍは０、１又
は２である；Ｒ８は水素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、Ａ
ｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３又はヒドロキシを表す；Ｒ９は水
素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルケニ
ル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキニル、Ａｒ１、Ａｒ２、（Ｒ
３）２ＮＣ（＝Ｏ）‐、ＨＯ（Ｒ３）ＮＣ（＝Ｏ）‐、
Ｒ10ＯＣ（＝Ｏ）‐、Ａｒ１ＯＣ（＝Ｏ）‐、Ａｒ２Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）‐、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｈｅｔ‐（Ｃ１‐
Ｃ６）アルキル、ＨｅｔＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）
‐、フルオレニル、Ｒ10ＳＯ２‐、Ａｒ１ＳＯ２‐又は
Ａｒ２ＳＯ２‐を表すか、あるいは基ＮＲ８Ｒ９はピロ
ール、イミダゾール又はＮ、Ｏ、Ｓから選択される第二
の環ヘテロ原子を有しかつ１もしくは２のオキソ基及び
／又は基Ｒ10で場合により置換される飽和５もしくは６
員ヘテロ環を形成している；Ａｒ２は１つのＡｒ１基で
置換された（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基である；Ａｒ３は
同一でも又は異なっていてもよい２つのＡｒ１で置換さ
れた（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基である；Ｒ10は（Ｃ１‐
Ｃ６）アルキル基である；ｂ）Ｒ５がトリフルオロメチ
ルを表す場合、Ｒ６は水素又はＯＲ３（Ｒ３は前記の意
味を有する）を表す；ｃ）Ｒ５がヒドロキシ‐（Ｃ１‐
Ｃ６）アルキル又はＡｒ２を表す場合、Ｒ６は基ＮＲ８
Ｒ９（Ｒ８及びＲ９は前記の意味を有する）を表す〕又
はＺは下記式の基を表す：
【化２３】 （上記式中Ｒ11は水素、Ａｒ１又はトリフルオロメチル
を表す）〕及びその塩に関する。
【０００６】本発明は式Ｉの少なくとも１種の化合物又
はその薬学上許容される塩の使用による、ヒトを含めた
哺乳動物におけるＰＡＦ媒介病の治療又は予防に関する
薬剤の製造方法も提供する。本発明は式Ｉの少なくとも
１種の化合物又はその薬学上許容される塩の有効量を薬
学上許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物を更に提
供する。
【０００７】本発明は式Ｉの化合物の製造方法も更に提
供するが、一般には下記式IIの化合物：
【化２４】 〔上記式中Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する；Ｐはア
ミン保護基又はＺＣＯ（Ｚは前記と同義である）であ
る；Ｙはクロリド、ブロミド、ヨージド、アルキルスル
ホネート又はアリールスルホネートのようなアニオンで
ある〕をアセトニトリル中において１，８‐ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エンのような塩基で
処理して下記式III の化合物：
【化２５】 〔上記式中Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する；ＰはＺ
ＣＯ（その場合にIII はＩである）であるか又は代わり
にＰはアミン保護基である〕を得るが、Ｐがアミン保護
基である場合には脱保護して下記式IVの対応アミン：
【化２６】 （上記式中Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）を得、
しかる後IVを酸ＺＣＯＯＨ又は相当アシル化試薬と反応
させて下記式Ｉの化合物：
【化２７】 （上記式中Ｚ、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）を
得；場合により、式Ｉの化合物においてＺが下記式の
基：
【化２８】 （上記式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９及びｎは前記の意味
を有する）を表す場合には、式Ｉの化合物における基Ｒ
８及び／又はＲ９を他の基Ｒ８及び／又はＲ９に変換す
ることからなる。
【０００８】式Ｉの化合物は１以上の不整中心を有し、
異なる立体異性体を生じることができる。本発明は双方
の個々の立体異性体及びそれらの混合物を包含する。式
Ｉの化合物と薬学上許容される酸から誘導される塩も本
発明の目的である。
【０００９】上記定義において、“（Ｃ１‐Ｃｎ）アル
キル”という用語は他に指摘のないかぎり、炭素原子１
〜ｎを有する直鎖又は分岐アルキル鎖を意味する。した
がって、ｎが３であるケースにおいてこの用語はメチ
ル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む。ｎが６
である場合、それは特にメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、 tert-
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル、１‐メチルペンチル、２‐メチル
ペンチル、３‐メチルペンチルを含む。
【００１０】“（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ”基はエーテ
ル官能基の酸素原子への前記のような（Ｃ１‐Ｃ６）ア
ルキル基の結合から誘導される基を意味する。例として
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、 tert-ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１‐
メチルペンチルオキシ、２‐メチルペンチルオキシ、３
‐メチルペンチルオキシがある。
【００１１】“Ａｒ１”という用語はハロゲン、（Ｃ１
‐Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコ
キシ又はトリフルオロメチルから選択される１以上の基
で場合により置換されたフェニルを表す。２以上の置換
基が存在する場合、それらは同一でも又は異なっていて
もよい。例としてはフェニル、２‐クロロフェニル、３
‐クロロフェニル、４‐クロロフェニル、２，４‐ジク
ロロフェニル、４‐フルオロフェニル、４‐ブロモフェ
ニル、２‐メチルフェニル、４‐メチルフェニル、２‐
メトキシフェニル、３‐メトキシフェニル、４‐メトキ
シフェニル、２，４‐ジメトキシフェニル、３，４，５
‐トリメトキシフェニル、４‐トリフルオロメチルフェ
ニル、４‐ヒドロキシフェニル、３，５‐ジ-tert-ブチ
ル‐４‐ヒドロキシフェニルがある。
【００１２】“Ａｒ２”という用語はＡｒ１基による前
記のような（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基の１水素原子の置
換から誘導される基を表し、特にベンジル、１‐フェニ
ルエチル、２‐フェニルエチル、３‐フェニルプロピ
ル、２‐フェニルプロピル、１‐メチル‐２‐フェニル
エチル、４‐フェニルブチル、３‐フェニルブチル、２
‐フェニルブチル、１‐フェニルブチル、５‐フェニル
ペンチル、４‐フェニルペンチル、３‐フェニルペンチ
ル、２‐フェニルペンチル、６‐フェニルヘキシル、５
‐フェニルヘキシル、４‐フェニルヘキシルを含むが、
その中ではベンジル及び２‐フェニルエチルが好まし
く、ベンジルが更に好ましい。
【００１３】“Ａｒ３”という用語は同一でも又は異な
ってもよい２つのＡｒ１基による前記のような（Ｃ１‐
Ｃ６）アルキル基の２水素原子の置換から誘導される基
を表す。例としては特にジフェニルメチル、２，２‐ジ
フェニルエチル、１，１‐ジフェニルエチル、１，２‐
ジフェニルエチル、３，３‐ジフェニルプロピル、２，
２‐ジフェニルプロピル、１，１‐ジフェニルプロピ
ル、３，２‐ジフェニルプロピル、１，３‐ジフェニル
プロピル、１，２‐ジフェニルプロピルがあるが、その
中ではジフェニルメチル及び２，２‐ジフェニルエチル
が好ましく、ジフェニルメチルが更に好ましい。
【００１４】“Ｈｅｔ”という用語はＮ、ＯもしくはＳ
から選択される１つの環ヘテロ原子又は対Ｎ／Ｎ、Ｎ／
ＯもしくはＮ／Ｓから選択される２つの環ヘテロ原子を
有する５又は６員芳香族ヘテロ環からのあらゆる基を表
す。このようなヘテロ環の例としてはピロール、イミダ
ゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジ
ン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、
イソキサゾールがある。上記ヘテロ環はハロゲン、（Ｃ
１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ又はヒ
ドロキシから選択される基で場合により置換されてい
る。
【００１５】“ヒドロキシ‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル”
基はヒドロキシル基による前記“（Ｃ１‐Ｃ６）アルキ
ル”基の１水素原子の置換から得られる基を意味する。
例としては特にヒドロキシメチル、２‐ヒドロキシエチ
ル、１‐ヒドロキシエチル、３‐ヒドロキシプロピル、
２‐ヒドロキシプロピル、１‐メチル‐２‐ヒドロキシ
エチル、４‐ヒドロキシブチル、３‐ヒドロキシブチ
ル、２‐ヒドロキシブチル、１‐ヒドロキシブチル、２
‐メチル‐３‐ヒドロキシプロピル、１‐メチル‐３‐
ヒドロキシプロピル、１，１‐ジメチル‐２‐ヒドロキ
シエチル、５‐ヒドロキシペンチル、４‐ヒドロキシペ
ンチル、３‐ヒドロキシペンチル、２‐ヒドロキシペン
チル、１‐メチル‐４‐ヒドロキシブチル、２‐メチル
‐４‐ヒドロキシブチル、３‐メチル‐４‐ヒドロキシ
ブチル、６‐ヒドロキシヘキシル、５‐ヒドロキシヘキ
シル、４‐ヒドロキシヘキシル、１‐メチル‐５‐ヒド
ロキシペンチル、２‐メチル‐５‐ヒドロキシペンチ
ル、３‐メチル‐５‐ヒドロキシペンチル、４‐メチル
‐５‐ヒドロキシペンチルがある。
【００１６】“（Ｃ１‐Ｃ６）アルケニル”という用語
は炭素原子２〜６を有しかつ１以上の二重結合を更に有
する直鎖又は分岐アルキル鎖を意味する。例としてはエ
テニル、１‐プロペニル、２‐プロペニル、イソプロペ
ニル、１‐ブテニル、２‐ブテニル、３‐ブテニル、
１，３‐ブタジエニル、１‐ペンテニル、２‐ペンテニ
ル、３‐ペンテニル、４‐ペンテニル、１，３‐ペンテ
ンジエニル、２，４‐ペンテンジエニル、１‐ヘキセニ
ル、２‐ヘキセニル、３‐ヘキセニル、４‐ヘキセニル
及び５‐ヘキセニルがある。
【００１７】“（Ｃ１‐Ｃ６）アルキニル”という用語
は炭素原子２〜６を有しかつ１以上の三重結合を更に有
する直鎖又は分岐アルキル鎖を意味する。例としてはエ
チニル、１‐プロピニル、２‐プロピニル、１‐ブチニ
ル、２‐ブチニル、３‐ブチニル、１‐ペンチニル、２
‐ペンチニル、３‐ペンチニル、４‐ペンチニル、１‐
ヘキシニル、２‐ヘキシニル、３‐ヘキシニル、４‐ヘ
キシニル及び５‐ヘキシニルがある。
【００１８】“Ｈｅｔ‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル”基は
前記Ｈｅｔ基による前記のような“（Ｃ１‐Ｃ６）アル
キル”基の１水素原子の置換から得られる基を意味す
る。例としては特に２‐ピリジルメチル、３‐ピリジル
メチル、４‐ピリジルメチル、２‐ピラジニルメチル、
２‐フリルメチル、３‐フリルメチル、２‐ピリミジニ
ルメチル、４‐ピリミジニルメチル、３‐ピリダジニル
メチル、４‐ピリダジニルメチル、２‐ピロリルメチ
ル、３‐ピロリルメチル、１‐（３‐ピリジル）エチ
ル、２‐（３‐ピリジル）エチル、３‐（３‐ピリジ
ル）プロピルがある。
【００１９】式Ｉの化合物において、ＮＲ８Ｒ９はＯ、
Ｓ又はＮから選択される第二の環ヘテロ原子を有するこ
とができる飽和５又は６員ヘテロ環であってもよい。例
としては特にピロリジン、ピペリジン、イミダゾリン、
ピペラジン、オキサゾリジン、モルホリン及びチアゾリ
ジンがある。上記ヘテロ環は１もしくは２のオキソ基及
び／又は基（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルで場合により置換さ
れている。
【００２０】本発明の好ましい態様は：Ｒ１は‐ＣＮで
ある；Ｒ２は水素である；及びＺは前記の意味を有す
る；式Ｉの化合物である。
【００２１】本発明の更に好ましい態様は下記群の化合
物である： Ｉ）Ｒ１はＣＮである；Ｒ２は水素である；及びＺは下
記式の基を表す：
【化２９】 〔上記式中：ｎは１である；Ｒ４はＡｒ１又はＨｅｔを
表す（Ａｒ１及びＨｅｔは前記の意味を有する）；Ｒ５
は（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル又はＡｒ１を表す；及びＲ６
は水素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＯＲ３又はＮＨ２を
表す（Ｒ３は前記の意味を有する）〕式Ｉの化合物；
【００２２】II）Ｒ１はＣＮである；Ｒ２は水素であ
る；及びＺは下記式の基を表す：
【化３０】 〔上記式中：ｎは１である；Ｒ４はＡｒ１又はＨｅｔを
表す（Ａｒ１及びＨｅｔは前記の意味を有する）；Ｒ５
はトリフルオロメチルを表す；及びＲ６は水素又はＯＲ
３を表す（Ｒ３は前記の意味を有する）〕式Ｉの化合
物；
【００２３】III)Ｒ１はＣＮである；Ｒ２は水素であ
る；及びＺは下記式の基を表す：
【化３１】 〔上記式中Ｒ11はＡｒ１又はトリフルオロメチルを表す
（Ａｒ１は前記の意味を有する）〕式Ｉの化合物；
【００２４】IV）Ｒ１はＣＮである；Ｒ２は水素であ
る；Ｚは下記式の基を表す：
【化３２】 〔上記式中：ｎは０又は１である；Ｒ４及びＲ５は各々
独立して水素又は（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルを表す；及び
Ｒ６は基ＮＲ８Ｒ９を表す；ここでＲ８はＡｒ３を表す
（Ａｒ３は前記と同義である）；Ｒ９は水素、（Ｃ１‐
Ｃ６）アルキル、（Ｒ３）２ＮＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ10ＯＣ
（＝Ｏ）‐、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）‐又はＲ10ＳＯ２‐を表す
（Ｒ３及びＲ10は前記と同義である）〕式Ｉの化合物；
【００２５】V)Ｒ１はＣＮである；Ｒ２は水素である；
Ｚは下記式の基を表す：
【化３３】 〔上記式中：ｎは１である；Ｒ４はＡｒ１又はＨｅｔを
表す（Ａｒ１及びＨｅｔは前記の意味を有する）；Ｒ５
は水素又は（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルを表す；及びＲ６は
基ＮＲ８Ｒ９を表す；ここでＲ８は水素、（Ｃ１‐
Ｃ６）アルキル、Ａｒ１又はヒドロキシを表す；Ｒ９は
水素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルケ
ニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキニル、Ａｒ２、（Ｒ３）２
ＮＣ（＝Ｏ）‐、ＨＯ（Ｒ３）ＮＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ10Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）‐、Ａｒ１ＯＣ（＝Ｏ）‐、Ａｒ２ＯＣ（＝
Ｏ）‐、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｈｅｔ‐（Ｃ１‐Ｃ６）
アルキル、ＨｅｔＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒ
10ＳＯ２‐、Ａｒ１ＳＯ２‐又はＡｒ２ＳＯ２‐を表す
か、あるいは基ＮＲ８Ｒ９は下記式(i) 、(ii)、(iii)
、(iv)、(v) 、(vi)又は(vii) のヘテロ環：
【化３４】 （上記式中Ｒ３、Ｒ10、Ａｒ１、Ａｒ２及びＨｅｔは前
記の意味を有する）を形成している〕式Ｉの化合物。
【００２６】一部具体的な化合物の式はそれらの製造が
記載された例と一致する番号と一緒に以下で表されてい
る：
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【００２７】前記化合物の中では以下、即ち化合物No.
１、４、５、１１、１５、１６、１７、２２、３４、４
１、４４、４８、６０、６６、６８、７４、７５、７
６、７７及び７８が好ましい。
【００２８】最も好ましい化合物は以下である： No. ４：１‐（３，３‐ジフェニル‐３‐ヒドロキシプ
ロピオニル）‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シ
アノメチル〕ピペラジン； No. １１：１‐〔３‐フェニル‐３‐ヒドロキシ‐３‐
（トリフルオロメチル）プロピオニル〕‐４‐〔（２‐
メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン； No. １５：１‐〔３‐（Ｎ‐ベンジルアミノ）‐３‐フ
ェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリ
ジル）シアノメチル〕ピペラジン； No. １７：１‐〔３‐（Ｎ‐アセチルアミノ）‐３‐フ
ェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリ
ジル）シアノメチル〕ピペラジン； No. ２２：１‐〔Ｎ‐（ジフェニルメチル）アミノアセ
チル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメ
チル〕ピペラジン； No. ４１：１‐〔３‐〔Ｎ‐（メトキシカルボニル）ア
ミノ〕‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メ
チル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン； No. ４４：１‐〔３‐〔Ｎ‐（フェノキシカルボニル）
アミノ〕‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐
メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン； No. ６８：１‐〔３‐（２‐オキソ‐３‐オキサゾリジ
ニル）‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メ
チル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン； No. ７４：１‐〔３‐（Ｎ‐フェニルアミノ）‐３‐フ
ェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリ
ジル）シアノメチル〕ピペラジン； No. ７５：１‐〔３‐（Ｎ‐アセチル‐Ｎ‐ヒドロキシ
アミノ）‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐
メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン； No. ７６：１‐〔３‐（Ｎ‐カルバモイル‐Ｎ‐ヒドロ
キシアミノ）‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐
〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラ
ジン。
【００２９】本発明の化合物は１以上の塩基性窒素原子
を含み、したがってそれらは塩を形成できるが、これも
本発明に含まれる。これらの塩の性質に制限はないが、
但し薬学上許容される塩が好ましい。これらの塩の例と
しては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素
酸、硫酸又はリン酸のような無機酸との塩及びメタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン
酸、フマル酸、シュウ酸又はマレイン酸のような有機酸
との塩がある。
【００３０】本発明の化合物は置換基Ｒ１に対してα位
の炭素がキラルであり、一部のケースでは更に１以上の
キラル中心が存在することから、異なるジアステレオマ
ー及び／又は光学異性体として存在できる。ジアステレ
オマーはクロマトグラフィー又は分別結晶化のような慣
用的技術で分離できる。光学異性体は光学的に純粋な異
性体を得るため慣用的な光学分割技術のいずれかを用い
て分割できる。このような分割は一般式Ｉの生成物だけ
でなくいかなるキラル合成中間体においても実施でき
る。光学的に純粋な異性体は鏡像特異的合成を用いて個
別的に得ることもできる。本発明は個別的異性体及びそ
れらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含するが、
それらが合成で得られたか又は物理的にそれらを混合し
て製造されたかについては無関係である。
【００３１】本発明は式Ｉの化合物の製造方法も提供す
る。本発明の所定化合物の製造に用いられる正確な方法
はその化学構造に応じて様々である。経路１はそれらの
製造に関する一般的方法について示す。 経路１
【化４８】 上記式中Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ及びＹは前記の意味を有す
る。ステップＡにおいて、式III の化合物は反応条件と
適合した溶媒中で塩基との処理により式IIの化合物から
製造される。我々は反応がアセトニトリル中で塩基とし
て１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７
‐エンを用いることによりうまくいくが、ジメチルスル
ホキシド/tert-ブタノール中カリウム tert-ブトキシ
ド、ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウム、エタノ
ール中ナトリウムエトキシド、水中水酸化ナトリウム又
はテトラヒドロフラン中ジイソプロピルアミドリチウム
のような塩基及び溶媒の他の組合せも使用できることを
発見した。反応は０℃〜室温範囲の温度で１〜２４時間
にわたり行われる。望ましい生成物はフラッシュクロマ
トグラフィーのような常法で単離及び精製できる。出発
生成物がＰ＝ＺＣＯを有する場合、ステップＡでは式Ｉ
の化合物に直接到達する。
【００３２】Ｐがアミン保護基である場合、式III の化
合物はピペラジン窒素の脱保護により遊離アミンIVに変
換される（ステップＢ）。要求される試薬及び反応条件
は用いられる保護基の性質に依存する。保護基が tert-
ブトキシカルボニルである場合、脱保護はクロロホルム
のような適切な溶媒中０℃〜室温範囲の温度で３０分間
〜２時間にわたり３．７Ｎジオキサン／塩酸溶液との処
理で実施できる。望ましい化合物は濃縮乾固、水酸化ナ
トリウム処理及びクロロホルム抽出により得られる。
【００３３】式Ｉの化合物は式IVのアミンと一般式ＺＣ
ＯＯＨのカルボン酸（Ｚは前記の意味を有する）との脱
水操作により製造される（ステップＣ）。この脱水プロ
セスは下記プロセスのようないずれか慣用的なアミド結
合形成反応を用いて実施できる： ａ）適切な溶媒中ジシクロヘキシルカルボジイミド及び
１‐ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下でアミンIV
と一般式ＺＣＯＯＨの酸との反応による；適切な溶媒の
例としてジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、クロロホルム及びＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
が挙げられる。反応は０〜６０℃範囲の温度で６〜２４
時間にわたり行われる。 ｂ）塩化メチレン又はクロロホルムのような適切な溶媒
中ピリジン又はトリエチルアミンのようなプロトン除去
アミンの存在下でアミンIVと一般式ＺＣＯＯＨの酸から
誘導される酸クロリド又は無水物との反応による（同プ
ロトン除去アミンは溶媒としても使用できる）；反応は
０℃以上溶媒の沸点以下の温度で６〜２４時間にわたり
行われる。こうして得られた化合物はフラッシュクロマ
トグラフィー又は再結晶化により精製される。
【００３４】更に、式Ｉの化合物においてＺが下記式の
基：
【化４９】 （上記式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９及びｎは前記の意味
を有する）を表す場合、ＩはＲ８又はＲ９の一方が ter
t-ブトキシカルボニル基のようなアミン保護基である式
Ｉの化合物から下記ステップを行うことにより得てもよ
い： ａ）経路１のステップＢに関して前記された同反応条件
下で基ＮＲ８Ｒ９の窒素原子の脱保護；及び ｂ）得られた遊離窒素原子の次の反応；この反応の例と
しては特にアルキル化、アシル化、ヘテロ環を形成する
縮合、スルホンアミド誘導体の形成、カルバメート及び
尿素の形成がある。これらの反応はこれら種類の変換に
関する有機化学で用いられる慣用的反応条件下で実施で
きる。
【００３５】式IIの化合物の製造は式Ｖの化合物から開
始し、経路２で示されている：
【化５０】 上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｐ及びＹは前記の意味を有する。
【００３６】塩化メチレンのような適切な溶媒中０℃以
上溶媒の沸点以下の温度で２〜２４時間にわたる式Ｖの
化合物と塩化チオニルとの反応から式VIの化合物を得る
（経路２のステップＡ）。
【００３７】水性溶液中における式VIの化合物と過剰の
ピペラジン一塩酸塩との反応から式VII の化合物を得る
（ステップＢ）。反応は室温で６〜４８時間行われる。
ステップＣにおいて、式VII のアミンは前記のような脱
水プロセスで一般式ＺＣＯＯＨの酸（Ｚは前記の意味を
有する）と反応せしめられるか又は代わりに式VII の化
合物のピペラジン窒素は式VIIIの化合物を得るために保
護される。反応条件に適したいずれかのアミン保護基が
原則として使用できるが、我々は tert-ブトキシカルボ
ニル基（ＢＯＣ）が満足に働くことを発見した。 tert-
ブトキシカルボニル基の導入はテトラヒドロフラン及び
水の１：１混合物のような適切な溶媒中水酸化ナトリウ
ムの存在下において０℃〜室温の温度で３０分間〜２時
間にわたりVII の化合物を炭酸ジ tert-ブチルと反応さ
せることにより行われる。
【００３８】アセトニトリルのような適切な溶媒中０℃
〜室温の温度で１〜５日間にわたる式VIIIの化合物と一
般式Ｙ‐ＣＨ２‐Ｒ１のアルキル化剤（Ｒ１及びＹは前
記の意味を有する）との反応から一般式IIの化合物を得
る（ステップＤ）。それらはフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製できる。
【００３９】一般式ＺＣＯＯＨの酸は市販もしくは文献
中で広く記載されているか、又は記載された場合と類似
した方法により市販生成物から出発して製造できる。強
力なＰＡＦ拮抗剤である一般式Ｉの化合物は血栓症、脳
卒中（例えば脳出血、脳血栓）、心筋梗塞、狭心症、血
栓静脈炎、血小板減少性紫斑病、腎炎（例えば、糸球体
腎炎）、糖尿病性ネフローゼ、ショック（例えば、重度
感染後又は術後に観察される内毒素ショック、内毒素、
アナフィラキシーショック、出血性ショックに起因する
血管内凝集症候群）；ＰＡＦに起因する消化管疾患（例
えば、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎）；アレルギー及び炎症に
関連した疾患（例えば、喘息、皮膚炎、蕁麻疹、乾
癬）；肺炎；臓器移植後のＰＡＦ産生増加による拒絶；
術後臓器機能不全（例えば、心臓、肝臓及び腎臓）のよ
うなＰＡＦに起因する循環系疾患の治療に関する予防及
び治療剤として有用である。それは子宮における細胞分
裂の抑制及び／又は卵巣移植による雌哺乳動物の避妊、
子宮内膜症の治療及びエンドテリンの過剰分泌により誘
導される高エンドテリン血症の予防又は治療においても
用いることができる。
【００４０】式Ｉの化合物の活性に従い、本発明は本発
明の１種以上の化合物を賦形剤及び場合により必要であ
れば他の補助剤と一緒に含有した組成物を更に提供す
る。本発明の化合物は異なる医薬処方で投与することが
でき、その正確な性質は周知のように選択される投与経
路及び治療すべき症状の性質に依存する。このため、経
口投与用の本発明による固体組成物としては圧縮錠剤、
飛散性粉末、顆粒及びカプセルがある。錠剤において、
１種以上の活性成分がラクトース、デンプン、マンニト
ール、微結晶セルロース又はリン酸カルシウムのような
少なくとも１種の不活性希釈剤；コーンスターチ、ゼラ
チン、微結晶セルロース又はポリビニルピロリドンのよ
うな造粒及び崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸又はタルクのような滑沢剤と混合される。錠剤
は胃腸管で崩壊及び吸収を遅らせることで長時間にわた
り持続的作用を示す公知技術によりコートしてもよい。
胃溶性フィルムコート又は腸溶性フィルムコートは糖、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はアクリル
樹脂で行うことができる。持続的作用性錠剤はガラクツ
ロン酸ポリマーのような退行性浸透を示す賦形剤を用い
て得てもよい。経口用の処方剤はゼラチンのような吸収
性物質の硬カプセルとして供与してもよく、その場合に
活性成分は不活性固体希釈剤及び滑沢剤又はエトキシル
化飽和グリセリドのようなペースト状物質と混ぜられ
る。軟ゼラチンカプセルも可能であり、その場合に活性
成分は水又は油性媒体、例えばピーナツ油、流動パラフ
ィン又はオリーブ油と混ぜられる。
【００４１】水の添加による懸濁液の製造に適した飛散
性粉末及び顆粒はカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントガム、キサンタンガム、アラビアガムのよう
な分散又は保湿剤、懸濁化剤及びｐ‐ヒドロキシ安息香
酸メチル又はｎ‐プロピルのような１種以上の保存剤と
混合された活性成分を与える。甘味剤、香味剤及び着色
剤のような賦形剤も更に存在してよい。経口投与用の液
体組成物としては蒸留水、エタノール、ソルビトール、
グリセロール又はプロピレングリコールのような常用さ
れる不活性希釈剤を含有したエマルジョン、溶液、懸濁
液、シロップ及びエリキシルがある。このような組成物
は保湿剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤
及び緩衝剤のようなアジュバントも含んでよい。経口投
与用の他の組成物としては公知方法により製造されかつ
１種以上の活性化合物を含むスプレー組成物がある。ス
プレー組成物は適切な噴射剤を含有する。
【００４２】非経口投与用の本発明による注射用製剤と
しては無毒性の非経口上許容される希釈液及び溶媒中に
おける無菌の水性又は非水性溶液、懸濁液又は乳濁液が
ある。水性溶媒又は懸濁媒体の例は注射用蒸留水、リン
ゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。非水性溶媒
又は懸濁媒体の例はプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油又はエタノー
ルのようなアルコールである。これらの組成物は保湿、
保存、乳化及び分散剤のようなアジュバントも含有して
よい。それらは公知方法の１つで滅菌しても又は使用直
前に無菌水もしくは一部の他の無菌注射用媒体に溶解で
きる無菌固体組成物の形で製造してもよい。すべての成
分が無菌である場合、注射剤はそれらが無菌環境下で製
造されているかぎり無菌性を維持する。本発明の化合物
は薬物の経直腸投与用に坐剤の形で又は局所用にクリー
ム、軟膏、ゼリー、溶液もしくは懸濁液及び膣投与用に
ペッサリーとして投与してもよい。
【００４３】以下は錠剤、カプセル、シロップ、エアゾ
ール及び注射剤に関する一部の代表的製剤である。それ
らは標準的操作に従い製造でき、それらは血小板活性化
因子の阻害剤として有用である。 エアゾール 式Ｉの化合物 4 g 香味剤 0.2 g プロピレングリコール 100 mlまで 適切な噴射剤 1 単位まで注射用製剤 式Ｉの化合物 100 mg ベンジルアルコール 0.05 ml プロピレングリコール 1 ml 水 全量 5 ml
【００４４】本発明の化合物は下記薬理試験例で示され
るようにＰＡＦ媒介病の治療に有用である。 薬理試験例１ＰＡＦで誘導された血小板凝集の阻害 血液は雄性ニュージーランド白子ラット（体重２〜２．
５kg）の心臓穿刺から得て、凝固は血液９部に３．１６
％クエン酸ナトリウム二水和物１部を加えることで防止
する。血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を４℃、２５０×ｇ
で１０分間の血液遠心により調製し、それを更に３００
０×ｇで１０分間の遠心により得られた血小板に乏しい
血漿（ＰＰＰ）で希釈する。血小板の量は３×１０-5／
mm3 に調整する。ＰＡＦ（我々の研究所で製造されたＣ
18）（１６nM、最終）で誘導された血小板凝集は凝集計
クロノ(Chrono)‐ｌｏｇ５００を用いてボーン(Born)比
濁測定技術(J.Physiol.,1962,162,67)により調べる。阻
害剤の活性はＩＣ50値、即ち血小板凝集を５０％阻害す
る上で要求される薬物の濃度として表示される。結果は
表Ｉで示されている。
【００４５】薬理試験例２正常血圧ラットにおいてＰＡＦで誘導された降圧効果の
阻害 ペントバルビタールナトリウム（５０mg/kg,i.p.１ml/1
00g)で麻酔された体重１８０〜２２０ｇの雄性スプラグ
・ドーリー(Sprage Dawley) ラットを用いた。平均動脈
血圧を測定するため、ポリエチレンカテーテルを頸動脈
内に導入する。動脈圧はＲ６１１ベックマン(Beckman)
ポリグラフと接続された変換器の補助で記録する。試験
化合物はＰＡＦ（０．５μg/kg,i.v.)注射の３分間前に
大腿動脈から投与する。異なる化合物のＰＡＦで誘導さ
れた血圧降下の阻害はＩＤ50、即ちＰＡＦで誘導された
血圧降下を５０％阻害する上で要求される動物重量当た
りの化合物量（用量）として表示される。結果は表IIで
示されている。
【００４６】薬理試験例３マウスにおいてＰＡＦで誘導される死亡(p.o.) この試験はYoung et al.(Prostaglandins,1985,30,545-
551)で記載された操作に従い行った。体重２２〜２６ｇ
のスイスマウス１０匹の群を用いた。ＰＡＦ‐Ｃ18１０
０μg/kg及びプロパノロール１mg/kg を試験化合物（２
０ml/kg)の経口投与の１時間後に側尾血管から投与し
た。動物をＰＡＦ注射の２時間後に試験した。ＰＡＦで
誘導される死亡の阻害率はコントロール群と比較してす
べての試験化合物で調べた。結果はＩＤ50値、即ちＰＡ
Ｆで誘導される死亡を５０％阻害する上で要求される動
物重量当たりの化合物量（用量）として表示される。結
果は表III で示されている。
【００４７】下記例は本発明の化合物の製造範囲につい
て説明するが、但し制限するものではない。製造１ ２‐（クロロメチル）ピリジン一塩酸塩 無水ＣＨ２Ｃｌ２２００ml中２‐（ヒドロキシメチル）
ピリジン３６ml（０．３７２mol)の冷却溶液（氷浴）に
塩化チオニル２７mlを滴下した。氷浴を取除き、溶液を
還流下で３時間加熱した。溶媒を蒸発させて残渣を得た
が、これは次の反応で直接用いた（定量的収率）。 ＩＲ（フィルム）ν：3024,2945,2537,1619,1606,1530,
1461,1421,1231,1162,996,769 cm-1.
【００４８】製造２ １‐〔（２‐ピリジル）メチル〕ピペラジン 水３００ml中無水ピペラジン６４．０８ｇ（０．７４４
mol)の冷却溶液（氷浴）に発煙塩酸（１１．６Ｎ）６
４．１６mlを滴下し、混合液を３０分間攪拌した。氷浴
を取除き、水１００ml中製造１で得られた粗製物の溶液
を滴下した。溶液を室温で４８時間攪拌した。得られた
溶液をクロロホルムで抽出し、やや塩基性化後に再度抽
出した。最後に、溶液を水酸化ナトリウム塊でｐＨ＞１
０に塩基性化し、水相を塩化ナトリウムで飽和させ、ク
ロロホルムで３回抽出した。ｐＨ＞１０の抽出液の有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、褐色油状
物としてこの例の標題化合物を得た（定量的収率）。 ＩＲ（フィルム）ν：3267,3002,2933,2807,1585,1564,
1469,1427,1316,1141,757 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.55(broad d,J=4.8Hz,
1H,pyr),7.24(m,3H,pyr),3.64(s,2H,CH2 N),2.95(m,4H,
pip),2.56(m,5H,pip,NH).
【００４９】製造３ １‐(tert-ブトキシカルボニル）‐４‐〔（２‐ピリジ
ル）メチル〕ピペラジン 水３３７ml及びテトラヒドロフラン３３７ml中製造２で
得られた生成物５０ｇ（０．２８mol)の冷却溶液（氷
浴）に１Ｎ水酸化ナトリウム３３７mlを加えた。氷浴中
にフラスコを保ちながら、ジ-tert-ブチルジカーボネー
ト６１．８４ｇを加えた。混合液を室温で４５分間攪拌
し、テトラヒドロフランを除去し、粗製物をクロロホル
ムで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を除去し、褐色油状物として粗製物９２．４８ｇを得、
これを０℃でヘキサン中結晶化により精製し、白色固体
物７１．２ｇを得た（収率９１％）。 ＩＲ（フィルム）ν：2970,2805,1691,1416,1361,1243,
1121,1004,757 cm-1；1 H NMR(CDCl3 ）δppm(TMS):8.56(broad d,J=4.4Hz,1H,
pyr),7.70(m,1H,pyr),7.40(m,1H,pyr),7.16(dd,Ja=7.2H
z,Jb=4.4Hz,1H,pyr),3.66(s,2H,CH2 N),3.46(m,4H,pi
p),2.45(m,4H,pip),1.46(s,9H, CH3 ).
【００５０】製造４ １‐(tert-ブトキシカルボニル）‐４‐（シアノメチ
ル）‐４‐〔（２‐ピリジル）メチル〕ピペラジニウム
ブロミド アセトニトリル４０ml中製造３で得られた生成物４４．
５ｇ（０．１６mol)の冷却（氷浴）溶液にブロモアセト
ニトリル１３mlを滴下し、溶液を室温で４８時間攪拌し
た。溶液を濃縮乾固し、こうして得られた粗製物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
１０％）により精製し、この例の標題化合物３７．８ｇ
を得た（収率７４％）。分析サンプルはアセトン／エー
テル中で再結晶化により得た。 m.p.：130.7-137.5 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3427,2974,2923,1747,1685,1422,12
75,1146,877 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.68(broad d,J=4.7Hz,
1H,pyr),8.18(broad d,J=7.5Hz,1H,pyr),7.85(tのd,Ja=
7.5Hz,Jb=1.6Hz,1H,pyr),7.46(dd,Ja=7.5Hz,Jb=4.7Hz,1
H,pyr),5.91(s,2H,CH2 pyr),5.42(s,2H, CH2 CN),4.32-
3.84(複合シグナル,8H,pip),1.47(s,9H, CH3 ). 分析計算値Ｃ17Ｈ25Ｎ４Ｏ２Br：Ｃ 51.39％，Ｈ 6.34
％，Ｎ 14.10％ 実測値：Ｃ 51.40％，Ｈ 6.29 ％，Ｎ 14.11％
【００５１】製造５ １‐(tert-ブトキシカルボニル）‐４‐〔（２‐メチル
‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン アセトニトリル４０ml中製造４で得られた生成物２１ｇ
（０．０５４mol)の溶液に１，８‐ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン８．０２ml（０．０
５４mol)を加え、混合液を室温で１８時間攪拌した。溶
液を濃縮乾固して粗製物を得、これをシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール１％）に付
し、この例の標題化合物１５．２６ｇを得た（収率９４
％）。 m.p.：186.6-186.7 ℃；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.53(dd,Ja=4.9Hz,Jb=
1.7Hz,1H,pyr),7.82(dd,Ja=7.8Hz,Jb=1.7Hz,1H,pyr),7.
21(dd,Ja=7.8Hz,Jb=4.9Hz,1H,pyr),4.90(s,1H,CHCN),3.
43(m,4H,pip),2.55(m,7H,pip, CH3 pyr),1.46(s,9H, CH
3 );13 C NMR(20.15MHz，CDCl3 ）δ(TMS):157.96(C),154.90
(C),149.52(CH),136.08(CH),126.41(C),120.93(CH),11
4.18(C),79.98(C),60.09(CHCN),49.29(CH2 ),43.24(CH
2 ),28.33(CH3 ),21.96(CH3 pyr). 分析計算値Ｃ17Ｈ24Ｎ４Ｏ２：Ｃ 64.53％，Ｈ 7.65
％，Ｎ 17.71％ 実測値：Ｃ 64.23％，Ｈ 7.77 ％，Ｎ 17.50％
【００５２】製造６ １‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピ
ペラジン クロロホルム１５０ml中製造５で得られた生成物２１．
４１ｇ（０．０７１mol)の冷却溶液（０℃）に３．７Ｎ
ジオキサン／ＨＣｌ溶液２５６mlを滴下した。添加終了
後に混合液を室温で１時間攪拌し、しかる後濃縮乾固し
て黄色固体物を得た。１Ｎ水酸化ナトリウム１３９mlを
加え、混合液をクロロホルムで３回抽出した。有機相を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、褐色
油状物１２．１ｇを得た（収率７９％）。 ＩＲ（フィルム）ν：3269,2944,2910,1569,1438,1322,
1119,1101 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.52(dd,Ja=4.8Hz,Jb=
1.4Hz,1H,pyr),7.83(dd,Ja=7.8Hz,Jb=1.4Hz,1H,pyr),7.
19(dd,Ja=7.8Hz,Jb=4.8Hz,1H,pyr),4.84(s,1H,CHCN),2.
88(m,4H,pip),2.64(s,3H, CH3 ),2.58(m,4H,pip),1.75
(s,1H,NH).
【００５３】製造７ ２‐（１‐クロロエチル）ピリジン一塩酸塩 製造１で記載された操作に従い、但し２‐（ヒドロキシ
メチル）ピリジンの代わりに２‐（１‐ヒドロキシエチ
ル）ピリジンを用いて、この例の標題化合物を粗製物と
して得たが、これは次の反応に直接用いることができる
（定量的収率）。 ＩＲ（フィルム）ν：3391,3041,2561,2055,1986,1608,
1525,1461,1240,782cm-1．
【００５４】製造８ １‐〔１‐（２‐ピリジル）エチル〕ピペラジン 水１５０ml中無水ピペラジン１５．５ｇ（０．１８mol)
及びピペラジン二塩酸塩３１．８ｇ（０．１８mol)の冷
却溶液（氷浴）に水１００mlに溶解された製造７で得ら
れた粗製物を加えた。混合液を室温で４８時間攪拌し、
得られた溶液をクロロホルムで抽出した。溶液をやや塩
基性化し、再度抽出した。最後に、溶液を水酸化ナトリ
ウム塊でｐＨ＞１０に塩基性化し、水相を塩化ナトリウ
ムで飽和させ、クロロホルムで３回抽出した。ｐＨ＞１
０の抽出液の有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の
除去後に褐色油状物２１．５９ｇを得た（収率６３
％）。 ＩＲ（フィルム）ν：3264,3056,2934,2814,1585,1564,
1428,1316,1134,750cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.54(broad d,J=4.6Hz,
1H,pyr),7.60(m,1H,pyr),7.36(broad d,J=8Hz,1H,pyr),
7.14(dd,Ja=7.2Hz,Jb=4.6Hz,1H,pyr),3.55(q,1H, CHCH
3 ),2.88(m,4H,pip),2.45(m,2H,pip),2.16(s,1H,NH),1.
98(m,2H,pip),1.38(d,3H, CH3 ).
【００５５】製造９ １‐(tert-ブトキシカルボニル）‐４‐〔１‐（２‐ピ
リジル）エチル〕ピペラジン 水１３０ml及びテトラヒドロフラン１３０ml中製造８で
得られた生成物２１．５９ｇ（０．１１３mol)の冷却溶
液（氷浴）に１Ｎ水酸化ナトリウム１３０mlを加えた。
氷浴中にフラスコを保ちながら、ジ-tert-ブチルジカー
ボネート２５ｇを加え、溶液を室温で４５分間攪拌し
た。テトラヒドロフランの蒸発後、得られた残渣をクロ
ロホルムで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒の蒸発により粗製物３７．８４ｇを得、これを
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
９０％）で精製し、この例の標題化合物１５．３ｇを得
た（収率４６％）。 ＩＲ（フィルム）ν：3408,2969,2925,1685,1585,1416,
1360,1244,1170cm-1；1 H NMR(CDCl3 ）δ(TMS):8.55(broad d,J=4.6Hz,1H,py
r),7.65(m,1H,pyr),7.36(broad d,J=8Hz,1H,pyr),7.13
(dd,Ja=8Hz,Jb=4.6Hz,1H,pyr),3.58(q,1H, CHCH3),3.42
(m,4H,pip),2.43(m,4H,pip),1.45( 複合シグナル,12H,
CH3 (BOC),CH3 CH).
【００５６】製造１０ １‐(tert-ブトキシカルボニル）‐４‐（シアノメチ
ル）‐４‐〔１‐（２‐ピリジル）エチル〕ピペラジニ
ウムブロミド 製造９で得られた生成物１５．３ｇ（０．０５３mol)及
びアセトニトリル１５mlの混合液にブロモアセトニトリ
ル４ml（０．０５５mol)を加え、溶液を室温で５日間攪
拌した。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール１０％）により精製し、
この例の標題化合物３．６５ｇを得た（収率１７％）。 ＩＲ（フィルム）ν：3402,2973,2925,1619,1586,1421,
1249,1148,753 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.68(broad d,J=4.9Hz,
1H,pyr),8.17(broad d,J=7.5Hz,1H,pyr),7.86(tのd,Ja=
7.5Hz,Jb=1.5Hz,1H,pyr),7.41(dd,Ja=7.5Hz,Jb=4.9Hz,1
H,pyr),6.00(m,3H,CHCH3 , CH2 CN),3.38-4.36(複合シ
グナル,8H,pip),1.96(d,3H, CHCH3 ),1.45(s,9H,CH3 (B
OC)).
【００５７】製造１１ １‐(tert-ブトキシカルボニル）‐４‐〔（２‐エチル
‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン アセトニトリル３０ml中製造１０で得られた生成物３．
６５ｇ（９mmol）の冷却溶液（氷浴）に１，８‐ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン１．３ml
（９mmol）を加えた。氷浴を取除き、溶液をアルゴン雰
囲気下室温で１８時間攪拌した。溶液を濃縮乾固して粗
製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン‐酢酸エチル混合液で極性を増加させなが
ら溶出させた。望ましい生成物１．４ｇを得た（収率４
７％）。 ＩＲ（フィルム）ν：2970,2928,1690,1566,1416,1363,
1245,1169,1001cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.57(dd,Ja=4.6Hz,Jb=
1.7Hz,1H,pyr),7.82(dd,Ja=8.1Hz,Jb=1.7Hz,1H,pyr),7.
27(dd,Ja=8.1Hz,Jb=4.6Hz,1H,pyr),4.97(s,1H,CHCN),3.
46(m,4H,pip),2.88(q,2H, CH2 CH3 ),2.53(m,4H,pip),
1.17-1.46( 複合シグナル,12H, CH3 , CH2 CH3 ).
【００５８】製造１２ １‐〔（２‐エチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピ
ペラジン 製造６で記載された操作に従い、但し製造５で得られた
化合物の代わりに製造１１で得られた生成物を用いて、
この例の標題化合物を得た（収率９３％）。1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.58(dd,Ja=4.8Hz,Jb=
1.4Hz,1H,pyr),7.85(dd,Ja=7.8Hz,Jb=1.4Hz,1H,pyr),7.
20(dd,Ja=7.8Hz,Jb=4.8Hz,1H,pyr),4.91(s,1H,CHCN),2.
89(m,6H,4H pip, CH2 CH3 ),2.53(m,5H,4H pip,NH),1.3
4(t,J=7.2Hz,3H,CH2 CH3 ).
【００５９】製造１３ １‐（３，３‐ジフェニルプロピオニル）‐４‐〔（２
‐ピリジル）メチル〕ピペラジン 無水ジメチルホルムアミド２５０mlに溶解された製造２
で得られた生成物８．６７ｇ（０．０４９mol)、３，３
‐ジフェニルプロピオン酸１１．１ｇ（０．０４９mol)
及び１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール８．３ｇ（０．
０５２mol)の混合液にジシクロヘキシルカルボジイミド
１０．１１ｇ（０．０４９mol)を窒素雰囲気下０℃で加
え、得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真
空下で除去し、残渣を酢酸エチルと共に攪拌し、形成さ
れた白色固体物を濾過した。有機溶液を炭酸水素ナトリ
ウムの飽和溶液、水及び最後に塩化ナトリウムの飽和溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製
物１８．９ｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより酢酸エチルで溶出させて精製し、この例の標題
化合物８．１９ｇを得た（収率４３％）。 ＩＲ（フィルム）ν：3053,3018,2929,2803,1622,1463,
1447,1427,1224,1004,751 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.50(broad d,J=5Hz,1
H,pyr),7.65(m,1H,pyr),7.21(m,12H,pyr+Ph),4.60(t,J=
7.6Hz,1H, Ph2 CH),3.59(s,2H,CH2 N),3.34(m,4H,pip),
3.02(d,J=7.6Hz,2H,CH2 CO),2.29(m,4H,pip).
【００６０】製造１４ １‐（３，３‐ジフェニルプロピオニル）‐４‐（エト
キシカルボニルメチル）‐４‐〔（２‐ピリジル）メチ
ル〕ピペラジニウムブロミド 製造４で記載された場合と同様の操作に従い、但し製造
１３で得られた生成物から出発してブロモアセトニトリ
ルの代わりにブロモ酢酸エチルを用いて、この例の標題
化合物を得た（収率２７％）。 ＩＲ（フィルム）ν：3423,2994,1738,1637,1433,1214,
1023,952,705cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.61(broad d,J=4.2Hz,
1H,pyr),7.83(m,2H,pyr),7.31(m,11H,pyr+Ph),5.29(s,2
H, CH2 pyr),4.79(s,2H, CH2 COOEt),4.66(t,J=7.4Hz,1
H, Ph2 CHCH2 ),4.14(q,J=7.2Hz,2H, OCH2 CH3 ),3.97
(broad s,8H,pip),3.11(d,J=7.4Hz,2H, Ph2 CHCH2 ),1.
28(t,J=7.2Hz,3H, OCH2 CH3 ).
【００６１】製造１５ １‐（３，３‐ジフェニルプロピオニル）‐４‐〔２‐
（メトキシイミノ）プロピル〕‐４‐〔（２‐ピリジ
ル）メチル〕ピペラジニウムヨージド アセトニトリルに溶解された製造１３で得られた生成物
１．６７５ｇ及びヨウ化カリウム０．４４ｇの冷却混合
液（氷浴）にクロロアセトンＯ‐メチルオキシム０．３
１６ｇを滴下した。混合液を４８時間攪拌し、しかる後
濃縮乾固させた。得られた粗製物をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール５％）により精
製し、望ましい生成物０．３３ｇを得た（収率２１
％）。 ＩＲ（フィルム）ν：3483,3019,2931,1642,1585,1433,
1246,1045,1032,753,736,702cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.63(broad d,J=3.9Hz,
1H,pyr),8.08(broad d,J=8Hz,1H,pyr),7.82(tのd,Ja=8H
z,Jb=1.7Hz,1H,pyr),7.23(m,11H,pyr+Ph),5.20(s,2H, C
H2 pyr),4.57(m,3H, Ph2 CH, CH2 C=N),3.41-3.95( 複
合シグナル,11H,OCH3 ,pip),3.11(d,J=7.5Hz,2H,Ph2 CH
CH2 ),2.13(s,3H,CH3 ).
【００６２】製造１６ １‐(tert-ブトキシカルボニル）‐４‐（２‐プロピニ
‐１‐イル）‐４‐〔（２‐ピリジル）メチル〕ピペラ
ジニウムフェニルスルホネート アセトニトリル１０ml中製造３で得られた生成物８ｇ
（０．０２９mol)の冷却溶液（氷浴）にフェニルスルホ
ン酸プロパルギル４．５５mlを加え、溶液を室温で７２
時間攪拌した。濃縮乾固後、得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーによりクロロホルム‐メタノール混
合液で極性を増加させながら溶出させて精製し、暗色油
状物としてこの例の標題化合物５．９ｇを得た（収率４
３％）。 ＩＲ（フィルム）ν：3443,3197,2973,2122,1691,1585,
1416,1213,1192,1016 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.61(broad d,J=5Hz,1
H,pyr),7.90(m,4H),7.30(m,4H),5.12(s,2H, CH2 pyr),
4.76(d,J=2.1Hz,2H, CH2 C 三CH),3.89(s,8H,pip),2.88
(t,J=2Hz,1H,C三CH),1.46(s,9H,CH3 ).
【００６３】製造１７ １‐(tert-ブトキシカルボニル）‐４‐〔１‐（２‐メ
チル‐３‐ピリジル）‐２‐プロピニ‐１‐イル〕ピペ
ラジン 乾燥テトラヒドロフラン１５ml及び無水ジメチルスルホ
キシド３ml中製造１６で得られた生成物３ｇ（６．８mm
ol）の冷却溶液（−１０℃）にカリウム tert-ブトキシ
ド１．２５ｇを加え、混合液を室温で１８時間攪拌し
た。水の添加後、クロロホルム抽出及び溶媒の蒸発から
粗製物１．３ｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより酢酸エチルで溶出させて精製し、暗色油状物
としてこの例の標題化合物２５０mgを得た（収率１２
％）。1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.42(dd,Ja=4.8Hz,Jb=
1.5Hz,1H,pyr),7.89(dd,Ja=7Hz,Jb=1.5Hz,1H,pyr),7.16
(dd,Ja=7Hz,Jb=4.8Hz,1H,pyr),4.71(d,J=2Hz,1H,CHN),
3.40(m,4H,pip),2.66(s,3H,CH3 pyr),2.65(d,J=2Hz,1H,
C三CH),2.47(m,4H,pip),1.46(s,9H, CH3 (BOC)).
【００６４】製造１８ １‐〔１‐（２‐メチル‐３‐ピリジル）‐２‐プロピ
ニ‐１‐イル〕ピペラジン 製造６で記載された操作に従い、但し製造５で得られた
化合物の代わりに製造１７で得られた化合物から出発し
て、この例の標題化合物を得、これをシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール１０％）によ
り精製し、望ましい生成物４０mgを得た（収率２２
％）。1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.44(dd,Ja=4.8Hz,Jb=
1.9Hz,1H,pyr),7.90(dd,Ja=8.1Hz,Jb=1.9Hz,1H,pyr),7.
11(dd,Ja=8.1Hz,Jb=4.8Hz,1H,pyr),4.66(d,J=2.2Hz,1H,
CHN),2.87(m,4H,pip),2.64(s,3H,CH3 pyr),2.58(m,5H,p
ip,C三CH),2.24(s,1H,NH).
【００６５】製造１９ ３‐〔Ｎ‐(tert-ブトキシカルボニル）アミノ〕‐３‐
フェニルプロピオン酸 製造３で記載された操作に従い、但し製造２で得られた
生成物の代わりに３‐アミノ‐３‐フェニルプロピオン
酸を用いて、この例の標題化合物を得た（収率８０
％）。 m.p.：141-142 ℃
【００６６】製造２０ ３，３‐ジフェニル‐３‐エトキシカルボニルプロピオ
ン酸 ａ）ジフェニル酢酸エチル エタノール７０ml中ジフェニル酢酸２０ｇ（０．０９４
mol)の溶液にトルエン７０mlを加えた。次いで硫酸３ml
を滴下し、混合液を１８時間加熱還流した。得られた溶
液に水及び酢酸エチルを加え、有機相を分離し、炭酸水
素ナトリウムの飽和溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。溶媒の除去により白色固体物２３．２ｇ
を得、これを次のステップで直接用いた。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3056,2975,1728,1491,1448,1364,11
89,1148,1025cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.28(m,10H,Ph),5.00
(s,1H, Ph2 CH),4.19(q,J=7Hz,2H, OCH2 CH3 ),1.22(t,
J=7Hz,3H, OCH2 CH3 ).
【００６７】ｂ）３，３‐ジフェニル‐３‐エトキシカ
ルボニルプロピオン酸 tert-ブチル ジメチルホルムアミド１００ml中水素化ナトリウム（パ
ラフィン中６０％）４．２５ｇの溶液にジメチルホルム
アミド５０mlに溶解された製造２０ａで得られた生成物
２３．２ｇ（０．９６５mol)を加えた。次いで混合液を
室温で１時間攪拌した。ブロモ酢酸 tert-ブチル１３．
５ml（０．９６５mol)を滴下し、混合液を６０℃で１８
時間攪拌した。得られた溶液に水１mlを加え、溶媒を除
去した。更に水を加え、溶液を塩基性ｐＨにおいて酢酸
エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、溶媒を除去し、暗色油状物としてこの例の標題化合
物を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3053,2973,2925,1729,1442,1364,12
24,1145,1028cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.26(s,10H,Ph),4.21
(q,J=7.2Hz,2H,OCH2 CH3),3.43(s,2H,CH2 ),1.30(s,9H,
CH3 ),1.16(t,J=7.2Hz,3H, OCH2 CH3 ).
【００６８】ｃ）３，３‐ジフェニル‐３‐エトキシカ
ルボニルプロピオン酸 ジクロロメタン２０ml中製造２０ｂで得られた生成物６
ｇ（０．０１７mol)の冷却溶液（０℃）にトリフルオロ
酢酸２．６mlを滴下し、混合液を室温で１８時間攪拌し
た。濃縮乾固によりこの例の標題化合物を得た（収率８
５％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3600-2400,1728,1491,1442,1366,11
62,1026,698 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):11.26(broad s,1H,COO
H),7.25(s,10H,Ph),4.21(q,J=7.1Hz,2H, OCH2 CH3 ),3.
54(s,2H,CH2 CO),1.17(t,J=7.1Hz,3H, OCH2 CH3 ).
【００６９】製造２１ ３‐フェニル‐３‐ヒドロキシ‐３‐（トリフルオロメ
チル）プロピオン酸 乾燥テトラヒドロフラン９０ml中ヘキサン中１．６Ｍブ
チルリチウム４０mlの冷却溶液（氷浴）にジイソプロピ
ルアミン９．４５mlを滴下し、溶液を５分間攪拌した。
溶液を０℃に保ちながら、酢酸１．９２ml（０．０３３
６mol)を滴下し、混合液を１０分間攪拌した。次いで混
合液を５０℃で３０分間加熱し、最後にそれを冷却し
た。乾燥テトラヒドロフラン１５ml中２，２，２‐トリ
フルオロアセトフェノン４．７６ml（０．０３３６mol)
の溶液を０℃で加え、混合液を室温で一夜攪拌した。最
後にジエチルエーテル１５０ml及び水５０mlを加え、水
相を分離し、ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回洗浄
した。溶媒の除去後、この例の標題化合物３．８８ｇを
橙色固体物として得た（収率４９％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3700-2300,1702,1447,1420,1265,11
63,1074,700 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):9.0(複合シグナル,2H,C
OOH,OH),7.38(m,5H,Ph),3.2(s,2H,CH2 CO).
【００７０】製造２２ Ｎ‐（１，１‐ジフェニルエチル）アミノ酢酸 ａ）２，２‐ジフェニルプロピオニルクロリド ２，２‐ジフェニルプロピオン酸２０ｇ及び塩化チオニ
ル４０mlの混合液を還流下で５時間加熱した。トルエン
６０mlを加え、混合液を真空下（水ポンプ）で蒸留して
粗製物を得、これを次のステップに直接用いた。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3054,2994,1768,1490,1440,1374,10
27,931,904,731cm-1.
【００７１】ｂ）Ｎ‐（１，１‐ジフェニルエチル）ア
ミン 水３０ml中アジ化ナトリウム６．３ｇ（０．０９７mol)
の冷却溶液（氷浴）にアセトン３０ml中製造２２ａで得
られた生成物の溶液を滴下し、混合液を１０℃で１時間
攪拌した。２相を分離し、有機相を６０℃でトルエン１
００ml中に注いだ。加熱を完全な溶解まで６０〜７０℃
で１．５時間維持した。濃塩酸５０mlを加え、混合液を
還流下で２．５時間加熱した。形成された固体物を濾過
し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、この例の標題化合物
１６．７ｇを塩酸塩として得た（２，２‐ジフェニルプ
ロピオン酸からの収率８１％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3100-2700,1605,1510,1444,1253,77
1,697 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):9.51(broad s,3H, +NH
3 ),7.33(s,10H,Ph),2.08(s,3H, CH3 ).
【００７２】ｃ）Ｎ‐（１，１‐ジフェニルエチル）ア
ミノ酢酸 tert-ブチル ジメチルホルムアミド中製造２２ｂで得られた生成物
２．７ｇ（１０mmol）及び炭酸カリウム１．６ｇの溶液
にブロモ酢酸 tert-ブチル１．６mlを加え、混合液を８
０℃で１２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水及び
クロロホルムで後処理した。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を蒸発させ、この例の標題化合物３．４ｇ
を得た（収率９５％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3321,3052,2972,1725,1674,1365,11
54,701cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.29(s,10H,Ph),3.13
(s,2H, CH2 CO),2.30(broad s,1H,NH),1.77(s,3H,CH3 C
Ph2 ),1.41(s,9H,CH3 ).
【００７３】ｄ）Ｎ‐（１，１‐ジフェニルエチル）ア
ミノ酢酸 メタノール１００ml中製造２２ｃで得られた生成物１．
５ｇ（４．８mmol）の溶液に水５０ml中炭酸カリウム
３．３３ｇの溶液を加え、混合液を室温で１時間及び還
流下で２時間攪拌した。メタノールを真空下で蒸発さ
せ、得られた溶液を塩酸でｐＨ＝６に中和した。溶液を
クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させた。溶媒の蒸発により粗製物０．９８ｇを得、これ
をシリカゲルクロマトグラフィーによりクロロホルム‐
メタノール混合液で極性を増加させながら精製し、この
例の標題化合物０．４３ｇを得た（収率３５％）。 ＩＲ（フィルム）ν：3600-2300,1723,1670,1365,1153,
757,700 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.28(s,10H,Ph),6.75
(s,2H),3.37(s,2H,CH2 CO),1.98(s,3H,CH3 ).
【００７４】製造２３ Ｎ‐（ジフェニルメチル）‐Ｎ‐（メチルスルホニル）
アミノ酢酸 ａ）Ｎ‐（ジフェニルメチル）メタンスルホンアミド 無水ジクロロメタン５０ml中（ジフェニルメチル）アミ
ン４ｇ（０．０２mol)の溶液にトリエチルアミン１０ml
（０．０７２mol)を加えた。混合液を氷浴で冷却し、メ
タンスルホニルクロリド１．８ml（０．０２４mol)を窒
素雰囲気下で加え、混合液を室温で１８時間攪拌した。
得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水及び０．１
Ｎ塩酸で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。溶媒の蒸発により粗製物５．２２ｇを得、これをシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３
０％）により精製し、生成物３．３６ｇを得た（収率６
４％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3290,3054,3018,2920,1595,1487,14
46,1317,1147,742,698cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.32(s,10H,Ph),5.73(b
road s,1H,NH),5.19(s,1H,CH),2.63(s,3H, CH3 ).
【００７５】ｂ）Ｎ‐（ジフェニルメチル）‐Ｎ‐（メ
チルスルホニル）アミノ酢酸エチル ジメチルホルムアミド１０ml中水素化ナトリウム（パラ
フィン中６０％）０．７ｇ（０．０１４mol)の懸濁液に
ジメチルホルムアミド５ml中製造２３ａで得られた生成
物３．３６ｇ（０．０１８mol)の溶液を加えた。添加終
了後、ブロモ酢酸エチル１．５ml（０．０１４mol)を加
え、混合液をアルゴン雰囲気下６０℃で１８時間攪拌し
た。ジメチルホルムアミドを除去し、得られた残渣をリ
ン酸緩衝液及び酢酸エチルで後処理し、酢酸エチルで更
に２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を蒸発させて残渣４．０１ｇを得、これをシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２０％）に
より精製し、生成物１．４７ｇを得た（収率３０％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3051,3025,2974,1734,1488,1443,13
14,1260,1161,1144,1066,1028 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.31(s,10H,Ph),6.32
(s,1H,CH),4.09(s,2H, CH2 N),3.89(q,J=7.2Hz,2H,OCH
2 CH3 ),3.15(s,3H,SO2 CH3 ),1.09(t,J=7.2Hz,3H,OCH
2 CH3 ).
【００７６】ｃ）Ｎ‐（ジフェニルメチル）‐Ｎ‐（メ
チルスルホニル）アミノ酢酸 テトラヒドロフラン５ml中製造２３ｂで得られた生成物
１．４７ｇの溶液に５％水酸化ナトリウム７mlを加え、
混合液を７０℃で１時間攪拌した。水１０mlを加え、得
られた溶液をジエチルエーテルで抽出した。水相を酸性
ｐＨに酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して粗製物０．９６
ｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール５％）により精製し、この例の標題
化合物０．９８ｇを得た（収率７３％）。 m.p.：153-154 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3500-2400,1723,1313,1231,1165,11
45,1063,941 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.96( 複合シグナル,1
H,COOH),7.31(s,10H,Ph),6.32(s,1H,CH),4.11(s,2H, CH
2 N),3.05(s,3H, SO2 CH3 ).
【００７７】製造２４ （ジフェニルメチレン）アミノオキシ酢酸 ａ）ベンゾフェノンオキシム ベンゾフェノン１５ｇ（０．０８３mol)、塩酸ヒドロキ
シルアミン２８．９ｇ（０．４２mol)及び炭酸バリウム
４９．３２ｇ（０．２５mol)の混合液に無水エタノール
２５０mlを加え、混合液を還流下で１８時間攪拌した。
得られた溶液を濾過し、熱エタノールで洗浄し、溶媒を
除去した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水洗し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ
て、この例の標題化合物１７．６５ｇを得た（定量的収
率）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3500-2700,1439,1326,1158,996,91
8,766,696cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.39(m,10H,Ph),5.9(br
oad s,1H,NOH).
【００７８】ｂ）（ジフェニルメチレン）アミノオキシ
酢酸エチル 無水エタノール２５ml中ナトリウムエトキシド２．３８
ｇの溶液にエタノール２０mlに溶解された製造２４ａで
得られた生成物７ｇ（０．０３５mol)を加えた。混合液
を形成された沈澱物が溶解するまで室温で１０分間及び
８０℃で１５分間攪拌した。次いで混合液を冷却し、無
水エタノール５ml中ブロモ酢酸エチル３．９ml（０．０
３５mol)の溶液を滴下した。得られた溶液を還流下で１
８時間加熱した。濃縮乾固後、０．１Ｎ水酸化ナトリウ
ムを加え、溶液をクロロホルムで抽出した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して粗製物８．９ｇ
を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル５％）により精製し、この例の標題化合
物１．８７ｇを得た（収率２０％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3053,2975,2925,1752,1743,1440,12
03,1098,1025,696cm-1； 1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.42(m,10H,Ph),4.69
(s,2H, CH2 CO),4.21(q,J=7.1Hz,2H, OCH2 CH3 ),1.26
(t,J=7.1Hz,3H, OCH2 CH3 ).
【００７９】ｃ）（ジフェニルメチレン）アミノオキシ
酢酸 テトラヒドロフラン５ml中製造２４ｂで得られた生成物
１．８７ｇ（６．６mmol）の溶液に５％水酸化ナトリウ
ム７mlを加え、混合液を７０℃で１時間加熱した。溶媒
を除去し、残渣をジエチルエーテルで抽出した。水相を
塩酸で酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、この例の標題
化合物１．１ｇを得た（収率６５％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3400-2400,1718,1702,1440,1242,11
00,1023,694 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):9.48(broad s,1H,COO
H),7.43(m,10H,Ph),4.75(s,2H, CH2 CO).
【００８０】製造２５ ジフェニルメトキシ酢酸 ａ）ジフェニルメタノール メタノール４０ml中ベンゾフェノン１０ｇ（０．０５mo
l)の冷却溶液（０℃）に水素化ホウ素ナトリウム３ｇを
加え、混合液を室温で２日間攪拌した。水１０mlを加
え、メタノールを真空下で除去し、残渣を水及びクロロ
ホルムで後処理した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を除去して、この例の標題化合物９．７１ｇを
得た（定量的収率）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3277,3051,3018,1591,1487,1442,12
71,1182,1031,1016,739,700 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.29(m,10H,Ph),5.76
(d,J=3.7Hz,1H,CH),2.35(d,J=3.7Hz,1H,OH).
【００８１】ｂ）ジフェニルメトキシ酢酸 製造２５ａで得られた生成物２ｇ（０．０１mol)にグリ
コール酸０．７６ｇ（０．０１mol)及びトリフルオロ酢
酸１０mlを加え、混合液を室温で１８時間攪拌した。溶
媒を蒸発させ、クロロホルムを加えた。次いで得られた
生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、水相を分
離し、５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し
て、この例の標題化合物０．８ｇを得た（収率３３
％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3600-2400,1721,1445,1244,1183,11
18,694cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.87(broad s,1H,COO
H),7.25(m,10H,Ph),5.54(s,1H,CH),4.11(s,2H, CH2 ).
【００８２】製造２６ （ジフェニルメチル）チオ酢酸 トリフルオロ酢酸１０ml中製造２５ａで得られた生成物
２ｇ（０．０１mol)及びチオ酢酸０．７ml（０．０１mo
l)の混合液を室温で３０分間攪拌し、不溶性物質を濾去
した。濾液を蒸発させ、この例の標題化合物１．８ｇを
白色固体物として得た（収率６６％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3600-2400,1692,1446,1301,1138,74
6,700 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):9.47(s,1H,COOH),7.35
(m,10H,Ph),5.41(s,1H,CH),3.09(s,2H, CH2 ).
【００８３】製造２７ （ジフェニルメチル）スルフィニル酢酸 メタノール中製造２６で得られた生成物１ｇ（０．００
３８７mol)の溶液に２‐プロパノール３ｇ及び９６％Ｈ
２ＳＯ４０．１５mlを混合して得られた溶液０．８９ml
を加えた。次いで３３％Ｈ２Ｏ２０．８２mlを加えた。
１時間攪拌後、溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、クロ
ロホルムで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させて残渣１．５３ｇを得、これをシリカゲル
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール５％）
により精製し、この例の標題化合物０．７１ｇを得た
（収率６３％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3400-2300,1718,1447,1270,1123,10
27,754,704cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.42(m,10H,Ph),5.27
(s,1H,CH),4.03(s,1H,OH),3.47(s,2H, CH2 CO).
【００８４】製造２８ （ジフェニルメチル）スルホニル酢酸 氷酢酸６ml中製造２６で得られた生成物１ｇ（３．８７
mmol）の溶液に３３％Ｈ２Ｏ２１．６mlを加えた。混合
液を１８時間攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて残渣１．４３ｇ
を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール５％）により精製し、この例の標題化
合物を得た（収率３７％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3500-2700,1726,1448,1308,1219,11
36,701cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.70(m,4H,Ph),7.40(m,
6H,Ph),6.02(s,1H,CH),3.95(s,1H,OH),3.82(s,2H,CH2 C
O).
【００８５】製造２９ ａ）（Ｒ）‐２‐〔Ｎ‐（ジフェニルメチル）アミノ〕
プロピオン酸 水１０ml中Ｄ‐アラニン４．４５ｇ（５０mmol）の溶液
をメタノール１００ml中ベンゾフェノン９．１ｇ（５０
mmol）の溶液に加えた。９０℃で加熱されたこの混合液
にＮａＢＨ３ＣＮ４．７ｇ（７５mmol）を一度に加え
た。得られた混合液を還流下で１８時間加熱し、混合液
を濃縮し、水（１００ml）及び１０％ＮａＯＨ溶液（２
０ml）を加えた。得られた溶液をエーテルで洗浄し、１
０％ＨＣｌ溶液でｐＨ５に調整した。沈澱した固体物を
集め、乾燥させた（２．６ｇ、２０％）。 m.p.：204-206 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3500-2500,1614,1583,1565,1387,13
60cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.39(broad s,10H),5.2
1(s,1H),3.80(s,NH,OH),3.38(q,J=7.3Hz,1H),1.40(d,J=
7.2Hz,3H). ラセミ化の不存在は（Ｄ）‐（＋）‐α‐メチルベンジ
ルアミンとの対応α‐メチルベンジルアミドの製造によ
り試験した：1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.17(broad s,15H),5.0
5(qint,J=1.8Hz,1H),4.63(s,1H),3.08(q,J=7.1Hz,1H),
1.92(s,3H),1.38(d,J=7.1Hz,3H),1.22(d,J=7.1Hz,3H).ｂ）（Ｓ）‐２‐〔Ｎ‐（ジフェニルメチル）アミノ〕
プロピオン酸 操作はＬ‐アラニンで繰返し、白色固体物として（Ｓ）
‐２‐（ジフェニルメチルアミノ）プロピオン酸を得
た。 m.p.：198-199 ℃
【００８６】製造３０ Ｎ‐ホルミル‐Ｎ‐（ジフェニルメチル）グリシン ギ酸２５ml中（ジフェニルメチル）アミン５ｇ（２７mm
ol）及びグリオキシル酸一水和物５．４ｇ（５９mmol）
の混合液を７０℃で９０分間加熱した。溶媒の除去後、
残渣を水とクロロホルムに分配し、水相をクロロホルム
で２回再抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて橙色固
体物（７．２ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラ
フィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ３％）により精製し、白
色固体物（５．３ｇ、７４％）を得た。酢酸エチル／ヘ
キサンから一部の結晶化により分析サンプルを得た。 m.p.：117-118 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3200-3500,1730,1658,1631,1388 cm
-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.13(s,1H,CHO),7.30
(m,10H),6.58(m,OH),5.90(s,1H,CHN),4.12(s,2H, CH2 C
O).
【００８７】製造３１ シス及びトランス‐３‐フェニル‐３‐（トリフルオロ
メチル）プロペン酸 ａ）シス及びトランス‐３‐フェニル‐３‐（トリフル
オロメチル）プロペン酸エチル ＤＭＥ５０ml中ＮａＨ１．５ｇの冷却（０℃）懸濁液に
トリエチルホスホノアセテート７．１mlを加え、得られ
た混合液を室温で０．５時間攪拌した。次いで２，２，
２‐トリフルオロアセトフェノン５ml（３５．６mmol）
を滴下し、得られた混合液を１時間還流した。溶媒の除
去後、粗製物を水とエーテルに分配した。有機溶液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて残渣８．９ｇを得、
これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル２％）により精製し、シス‐３‐フェニル‐３‐
トリフルオロメチルプロペン酸エチル３．５４ｇ（収率
４１％）及びトランス‐３‐フェニル‐３‐トリフルオ
ロメチルプロペン酸エチル４．０ｇ（収率４６％）を得
た。 シス異性体：1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.33(s,5H,Ph),6.59(s,
1H,CH),4.00(q,J=7.1Hz,2H,CH2 CH3 ),1.00(t,J=7.2Hz,
3H,CH2 CH3 ). トランス異性体：1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.40(s,5H,Ph),6.32(s,
1H,CH),4.30(q,J=7.1Hz,2H,CH2 CH3 ),1.34(t,J=7.2Hz,
3H,CH2 CH3 ).
【００８８】ｂ）トランス‐３‐フェニル‐３‐（トリ
フルオロメチル）プロペン酸 製造２２ｃで記載された操作に従い、但し製造３１ａで
得られた生成物（トランス異性体）から出発して、この
例の標題化合物を得た（収率９２％）。1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):10.26(m,1H,OH),7.41
(m,5H,Ph),6.35(s,1H,CH)．
【００８９】ｃ）シス‐３‐フェニル‐３‐（トリフル
オロメチル）プロペン酸 製造２２ｃで記載された操作に従い、但し製造３１ａで
得られた生成物（シス異性体）から出発して、この例の
標題化合物を得た（収率８０％）。1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.33(m,1H,OH),7.35(m,
5H,Ph),6.57(s,1H,CH).
【００９０】製造３２ ３‐フェニル‐３‐（トリフルオロメチル）プロピオン
酸 メタノール４０ml中製造３１ａで得られた化合物（トラ
ンス異性体）０．７ｇ（３．５mmol）及びＰｄ／Ｃ５％
０．２３ｇの混合液を大気圧下で１８時間にわたり水素
添加した。不溶性物質を濾去し、濾液を蒸発させ、白色
固体物０．７ｇを得た（収率９２％）。1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.32(m,5H,Ph),6.57(m,
OH),3.80(dt,J=9.0Hz,J=5.8Hz,1H,CHCF3 ),2.98(m,2H,C
H2 CO).
【００９１】製造３３ ３‐（１‐ピロリル）‐３‐フェニルプロピオン酸 氷酢酸２０ml中Ｄ，Ｌ‐３‐アミノ‐３‐フェニルプロ
ピオン酸１．５ｇ（８．８mmol）の溶液に２，５‐ジメ
トキシテトラヒドロフラン１．１５ml（８．８mmol）を
加えた。次いで混合液を１時間還流した。溶媒の除去
後、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル２０％）により精製し、この例の標題化
合物１．０４ｇを油状物として得た（収率５５％）。1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):10.87(s,1H,OH),7.22
(m,5H,Ph),6.72(t,J=2Hz,2H,pyrr),6.16(t,J=2Hz,2H,py
rr),5.63(t,J=7.6Hz,1H,CHN),3.22(d,J=7.7Hz,2H,CH2 C
O).
【００９２】製造３４ ３‐（２‐オキソ‐３‐オキサゾリジニル）‐３‐フェ
ニルプロピオン酸 テトラヒドロフラン１１ml、水１１ml及び２Ｎ ＮａＯ
Ｈ溶液１１ml中Ｄ，Ｌ‐３‐アミノ‐３‐フェニルプロ
ピオン酸１．５ｇ（８．８mmol）の冷却（０℃）溶液に
２‐ブロモエチルクロロホルメート０．９５ml（８．８
mmol）を加えた。混合液を室温で１８時間攪拌した。次
いで混合液を５Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチル
で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を除去した。得られた残渣をＤＭＦ２５mlに溶
解し、０℃に冷却した。その溶液に５０％ＮａＨ０．６
３ｇ（１６mmol）を加え、得られた混合液を８０℃で１
８時間加熱した。溶媒の除去後、０．５Ｎ ＨＣｌ溶液
及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させて残渣を得、これをシリカゲル
クロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出させて精製
し、この例の標題化合物０．７５ｇを白色固体物として
得た（収率３８％）。1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):9.11(s,1H,OH),7.34(m,
5H,Ph),5.41(dd,J=8.9Hz,J=6.7Hz,1H,CHN),4.36(m,2H),
3.55(m,2H),3.12(m,2H).
【００９３】製造３５ ３‐フェニル‐（３‐フェニルアミノ）プロピオン酸 ａ）３‐フェニル‐（３‐フェニルアミノ）プロピオン
酸エチル メタノール７０ml中塩酸アニリン３．３７ｇ（２６mmo
l）及びベンゾイル酢酸エチル５ml（２６mmol）の溶液
にＮａＢＨ３ＣＮ１．７５ｇを加えた。室温で１８時間
攪拌後、溶媒を除去し、０．５Ｎ ＨＣｌ及びエーテル
を加えた。水相を分離し、塩基性化し、クロロホルムで
抽出した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて粗製物
を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル５％）により精製し、この例の標題化合
物４．３ｇを白色固体物として得た（収率６２％）。1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.25(m,8H,Ph),6.60(m,
3H,Ph),4.82(t,J=6.3Hz,1H,CHN),4.50(m,NH),4.10(q,J=
7.2Hz,2H,CH2 CH3 ),2.79(d,J=6.4Hz,2H,CH2 CO),1.16
(t,J=7.2Hz,3H,CH2 CH3 ).
【００９４】ｂ）３‐フェニル‐（３‐フェニルアミ
ノ）プロピオン酸 製造２２ｄで記載された操作に従い、但し製造３５ａで
得られた生成物から出発して、この例の標題化合物を得
た（収率７６％）。 m.p.：110-111 ℃1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.10(m,8H,Ph),6.63(m,
3H,Ph),4.85(t,J=6.3Hz,1H,CHN),4.05(m,OH,NH),2.85
(d,J=6.5Hz,2H, CH2 CO).
【００９５】製造３６ ３‐（Ｎ‐アセチル‐Ｎ‐ヒドロキシアミノ）‐３‐フ
ェニルプロピオン酸 ａ）３‐（Ｎ‐ヒドロキシアミノ）‐３‐フェニルプロ
ピオン酸 水１０ml中塩酸ヒドロキシルアミン１３．９ｇ（０．２
mol)の熱溶液をＮａ４．３ｇ（０．１９mol)及びエタノ
ール１６０mlから得られた熱溶液に加えた。冷却後、形
成された塩化ナトリウムを濾去した。ケイ皮酸１８ｇ
（０．１２mol)を加え、混合液を還流下で１時間加熱し
た。混合液を室温まで冷却し、形成された白色沈澱物を
分離し、乾燥させた（９．９ｇ、４７％）。1 H NMR(80MHz,DMSO-d6 ）δ(TMS):7.30(m,5H,Ph),5.30
(m,OH,NH),4.19(t,J=7.1Hz,1H,CHNH),2.82(dd,J=6.9Hz,
J=15.5Hz,1H,CH2 CO),2.40(dd,J=7.6Hz,J=15.5Hz,1H,CH
2 CO).ｂ）３‐（Ｎ‐アセチル‐Ｎ‐ヒドロキシアミノ）‐３
‐フェニルプロピオン酸 ピリジン６０ml中製造３６ａで得られた生成物１３ｇ
（７２mmol）の溶液にＡｃ２Ｏ ３０mlを加えた。室温
で１８時間攪拌後、溶媒を除去した。エタノール９７ml
中粗製物の冷却（０℃）溶液に水６０ml中ＬｉＯＨ５．
８３ｇを滴下した。得られた混合液を室温で１８時間攪
拌した。溶媒を除去し、冷５Ｎ ＨＣｌ溶液及びクロロ
ホルムを加えた。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させ
て、白色固体物１３．５ｇを得た（収率８４％）。1 H NMR(80MHz,CD3 OD，CDCl3 ）δ(TMS):7.34(m,5H,P
h),5.99(m,1H,CHN),4.12(s,OH),2.96(m.2H,CH2 CO),2.1
3(s,3H,MeCO).
【００９６】製造３７ ３‐〔Ｎ‐（Ｎ´‐トリメチルシリルカルバモイル）‐
Ｎ‐ヒドロキシアミノ〕‐３‐フェニルプロピオン酸 ジメチルホルムアミド３０ml中製造３６ａで得られた生
成物２．８ｇ（２７．５mmol）の懸濁液にトリメチルシ
リルイソシアネート２．１４mlを加えた。得られた混合
液を６０℃に１．５時間加熱した。溶媒の除去後、紫色
固体物５．１ｇを得た。1 H NMR(80MHz,DMSO-d6 ）δ(TMS):10.14(m,OH),7.29(m,
5H,Ph),6.22(m,OH,NH),5.58(t,J=7.3Hz,1H,CHNH),2.72
(m,2H,CH2 CO),0.06(s,9H,Me3 Si).
【００９７】製造３８ ３‐（Ｎ‐メチルカルバモイル‐Ｎ‐ヒドロキシアミ
ノ）‐３‐フェニルプロピオン酸 製造３７で記載された操作に従い、但しメチルイソシア
ネートを用いて、この例の標題化合物を得た（収率８５
％）。1 H NMR(80MHz,CD3 OD，CDCl3 ）δ(TMS):7.33(m,5H,P
h),5.71(t,J=7.5Hz,1H,CHN),4.34(m,OH,NH),2.87(m.2H,
CH2 CO),2.72(s,3H,MeNH).
【００９８】製造３９ ３‐〔（Ｎ´‐ヒドロキシ‐Ｎ´‐メチルカルバモイ
ル）アミノ〕‐３‐フェニルプロピオン酸 ａ）３‐〔（Ｎ´‐ヒドロキシ‐Ｎ´‐メチルカルバモ
イル）アミノ〕‐３‐フェニルプロピオン酸ｔ‐ブチル ベンゼン９０ml及びトリエチルアミン１．５３ml（１１
mmol）中３‐カルボキシ‐３‐フェニルプロピオン酸ｔ
‐ブチル２．７５ｇ（１１mmol）の溶液にジフェニルホ
スホリルアジド２．３８ml（１１mmol）を加えた。混合
液を９０℃で１時間加熱後、水０．８ml及びトリエチル
アミン３．０６ml中塩酸Ｎ‐メチルヒドロキシルアミン
１．８８ｇ（２２mmol）の溶液を加えた。次いで得られ
た混合液を９０℃に１８時間加熱した。飽和塩化アンモ
ニウム溶液５５mlを加え、混合液を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて粗製物を得、
これをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール３％）により精製し、この例の標題化合物
２．３４ｇを白色固体物として得た（収率７３％）。 1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.26(m,6H,Ph,OH),6.90
(broad d,J=8.9Hz,1H,NH),5.19(q,J=8.1Hz,1H,CHN),3.0
2(s,3H,MeN),2.73(d.J=6.3Hz,2H, CH2 CO),1.31(s,9H,t
-Bu).
【００９９】ｂ）３‐〔（Ｎ´‐ヒドロキシ‐Ｎ´‐メ
チルカルバモイル）アミノ〕‐３‐フェニルプロピオン
酸 製造２０ｃで記載された操作に従い、但し製造３９ａで
得られた生成物を用いて、この例の標題化合物を得た
（収率８０％）。1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):7.29(m,5H,Ph),5.22(t,
J=5.8Hz,1H,CHN),4.54(m,NH,OH),3.09(s,3H,MeN),2.80
(d,J=6.4Hz,2H,CH2 CO).
【０１００】例１ １‐（３，３‐ジフェニルプロピオニル）‐４‐〔（２
‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン二
塩酸塩 ａ）１‐（３，３‐ジフェニルプロピオニル）‐４‐
〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラ
ジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造２で得られ
た生成物の代わりに製造６で得られた生成物を用いて、
この例の標題化合物を得た（収率５３％）。 m.p.：101.2-102.1 ℃； ＩＲ（フィルム）ν：3019,2913,2818,1635,1437,1241,
998,700 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.52(broad d,J=4.9Hz,
1H,pyr),7.78(broad d,J=8Hz,1H,pyr),7.24(s,11H,pyr+
Ph),4.83(s,1H,CHCN),4.64(t,J=7.6Hz,1H, CHPh2 ),3.4
2(m,4H,pip),3.04(d,J=7.6Hz,2H, CH2 CO),2.60(s,3H,C
H3 pyr),2.32(m,4H,pip). 分析計算値Ｃ27Ｈ28Ｎ４Ｏ・1/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 75.59％，
Ｈ 6.69 ％，Ｎ 13.06％ 実測値：Ｃ 75.59％，Ｈ 6.80 ％，Ｎ 12.76％
【０１０１】ｂ）この例の標題化合物 酢酸エチル５ml中例１ａで得られた化合物０．５ｇの冷
却（０℃）溶液に塩酸ガスで飽和されたジエチルエーテ
ル１．５mlを加え、白色固体物０．３６ｇを得た（収率
７２％）。 m.p.：99.3-108.7℃； 分析計算値Ｃ27Ｈ28Ｎ４Ｏ・２ＨＣｌ・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ
64.03％，Ｈ 6.17 ％，Ｎ 11.06％ 実測値：Ｃ 64.20％，Ｈ 6.13 ％，Ｎ 10.86％
【０１０２】例２ １‐（３，３‐ジフェニルプロピオニル）‐４‐〔（２
‐メチル‐３‐ピリジル）エトキシカルボニルメチル〕
ピペラジン二塩酸塩 ａ）１‐（３，３‐ジフェニルプロピオニル）‐４‐
〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）エトキシカルボニルメ
チル〕ピペラジン 氷浴で冷却されたエタノール３０ml中ナトリウム１ｇの
溶液０．５４mlに無水エタノール０．５mlに溶解された
製造１４で得られた生成物０．９ｇを滴下し、混合液を
１８時間攪拌した。エタノールを蒸発させ、水５mlを加
え、得られた溶液をクロロホルムで抽出した。溶媒の抽
出により粗製物４１４mgを得、これをシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール１％）により
精製し、生成物０．１００ｇを得た（収率１３％）。1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.42(dd,Ja=4.6Hz,Jb=
1.7Hz,1H,pyr),7.78(dd,Ja=7.5Hz,Jb=1.7Hz,1H,pyr),7.
25(m,11H,pyr+Ph),4.62(t,J=7.4Hz,1H, CHPh2 ),4.17
(s,1H,CHCOOEt),4.14(q,J=6.8Hz,2H,OCH2 CH3 ),3.6-3.
2(複合シグナル,4H,pip),3.02(d,J=7.4Hz,2H, CH2 CO),
2.63(s,3H,CH3 ),2.26(m,4H,pip),1.19(t,J=6.8Hz,3H,O
CH2 CH3 ).
【０１０３】ｂ）この例の標題化合物 例１ｂで記載された操作に従い、但し例２ａで得られた
化合物を用いて、この例の標題化合物を白色固体物とし
て得た（収率６３％）。 m.p.：130.0-133.3 ℃； 分析計算値Ｃ29Ｈ33Ｎ３Ｏ３・２ＨＣｌ・1/4 Ｈ２Ｏ：
Ｃ 62.31％，Ｈ 6.38 ％，Ｎ 7.51 ％ 実測値：Ｃ 62.50％，Ｈ 6.52 ％，Ｎ 7.36 ％
【０１０４】例３ １‐（３，３‐ジフェニルプロピオニル）‐４‐〔１‐
（２‐メチル‐３‐ピリジル）‐２‐（メトキシイミ
ノ）プロピル〕ピペラジン テトラヒドロフラン中製造１５で得られた生成物０．３
ｇ（０．５mmol）の冷却溶液（氷浴）に１，８‐ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン０．０９３
ml（０．６mmol）を滴下し、混合液を室温で１時間攪拌
した。濃縮乾固により粗製物を得、これをシリカゲルク
ロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出させて精製
し、生成物２３mgを得た（収率１０％）。 m.p.：49.7-54.3 ℃；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δppm(TMS):8.39(dd,Ja=4.5Hz,J
b=1.6Hz,1H,pyr),7.84(dd,Ja=7.3Hz,Jb=1.6Hz,1H,pyr),
7.23(m,11H,pyr+Ph),4.66(t,J=7.5Hz,1H,CHCH2),4.00
(s,1H,CHN),3.85(s,3H,OCH3 ),3.45(m,4H,pip),3.00(d,
J=7.4Hz,2H, CH2CO),2.59(s,3H,CH3 pyr),2.20(m,4H,pi
p),1.63(s,3H,CH3 C=N). 分析計算値Ｃ29Ｈ34Ｎ４Ｏ２・Ｈ２Ｏ：Ｃ 71.28％，Ｈ
7.43 ％，Ｎ 11.47％ 実測値：Ｃ 71.90％，Ｈ 7.31 ％，Ｎ 11.07％
【０１０５】例４ １‐（３，３‐ジフェニル‐３‐ヒドロキシプロピオニ
ル）‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチ
ル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し３，３‐ジフェ
ニル‐３‐ヒドロキシプロピオン酸及び製造６で得られ
た生成物を用いて、この例の標題化合物を得た（収率６
８％）。 m.p.：189.3-189.8 ℃； ＩＲ（フィルム）ν：3320,3050,2920,1612,1444,1229,
997,700 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δppm(TMS):8.55(broad d,J=4H
z,1H,pyr),7.83(dd,Ja=6.4Hz,Jb=1.6Hz,1H,pyr),7.32
(m,11H,pyr+Ph),6.34(broad s,1H,OH),4.89(s,1H,CHC
N),3.50(m,4H,pip),3.21(s,2H,CH2 CO),2.64(s,3H,C
H3 ),2.45(m,4H,pip). 分析計算値Ｃ27Ｈ28Ｎ４Ｏ２・1/4 Ｅｔ２Ｏ：Ｃ 73.25
％，Ｈ 6.69 ％，Ｎ 12.20％ 実測値：Ｃ 73.21％，Ｈ 6.93 ％，Ｎ 12.30％
【０１０６】例５ １‐（３，３‐ジフェニルプロペノイル）‐４‐〔（２
‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し３，３‐ジフェ
ニルプロペン酸及び製造６で得られた生成物を用いて、
この例の標題化合物を得た（収率５２％）。 m.p.：75.1-80.4 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3048,2916,1625,1438,1246,997,699
cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.50(dd,Ja=4.4Hz,Jb=
1.4Hz,1H,pyr),7.73(dd,Ja=8.0Hz,Jb=1.4Hz,1H,pyr),7.
31(m,11H,pyr+Ph),6.28(s,1H,CHCO),4.76(s,1H,CHCN),
3.52(m,2H,pip),3.25(m,2H,pip),2.56(s,3H, CH3 pyr),
2.37(m,2H,pip),1.94(m,2H,pip). 分析計算値Ｃ22Ｈ26Ｎ４Ｏ４・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 63.00
％，Ｈ 6.44 ％，Ｎ 13.36％ 実測値：Ｃ 63.02％，Ｈ 6.20 ％，Ｎ 13.14％
【０１０７】例６ １‐〔３，３‐ビス（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒ
ドロキシプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピ
リジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し３，３‐ビス
（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシプロピオン
酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の標題
化合物を得た（収率９３％）。 m.p.：70.8-77.8 ℃； ＩＲ（フィルム）ν：3319,2922,1727,1612,1500,1439,
1228cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.55(broad d,1H,pyr),
7.78(broad d,J=7.2Hz,1H,pyr),7.29(m,9H,pyr+Ph),6.4
0(s,1H,OH),4.94(s,1H,CHCN),3.52(m,4H,pip),3.16(s,2
H, CH2 CO),2.63(s,3H,CH3 ),2.53(m,4H,pip). 分析計算値Ｃ27Ｈ26Ｆ２Ｎ４Ｏ２・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 66.
79％，Ｈ 5.61 ％，Ｎ 11.54％ 実測値：Ｃ 66.99％，Ｈ 5.88 ％，Ｎ 11.32％
【０１０８】例７ １‐〔３‐ヒドロキシ‐３‐フェニル‐３‐（３‐ピリ
ジル）プロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリ
ジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し３‐ヒドロキシ
‐３‐フェニル‐３‐（３‐ピリジル）プロピオン酸及
び製造６で得られた生成物を用いて、この例の標題化合
物を得た（収率４７％）。 m.p.：101-105 ℃； 分析計算値Ｃ26Ｈ27Ｎ５Ｏ２・1/2 Ｈ２Ｏ・1/3 Ｅｔ２
Ｏ：Ｃ 69.07％，Ｈ 6.59 ％，Ｎ 14.74％ 実測値：Ｃ 69.46％，Ｈ 6.64 ％，Ｎ 14.40％
【０１０９】例８ １‐（３，３‐ジフェニル‐３‐エトキシカルボニルプ
ロピオニル）‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シ
アノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造２０で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物から出発して、この
例の標題化合物を得た（収率２６％）。 m.p.：82.9-91.1 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：2925,1725,1642,1439,1231,1190,99
8,698 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.53(broad d,J=4Hz,1
H,pyr),7.78(broad d,J=6Hz,1H,pyr),7.27(m,11H,pyr+P
h),4.84(s,1H,CHCN),4.23(q,J=7.2Hz,2H,OCH2 CH3 ),3.
47(s,2H,CH2 CO),3.32(m,4H,pip),2.60(s,3H, CH3 py
r),2.35(複合シグナル,4H,pip),1.19(t,J=7.2Hz,3H,OCH
2 CH3 ). 分析計算値Ｃ30Ｈ32Ｎ４Ｏ３・1/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 71.90
％，Ｈ 6.53 ％，Ｎ 11.18％ 実測値：Ｃ 71.74％，Ｈ 6.71 ％，Ｎ 10.93％
【０１１０】例９ １‐（３‐フェニル‐３‐ヒドロキシブタノイル）‐４
‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペ
ラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し３‐フェニル‐
３‐ヒドロキシ酪酸及び製造６で得られた生成物を用い
て、この例の標題化合物を得た（収率４４％）。m.p.：
56.7-64.3 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3393,2919,2821,1612,1439,1232,99
8 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.53(broad d,J=4.4Hz,
1H,pyr),7.80(broad d,J=7.8Hz,1H,pyr),7.36(m,6H,pyr
+Ph),5.69(broad s,1H,OH),4.85(s,1H,CHCN),3.41(m,4
H,pip),2.7-2.2( 複合シグナル,9H,4H pip, CH2 CO, CH
3 pyr),1.59(s,3H, CH3 ). 分析計算値Ｃ22Ｈ26Ｎ４Ｏ２・1/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 69.00
％，Ｈ 6.97 ％，Ｎ 14.63％ 実測値：Ｃ 69.14％，Ｈ 6.92 ％，Ｎ 14.25％
【０１１１】例１０ １‐（３‐フェニルブタノイル）‐４‐〔（２‐メチル
‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し３‐フェニル酪
酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の標題
化合物を得た（収率７０％）。 m.p.：103.7-110.6 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3020,2953,2919,1632,1437,1221,11
26,998,700cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.52(broad d,J=4Hz,1
H,pyr),7.78(broad d,J=7.2Hz,1H,pyr),7.25(m,6H,pyr+
Ph),4.85(s,1H,CHCN),3.42(m,5H,4H pip,CHPh),2.61(s,
3H, CH3 pyr),2.46(m,6H,4H pip,CH2 CO),1.34(d,J=6.4
Hz,3H,CH3 CH). 分析計算値Ｃ22Ｈ26Ｎ４Ｏ・1/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 72.00％，
Ｈ 7.28 ％，Ｎ 15.26％ 実測値：Ｃ 72.04％，Ｈ 7.11 ％，Ｎ 14.94％
【０１１２】例１１ １‐〔３‐フェニル‐３‐ヒドロキシ‐３‐（トリフル
オロメチル）プロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３
‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造２１で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の
標題化合物を得た（収率２４％）。 m.p.：69.8-77.8 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3318,3056,2923,1618,1439,1237,11
67,997,705cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.55(broad d,J=4.8Hz,
1H,pyr),7.81(broad d,J=8Hz,1H,pyr),7.43(m,6H,pyr+P
h),6.69(s,1H,OH),4.89(s,1H,CHCN),3.52(m,4H,pip),3.
15(s,1H, CH2 CO),3.07(s,1H,CH2 CO),2.63(s,3H,C
H3 ),2.47(m,4H,pip).13 C NMR(20.15MHz，CDCl3 ）δ(TMS):168.95(C),162.13
(C),160.18(C),149.81(CH),141.97(C),136.16(CH),128.
83(CH),128.49(CH),126.22(CH),121.12(CH),117.81(C),
113.88(C),59.74(CHCN),45.48(CH2 ),41.27(CH2 ),34.8
0(CH2 ),21.98(CH3 ). 分析計算値Ｃ22Ｈ23Ｆ３Ｎ４Ｏ２：Ｃ 61.10％，Ｈ 5.3
6 ％，Ｎ 12.96％ 実測値：Ｃ 61.09％，Ｈ 5.63 ％，Ｎ 12.60％
【０１１３】例１２ １‐（３‐メチルブタノイル）‐４‐〔（２‐メチル‐
３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し３‐メチル酪酸
及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の標題化
合物を得た（収率５８％）。 m.p.：120.7-120.7 ℃； ＩＲ（フィルム）ν：3066,2951,2809,2223,1623,1443,
1233,1118,998,919 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.54(broad d,J=4.4Hz,
1H,pyr),7.83(broad d,J=8.0Hz,1H,pyr),7.22(dd,Ja=8.
0Hz,Jb=4.4Hz,1H,pyr),4.93(s,1H,CHCN),3.57(m,4H,pi
p),2.85(s,3H, CH3 pyr),2.55(m,4H,pip),2.18(broad
s,2H,CH2 CO),2.00(m,1H,CHCH3 ),0.97(d,J=6.2Hz,6H,C
H3 CH). 分析計算値Ｃ17Ｈ24Ｎ４Ｏ・1/4 Ｅｔ２Ｏ：Ｃ 67.87
％，Ｈ 8.47 ％，Ｎ 17.58％ 実測値：Ｃ 68.08％，Ｈ 8.33 ％，Ｎ 17.89％
【０１１４】例１３ １‐〔３‐〔Ｎ‐（tert‐ブトキシカルボニル）アミ
ノ〕‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチ
ル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造１９で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の
標題化合物を得た（収率７１％）。 m.p.：86.4-90.7 ℃； ＩＲ（フィルム）ν：3365,2971,2923,1703,1631,1438,
1244,1164,998,700 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.53(dd,Ja=4.8Hz,Jb=
1.3Hz,1H,pyr),7.78(broad d,J=7.7Hz,1H,pyr),7.30(s,
5H,Ph),7.20(dd,Ja=7.7Hz,Jb=4.8Hz,1H,pyr),6.09(broa
d d,1H,NH),5.04(m,1H, CHNH),4.84(s,1H,CHCN),3.52
(m,2H,pip),3.23(m,2H,pip),2.86(dd,2H,Ja=5.4Hz,Jb=
9.5Hz,CH 2 CO),2.60(s,3H,CH3 pyr),2.41(m,4H,pip),
1.41(s,9H,CH3 (BOC)). 分析計算値Ｃ26Ｈ33Ｎ５Ｏ３・1/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 66.71
％，Ｈ 7.21 ％，Ｎ 14.96％ 実測値：Ｃ 66.67％，Ｈ 7.26 ％，Ｎ 14.71％
【０１１５】例１４ １‐〔３‐フェニル‐３‐アミノプロピオニル〕‐４‐
〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラ
ジン 製造６で記載された操作に従い、但し製造５で得られた
生成物の代わりに例１３で得られた生成物を用いて粗製
物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア，６０：２：０．２）
により精製し、この例の標題化合物を得た（収率７１
％）。 m.p.：39.6-49.1 ℃； ＩＲ（フィルム）ν：3600-3100,3021,2908,1631,1438,
1224,1126,998,701 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.53(broad d,J=4.8Hz,
1H,pyr),7.80(broad d,J=7.8Hz,1H,pyr),7.35(s,5H,P
h),7.21(dd,Ja=7.8Hz,Jb=4.8Hz,1H,pyr),4.88(s,1H,CHC
N),4.52(t,J=6.3Hz,1H,CHNH2 ),3.59(m,2H,pip),3.36
(m,2H,pip),2.62(s,3H,CH3 pyr),2.50(m,6H,4H pip,CH
2 CO),1.96(s,2H,NH2 ). 分析計算値Ｃ21Ｈ25Ｎ５Ｏ・Ｈ２Ｏ：Ｃ 66.12％，Ｈ
7.13 ％，Ｎ 18.36％ 実測値：Ｃ 66.36％，Ｈ 6.78 ％，Ｎ 18.32％
【０１１６】例１５ １‐〔３‐（Ｎ‐ベンジルアミノ）‐３‐フェニルプロ
ピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シア
ノメチル〕ピペラジン メタノール２ml中例１４で得られた生成物２ｇ（５．５
mmol）の溶液にベンズアルデヒド０．６ml（５．５mmo
l）を加えた。ＭｅＯＨ／ＨＣｌ溶液をｐＨ＝６〜７ま
で加え、最後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．３５
ｇ（５．５mmol）を加え、混合液を室温で１８時間攪拌
した。溶媒を除去し、０．１Ｎ ＮａＯＨを加え、混合
液をクロロホルムで抽出して粗製物２．６９ｇを得、こ
れをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール３％）により精製し、この例の標題化合物を得
た（収率５５％）。 m.p.：52.0-58.0 ℃； ＩＲ（フィルム）ν：3312,3019,2822,1631,1437,1224,
1126,998,700 cm -1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.52(dd,Ja=5Hz,Jb=1.4
Hz,1H,pyr),7.78(broadd,J=8.0Hz,1H,pyr),7.32(m,11H,
pyr+Ph),4.84(s,1H,CHCN),4.19(t,J=6.9Hz,1H,CHNH),3.
77( 複合シグナル,4H,CH2 NH,2H pip),3.43(m,2H,pip),
2.55( 複合シグナル,10H,4H pip,CH2 CO, CH3 pyr,NH). 分析計算値Ｃ28Ｈ31Ｎ５Ｏ・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 72.70％，
Ｈ 6.97 ％，Ｎ 15.14％ 実測値：Ｃ 72.67％，Ｈ 6.88 ％，Ｎ 15.29％
【０１１７】例１６ １‐〔３‐（Ｎ‐ベンゾイルアミノ）‐３‐フェニルプ
ロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シ
アノメチル〕ピペラジン クロロホルム中例１４で得られた生成物０．５ｇ（１．
４mmol）の溶液にトリエチルアミン０．２９mlを加え
た。次いで塩化ベンゾイル０．１８ml（１．５mmol）を
加え、混合液を室温で１８時間攪拌した。得られた溶液
を水及び塩基性ｐＨまで０．１Ｎ水酸化ナトリウムで処
理し、しかる後クロロホルムで抽出した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物０．７５ｇを
得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エ
チルで溶出させて精製し、この例の標題化合物０．３４
ｇを得た（収率５２％）。 m.p.：112.3-126.3 ℃； ＩＲ（フィルム）ν：3320,3051,2912,1637,1437,1301,
998,699 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.49(m,2H,pyr),7.82
(m,3H,Ar),7.33(m,9H,8H,Ar,NH),5.56(m,1H, CHNH),4.8
2(s,1H,CHCN),3.23(m,4H,pip),3.07(d,J=5Hz,1H,CH 2 C
O),2.87(d,J=5Hz,1H,CH2 CO),2.59(s,3H,CH3 pyr),2.40
(m,2H,pip),2.01(m,2H,pip). 分析計算値Ｃ28Ｈ29Ｎ５Ｏ２・Ｈ２Ｏ：Ｃ 69.26％，Ｈ
6.43 ％，Ｎ 14.42％ 実測値：Ｃ 69.26％，Ｈ 6.14 ％，Ｎ 14.16％
【０１１８】例１７ １‐〔３‐（Ｎ‐アセチルアミノ）‐３‐フェニルプロ
ピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シア
ノメチル〕ピペラジン ピリジン２ml中例１４で得られた生成物０．４ｇ（１．
１mmol）の溶液に無水酢酸１mlを加え、混合液を室温で
１８時間攪拌した。溶媒の蒸発後、０．１ＮＮａＯＨを
加え、得られた混合液をクロロホルムで抽出した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物０．６
３ｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより
クロロホルム‐メタノール混合液で極性を増加させなが
ら溶出させて精製した。この例の標題化合物０．３５ｇ
を得た（収率７８％）。 m.p.：81.3-100.0℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3287,3054,2914,1642,1438,1300,11
26,998,754,700cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.53(broad d,J=4.8Hz,
1H,pyr),7.78(broad d,J=8Hz,1H,pyr),7.30(s,7H,pyr,5
H Ph,NH),5.36(q,J=7.5Hz,1H,CHNH),4.84(s,1H,CHCN),
3.25( 複合シグナル,4H,pip),2.97(d,J=5.3Hz,1H, CH2
CO),2.78(d,J=5.3Hz,1H,CH2 CO),2.60(s,3H,CH3 pyr),
2.41(m,4H,pip),2.03(s,3H,CH3 CO). 分析計算値Ｃ23Ｈ27Ｎ５Ｏ２・１Ｈ２Ｏ：Ｃ 65.23％，
Ｈ 6.90 ％，Ｎ 16.54％ 実測値：Ｃ 65.04％，Ｈ 6.80 ％，Ｎ 16.04％
【０１１９】例１８ １‐（４，４‐ジフェニルブタノイル）‐４‐〔（２‐
メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し４，４‐ジフェ
ニル酪酸(AA.Cordi etal.,Eur.J.Med.Chem.,1990,25,55
7) 及び製造６で得られた生成物から出発して、この例
の標題化合物を得た（収率５８％）。 m.p.：59.8-71.1 ℃； ＩＲ（フィルム）ν：3011,2920,1637,1436,1237,1125,
998,703 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.55(broad d,J=5Hz,1
H,pyr),7.87(broad d,J=7Hz,1H,pyr),7.24(m,11H,pyr+P
h),4.88(s,1H,CHCN),3.96(broad t,J=7Hz,1H, Ph2 CH),
3.62( 複合シグナル,2H,pip),3.26(複合シグナル,2H,pi
p),2.62(s,3H, CH3 ),2.38( 複合シグナル,8H,4H pip,
CH2 CH2 ). 分析計算値Ｃ28Ｈ30Ｎ４Ｏ：Ｃ 76.68％，Ｈ 6.89 ％，
Ｎ 12.77％ 実測値：Ｃ 76.80％，Ｈ 7.08 ％，Ｎ 12.43％
【０１２０】例１９ １‐（２‐アミノ‐４，４‐ジフェニルアセチル）‐４
‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペ
ラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し２，２‐ジフェ
ニルグリシン及び製造６で得られた生成物を用いて、こ
の例の標題化合物を得た（収率７７％）。 m.p.：84.2-85.6 ℃； ＩＲ（フィルム）ν：3361,3292,3050,2912,1727,1632,
1439,1232,1141,998,701cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.48(dd,Ja=4.8Hz,Jb=
1.4Hz,1H,pyr),7.70(dd,Ja=7.8Hz,Jb=1.4Hz,1H,pyr),7.
36(s,10H,Ph),7.14(dd,Ja=7.8Hz,Jb=4.8Hz,1H,pyr),4.7
5(s,1H,CHCN),3.43(m,4H,pip),2.53(m,5H,CH3 , NH2 ),
2.3-1.9(複合シグナル,4H pip). 分析計算値Ｃ26Ｈ27Ｎ５Ｏ・1/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 72.61％，
Ｈ 6.44 ％，Ｎ 16.28％ 実測値：Ｃ 72.72％，Ｈ 6.60 ％，Ｎ 15.63％
【０１２１】例２０ １‐（２，２‐ジフェニル‐２‐ヒドロキシアセチル）
‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕
ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し２，２‐ジフェ
ニル‐２‐ヒドロキシ酢酸及び製造６で得られた生成物
を用いて、この例の標題化合物を得た（収率５８％）。 m.p.：212.5-212.5 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3359,3054,3005,2914,2822,2226,16
31,1439,1241,998,756,701cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.47(dd,Ja=4.8Hz,Jb=
1.4Hz,1H,pyr),7.71(dd,Ja=8Hz,Jb=1.4Hz,1H,pyr),7.37
(m,11H,pyr+Ph),5.69(s,1H,OH),4.75(s,1H,CHCN),3.49
(m,4H,pip),2.55(s,3H,CH3 ),2.18(m,4H pip). 分析計算値Ｃ26Ｈ26Ｎ４Ｏ２・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 71.73
％，Ｈ 6.24 ％，Ｎ 12.87％ 実測値：Ｃ 71.78％，Ｈ 6.14 ％，Ｎ 12.62％
【０１２２】例２１ １‐〔（Ｓ）‐２‐フェニル‐２‐メトキシ‐２‐（ト
リフルオロメチル）アセチル〕‐４‐〔（２‐メチル‐
３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但しＳ‐（−）‐２
‐フェニル‐２‐メトキシ‐２‐（トリフルオロメチ
ル）酢酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例
の標題化合物を得た（収率１３％）。 m.p.：70.8-89.5 ℃；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.49(broad d,J=3.9Hz,
1H,pyr),7.73(m,1H,pyr),7.44(s,5H,Ph),7.19(m,1H,py
r),4.80(s,1/2H,CHCN),4.75(s,1/2H,CHCN),3.70(s,3H,O
CH3 ),3.29(m,4H,pip),2.55(s,3H, CH3 pyr),2.05(m,4
H,pip). 分析計算値Ｃ22Ｈ23Ｆ３Ｎ５Ｏ２：1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 59.
85％，Ｈ 5.47 ％，Ｎ 12.69％ 実測値：Ｃ 59.53％，Ｈ 5.45 ％，Ｎ 12.39％
【０１２３】例２２ １‐〔Ｎ‐（ジフェニルメチル）アミノアセチル〕‐４
‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペ
ラジン 製造１３で記載された操作に従い、但しＮ‐（ジフェニ
ルメチル）アミノ酢酸及び製造６で得られた生成物を用
いて、この例の標題化合物を得た（収率３８％）。 m.p.：63.1-67.8 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3318,3052,3019,2912,2818,2224,16
42,1437,1235,998,746,705cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.54(dd,Ja=4.8Hz,Jb=
1.4Hz,1H,pyr),7.80(dd,Ja=7.2Hz,Jb=1.4Hz,1H,pyr),7.
32(m,11H,pyr+Ph),4.89(s,1H),4.87(s,1H),3.7-3.2( 複
合シグナル,7H,4H pip,NH,CH2 CO),2.62(s,3H,CH3 ),2.
49(m,4H pip). 分析計算値Ｃ27Ｈ29Ｎ５Ｏ・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 72.29％，
Ｈ 6.74 ％，Ｎ 15.61％ 実測値：Ｃ 72.07％，Ｈ 6.75 ％，Ｎ 15.24％
【０１２４】例２３ １‐〔Ｎ‐（ジフェニルメチル）アミノアセチル〕‐４
‐〔１‐（２‐メチル‐３‐ピリジル）‐２‐プロピニ
‐１‐イル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但しＮ‐（ジフェニ
ルメチル）アミノ酢酸及び製造１８で得られた化合物を
用いて、この例の標題化合物を得た（収率６４％）。1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.46(broad d,J=4.8Hz,
1H,pyr),7.9(broad d,J=7.6Hz,1H,pyr),7.27(m,11H,pyr
+Ph),4.85(s,1H,CHPh2 ),4.71(d,J=1.9Hz,1H,CHC 三C
H),3.62(m,2H,pip),3.37(s,2H, CH2 CO),3.22(m,2H,pi
p),2.64(s,3H, CH3pyr),2.43(m,6H,4H pip,NH,C三CH). 分析計算値Ｃ28Ｈ30Ｎ４Ｏ・１Ｈ２Ｏ：Ｃ 73.66％，Ｈ
7.06 ％，Ｎ 12.27％ 実測値：Ｃ 73.39％，Ｈ 7.01 ％，Ｎ 10.59％
【０１２５】例２４ １‐〔Ｎ‐（ジフェニルメチル）アミノアセチル〕‐４
‐〔（２‐エチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペ
ラジン 製造１３で記載された操作に従い、但しＮ‐（ジフェニ
ルメチル）アミノ酢酸及び製造１２で得られた化合物を
用いて、この例の標題化合物を得た（収率３０％）。 m.p.：58.7-64.3 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3312,3018,2925,1642,1433,1235,11
25,998,746,705cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.62(dd,Ja=4.8Hz,Jb=
1.9Hz,1H,pyr),7.80(dd,Ja=8.2Hz,Jb=1.9Hz,1H,pyr),7.
28(m,11H,pyr+Ph),4.98(s,1H),4.84(s,1H),3.64(m,2H,p
ip),3.39(s,2H,CH2 CO),3.28(m,2H,pip),2.87(q,J=7.6H
z,2H, CH2 CH3 ),2.50(m,4H,pip),2.34(broad s,1H,N
H),1.33(t,J=7.6Hz,3H, CH2 CH3 ). 分析計算値Ｃ28Ｈ31Ｎ５Ｏ：Ｃ 74.14％，Ｈ 6.89 ％，
Ｎ 15.44％ 実測値：Ｃ 74.17％，Ｈ 7.01 ％，Ｎ 15.04％
【０１２６】例２５ １‐〔Ｎ‐〔ビス（４‐フルオロフェニル）メチル〕ア
ミノアセチル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）
シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但しＮ‐〔ビス（４
‐フルオロフェニル）メチル〕アミノ酢酸及び製造６で
得られた化合物を用いて、この例の標題化合物を得た
（収率５２％）。 m.p.：65.9-76.1 ℃； ＩＲ（フィルム）ν：3314,3055,2919,2820,1728,1643,
1499,1438,1239,1043,998,825 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.54(dd,Ja=5.7Hz,Jb=
1.6Hz,1H,pyr),7.80(dd,Ja=8.2Hz,Jb=1.6Hz,1H,pyr),7.
5-6.8(複合シグナル,9H,pyr+Ph),4.94(s,1H),4.84(s,1
H),3.60(m,2H,pip),3.35(m,4H,2H pip,CH2 CO),2.63(s,
3H,CH3 ),2.57(m,5H,4H pip,NH). 分析計算値Ｃ27Ｈ27Ｆ２Ｎ５Ｏ・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 66.92
％，Ｈ 5.82 ％，Ｎ 14.45％ 実測値：Ｃ 67.22％，Ｈ 5.78 ％，Ｎ 14.30％
【０１２７】例２６ １‐〔Ｎ‐（フルオレニル）アミノアセチル〕‐４‐
〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラ
ジン 製造１３で記載された操作に従い、但しＮ‐（フルオレ
ニル）アミノ酢酸及び製造６で得られた生成物を用い
て、この例の標題化合物を得た（収率３１％）。 m.p.：67.5-76.0 ℃； ＩＲ（フィルム）ν：3311,3054,2912,2818,1642,1435,
1234,1126,998,745 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.50(broad d,J=5Hz,1
H,pyr),7.8-7.1( 複合シグナル,10H),5.06(s,1H,CHNH),
4.81(s,1H,CHCN),3.50(m,2H,pip),2.92(m,4H,2Hpip,CH
2 CO),2.56(s,3H,CH3 ),2.37(m,5H,4H pip,NH). 分析計算値Ｃ27Ｈ27Ｎ５Ｏ・7/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 69.14％，
Ｈ 6.54 ％，Ｎ 14.93％ 実測値：Ｃ 69.54％，Ｈ 5.88 ％，Ｎ 14.63％
【０１２８】例２７ １‐〔Ｎ‐（１，１‐ジフェニルエチル）アミノアセチ
ル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチ
ル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造２２で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の
標題化合物を得た（収率５７％）。 m.p.：65.9-70.4 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3309,3051,2914,2816,1643,1439,12
36,1143,998,768,701 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.53(broad d,J=4.8Hz,
1H,pyr),7.81(broad d,J=8Hz,1H,pyr),7.30(m,11H,pyr+
Ph),4.88(s,1H,CHCN),3.54(m,2H,pip),3.23(m,4H,2H pi
p, CH2 CO),2.62(s,3H,CH3 pyr),2.49(m,5H,4H pip,N
H),1.80(s,3H,CH3C Ph2 ). 分析計算値Ｃ28Ｈ31Ｎ５Ｏ・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 72.69％，
Ｈ 6.97 ％，Ｎ 15.13％ 実測値：Ｃ 72.52％，Ｈ 6.92 ％，Ｎ 14.82％
【０１２９】例２８ １‐〔（Ｓ）‐２‐〔Ｎ‐（ジフェニルメチル）アミ
ノ〕プロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジ
ル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造２９ｂで得
られた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例
の標題化合物を得た（収率４１％）。 m.p.：62.5-69.4 ℃； ＩＲ（フィルム）ν：3600-3100,3019,2973,2923,1729,
1636,1438,1232,998,706cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.53(dd,Ja=4.8Hz,Jb=
1.4Hz,1H,pyr),7.80(broad d,J=7.8Hz,1H,pyr),7.26(m,
11H,pyr,Ph),4.88(s,1H),4.74(s,1H),3.74(m,2H,pip),
3.49(q,J=6.7Hz,1H, CHCH3 ),3.18(m,2H,pip),2.62(s,3
H, CH3 pyr),2.41(m,4H,pip),2.05(broad s,1H,NH),1.2
3(d,J=6.7Hz,3H,CHCH3 ). 分析計算値Ｃ28Ｈ31Ｎ５Ｏ・１Ｈ２Ｏ：Ｃ 71.31％，Ｈ
7.05 ％，Ｎ 14.85％ 実測値：Ｃ 71.35％，Ｈ 6.77 ％，Ｎ 14.45％
【０１３０】例２９ １‐〔（Ｒ）‐２‐〔Ｎ‐（ジフェニルメチル）アミ
ノ〕プロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジ
ル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造２９ａで得
られた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例
の標題化合物を得た（収率６３％）。 m.p.：73.9-83.0 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3600-3100,3019,2973,2923,1730,16
36,1434,1235,998,706cm-1；1 H NMR(80MHz, D2 O)δ(TMS):8.53(dd,Ja=4.8Hz,Jb=1.5
Hz,1H,pyr),7.80(broadd,J=7.8Hz,1H,pyr),7.33(m,11H,
pyr+Ph),4.89(s,1H),4.75(s,1H),3.54(m,3H,2Hpip, CHC
H3 ),3.17(m,2H,pip),2.62(s,3H, CH3 pyr),2.6-2.2(
複合シグナル,5H,4H pip,NH),1.23(d,J=6.9Hz,3H, CHCH
3 ). 分析計算値Ｃ28Ｈ31Ｎ５Ｏ・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 72.70％，
Ｈ 6.97 ％，Ｎ 15.13％ 実測値：Ｃ 72.64％，Ｈ 7.15 ％，Ｎ 14.86％
【０１３１】例３０ １‐〔（Ｓ）‐２‐〔Ｎ‐（ジフェニルメチル）アミ
ノ〕‐３‐ヒドロキシプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メ
チル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但しＮ‐（ジフェニ
ルメチル）‐Ｌ‐セリン及び製造６で得られた生成物を
用いて、この例の標題化合物を得た（収率３９％）。 m.p.：70.6-80.4 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3600-3100,3020,2917,1631,1437,12
35,1126,997,747,705 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.54(broad d,J=4.8Hz,
1H,pyr),7.81(broad d,J=8Hz,1H,pyr),7.31(m,11H,pyr+
Ph),4.89(s,1H),4.82(s,1H),3.60(m,5H,CHCO,2Hpip,NH,
OH),3.21(m,2H,pip),2.79(broad s,2H, CH2 OH),2.62
(s,3H,CH3 pyr),2.49(m,4H,pip). 分析計算値Ｃ28Ｈ31Ｎ５Ｏ２・1/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 70.93
％，Ｈ 6.68 ％，Ｎ 14.77％ 実測値：Ｃ 71.10％，Ｈ 7.06 ％，Ｎ 14.38％
【０１３２】例３１ １‐〔Ｎ‐（ジフェニルメチル）‐Ｎ‐（メチルスルホ
ニル）アミノアセチル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピ
リジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造２３で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の
標題化合物を得た（収率３０％）。 m.p.：96.3-100.2℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3023,2924,2846,1658,1569,1443,13
22,1141,998,919 cm-1； 1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.53(broad d,J=4.8Hz,
1H,pyr),7.78(broad d,J=6.3Hz,1H,pyr),7.33(m,11H,py
r+Ph),6.23(s,1H, CHPh2 ),4.86(s,1H,CHCN),4.17(s,2
H,CH2 CO),3.16(m,7H,4H pip, CH3 SO2 ),2.58(s,3H,CH
3 pyr),2.39(m,4H,pip). 分析計算値Ｃ28Ｈ31Ｎ５Ｏ３Ｓ・1/3 Ｅｔ２Ｏ・5/4 Ｈ
２Ｏ：Ｃ 62.37％，Ｈ 6.51 ％，Ｎ 12.40％ 実測値：Ｃ 62.19％，Ｈ 6.12 ％，Ｎ 12.25％
【０１３３】例３２ １‐〔Ｎ‐（ジフェニルメチル）‐Ｎ‐ホルミルアミノ
アセチル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シア
ノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造３０で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の
標題化合物を得た（収率６５％）。 m.p.：81.2-104.1℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3022,2912,1665,1438,1232,1143,99
8,748,700 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.54(broad d,J=4.4Hz,
1H,pyr),8.07(s,1H,HCO),7.83(broad d,J=7.2Hz,1H,py
r),7.33(m,11H,pyr+Ph),5.99(s,1H,CHPh2 ),4.90(s,1H,
CHCN),4.16(s,2H,CH2 CO),3.52(m,4H,pip),2.64(s,3H,
CH3 ),2.57(m,4H,pip). 分析計算値Ｃ28Ｈ29Ｎ５Ｏ２・3/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 68.02
％，Ｈ 6.51 ％，Ｎ 14.16％ 実測値：Ｃ 68.36％，Ｈ 6.20 ％，Ｎ 14.13％
【０１３４】例３３ １‐〔Ｎ‐（ジフェニルメチル）‐Ｎ‐アセチルアミノ
アセチル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シア
ノメチル〕ピペラジン ピリジン３ml中例２２で得られた生成物０．３ｇ（０．
６８mmol）の溶液に無水酢酸１mlを加えた。混合液を６
５℃で１８時間攪拌し、しかる後濃縮乾固した。水を加
え、得られた溶液をクロロホルムで抽出した。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物０．２７ｇ
を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール３％）により精製し、この例の標題化
合物を得た（収率４４％）。 m.p.：87.3-106.3℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：2918,1657,1436,1232,998,752,700
cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.52(broad d,J=4.6Hz,
1H,pyr),7.79(broad d,J=8Hz,1H,pyr),7.26(m,11H,pyr+
Ph),6.31(s,1H, CHPh2 ),4.82(s,1H,CHCN),4.11(s,2H,C
H2 CO),3.24(m,4H,pip),2.59(s,3H, CH3 pyr),2.30(m,4
H,pip),2.15(s,3H,CH3 CO). 分析計算値Ｃ29Ｈ31Ｎ５Ｏ・Ｈ２Ｏ：Ｃ 69.72％，Ｈ
6.66 ％，Ｎ 14.02％ 実測値：Ｃ 69.32％，Ｈ 6.43 ％，Ｎ 13.63％
【０１３５】例３４ １‐〔３‐〔Ｎ‐（ジフェニルメチル）アミノ〕プロピ
オニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノ
メチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し３‐〔Ｎ‐（ジ
フェニルメチル）アミノ〕プロピオン酸及び製造６で得
られた生成物を用いて、この例の標題化合物を得た（収
率４６％）。 m.p.：53.5-57.9 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3314,3054,2912,2820,1632,1438,12
26,998,752,705cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.54(broad d,J=4.8Hz,
1H,pyr),7.83(dd,Ja=8.2Hz,Jb=1.6Hz,1H,pyr),7.29(m,1
1H,pyr+Ph),4.90(s,1H),4.85(s,1H),3.51(m,4H,pip),2.
87(m,2H, CH2 N),2.64(m,9H,4H pip,CH3 pyr,CH2 CO),
1.87(broad s,1H,NH). 分析計算値Ｃ28Ｈ31Ｎ５Ｏ・1/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 73.41％，
Ｈ 6.93 ％，Ｎ 15.28％ 実測値：Ｃ 73.36％，Ｈ 7.02 ％，Ｎ 15.03％
【０１３６】例３５ １‐〔（ジフェニルメチレン）アミノオキシアセチル〕
‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕
ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造２４で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物から出発して、この
例の標題化合物を得た（収率７９％）。 m.p.：66.6-78.5 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3050,2914,2821,1649,1439,1235,99
7,773,697 cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.54(broad d,J=4Hz,1
H,pyr),7.80(dd,Ja=7.6Hz,Jb=1.4Hz,1H,pyr),7.41(m,11
H,pyr+Ph),4.85(s,1H,CHCN),4.82(s,2H,CH2 CO),3.52
(m,4H,pip),2.63(s,3H, CH3 ),2.46(m,4H,pip). 分析計算値Ｃ27Ｈ27Ｎ５Ｏ２：Ｃ 71.50％，Ｈ 6.00
％，Ｎ 15.44％ 実測値：Ｃ 71.36％，Ｈ 6.19 ％，Ｎ 15.10％
【０１３７】例３６ １‐〔（ジフェニルメトキシ）アセチル〕‐４‐〔（２
‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造２５で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の
標題化合物を得た（収率２９％）。 m.p.：54.5-57.2 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3054,2921,1648,1438,1236,998,702
cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.53(broad d,J=5Hz,1
H,pyr),7.81(broad d,J=8Hz,1H,pyr),7.32(m,11H,pyr+P
h),5.48(s,1H, CHPh2 ),4.87(s,1H,CHCN),4.15(s,2H,CH
2 CO),3.52(m,4H,pip),2.63(s,3H, CH3 ),2.51(m,4H,pi
p). 分析計算値Ｃ27Ｈ28Ｎ４Ｏ２：Ｃ 73.61％，Ｈ 6.41
％，Ｎ 12.72％ 実測値：Ｃ 73.86％，Ｈ 6.80 ％，Ｎ 12.49％
【０１３８】例３７ １‐〔（ジフェニルメチル）チオアセチル〕‐４‐
〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラ
ジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造２６で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の
標題化合物を得た（収率２５％）。 m.p.：183.7-183.9 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3021,2910,2835,1619,1445,1272,11
36,993,755cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.55(broad d,J=5.7Hz,
1H,pyr),7.85(broad d,J=8.4Hz,1H,pyr),7.28(m,11H,py
r+Ph),5.33(s,1H, CHPh2 ),4.90(s,1H,CHCN),3.48(m,4
H,pip),3.18(s,2H, CH2 CO),2.63(m,7H,4H pip, CH3 ). 分析計算値Ｃ27Ｈ28Ｎ４ＯＳ：Ｃ 71.02％，Ｈ 6.18
％，Ｎ 12.27％ 実測値：Ｃ 70.78％，Ｈ 6.49 ％，Ｎ 12.52％
【０１３９】例３８ １‐〔（ジフェニルメチル）スルフィニルアセチル〕‐
４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピ
ペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造２７で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の
標題化合物を得た（収率５０％）。 m.p.：79.0-128.8℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3021,2913,1632,1438,1275,1143,10
51,997,749,703cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δppm(TMS):8.54(broad d,J=4H
z,1H,pyr),7.82(broad d,J=8Hz,1H,pyr),7.43(m,11H,py
r+Ph),5.29(s,1H,CHPh2 ),4.90(s,1H,CHCN),3.52( 複合
シグナル,6H,4H pip, CH2 CO),2.62(s,3H,CH3 ),2.56
(m,4H,pip). 分析計算値Ｃ27Ｈ28Ｎ４Ｏ２Ｓ・7/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 64.32
％，Ｈ 6.28 ％，Ｎ 11.11％ 実測値：Ｃ 64.32％，Ｈ 5.82 ％，Ｎ 10.79％
【０１４０】例３９ １‐〔（ジフェニルメチル）スルホニルアセチル〕‐４
‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペ
ラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造２８で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の
標題化合物を得た（収率３７％）。 m.p.：80.1-109.4℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3054,2920,2821,1725,1642,1439,13
16,1127,998,704 cm-1； 1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.53(broad d,J=4.8Hz,
1H,pyr),7.72(m,5H),7.36(m,7H),5.95(s,1H, CHPh2 ),
4.88(s,1H,CHCN),3.91(s,2H,CH2 CO),3.51(m,4H,pip),
2.61(m,7H,4H pip,CH3 ). 分析計算値Ｃ27Ｈ28Ｎ４Ｏ３Ｓ：Ｃ 66.37％，Ｈ 5.78
％，Ｎ 11.47％ 実測値：Ｃ 66.25％，Ｈ 6.03 ％，Ｎ 11.39％
【０１４１】例４０ １‐〔（Ｓ）‐２‐〔Ｎ‐（メトキシカルボニル）アミ
ノ〕‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチ
ル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造６で得られ
た生成物及びＮ‐（メトキシカルボニル）‐Ｌ‐フェニ
ルアラニンを用いて、この例の標題化合物を得た（収率
５２％）。 m.p.：74.2-78.3 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3287,2943,1712,1636,1439cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.52(broad d,J=4.8Hz,
1H,pyr),7.76(broad d,J=8.2Hz,1H,pyr),7.26(m,6H,pyr
+Ph),5.55(m,1H,NH),4.77(m,2H,CHCN,CHCO),3.66(s,3H,
OCH3 ),3.51(m,2H,pip),2.97(m,4H, CH2 Ph,2H pip),2.
57(s,3H, CH3 pyr),2.36(m,4H,pip). 分析計算値Ｃ23Ｈ27Ｎ５Ｏ３・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 64.17
％，Ｈ 6.55 ％，Ｎ 16.26％ 実測値：Ｃ 64.33％，Ｈ 6.70 ％，Ｎ 16.19％
【０１４２】例４１ １‐〔３‐〔Ｎ‐（メトキシカルボニル）アミノ〕‐３
‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐
ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 塩化メチレン１０ml中例１４で得られた生成物０．５ｇ
（１．３mmol）及びトリエチルアミン０．２９mlの溶液
にクロロギ酸メチル０．１２ml（１．５mmol）を加え、
混合液を室温で１２時間攪拌した。得られた溶液を塩化
メチレンで希釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製
物０．４９ｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより酢酸エチルで溶出させて精製し、生成物０．３
２ｇを白色固体物として得た（収率５５％）。 m.p.：77.3-86.0 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3308,2945,1712,1625,1438,1247 cm
-1；1 H NMR(80MHz,CD3 Cl）δ(TMS):8.53(broad d,J=4Hz,1
H,pyr),7.78(broad d,J=8.5Hz,1H,pyr),7.30(m,6H,pyr+
Ph),6.28(m,1H,NH),5.08(q,1H,J=7.2Hz,CHN),4.83(s,1
H,CHCN),3.64(s,3H,OCH3 ),3.60(m,2H,pip),3.24(m,2H,
pip),2.86(dd,Ja=10Hz,Jb=5.5Hz,2H,CH2 CO),2.59(s,3
H,CH3 pyr),2.41(m,4H,pip). 分析計算値Ｃ23Ｈ27Ｎ５Ｏ３・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 64.19
％，Ｈ 6.55 ％，Ｎ 16.27％ 実測値：Ｃ 63.99％，Ｈ 6.55 ％，Ｎ 15.73％ 下記化合物を例４１で記載された場合と類似した操作を
用いて得た。
【０１４３】例４２ １‐〔３‐〔Ｎ‐（エトキシカルボニル）アミノ〕‐３
‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐
ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン m.p.：72.7-90.5 ℃； 分析計算値Ｃ24Ｈ29Ｎ５Ｏ３：Ｃ 64.84％，Ｈ 6.80
％，Ｎ 15.75％ 実測値：Ｃ 65.05％，Ｈ 7.03 ％，Ｎ 15.40％
【０１４４】例４３ １‐〔３‐〔Ｎ‐（イソブチルオキシカルボニル）アミ
ノ〕‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチ
ル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン m.p.：68.3-76.6 ℃； 分析計算値Ｃ26Ｈ33Ｎ５Ｏ３・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 66.08
％，Ｈ 7.25 ％，Ｎ 14.81％ 実測値：Ｃ 65.70％，Ｈ 7.39 ％，Ｎ 14.55％
【０１４５】例４４ １‐〔３‐〔Ｎ‐（フェノキシカルボニル）アミノ〕‐
３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３
‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン m.p.：95.0-105.7℃； 分析計算値Ｃ28Ｈ29Ｎ５Ｏ３・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 68.27
％，Ｈ 6.13 ％，Ｎ 14.21％ 実測値：Ｃ 68.09％，Ｈ 6.14 ％，Ｎ 13.92％
【０１４６】例４５ １‐〔３‐〔Ｎ‐（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ〕‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチ
ル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン m.p.：73-76 ℃； 分析計算値Ｃ29Ｈ31Ｎ５Ｏ３・1/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 69.37
％，Ｈ 6.31 ％，Ｎ 13.94％ 実測値：Ｃ 69.55％，Ｈ 6.47 ％，Ｎ 13.72％
【０１４７】例４６ １‐〔３‐〔Ｎ‐（メトキシカルボニル）アミノ〕‐３
‐〔４‐（トリフルオロメチル）フェニル〕プロピオニ
ル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチ
ル〕ピペラジン m.p.：90-94 ℃； 分析計算値Ｃ24Ｈ26Ｆ３Ｎ５Ｏ３・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 57.
84％，Ｈ 5.45 ％，Ｎ 14.05％ 実測値：Ｃ 58.03％，Ｈ 5.38 ％，Ｎ 13.99％
【０１４８】例４７ １‐〔３‐〔Ｎ‐（ベンゼンスルホニル）アミノ〕‐３
‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐
ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 塩化メチレン１０ml中例１４で得られた生成物０．５ｇ
（１．３mmol）及びトリエチルアミン０．２９mlの溶液
にベンゼンスルホニルクロリド０．２ml（１．５mmol）
を加え、混合液を室温で１８時間攪拌した。得られた溶
液を塩化メチレンで希釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム
で処理した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せて粗製物０．８ｇを得、これをシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより酢酸エチルで溶出させて精製し、生成物
０．５７ｇを白色固体物として得た（収率８８％）。 m.p.：85-86 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：2914,1625,1441,1323,1158cm-1；1 H NMR(80MHz,CD3 Cl）δ(TMS):8.50(broad d,J=4Hz,1
H,pyr),7.69(m,2H,Ar,pyr),7.15(m,10H,pyr+Ph),6.62
(m,1H,NH),4.82(s,1H,CHCN),4.71(t,J=5.6Hz,1H,CHNH),
3.48(m,2H,pip),3.17(m,2H,pip),2.75(t,J=6.31Hz,2H,
CH2 CO),2.57(s,3H,CH3 pyr),2.31(m,4H,pip). 分析計算値Ｃ27Ｈ29Ｎ５Ｏ３Ｓ・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 63.28
％，Ｈ 5.89 ％，Ｎ 13.67％ 実測値：Ｃ 63.61％，Ｈ 6.20 ％，Ｎ 13.44％
【０１４９】例４８ １‐〔３‐〔Ｎ‐（メチルスルホニル）アミノ〕‐３‐
フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピ
リジル）シアノメチル〕ピペラジン 例４７で記載された操作に従い、但しベンゼンスルホニ
ルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用い
て、この例の標題化合物を得た（収率６３％）。m.p.：
79-83 ℃；1 H NMR(80MHz,CD3 Cl）δ(TMS):8.51(broad d,J=4Hz,1
H,pyr),7.80(m,1H,pyr),7.37(m,6H,pyr+Ph),6.38(m,1H,
NH),4.98(t,J=5.6Hz,1H,CHNH),4.85(s,1H,CHCN),3.52
(m,2H,pip),3.27(m,2H,pip),2.88(m,2H,CH2 CO),2.70
(s,3H,CH3 SO2 ),2.60(s,3H,CH3 pyr),2.45(m,4H,pip). 分析計算値Ｃ22Ｈ27Ｎ５Ｏ３Ｓ・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 58.67
％，Ｈ 6.26 ％，Ｎ 15.55％ 実測値：Ｃ 58.60％，Ｈ 6.33 ％，Ｎ 15.19％
【０１５０】例４９ １‐〔３‐〔Ｎ‐（１‐ピロリジニルカルボニル）アミ
ノ〕‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチ
ル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン アセトニトリル（２ml）中例４４で得られた生成物
（０．２ｇ、０．４mmol）及びピロリジン（１ml）の混
合液を還流下で５時間加熱した。溶媒の除去後、残渣を
０．１Ｎ ＮａＯＨとクロロホルムに分配した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固させた。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ３
％）により精製し、この例の標題化合物０．１２ｇを白
色固体物として得た（収率６６％）。 m.p.：98-101℃；1 H NMR(80MHz,CD3 Cl）δ(TMS):8.50(broad d,J=4Hz,1
H,pyr),7.79(broad d,J=8.5Hz,1H,pyr),7.31(m,6H,pyr+
Ph),6.23(m,1H,NH),5.26(q,1H,J=6.5Hz,CHN),4.82(s,1
H,CHCN),3.38(m,8H,pyrr,pip),2.88(dd,Ja=14Hz,Jb=5.1
Hz,2H, CH2 CO),2.60(s,3H,CH3 pyr),2.40(m,2H,pip),
1.90(m,7H,pyrr,NH,pip). 分析計算値Ｃ26Ｈ32Ｎ６Ｏ２・7/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 63.46
％，Ｈ 7.25 ％，Ｎ 17.08％ 実測値：Ｃ 63.58％，Ｈ 6.86 ％，Ｎ 17.27％
【０１５１】例５０ １‐〔３‐（Ｎ‐カルバモイルアミノ）‐３‐フェニル
プロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）
シアノメチル〕ピペラジン ＴＨＦ１５ml中例１４で得られた生成物０．７ｇ（１．
９mmol）の溶液にトリメチルシリルイソシアネート０．
６ml（３．８mmol）を加え、混合液を６０℃で２時間加
熱した。溶媒の除去後、粗製物を０．１Ｎ水酸化ナトリ
ウムとクロロホルムに分配した。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させた。得られた粗製物をシリカゲル
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール３％）
により精製し、望ましい生成物０．５０ｇを白色固体物
として得た（収率６５％）。 m.p.：115-118 ℃； 分析計算値Ｃ22Ｈ26Ｎ６Ｏ２・5/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 61.59
％，Ｈ 6.68 ％，Ｎ 19.58％ 実測値：Ｃ 61.67％，Ｈ 6.60 ％，Ｎ 19.20％
【０１５２】例５１ １‐〔３‐〔Ｎ‐（３‐ピリジルメチル）アミノ〕‐３
‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐
ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 塩化メチレン１５ml中例１４で得られた生成物０．８ｇ
（２．２mmol）、トリエチルアミン０．５７ml及びＤＭ
ＡＰ５０mgの混合液に３‐（クロロメチル）ピリジン塩
酸塩０．３４ｇ（２．１mmol）を加え、混合液を室温で
１２時間攪拌した。得られた溶液を塩化メチレンで希釈
し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物０．６７ｇを
得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール３％）により精製し、生成物０．２ｇを
白色固体物として得た（収率２１％）。 m.p.：58-64 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：2912,1631,1437cm-1；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.50(m,3H,pyr),7.73
(m,2H,pyr),7.37(m,7H,pyr+Ph),4.86(s,1H,CHCN),4.17
(t,J=5.6Hz,1H,CHNH),3.62(s,2H,CH2 pyr),3.61(m,2H,p
ip),3.30(m,2H,pip),2.65(m,2H, CH2 CO),2.61(s,3H,CH
3 pyr),2.48(m,4H,pip),2.21(s,1H,NH). 分析計算値Ｃ27Ｈ30Ｎ６Ｏ・3/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 67.36％，
Ｈ 6.91 ％，Ｎ 17.45％ 実測値：Ｃ 67.56％，Ｈ 6.66 ％，Ｎ 17.49％ 下記化合物を例４１の場合と同様の方法で得た。
【０１５３】例５２ １‐〔３‐〔Ｎ‐（２‐プロペニル）アミノ〕‐３‐フ
ェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリ
ジル）シアノメチル〕ピペラジン三塩酸塩 m.p.：155-159 ℃； 分析計算値Ｃ24Ｈ29Ｎ５Ｏ・３ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ：Ｃ 54.
29％，Ｈ 6.45 ％，Ｎ 13.19％ 実測値：Ｃ 54.35％，Ｈ 6.61 ％，Ｎ 12.80％
【０１５４】例５３ １‐〔３‐〔Ｎ‐（２‐プロピニル）アミノ〕‐３‐フ
ェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリ
ジル）シアノメチル〕ピペラジン m.p.：60-63 ℃； 分析計算値Ｃ22Ｈ27Ｎ５Ｏ・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 68.71％，
Ｈ 6.97 ％，Ｎ 16.69％ 実測値：Ｃ 69.10％，Ｈ 6.83 ％，Ｎ 16.31％
【０１５５】例５４ １‐〔３‐（Ｎ‐メチルアミノ）‐３‐フェニルプロピ
オニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノ
メチル〕ピペラジン m.p.：38-42 ℃； 分析計算値Ｃ22Ｈ27Ｎ５Ｏ・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 68.37％，
Ｈ 7.30 ％，Ｎ 18.12％ 実測値：Ｃ 68.44％，Ｈ 7.25 ％，Ｎ 17.86％
【０１５６】例５５ １‐〔３‐フェニル‐３‐（１‐ピロリジニル）プロピ
オニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノ
メチル〕ピペラジン 例５１で記載された操作に従い、但し１‐ブロモ‐４‐
クロロプロパンを用いて、この例の標題化合物を得た
（収率３８％）。 m.p.：58-61 ℃； 分析計算値Ｃ25Ｈ31Ｎ５Ｏ・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 70.42％，
Ｈ 7.56 ％，Ｎ 16.42％ 実測値：Ｃ 70.30％，Ｈ 7.61 ％，Ｎ 16.33％
【０１５７】例５６ １‐〔３‐（Ｎ，Ｎ‐ジベンジルアミノ）‐３‐フェニ
ルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジ
ル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し３‐（Ｎ‐ジベ
ンジルアミノ）プロピオン酸及び製造６で得られた生成
物を用いて、この例の標題化合物を得た（収率７１
％）。 m.p.：79-90 ℃； 分析計算値Ｃ35Ｈ37Ｎ５Ｏ・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 76.06％，
Ｈ 6.91 ％，Ｎ 12.67％ 実測値：Ｃ 75.81％，Ｈ 7.06 ％，Ｎ 12.44％
【０１５８】例５７ １‐〔３‐（Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐メチルアミノ）‐３‐
フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピ
リジル）シアノメチル〕ピペラジン三塩酸塩 製造１３で記載された操作に従い、但し３‐（Ｎ‐ベン
ジル‐Ｎ‐メチルアミノ）プロピオン酸及び製造６で得
られた生成物を用いて、この例の標題化合物を得た（収
率４６％）。 m.p.：152-155 ℃； 分析計算値Ｃ29Ｈ33Ｎ５Ｏ・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ：Ｃ 6
0.41％，Ｈ 6.82 ％，Ｎ 12.15％ 実測値：Ｃ 60.46％，Ｈ 7.16 ％，Ｎ 11.76％
【０１５９】例５８ １‐〔３‐〔Ｎ‐ベンジル‐Ｎ‐（メトキシカルボニ
ル）アミノ〕‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐
〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラ
ジン 製造１３で記載された操作に従い、但し３‐〔Ｎ‐ベン
ジル‐Ｎ‐（メトキシカルボニル）アミノ〕プロピオン
酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の標題
化合物を得た（収率３０％）。 m.p.：88-92 ℃； 分析計算値Ｃ30Ｈ33Ｎ５Ｏ３・3/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 68.62
％，Ｈ 6.61 ％，Ｎ 13.34％ 実測値：Ｃ 69.00％，Ｈ 6.82 ％，Ｎ 12.98％
【０１６０】例５９１‐〔３‐〔Ｎ‐（メトキシカルボ
ニル）‐Ｎ‐メチルアミノ〕‐３‐フェニル プロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）
シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し３‐〔Ｎ‐（メ
トキシカルボニル）‐Ｎ‐メチルアミノ〕プロピオン酸
及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の標題化
合物を得た（収率４９％）。 m.p.：68-72 ℃；1 H NMR(80MHz,CD3 Cl）δ(TMS):8.54(broad d,J=4Hz,1
H,pyr),7.82(broad d,J=8.5Hz,1H,pyr),7.31(m,6H,pyr+
Ph),5.58(t,1H,J=7.6Hz,CHN),4.91(s,1H,CHCN),3.72(s,
3H, CH3 O),3.57(m,4H,pip),2.86(broad d,J=6.9Hz,2H,
CH2 CO),2.74(s,3H, NCH3 ),2.64(s,3H,CH3 pyr),2.56
(m,4H,pip). 分析計算値Ｃ24Ｈ29Ｎ５Ｏ２・3/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 64.58
％，Ｈ 7.22 ％，Ｎ 15.69％ 実測値：Ｃ 64.66％，Ｈ 6.98 ％，Ｎ 15.30％
【０１６１】例６０ １‐〔３‐〔Ｎ‐（３‐ピリジルカルボニル）アミノ〕
‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐
３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但しニコチン酸及び
例１４で得られた生成物を用いて、この例の標題化合物
を得た（収率６２％）。 m.p.：89-93 ℃；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):9.11(m,1H,pyr),8.69
(m,1H,pyr),8.52(m,1H,pyr),8.17(broad d,J=7.7Hz,1H,
pyr),7.76(broad d,J=7.7Hz,1H,pyr),7.34(m,9H,pyr,A
r,NH),5.56(m,1H,CHNH),4.82(s,1H,CHCN),3.43(m,4H,pi
p),3.05(d,J=5Hz,1H, CH2 CO),2.87(d,J=5Hz,1H,CH2 C
O),2.58(s,3H,CH3 pyr),2.42(m,2H,pip),1.95(m,2H,pi
p). 分析計算値Ｃ27Ｈ28Ｎ６Ｏ２・２Ｈ２Ｏ：Ｃ 64.27％，
Ｈ 6.39 ％，Ｎ 16.66％ 実測値：Ｃ 64.12％，Ｈ 6.00 ％，Ｎ 16.33％ 下記化合物を例６０で記載された場合と類似した操作を
用いて得た。
【０１６２】例６１ １‐〔３‐〔Ｎ‐（２‐ピラジニルカルボニル）アミ
ノ〕‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチ
ル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン m.p.：94-97 ℃； 分析計算値Ｃ26Ｈ27Ｎ７Ｏ２・3/4 Ｈ２Ｏ・３ＥｔＯＡ
ｃ：Ｃ 64.07％，Ｈ 6.12 ％，Ｎ 19.13％ 実測値：Ｃ 64.37％，Ｈ 5.85 ％，Ｎ 19.08％
【０１６３】例６２ １‐〔３‐〔Ｎ‐（３‐フリルカルボニル）アミノ〕‐
３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３
‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン m.p.：74-76 ℃； 分析計算値Ｃ26Ｈ27Ｎ５Ｏ３・1/2 Ｈ２Ｏ・1/3 ＥｔＯ
Ａｃ：Ｃ 66.20％，Ｈ 6.22 ％，Ｎ 14.12％ 実測値：Ｃ 66.42％，Ｈ 6.31 ％，Ｎ 13.85％
【０１６４】例６３ １‐〔３‐〔Ｎ‐〔（２‐ヒドロキシ‐３‐ピリジル）
カルボニル〕アミノ〕‐３‐フェニルプロピオニル〕‐
４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピ
ペラジン m.p.：129-134 ℃； 分析計算値Ｃ27Ｈ28Ｎ６Ｏ３・3/2 Ｈ２Ｏ・1/3 ＥｔＯ
Ａｃ：Ｃ 63.94％，Ｈ 6.40 ％，Ｎ 15.97％ 実測値：Ｃ 63.55％，Ｈ 6.12 ％，Ｎ 15.58％
【０１６５】例６４ １‐〔３‐〔Ｎ‐〔（３‐ヒドロキシ‐２‐ピリジル）
カルボニル〕アミノ〕‐３‐フェニルプロピオニル〕‐
４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピ
ペラジン m.p.：89-92 ℃； 分析計算値Ｃ27Ｈ28Ｎ６Ｏ３・5/4 Ｈ２Ｏ・1/3 ＥｔＯ
Ａｃ：Ｃ 64.49％，Ｈ 6.39 ％，Ｎ 16.11％ 実測値：Ｃ 64.77％，Ｈ 6.21 ％，Ｎ 16.07％
【０１６６】例６５ １‐（３‐スクシンイミド‐３‐フェニルプロピオニ
ル）‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチ
ル〕ピペラジン クロロホルム２５ml中例１４で得られた生成物０．３ｇ
（０．８５mmol）及び無水コハク酸０．１２ｇの混合液
を７０℃で１８時間加熱した。溶媒の除去後、無水酢酸
２０mlを加え、混合液を６０℃で一夜加熱した。溶媒を
蒸発させて粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル‐メタノール４％）により精製し、
この例の標題化合物０．３８ｇを白色固体物として得た
（収率９０％）。 m.p.：90-95 ℃；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.52(broad d,J=4.8Hz,
1H,pyr),7.79(broad d,J=8Hz,1H,pyr),7.43(s,6H,pyr,P
h),5.73(dd,J=11Hz,J=5.1Hz,1H,CHNH),4.90(s,1H,CHC
N),3.87(m,1H,CH2 CO),3.52(m,4H,pip),2.90(dd,J=15.3
Hz,J=4.6Hz,1H, CH2 CO),2.64(s,3H,CH3 pyr),2.51(m,8
H,pip,succ). 分析計算値Ｃ25Ｈ27Ｎ５Ｏ３・Ｈ２Ｏ：Ｃ 64.78％，Ｈ
6.31 ％，Ｎ 15.11％ 実測値：Ｃ 64.53％，Ｈ 6.02 ％，Ｎ 14.73％
【０１６７】例６６ １‐〔３‐（２‐オキソ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フ
ェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリ
ジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し３‐（２‐オキ
ソ‐１‐ピロリジニル）‐３‐フェニルプロピオン酸及
び製造６で得られた生成物を用いて、この例の標題化合
物を得た（収率８０％）。 m.p.：172-175 ℃； 分析計算値Ｃ25Ｈ29Ｎ５Ｏ２・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 68.18
％，Ｈ 6.86 ％，Ｎ 15.90％ 実測値：Ｃ 68.29％，Ｈ 7.01 ％，Ｎ 15.98％
【０１６８】例６７ １‐〔３‐（１，１‐ジオキソ‐２‐イソチアゾリジニ
ル）‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチ
ル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し３‐（１，１‐
ジオキソ‐２‐イソチアゾリジニル）‐３‐フェニルプ
ロピオン酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この
例の標題化合物を得た（収率６２％）。 m.p.：85-87 ℃； 分析計算値Ｃ24Ｈ29Ｎ５Ｏ３Ｓ・３Ｈ２Ｏ：Ｃ 55.26
％，Ｈ 6.76 ％，Ｎ 13.43％ 実測値：Ｃ 55.09％，Ｈ 6.37 ％，Ｎ 13.09％
【０１６９】例６８ １‐〔３‐（２‐オキソ‐３‐オキサゾリジニル）‐３
‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐
ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造３４で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の
標題化合物を得た（収率６５％）。 m.p.：87-90 ℃；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.52(broad d,J=4.8Hz,
1H,pyr),7.84(broad d,J=9Hz,1H,pyr),7.36(s,6H,pyr,P
h),5.10(m,1H,CHNH),4.90(s,1H,CHCN),4.27(t,J=7.8Hz,
2H,oxa),3.58(m,7H,pip,oxa, CH2 CO),2.87(dd,J=15.3H
z,J=4.3Hz,1H,CH2 CO),2.64(s,3H,CH3 pyr),2.54(m,4H,
pip). 分析計算値Ｃ24Ｈ27Ｎ５Ｏ３・3/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 62.61
％，Ｈ 6.56 ％，Ｎ 15.21％ 実測値：Ｃ 62.69％，Ｈ 6.43 ％，Ｎ 15.02％
【０１７０】例６９ １‐〔３‐（１‐ピロリル）‐３‐フェニルプロピオニ
ル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチ
ル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造３３で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の
標題化合物を得た（収率６２％）。 m.p.：71-72 ℃； 分析計算値Ｃ25Ｈ27Ｎ５Ｏ・3/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 70.32％，
Ｈ 6.72 ％，Ｎ 16.40％ 実測値：Ｃ 70.53％，Ｈ 6.84 ％，Ｎ 16.29％
【０１７１】例７０ １‐〔シス‐３‐フェニル‐３‐（トリフルオロメチ
ル）プロペノイル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジ
ル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造３１ｃで得
られた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例
の標題化合物を得た（収率５０％）。 m.p.：212-213 ℃； 分析計算値Ｃ25Ｈ21Ｆ３Ｎ４Ｏ・1/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 63.07
％，Ｈ 5.17 ％，Ｎ 13.37％ 実測値：Ｃ 63.12％，Ｈ 5.23 ％，Ｎ 13.12％
【０１７２】例７１ １‐〔３‐フェニル‐３‐（トリフルオロメチル）プロ
ピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シア
ノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造３２で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の
標題化合物を得た（収率８２％）。 m.p.：58-62 ℃； 分析計算値Ｃ22Ｈ23Ｆ３Ｎ４Ｏ・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 62.13
％，Ｈ 5.68 ％，Ｎ 13.17％ 実測値：Ｃ 63.13％，Ｈ 5.50 ％，Ｎ 13.03％
【０１７３】例７２ １‐〔トランス‐３‐フェニル‐３‐（トリフルオロメ
チル）プロペノイル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリ
ジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造３１ｂで得
られた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例
の標題化合物を得た（収率７４％）。 m.p.：152-155 ℃； 分析計算値Ｃ22Ｈ21Ｆ３Ｎ４Ｏ：Ｃ 63.76％，Ｈ 5.11
％，Ｎ 13.52％ 実測値：Ｃ 64.13％，Ｈ 5.50 ％，Ｎ 13.24％
【０１７４】例７３ １‐〔３‐〔Ｎ‐（３，５‐ジ-tert-ブチル‐４‐ヒド
ロキシベンゾイル）アミノ〕‐３‐フェニルプロピオニ
ル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチ
ル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し３‐〔Ｎ‐
（３，５‐ジ-tert-ブチル‐４‐ヒドロキシベンゾイ
ル）アミノ〕‐３‐フェニルプロピオン酸及び製造６で
得られた生成物を用いて、この例の標題化合物を得た
（収率５３％）。 m.p.：120-121 ℃； 分析計算値Ｃ36Ｈ45Ｎ５Ｏ３・5/4 Ｈ２Ｏ：Ｃ 69.93
％，Ｈ 7.73 ％，Ｎ 11.32％ 実測値：Ｃ 69.61％，Ｈ 7.39 ％，Ｎ 11.28％
【０１７５】例７４ １‐〔３‐（Ｎ‐フェニルアミノ）‐３‐フェニルプロ
ピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シア
ノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造３５ｂで得
られた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例
の標題化合物を得た（収率４６％）。 m.p.：158-162 ℃；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.50(broad d,J=4.8Hz,
1H,pyr),7.74(broad d,J=8.9Hz,1H,pyr),7.18(s,8H,py
r,Ph),6.57(m,3H,Ph),4.80(t,J=6Hz,1H,CHNH),4.80(s,1
H,CHCN),3.50(m,2H,pip),3.14(m,2H,pip),2.82(dd,J=4.
8Hz,J=1.3Hz,2H,CH2 CO),2.57(s,3H,CH3 pyr),2.38(m,2
H,pip),2.16(m,2H,pip). 分析計算値Ｃ27Ｈ29Ｎ５Ｏ・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 72.32％，
Ｈ 6.74 ％，Ｎ 15.62％ 実測値：Ｃ 72.19％，Ｈ 7.00 ％，Ｎ 15.33％
【０１７６】例７５ １‐〔３‐（Ｎ‐アセチル‐Ｎ‐ヒドロキシアミノ）‐
３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３
‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造３６ｂで得
られた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例
の標題化合物を得た（収率５８％）。 m.p.：83-87 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν：3422,3156,2916,1641,1437,1239 cm
-1 1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.68(m,1H,OH),8.52(br
oad d,J=4.8Hz,1H,pyr),7.80(broad d,J=8Hz,1H,pyr),
7.34(s,6H,pyr,5H Ph),5.78(m,1H, CHNH),4.90(s,1H,CH
CN),3.58( 複合シグナル,4H,pip),3.01(m,2H, CH2 CO),
2.63(s,3H,CH3 pyr),2.58(m,4H,pip),2.16(s,3H,CH3 C
O). 分析計算値Ｃ23Ｈ27Ｎ５Ｏ３・Ｈ２Ｏ：Ｃ 62.85％，Ｈ
6.65 ％，Ｎ 15.93％ 実測値：Ｃ 62.95％，Ｈ 6.51 ％，Ｎ 15.54％
【０１７７】例７６ １‐〔３‐（Ｎ‐カルバモイル‐Ｎ‐ヒドロキシアミ
ノ）‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチ
ル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造３７で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の
標題化合物を得た（収率４０％）。 m.p.：124-125 ℃；1 H NMR(80MHz,CDCl3 ）δ(TMS):8.97(m,1H,OH),8.46(br
oad d,J=4.8Hz,1H,pyr),7.76(broad d,J=8Hz,1H,pyr),
7.26(s,6H,pyr,5H Ph),5.69(m,1H, CHNH),5.48(m,2H, N
H 2 ),4.88(s,1H,CHCN),3.53( 複合シグナル,4H,pip),
3.01(m,2H, CH2 CO),2.59(s,3H,CH3 pyr),2.51(m,4H,pi
p). 分析計算値Ｃ22Ｈ26Ｎ６Ｏ３・1/2 Ｈ２Ｏ：Ｃ 61.26
％，Ｈ 6.30 ％，Ｎ 19.48％ 実測値：Ｃ 61.56％，Ｈ 6.07 ％，Ｎ 19.47％
【０１７８】例７７ １‐〔３‐（Ｎ‐メチルカルバモイル‐Ｎ‐ヒドロキシ
アミノ）‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐
メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造３８で得ら
れた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例の
標題化合物を得た（収率３８％）。 m.p.：83-89 ℃； 分析計算値Ｃ23Ｈ28Ｎ６Ｏ３・Ｈ２Ｏ：Ｃ 60.78％，Ｈ
6.65 ％，Ｎ 18.49％ 実測値：Ｃ 61.00％，Ｈ 6.26 ％，Ｎ 18.11％
【０１７９】例７８ １‐〔３‐〔Ｎ‐（Ｎ´‐ヒドロキシ‐Ｎ´‐メチルカ
ルバモイル）アミノ〕‐３‐フェニルプロピオニル〕‐
４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピ
ペラジン 製造１３で記載された操作に従い、但し製造３９ｂで得
られた酸及び製造６で得られた生成物を用いて、この例
の標題化合物を得た（収率５７％）。 m.p.：143-147 ℃； 分析計算値Ｃ23Ｈ28Ｎ６Ｏ３・Ｈ２Ｏ：Ｃ 60.78％，Ｈ
6.65 ％，Ｎ 18.49％ 実測値：Ｃ 60.40％，Ｈ 6.28 ％，Ｎ 18.10％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＤ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/55 401/12 8829−4Ｃ 405/12 ２１３ 8829−4Ｃ 413/12 ２１３ 8829−4Ｃ 417/12 ２１３ 9051−4Ｃ (72)発明者 ヌリア、レカセンス スペイン国バルセロナ、オレサ、75−77 (72)発明者 カルメン、アルマンサ スペイン国バルセロナ、ロセロ、498 (72)発明者 ハビエル、バルトロリ スペイン国バルセロナ、ビベス、イ、トゥ ト、55

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式Ｉの化合物： 【化１】 〔上記式中：Ｒ１は‐ＣＮ、‐ＣＯ２Ｒ３、‐ＣＯＮ
    （Ｒ３）２、‐ＣＯＲ３、‐Ｃ三ＣＲ３又は‐（Ｒ３）
    Ｃ＝Ｎ‐ＯＲ３である（Ｒ３は水素又は（Ｃ１‐Ｃ６）
    アルキル基である）；Ｒ２は水素又は（Ｃ１‐Ｃ３）ア
    ルキル基である；Ｚは下記式の基を表す： 【化２】 〔上記式中：ｎは０、１又は２である；Ｒ４は水素、
    （Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、Ａｒ１又はＨｅｔを表す；Ａ
    ｒ１はハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１‐Ｃ６）
    アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ又はヒドロキシか
    ら選択される１以上の基で場合により置換されたフェニ
    ル基である；ＨｅｔはＮ、ＯもしくはＳから選択される
    １つの環ヘテロ原子又は対Ｎ／Ｎ、Ｎ／ＯもしくはＮ／
    Ｓから選択される２つの環ヘテロ原子を有しかつハロゲ
    ン、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキ
    シ又はヒドロキシから選択される基で場合により置換さ
    れる５又は６員芳香族ヘテロ環からのいずれかの基であ
    る；Ｒ５は水素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、Ａｒ１、Ａ
    ｒ２、トリフルオロメチル又はヒドロキシ‐（Ｃ１‐Ｃ
    ６）アルキルを表すが、 ａ）Ｒ５が水素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル又はＡｒ１を
    表す場合、Ｒ６は水素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＯＲ
    ７、Ａｒ３Ｓ（＝Ｏ）ｍ‐、ハロゲン、Ｒ３ＯＣ（＝
    Ｏ）‐又は基ＮＲ８Ｒ９を表す；ここでＲ７は水素、
    （Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、Ａｒ３又は基（Ａｒ１）２Ｃ
    ＝Ｎ‐である；ｍは０、１又は２である；Ｒ８は水素、
    （Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３又は
    ヒドロキシを表す；Ｒ９は水素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキ
    ル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキ
    ニル、Ａｒ１、Ａｒ２、（Ｒ３）２ＮＣ（＝Ｏ）‐、Ｈ
    Ｏ（Ｒ３）ＮＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ10ＯＣ（＝Ｏ）‐、Ａｒ
    １ＯＣ（＝Ｏ）‐、Ａｒ２ＯＣ（＝Ｏ）‐、Ａｒ１Ｃ
    （＝Ｏ）‐、Ｈｅｔ‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、Ｈｅｔ
    Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）‐、フルオレニル、Ｒ10
    ＳＯ２‐、Ａｒ１ＳＯ２‐又はＡｒ２ＳＯ２‐を表す
    か、あるいは基ＮＲ８Ｒ９はピロール、イミダゾール又
    はＮ、Ｏ、Ｓから選択される第二の環ヘテロ原子を有す
    ることができかつ１もしくは２のオキソ基及び／又は基
    Ｒ10で場合により置換される飽和５もしくは６員ヘテロ
    環を形成している；Ａｒ２は１つのＡｒ１基で置換され
    た（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基である；Ａｒ３は同一でも
    又は異なっていてもよい２つのＡｒ１で置換された（Ｃ
    １‐Ｃ６）アルキル基である；Ｒ10は（Ｃ１‐Ｃ６）ア
    ルキル基である； ｂ）Ｒ５がトリフルオロメチルを表す場合、Ｒ６は水素
    又はＯＲ３（Ｒ３は前記の意味を有する）を表す； ｃ）Ｒ５がヒドロキシ‐（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル又はＡ
    ｒ２を表す場合、Ｒ６は基ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９は
    前記の意味を有する）を表す〕又はＺは下記式の基を表
    す： 【化３】 （上記式中Ｒ11は水素、Ａｒ１又はトリフルオロメチル
    を表す）〕及びその塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１は‐ＣＮである；Ｒ２は水素である；
    及びＺは前記の意味を有する；請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】Ｒ１はＣＮである；Ｒ２は水素である；及
    びＺは下記式の基を表す： 【化４】 〔上記式中：ｎは１である；Ｒ４はＡｒ１又はＨｅｔを
    表す（Ａｒ１及びＨｅｔは前記の意味を有する）；Ｒ５
    は（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル又はＡｒ１を表す；及びＲ６
    は水素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＯＲ３又はＮＨ２を
    表す（Ｒ３は前記の意味を有する）〕請求項１又は２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ１はＣＮである；Ｒ２は水素である；及
    びＺは下記式の基を表す： 【化５】 〔上記式中：ｎは１である；Ｒ４はＡｒ１又はＨｅｔを
    表す（Ａｒ１及びＨｅｔは前記の意味を有する）；Ｒ５
    はトリフルオロメチルを表す；及びＲ６は水素又はＯＲ
    ３を表す（Ｒ３は前記の意味を有する）〕請求項１又は
    ２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１はＣＮである；Ｒ２は水素である；
    及びＺは下記式の基を表す： 【化６】 〔上記式中Ｒ11はＡｒ１又はトリフルオロメチルを表す
    （Ａｒ１は前記の意味を有する）〕請求項１又は２に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ１はＣＮである；Ｒ２は水素である；Ｚ
    は下記式の基を表す： 【化７】 〔上記式中：ｎは０又は１である；Ｒ４及びＲ５は各々
    独立して水素又は（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルを表す；及び
    Ｒ６は基ＮＲ８Ｒ９を表す；ここでＲ８はＡｒ３を表す
    （Ａｒ３は前記と同義である）；Ｒ９は水素、（Ｃ１‐
    Ｃ６）アルキル、（Ｒ３）２ＮＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ10ＯＣ
    （＝Ｏ）‐、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）‐又はＲ10ＳＯ２‐を表す
    （Ｒ３及びＲ10は前記と同義である）〕請求項１又は２
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ１はＣＮである；Ｒ２は水素である；Ｚ
    は下記式の基を表す： 【化８】 〔上記式中：ｎは１である；Ｒ４はＡｒ１又はＨｅｔを
    表す（Ａｒ１及びＨｅｔは前記の意味を有する）；Ｒ５
    は水素又は（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルを表す；及びＲ６は
    基ＮＲ８Ｒ９を表す；ここでＲ８は水素、（Ｃ１‐
    Ｃ６）アルキル、Ａｒ１又はヒドロキシを表す；Ｒ９は
    水素、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルケ
    ニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキニル、Ａｒ２、（Ｒ３）２
    ＮＣ（＝Ｏ）‐、ＨＯ（Ｒ３）ＮＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ10Ｏ
    Ｃ（＝Ｏ）‐、Ａｒ１ＯＣ（＝Ｏ）‐、Ａｒ２ＯＣ（＝
    Ｏ）‐、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｈｅｔ‐（Ｃ１‐Ｃ６）
    アルキル、ＨｅｔＣ（＝Ｏ）‐、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）‐、Ｒ
    10ＳＯ２‐、Ａｒ１ＳＯ２‐又はＡｒ２ＳＯ２‐を表す
    か、あるいは基ＮＲ８Ｒ９は下記式(i) 、(ii)、(iii)
    、(iv)、(v) 、(vi)又は(vii) のヘテロ環： 【化９】 （上記式中Ｒ３、Ｒ10、Ａｒ１、Ａｒ２及びＨｅｔは前
    記の意味を有する）を形成している〕請求項１又は２に
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】１‐（３，３‐ジフェニル‐３‐ヒドロキ
    シプロピオニル）‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジ
    ル）シアノメチル〕ピペラジン及びその塩。
  9. 【請求項９】１‐〔３‐フェニル‐３‐ヒドロキシ‐３
    ‐（トリフルオロメチル）プロピオニル〕‐４‐〔（２
    ‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン及
    びその塩。
  10. 【請求項１０】１‐〔３‐（Ｎ‐ベンジルアミノ）‐３
    ‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐
    ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン及びその塩。
  11. 【請求項１１】１‐〔３‐（Ｎ‐アセチルアミノ）‐３
    ‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐
    ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン及びその塩。
  12. 【請求項１２】１‐〔Ｎ‐（ジフェニルメチル）アミノ
    アセチル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シア
    ノメチル〕ピペラジン及びその塩。
  13. 【請求項１３】１‐〔３‐〔Ｎ‐（メトキシカルボニ
    ル）アミノ〕‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐
    〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラ
    ジン及びその塩。
  14. 【請求項１４】１‐〔３‐〔Ｎ‐（フェノキシカルボニ
    ル）アミノ〕‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐
    〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラ
    ジン及びその塩。
  15. 【請求項１５】１‐〔３‐（２‐オキソ‐３‐オキサゾ
    リジニル）‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２
    ‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン及
    びその塩。
  16. 【請求項１６】１‐〔３‐（Ｎ‐フェニルアミノ）‐３
    ‐フェニルプロピオニル〕‐４‐〔（２‐メチル‐３‐
    ピリジル）シアノメチル〕ピペラジン及びその塩。
  17. 【請求項１７】１‐〔３‐（Ｎ‐アセチル‐Ｎ‐ヒドロ
    キシアミノ）‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐
    〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラ
    ジン及びその塩。
  18. 【請求項１８】１‐〔３‐（Ｎ‐カルバモイル‐Ｎ‐ヒ
    ドロキシアミノ）‐３‐フェニルプロピオニル〕‐４‐
    〔（２‐メチル‐３‐ピリジル）シアノメチル〕ピペラ
    ジン及びその塩。
  19. 【請求項１９】請求項１に記載された化合物の製造方法
    であって、 下記式IIの化合物： 【化１０】 〔上記式中Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する；Ｐはア
    ミン保護基又はＺＣＯ（Ｚは前記と同義である）であ
    る；Ｙはクロリド、ブロミド、ヨージド、アルキルスル
    ホネート又はアリールスルホネートのようなアニオンで
    ある〕をアセトニトリル中において１，８‐ジアザビシ
    クロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エンのような塩基で
    処理して下記式III の化合物： 【化１１】 〔上記式中Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する；ＰはＺ
    ＣＯ（その場合にIII はＩである）であるか又は代わり
    にＰはアミン保護基である〕を得るが、Ｐがアミン保護
    基である場合には脱保護して下記式IVの対応アミン： 【化１２】 （上記式中Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）を得、
    しかる後IVを酸ＺＣＯＯＨ又は相当アシル化試薬と反応
    させて下記式Ｉの化合物： 【化１３】 （上記式中Ｚ、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）を
    得；場合により、式Ｉの化合物においてＺが下記式の
    基： 【化１４】 （上記式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９及びｎは前記の意味
    を有する）を表す場合には、式Ｉの化合物における基Ｒ
    ８及び／又はＲ９を他の基Ｒ８及び／又はＲ９に変換す
    ることからなる方法。
  20. 【請求項２０】式Ｉの少なくとも１種の化合物又はその
    薬学上許容される塩の有効量を薬学上許容される賦形剤
    と一緒に含む医薬組成物。
  21. 【請求項２１】式Ｉの少なくとも１種の化合物又はその
    薬学上許容される塩の使用による、ヒトを含めた哺乳動
    物におけるＰＡＦ媒介病の治療又は予防に関する薬剤の
    製造方法。
JP4229142A 1991-08-08 1992-08-05 新規（２‐アルキル‐３‐ピリジル）メチルピペラジン誘導体 Pending JPH05213879A (ja)

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